PL185751B1 - Nowe pochodne benzoiloguanidyny, ich zastosowanieoraz środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowe pochodne benzoiloguanidyny, ich zastosowanieoraz środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL185751B1 PL185751B1 PL97318415A PL31841597A PL185751B1 PL 185751 B1 PL185751 B1 PL 185751B1 PL 97318415 A PL97318415 A PL 97318415A PL 31841597 A PL31841597 A PL 31841597A PL 185751 B1 PL185751 B1 PL 185751B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- iodine
- hydrogen
- formula
- chloro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 1
- -1 biphenylyl Chemical group 0.000 abstract description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 101100240519 Caenorhabditis elegans nhr-13 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- WIPYZRZPNMUSER-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1Cl WIPYZRZPNMUSER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJVDLNUUCMVGCJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-hydroxy-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=C(O)C=C1Cl AJVDLNUUCMVGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHVCIAJRNJWSEY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-hydroxy-5-iodobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(I)=C(O)C=C1Cl YHVCIAJRNJWSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKLRYHLWMYTHD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-hydroxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC=C(O)C=C1Cl FGKLRYHLWMYTHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWVCOEGLJNJQSW-UHFFFAOYSA-N Cl.OC1=CC(=C(C(=O)NC(=N)N)C=C1C(F)(F)F)C(F)(F)F Chemical compound Cl.OC1=CC(=C(C(=O)NC(=N)N)C=C1C(F)(F)F)C(F)(F)F BWVCOEGLJNJQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- VAGRPNPPKYENIL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-hydroxy-3,5-diiodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1Cl VAGRPNPPKYENIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXEBRCLTJSLHPL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-hydroxy-5-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C(O)C=C1Cl QXEBRCLTJSLHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSYRXMCVUVABLL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-phenylmethoxy-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(C(F)(F)F)=C1OCC1=CC=CC=C1 XSYRXMCVUVABLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNFXZTUFUAETRQ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-hydroxy-2-methyl-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(O)=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)NC(N)=N UNFXZTUFUAETRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOCFFPPOVUEXRX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-hydroxy-3,5-diiodobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC(I)=C(O)C(I)=C1Cl NOCFFPPOVUEXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMMBCZOQHIBHME-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(diaminomethylidene)-4-phenylmethoxy-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)NC(=N)N)=CC(C(F)(F)F)=C1OCC1=CC=CC=C1 GMMBCZOQHIBHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- YZXSGHNBMGNBRW-UHFFFAOYSA-N COC(C(C=C1C(F)(F)F)=C(C(F)(F)F)C=C1OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound COC(C(C=C1C(F)(F)F)=C(C(F)(F)F)C=C1OCC1=CC=CC=C1)=O YZXSGHNBMGNBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJZFMXJQJZUATE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1Cl BJZFMXJQJZUATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUOPJMBTBPUHD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-iodo-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)OC)=CC(I)=C1OCC1=CC=CC=C1 AKUOPJMBTBPUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVOJJXIIFZPMOM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-phenylmethoxy-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)OC)=CC(C(F)(F)F)=C1OCC1=CC=CC=C1 HVOJJXIIFZPMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- JQNAATUEAWWCFM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-methyl-4-phenylmethoxy-5-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(=O)NC(N)=N)C(C)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1C(F)(F)F JQNAATUEAWWCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(F)(F)F CUNPJFGIODEJLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 238000006692 trifluoromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
- NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M zinc;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Zn+]Cl NMLXKNNXODLJIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
1. Nowe pochodne benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1 w którym R(1) oznacza atom wodoru, atom jodu lub CF,; R(2)oznacza OH; R(3) oznacza atom wodoru lub atom jodu; a R(4) oznacza atom chloru, C 1 -C4 -alkil lub CF3 ; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. 3. Nowe pochodne benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1 w którym R(1) oznacza atom wodoru, atom jodu lub CF3; R(2) oznacza OH; R(3) oznacza atom wodoru lub atom jodu; a R(4) oznacza atom chloru, C 1 -C4 -alkil lub CF3 , oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do stosowania jako lek do profilaktyki oraz leczenia stanów chorobowych ukladu sercowo-naczyniowego, zwlaszcza stanów chorobowych na tle niedokrwienia, zawalu serca, dusznicy bolesnej, stanów niedokrwienia serca, stanów niedokrwienia naczyn obwodowego i osrodkowego ukladu nerwowego, udaru, stanów niedokrwienia narzadów i konczyn, stanów wstrzasu, oraz chorób, których pierwotna lub wtórna przyczyna jest proliferacja komórek, zwlaszcza miazdzycy tetnic, póz- nych powiklan cukrzycowych, chorób nowotworowych, chorób fibrotycznych, takich jak zwlóknienie pluc, watroby lub nerek, oraz przerostu gruczolu krokowego 4 Srodek farmaceutyczny zawierajacy substancja czynna i substancje pomocnicze, znamienny tym, ze jako substancje czynna PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne benzoiloguanidyny, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, a zwłaszcza nasercowe.
Związki według wynalazku są podstawionymi acyloguanidynami. Z opublikowanego europejskiego zgłoszenia patentowego nr 612723 Al znane są związki o podobnej budowie, które mają grupy hydroksylowe jako podstawniki w pierścieniu fenylowym, jednak żadne podstawniki nie znajdują się w położeniu orto.
Te znane oraz proponowane związki nie spełniają jednak wszystkich warunków stawianych tego typu lekom, istnieje zatem pilne zapotrzebowanie na nowe związki pozbawione wad znanych związków. Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku mają bardzo silne działanie hamujące wymianę Na7H+, a ponadto znacznie polepszoną rozpuszczalność w wodzie.
Tak więc wynalazek dotyczy przede wszystkim nowych pochodnych benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1
w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom jodu lub CF3; R(2) oznacza OH; R(3) oznacza atom wodoru lub atom jodu; a R(4) oznacza atom chloru, Cj-C^alkil lub CF3; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są chlorowodorek 2-[4-hydroksydi(2,5-trifluorometylo)benzoilo]guanidyny i chlorowodorek 2-(4-hydroksy-2-metylo-5-trifluorobenzoilojguanidyny.
Wynalazek dotyczy również nowych pochodnych benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki R(l) - R(4) mają wyżej podane znaczenie oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do stosowania jako lek do profilaktyki oraz leczenia stanów chorobowych układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza stanów chorobowych na tle niedokrwienia, zawału serca, dusznicy bolesnej, stanów niedokrwienia serca, stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, udaru, stanów niedokrwienia narządów i kończyn, stanów wstrząsu, oraz chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, zwłaszcza miażdżycy tętnic, późnych powikłań cukrzycowych, chorób nowotworowych, chorób fibrotycznych, takich jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, oraz przerostu gruczołu krokowego.
Ponadto wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym podstawniki R(l) - R(4) mają wyżej podane znaczenie, względnie jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
W związkach o wzorze 1 ze względu na obecność podstawników R(l) - R(4) może występować jedno lub więcej centrów asymetrii, a więc te związki mogą mieć konfigurację S lub R. Związki mogą istnieć jako izomery optyczne, diastereoizomery, racematy lub mieszaniny tych postaci.
185 751
Grupy alkilowe mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R(l) - R(4) mają wyżej podane znaczenie, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, polega na tym, że związek o wzorze ogólnym 2
R(4) O w którym R(l) - R(4) mają wyżej podane znaczenie, aL oznacza grupę odszczepiającą się łatwo poddającą się podstawieniu nukleofilowemu, poddaje się reakcji z guanidyną.
Zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, w którym L oznacza alkoksyl, korzystnie metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-piiydylotio lub zawierające azot ugrupowanie heterocykliczne, korzystnie 1-imidazolil, korzystnie wytwarza się znanym sposobem z odpowiednich chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 2, w którym L oznacza Cl, które z kolei można wytworzyć znanym sposobem z odpowiednich kwasów karboksylowych o wzorze 2, w którym L oznacza OH, np. z użyciem chlorku tionylu.
Oprócz chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 2, w którym L oznacza Cl, można też wytworzyć znanym sposobem inne zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, bezpośrednio z odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego o wzorze 2, w którym L oznacza OH. Przykładowo ester metylowy o wzorze 2, w którym L oznacza OCH3, można wytworzyć działając gazowym HC1 w metanolu, imidazolid o wzorze 2 można wytworzyć działając karbonylodiimidazolem [L oznacza 1-imidazolil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)], mieszane bezwodniki o wzorze 2 można wytworzyć przy użyciu C1-COOC2H5 lub chlorku tosylu w obecności trietyloaminy w obojętnym rozpuszczalniku, a także drogą aktywowania kwasów benzoesowych przy użyciu dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) lub tetrafluoroboranu O-[(cyjano(etoksykarbonylo)metyleno)amino]-l,l,3,3-tetrametylouro-niowego („TOTU”) [JYeiss und Krommer, Chemiker Zeitung 98, 817 (1974)]. Szereg odpowiednich metod wytwarzania zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2, ze wskazaniem literatury źródłowej, podał J. March, Advanced Organie Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), str. 350.
Reakcję zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2 z guanidyną można prowadzić zużyciem znanych sposobów, w obojętnych polarnych organicznych rozpuszczalnikach protonowych lub nieprotonowych. W reakcji związku o wzorze 2, w którym L oznacza metoksyl, z guanidyną korzystnie stosuje się metanol, izopropanol lub THF, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Reakcję związków o wzorze 2 z wolną od soli guanidyną korzystnie prowadzi się w nieprotonowym obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF, dimetoksyetan lub dioksan. W reakcji związku o wzorze 2 z guanidyną można także stosować wodę z dodatkiem zasady, takiej jak NaOH.
Gdy L oznacza atom chloru, korzystnie stosuje się akceptor kwasu, np. nadmiar guanidyny, dla związania chlorowcowodoru.
Część pochodnych kwasu o wzorze 2 jest znana, a nowe związki o wzorze 2 można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, po czym realizuje się jeden z wyżej opisanych wariantów postępowania prowadzących do wytworzenia związków o wzorze 1.
Wprowadzenia podstawników w pozycji 2-, 3-, 4- i 5- dokonuje się znanymi z literatury metodami sprzęgania halogenków lub trifluorometanosulfonianów arylowych z udziałem palladu, z użyciem np. związków cynoorganicznych, kwasów boroorganicznych lub związków boroorganicznych, względnie związków miedzio- lub cynkoorganicznych.
Benzoiloguanidyny o wzorze 1 są na ogół słabymi zasadami i mogą wiązać kwas tworząc sole. Do soli addycyjnych z kwasami należą sole wszystkich farmaceutycznie dopuszczalnych
185 751 kwasów, np. halogenki, zwłaszcza chlorowodorki, mleczany, siarczany, cytryniany, winiany, octany, fosforany, metylosulfoniany i p-toluenosulfoniany.
Zaskakujące jest to, że związki według wynalazku nie wykazują żadnych niepożądanych i niekorzystnych właściwości salidiuretycznych, jednak wykazują bardzo dobre właściwości przeciwarytmiczne, np. przeciwko arytmii występującej przy niedoborze tlenu.
Dzięki swym właściwościom farmakologicznym związki według wynalazku są wyjątkowo przydatne do stosowania jako leki przeciwarytmiczne o działaniu chroniącym mięsień sercowy w profilaktyce przeciwzawałowej i leczeniu pozawałowym, jak również w leczeniu dusznicy bolesnej, przy czym profilaktycznie hamują one lub znacznie osłabiają procesy patofizjologiczne odgrywające rolę w powstawaniu uszkodzeń na skutek niedokrwienia, zwłaszcza wywoływanie arytmii serca na tle niedokrwienia. Dzięki ich działaniu ochronnemu przeciwko patologicznym stanom związanym z niedotlenieniem i niedokrwieniem, związki według wynalazku o wzorze 1, jako hamujące mechanizm wymiany Na+/FT w komórkach, mogą służyć jako leki do leczenia wszystkich ostrych lub chronicznych uszkodzeń powodowanych niedokrwieniem lub przez choroby wywołane w ten sposób pierwotnie lub wtórnie. Umożliwia to także ich stosowanie jako leków przy zabiegach operacyjnych, np. przy przeszczepianiu narządów, przy czym te związki można stosować zarówno dla ochrony narządów u dawcy, przed i podczas pobierania, do ochrony pobranych narządów, np. przy manipulowaniu nimi lub ich przechowywaniu w płynach fizjologicznych, jak również przy ich wprowadzaniu do organizmu biorcy. Związki te są również cennymi, działającymi ochronnie lekami przy przeprowadzaniu zabiegów operacyjnych typu plastyki naczyń, np. na sercu, jak też na naczyniach obwodowych. Dzięki ich ochronnemu działaniu przeciw uszkodzeniom wywoływanym przez niedokrwienie, te związki są odpowiednie także jako leki do stosowania w leczeniu niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, przy czym nadają się one, np. do leczenia udaru mózgu lub obrzęku mózgu. Ponadto związki według wynalazku o wzorze 1 nadają się również do leczenia różnych postaci wstrząsu, np. wstrząsu alergicznego, kardiogennego, oligemicznego i bakteryjnego.
Ponadto związki o wzorze 1 według wynalazku odznaczają się silnym działaniem hamującym proliferację komórek, np. proliferację komórek fibroblastów i proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Tak więc związki o wzorze 1 stanowią cenne terapeutyki w leczeniu chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, a zatem można je stosować jako środki przeciwko miażdżycy tętnic, środki przeciwko późnym powikłaniom cukrzycowym, chorobom nowotworowym, chorobom fibrotycznym, takim jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, albo przerost lub rozrost narządów, a zwłaszcza przerost lub rozrost gruczołu krokowego.
Związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami komórkowego antyportera sodowo-protonowego (wymieniacz Na7H+), którego poziom jest podwyższony w licznych chorobach, np. nadciśnienie samoistne, miażdżyca tętnic, cukrzyca itp., a także w takich komórkach jak np. erytrocyty, trombocyty lub leukocyty, w przypadku których łatwo jest przeprowadzić pomiary. Zatem związki według wynalazku znajdują zastosowanie jako doskonałe i proste narzędzia naukowe, np. jako środki diagnostyczne do diagnozowania i rozróżniania określonych form nadciśnienia, a także miażdżycy tętnic, cukrzycy, chorób związanych z proliferacją komórek itp. Ponadto związki o wzorze 1 nadają się do stosowania w profilaktyce powstawania nadciśnienia krwi, np. nadciśnienia samoistnego.
Związki o wzorze 1 i leki zawierające związki o wzorze 1 jako substancje czynne można podawać doustnie, pozajelitowe, dożylnie, doodbytniczo lub przez inhalację, przy czym korzystne podawanie zależy od obrazu klinicznego choroby. Związki o wzorze 1 można stosować same lub w połączeniu z substancjami pomocniczymi, zarówno w weterynarii, jak i w medycynie.
Fachowiec na podstawie swojej wiedzy łatwo może dobrać substancje pomocnicze odpowiednie dla żądanej receptury leku. Oprócz rozpuszczalników, substancji żelotwórczych, podłoży czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej, można stosować np. przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpianowe, środki smakowe, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub barwniki.
185 751
W przypadku postaci leku do podawania doustnego, substancję czynną miesza się z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, takimi jak zarobki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki, a następnie znanymi sposobami sporządza się odpowiednie postacie, takie jak tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki żelatynowe oraz roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Jako obojętny nośnik można stosować np. gumę arabską tlenek magnezowy, węglan magnezowy, fosforan potasowy, laktozę, glukozę lub skrobię, a zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Preparat można wytwarzać z suchego lub wilgotnego granulatu. Jako oleiste nośniki lub rozpuszczalniki stosuje się np. oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran z wątroby dorsza.
Do podawania podskórnego lub dożylnego substancjom czynnym wraz z solubilizatorami, emulgatorami i innymi substancjami pomocniczymi, nadaje się, o ile jest to pożądane, postać roztworu, zawiesiny lub emulsji. Jako rozpuszczalniki stosuje się np. wodę, fizjologiczny roztwór soli lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, względnie roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitu, albo też mieszaniny takich rozpuszczalników.
Preparatami farmaceutycznymi odpowiednimi do podawania w postaci aerozoli lub sprejów są np. roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnej o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, zwłaszcza w etanolu lub wodzie albo w mieszaninie takich rozpuszczalników. Preparat może w razie potrzeby zawierać inne jeszcze farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak związki powierzchniowo czynne, emulgatory, stabilizatory oraz propelent. Taki preparat zawiera substancję czynną zwykle w stężeniu od około 0,1 do 10%, a zwłaszcza od około 0,3 do 3% wag.
Dawkowanie substancji czynnej o wzorze 1 i częstość podawania zależą od siły i czasu trwania działania zastosowanych związków, a ponadto od rodzaju i natężenia leczonej choroby oraz płci, wieku, wagi i osobniczej reakcji ssaka na lek.
Średnia dawka dzienna związku o wzorze 1 wynosi co najmniej 0,001 mg/kg, korzystnie od 0,01 mg/kg do co najwyżej 10 mg/kg, korzystnie co najwyżej 1 mg/kg wagi ciała w przypadku pacjenta o wadze około 75 kg. W ostrych przypadkach choroby, np. bezpośrednio po przebyciu zawału serca, mogą być potrzebne jeszcze wyższe dawki, a przede wszystkim częstsze ich podawanie, np. do 4 dawek jednostkowych dziennie. Zwłaszcza przy podawaniu dożylnym, np. pacjentowi po zawale na oddziale intensywnej terapii, może być niezbędna dawka do 200 mg dziennie.
Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 wykazano w poniższych próbach.
Próba hamowania wymieniacza Na+/H+ prowadzona z użyciem erytrocytów królika
Białym królikom nowozelandzkim (Ivanovas) podawano standardowe pożywienie o zawartości 2% cholesterolu przez 6 tygodni, aby zaktywować wymianę Na7H+ i dzięki temu móc określić za pomocą fotometrii płomieniowej dopływ Na+ do erytrocytów poprzez wymianę Na+/H+. Krew pobierano z tętnic usznych i czyniono ją niekrzepliwą przy użyciu 25 IE heparyny potasowej. Część każdej próbki wykorzystywano do podwójnego oznaczenia hematokrytów przez odwirowywanie. Podwielokrotne części próbki po 100 μΐ służyły do pomiaru zawartości wyjściowej Na+ w erytrocytach.
Aby określić dopływ sodu wrażliwy na amiloryd, 100 μΐ każdej próbki krwi inkubowano w 5 ml hiperosmolamego ośrodka sól-sacharoza (mmole/1: 140 NaĆl, 3 KC1, 150 sacharozy, 0,1 Oubain, 20 tris-hydroksymetyloaminometanu) przy pH 7,4 w 37°C. Erytrocyty przemywano następnie trzykrotnie lodowatym roztworem MgCb-Ouabain (mmole/1:112MgC12,0,l Ouabain) i poddawano hemolizie w 2,0 ml wody destylowanej. Wewnątrzkomórkową zawartość sodu określano metodą fotometrii płomieniowej.
Dopływ Na+ netto obliczano z różnicy między zawartością wyjściową sodu i zawartością sodu w erytrocytach po inkubacji. Zahamowanie dopływu sodu przez amiloryd określano z różnicy zawartości sodu w erytrocytach po inkubacji przy użyciu i bez użycia amilorydu w ilości 3 x 10’4 mola/1. W ten sposób postępowano także w przypadku związków według wynalazku.
185 751
Wyniki podano w poniższej tabeli.
Tabela
Hamowanie wymieniacza Na+/H+
| Przykład nr | ICjo (mole/litr) |
| 1 | 4,0 x 10’6 |
| 2 | 0,24 x 10'6 |
| 3 | 0,10 x ίο-6 |
| 4 | 0,14 x 10-6 |
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których stosowano następujące skróty:
MeOH metanol
DMF N,N-dimetyloformamid
EE octan etylu (EtOAc)
t.t. temperatura topnienia
THF tetrahydrofuran
Zgodnie z poniższymi przykładami związki według wynalazku wytwarzano następującymi ogólnymi sposobami.
Wariant A: Sposób z użyciem kwasu benzoesowego (związek o wzorze 2, w którym L oznacza OH)
W bezwodnym THF (5 ml/mmol) rozpuszczono względnie przeprowadzono w stan suspensji 1,0 równoważnik pochodnej kwasu benzoesowego o wzorze 2 i dodano 1,1 równoważnika karbonylodiimidazolu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej do roztworu reakcyjnego dodano 5,0 równoważników guanidyny. Całość mieszano przez noc, a potem THF oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (z użyciem wyparki obrotowej) i do pozostałości dodano wody, całość zakwaszono 2N HC1 do pH 6 - 7 i powstałą benzoiloguanidynę (związek o wzorze 1) odsączono. Tę pochodną guanidyny można przeprowadzić w farmaceutycznie dopuszczalną sól działaniem wodnego, metanolowego lub eterowego roztworu kwasu solnego lub innego kwasu farmaceutycznie dopuszczalnego.
Wariant B. Sposób z użyciem estru alkilowego kwasu benzoesowego (związek o wzorze 2, w którym L oznacza O-alkil)
W izopropanolu rozpuszczono względnie przeprowadzono w stan suspensji w THF 1,0 równoważnik estru alkilowego kwasu benzoesowego o wzorze 2 i 5,0 równoważnika guanidyny (wolnej zasady) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin do zakończenia reakcji (kontrola metodą chromatografii cienkowarstwowej), zwykle w ciągu 2-5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (z użyciem wyparki obrotowej), a pozostałość, rozcieńczono EE i trzykrotnie przemyto wodnym roztworem NaHCO3. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem odpowiedniego eluentu, np. EE/MeOH (5:1). Sól można wytworzyć zgodnie z wariantem 1 A.
Przykład 1. Chlorowodorek 2-(2-chloro-4-hydroksybenzoilo)guanidyny
Kwas 2-chloro-4-hydroksybenzoesowy przeprowadzono zgodnie z wariantem A w chlorowodorek 2-(2-chloro-4-hydroksybenzoilo)guanidyny w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 247°C.
Przykład 2. Chlorowodorek 2-(2-chloro-4-hydroksy-5-jodobenzoilo)guanidyny
a) Ester metylowy kwasu 2-chloro-4-hydroksybenzoesowego otrzymano z kwasu 2-chloro-4-hydroksybenzoesowego przez estryfikację metanolem (w nadmiarze) w obecności 10 równoważników chlorku acetylu w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Po obróbce wodnej
185 751 przeprowadzono krystalizację z eteru-cykloheksanu. Otrzymano produkt w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 128-130°C.
b) Ester metylowy kwasu 2-chłoro-4-hydroksy-5-jodobenzoesowego otrzymano przez reakcję mieszaniny 1,1 równoważnika N-chlorosukcynimidu i 2,1 równoważnika jodku potasu w obecności 10 równoważników octanu sodowego w półstężonym lodowatym kwasie octowym w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny. Po obróbce wodnej i chromatografii kolumnowej z użyciem cykloheksanu i estru kwasu octowego w stosunku 9 : 1 otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnej stałej substancji o t.t. 191-192°C, jak również ester metylowy kwasu 2-chloro-4-hydroksy-3,5-dijodobenzoesowego w postaci bezbarwnej stałej substancji o t.t. 131-132°C.
c) Chlorowodorek 2-(2-chloro-4-hydroksy-5-jodobenzoilo)guanidyny otrzymano według wariantu B z estru metylowego kwasu 2-chloro-4-hydroksy-5-jodobenzoesowego otrzymanego jak w przykładzie 2b. Produkt otrzymano w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 246-247°C.
Przykład 3. Chlorowodorek 2-(2-chloro-4-hydroksy-3,5-dijodobenzoilo)guanidyny otrzymano według wariantu B z estru metylowego kwasu 2-chloro-4-hydroksy-3,5-dijodobenzoesowego otrzymanego jak w przykładzie 2b. Produkt otrzymano w postaci bezbarwnej stałej substancji o t.t. 205-210°C.
Przykład 4. Chlorowodorek 2-(2-chloro-4-hydroksy-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny
a) Ester metylowy kwasu 2-chloro-4-benzyloksy-5-jodobenzoesowego otrzymano z estru metylowego kwasu 2-chloro-4-hydroksy-5-jodobenzoesowego przez reakcję z 1,1 równoważnika bromku benzylu w obecności węglanu potasu w DMF w temperaturze 80°C w ciągu 3 godzin. Po obróbce wodnej przeprowadzono krystalizację produktu z izopropanołu. Otrzymano produkt w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 102-108°C.
b) Ester metylowy kwasu 2-chloro-4-benzyloksy-5-trifluorometylobenzoesowego otrzymano ze związku z części 4a przez ogrzewanie do 160°C z 2 równoważnikami trifluorooctanu potasu w N-metylopirolid-2-onie w obecności jodku potasu(I) w ciągu 5 godzin. Po obróbce wodnej i chromatografii kolumnowej zużyciem cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 9:1 otrzymano produkt w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 126-127°C.
c) 2-(2-Chloro-4-benzyloksy-5-trifluorometylobenzoilo)guanidynę otrzymano według wariantu B ze związku z części 4b, bez wytwarzania soli, w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 180°C.
d) Chlorowodorek 2-(2-chloro-4-hydroksy-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny otrzymano ze związku z części 4c przez uwodornienie w obecności palladu na węglu i następnie przeprowadzenie w chlorowodorek. Otrzymano produkt jako bezpostaciową bezbarwną substancję stałą (M+H)+ 282.
Przykład 5. Chlorowodorek2-[4-hydroksy-2,5-di(trifluorometyIo)benzoilo]guanidyny
a) Ester metylowy kwasu 4-benzyloksy-2,5-di(trifluorometylo)benzoesowego otrzymano ze związku z części 4b przez analogiczne trifluorometylowanie, jednak przy wyższej temperaturze (180°C). Reakcja trwała 5 godzin. Produkt otrzymano w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 116°C. .
b) Chlorowodorek 2-[4-benzyloksy-2,5-di(trifluorometylo)benzoilo]guanidyny wytworzono ze związku otrzymanego jak w części 5ą z użyciem ogólnego sposobu, w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 221°C.
c) Chlorowodorek 2-[4-hydroksy-2,5-di(trifluorometylo)benzoilo]guanidyny wytworzono ze związku otrzymanego jak w części 5b przez uwodornienie w obecności 10% palladu na węglu, w metanolu, w temperaturze pokojowej. Produkt miał postać bezbarwnych kryształów o t.t. 211°C.
Przykład 6. Chlorowodorek 2-(4-hydroksy-2-metylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny
a) Ester metylowy kwasu 2-metylo-4-benzyloksy-5-trifluorometylobenzoesowego otrzymano z estru metylowego kwasu 2-chloro-4-benzyloksy-5-trifluorometylobenzoesowego wytworzonego jak w przykładzie 4b, drogą sprzęgania z 1,2 równoważnika chlorku metylocynku
185 751 9 (powstałego z chlorku metylomagnezowego poprzez transmetalizację z użyciem kompleksu chlorek cynku(II)/THF) przez mieszanie w DMF w temperaturze 80°C w obecności katalitycznych ilości octanu paHadu(U) i jodku miedzi(I). Produkt otrzymano w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 105°C.
b) Chlorowodorek 2-(4-benzyloksy-2-metylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny otrzymano ogólnym sposobem ze związku z części 5ą w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 255°C.
c) Chlorowodorek 2-(4-hydroksy-2-metylo-5-trifluorometylobenzoilo)guanidyny otrzymano ze związku z części 6b, analogicznie jak w przykładzie 5c, jako bezpostaciową substancję stałą.
185 751
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1R(4) O NH2 w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom jodu lub CF3; R(2) oznacza OH; R(3) oznacza atom wodoru lub atom jodu; a R(4) oznacza atom chloru, Cj-C^alkil lub CF3; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej chlorowodorek 2-[4-hydroksydi(2,5-trifluorometylo)benzoilo]guanidyny i chlorowodorek 2-(4-hydroksy-2-metylo-5-trifluorobenzoilo)guanidyny.
- 3. Nowe pochodne benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1R(4) O NH2 w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom jodu lub CF3; R(2) oznacza OH; R(3) oznacza atom wodoru lub atom jodu; a R(4) oznacza atom chloru, C^-C^alkil lub CF3; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do stosowania jako lek do profilaktyki oraz leczenia stanów chorobowych układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza stanów chorobowych na tle niedokrwienia, zawału serca, dusznicy bolesnej, stanów niedokrwienia serca, stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, udaru, stanów niedokrwienia narządów i kończyn, stanów wstrząsu, oraz chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, zwłaszcza miażdżycy tętnic, późnych powikłań cukrzycowych, chorób nowotworowych, chorób Abiotycznych, takich jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, oraz przerostu gruczołu krokowego.
- 4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym 1185 751 w którym R(l) oznacza atom wodoru, atom jodu lub CF3; R(2) oznacza OH; R(3) oznacza atom wodoru lub atom jodu; a R(4) oznacza atom chloru, C1-C4-alkil lub CF3; względnie jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.* * *
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19608161A DE19608161A1 (de) | 1996-03-04 | 1996-03-04 | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL318415A1 PL318415A1 (en) | 1997-09-15 |
| PL185751B1 true PL185751B1 (pl) | 2003-07-31 |
Family
ID=7787087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97318415A PL185751B1 (pl) | 1996-03-04 | 1997-02-11 | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, ich zastosowanieoraz środek farmaceutyczny |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6262123B1 (pl) |
| EP (1) | EP0794172B1 (pl) |
| JP (1) | JP4039586B2 (pl) |
| KR (1) | KR970065511A (pl) |
| CN (1) | CN1071318C (pl) |
| AR (1) | AR006051A1 (pl) |
| AT (1) | ATE207462T1 (pl) |
| AU (1) | AU707619B2 (pl) |
| BR (1) | BR9701159A (pl) |
| CA (1) | CA2198980A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ293144B6 (pl) |
| DE (2) | DE19608161A1 (pl) |
| DK (1) | DK0794172T3 (pl) |
| ES (1) | ES2166481T3 (pl) |
| HR (1) | HRP970125B1 (pl) |
| HU (1) | HUP9700542A3 (pl) |
| ID (1) | ID16106A (pl) |
| IL (1) | IL120358A (pl) |
| MX (1) | MX9701619A (pl) |
| MY (1) | MY116861A (pl) |
| NO (1) | NO308793B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ314325A (pl) |
| PL (1) | PL185751B1 (pl) |
| PT (1) | PT794172E (pl) |
| RU (1) | RU2212400C2 (pl) |
| SI (1) | SI0794172T1 (pl) |
| SK (1) | SK283934B6 (pl) |
| TR (1) | TR199700131A2 (pl) |
| TW (1) | TW440558B (pl) |
| ZA (1) | ZA971815B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10001879A1 (de) * | 2000-01-19 | 2001-07-19 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| CN100371328C (zh) * | 2006-01-19 | 2008-02-27 | 中国药科大学 | 取代苯甲酰基胍衍生物、其制备方法及其医药用途 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW250477B (pl) | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag | |
| EP0612723B1 (de) | 1993-02-20 | 1997-08-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4318756A1 (de) | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4328869A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4404183A1 (de) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine |
| DE4417004A1 (de) | 1994-05-13 | 1995-11-16 | Hoechst Ag | Perfluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4421495A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyloxy-benzoylguanidine |
| DE4430213A1 (de) * | 1994-08-28 | 1996-02-29 | Merck Patent Gmbh | Arylbenzoylguanidine |
| DE4430861A1 (de) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyl-benzoylguanidine |
| DE19517848A1 (de) * | 1995-05-16 | 1996-11-21 | Merck Patent Gmbh | Fluorhaltige Benzoylguanidine |
| DE19531138A1 (de) * | 1995-08-24 | 1997-02-27 | Merck Patent Gmbh | Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate |
| DE19624178A1 (de) * | 1996-06-18 | 1998-01-08 | Hoechst Ag | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-03-04 DE DE19608161A patent/DE19608161A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-11 PL PL97318415A patent/PL185751B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 AT AT97102607T patent/ATE207462T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-19 SI SI9730252T patent/SI0794172T1/xx unknown
- 1997-02-19 DK DK97102607T patent/DK0794172T3/da active
- 1997-02-19 EP EP97102607A patent/EP0794172B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 ES ES97102607T patent/ES2166481T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-19 PT PT97102607T patent/PT794172E/pt unknown
- 1997-02-19 DE DE59705019T patent/DE59705019D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 TW TW086102369A patent/TW440558B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-02-28 NZ NZ314325A patent/NZ314325A/en unknown
- 1997-02-28 CN CN97102833A patent/CN1071318C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-28 AR ARP970100820A patent/AR006051A1/es unknown
- 1997-02-28 AU AU14997/97A patent/AU707619B2/en not_active Ceased
- 1997-02-28 SK SK276-97A patent/SK283934B6/sk unknown
- 1997-03-03 HR HR970125A patent/HRP970125B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-03 JP JP04747997A patent/JP4039586B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-03 ID IDP970641A patent/ID16106A/id unknown
- 1997-03-03 KR KR1019970006865A patent/KR970065511A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-03-03 NO NO970963A patent/NO308793B1/no unknown
- 1997-03-03 BR BR9701159A patent/BR9701159A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-03 ZA ZA9701815A patent/ZA971815B/xx unknown
- 1997-03-03 IL IL12035897A patent/IL120358A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-03 MX MX9701619A patent/MX9701619A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-03-03 MY MYPI97000835A patent/MY116861A/en unknown
- 1997-03-03 RU RU97103361/04A patent/RU2212400C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-03 TR TR97/00131A patent/TR199700131A2/xx unknown
- 1997-03-03 CZ CZ1997654A patent/CZ293144B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-03 CA CA002198980A patent/CA2198980A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-04 HU HU9700542A patent/HUP9700542A3/hu unknown
-
1999
- 1999-09-17 US US09/398,196 patent/US6262123B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL179395B1 (pl) | kwasów alkenylokarboksylowych, sposób ich wytwarzaniaoraz srodek leczniczy zawierajacy fenylopodstawione guanidydy kwasów alkenylokarboksylowych zawierajace grupy perfluoroalkilowe PL PL PL PL | |
| PL183431B1 (pl) | Nowe fluorofenylopodstawione pochodne alkenylokarbonyloguanidyny oraz środek farmaceutyczny | |
| JPH06345643A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 | |
| PL183439B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne cynamoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny | |
| JPH08259515A (ja) | 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| CZ280896A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent as well as medicaments containing such benzoylguanidines | |
| PL185757B1 (pl) | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| PL183906B1 (pl) | Nowe 4-fluoroalkilo-podstawione pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, oraz środek farmaceutyczny | |
| PL185751B1 (pl) | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, ich zastosowanieoraz środek farmaceutyczny | |
| PL185756B1 (pl) | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| JPH08225514A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| PL185755B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne 2-(1-naftoilo)guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| JP3974677B2 (ja) | オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 | |
| SK146596A3 (en) | Sulfonylaminosubstituted benzoylguanidines, producing method, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing the same | |
| US6153651A (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
| MXPA97001619A (es) | Benzoilguanidinas sustituidas en posicion orto, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene | |
| MXPA97001323A (en) | Benzoilguanidinas replaced in orthodous position, a procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent, so i composed that conti | |
| PL189605B1 (pl) | Nowe pochodne guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| SK12797A3 (en) | Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same | |
| JPH09169719A (ja) | 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070211 |