PL185757B1 - Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL185757B1 PL185757B1 PL97320327A PL32032797A PL185757B1 PL 185757 B1 PL185757 B1 PL 185757B1 PL 97320327 A PL97320327 A PL 97320327A PL 32032797 A PL32032797 A PL 32032797A PL 185757 B1 PL185757 B1 PL 185757B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acetoxy
- formula
- hydrogen
- alkoxy
- diseases
- Prior art date
Links
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 methoxy, phenoxy, phenylthio, methylthio Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEUKQVJXRGJQGI-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-n-(diaminomethylidene)-3-hydroxy-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=C(O)C=C(C(C)(C)C)C=C1C(=O)N=C(N)N HEUKQVJXRGJQGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- UZDMVKRGAPMAQF-UHFFFAOYSA-N [4-(diaminomethylidenecarbamoyl)-5-methoxy-2-(trifluoromethyl)phenyl] acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(OC(C)=O)=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)N=C(N)N UZDMVKRGAPMAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZMFVILBGVVMPX-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-4-(diaminomethylidenecarbamoyl)-2-(trifluoromethyl)phenyl] acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)OC1=CC(Cl)=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1C(F)(F)F WZMFVILBGVVMPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJDXISAVZLXAM-UHFFFAOYSA-N [5-tert-butyl-3-(diaminomethylidenecarbamoyl)-2-methoxyphenyl] acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC(C)=O)C=C(C(C)(C)C)C=C1C(=O)N=C(N)N JUJDXISAVZLXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- ACAAWOWOQIUKPI-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-hydroxy-2-methoxy-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(O)=C(C(F)(F)F)C=C1C(=O)N=C(N)N ACAAWOWOQIUKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluenecarboxylic acid Natural products CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
1. N ow e pochodne benzoiloguanidyny o wzorz e ogólnym 1 w którym R (1) oznacza CF3 lub C 1 C8-alkil, R(2) i R(3) niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub acetok syl, przy czym gdy je- den z podstawników R(2) i R(3) oznacza atom wodoru, to drugi z nich oznacza acetoksyl, a R(4) oznacza atom chloru lub C 1 -C4-al- koksyl, a takze ich farmaceutycznie zgodne sole. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1 w którym R(1) oznacza CF3 lub C 1 -C8 -alkil, R(2) i R(3) niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub acetoksyl, przy czym gdy jeden z podstawników R(2) i R(3) oznacza atom wodoru, to drugi z nich oznacza acetoksyl, a R(4) oznacza atom chloru lub C 1 -C4-alkoksyl, a takze ich farmaceutycznie zgodnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 w którym R( 1) - R(4) maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza grupe odszczepiajaca sie latwo poddajaca sie podstawieniu nu- kleofilowemu, korzystnie alkoksyl, a zwlaszcza metoksyl, fenoksyl, grupe fenylotio, grupe metylotio, grupe 2-pirydolotio lub zawierajace azot ugrupowanie heterocykliczne, korzystnie 1-imidazolil, poddaje sie reakcji z guanidyna 3. N ow e pochodne benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R (1) oznacza CF3 lub C 1 -C8-alkil, R(2) i R(3) nieza- leznie oznaczaja atom wodoru lub acetoksyl, przy czym gdy jeden z podstawników R(2) i R(3) oznacza atom wodoru, to drugi z nich oznacza acetoksyl, a R(4) oznacza atom chloru lub C 1 -C4 )-alkoksyl, a takze ich farmaceutycznie zgodne sole, do stosowania jako lek do leczenia i profilaktyki stanów chorobowych ukladu sercowo-naczyniowego, zwlaszcza chorób wywolanych niedokrwieniem, zawalu serca i arytmii, dusznicy bolesnej, stanów niedokrwienia serca, stanów niedokrwienia naczyn obwodowego i osrodkowego ukladu nerwowego oraz udaru, stanów niedokrwienia narzadów i konczyn, stanów wstrzasu............................................................................... 4. Srodek farmaceutyczny zawierajacy substancje czynna i substancje pomocnicze, znam ienny tym , ze jako substancje czyn- na zawiera zwiazek o wzorze 1, w którym R(1) oznacza CF3 lub C 1 -C8-alkil, R(2) i R(3) niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub acetoksyl, przy czym gdy jeden z podstawników R(2) i R(3) oznacza atom wodoru, to drugi z nich oznacza acetok syl,............................. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza nasercowe.
Związki według wynalazku są podstawionymi acyloguanidynami. Z opublikowanego europejskiego zgłoszenia patentowego nr 612 723 Al znane są związki o podobnej budowie, które zawierając grupy hydroksylowe jako podstawniki w pierścieniu fenylowym, nie zawierająjednak żadnego podstawnika w pozycji orto.
Te znane związki nie spełniają jednak wszystkich warunków stawianych tego typu lekom, a ich rozpuszczalność w wodzie jest niedostateczna. Istnieje zatem pilne zapotrzebowanie na nowe związki pozbawione tych wad.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku nie wykazują żadnych niepożądanych i niekorzystnych właściwości salidiuretycznych, jednak wykazują bardzo dobre właściwości przeciwarytmiczne, np. przeciwko arytmii występującej przy niedoborze tlenu,
185 757 a przy tym mają bardzo silne działanie hamujące wymianę Na\lT, a ponadto znacznie polepszoną rozpuszczalność w wodzie.
Tak więc wynalazek dotyczy przede wszystkim nowych pochodnych benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1
R(4) O NH, w którym R(l) oznacza CF3 lub Ci-C8-alkil, R(2) i R(3) niezależnie oznaczają atom wodoru lub acetoksyl, przy czym gdy jeden z podstawników R(2) i R(3) oznacza atom wodoru, to drugi z nich oznacza acetoksyl, a R(4) oznacza atom chloru lub Cj-Cą-alkoksyl, a także ich farmaceutycznie zgodnych soli.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania nowych pochodnych benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R(l) - R(4) mają wyżej podane znaczenie, a także ich farmaceutycznie zgodnych soli, który polega na tym, że związek o wzorze ogólnym 2
R(4) O w którym R(l) - R(4) mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się łatwo poddającą się podstawieniu nukleofilowemu, korzystnie alkoksyl, a zwłaszcza metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydolotio lub zawierające azot ugrupowanie heterocykliczne, korzystnie 1-imidazolil, poddaje się reakcji z guanidyną.
Ponadto wynalazek dotyczy nowych pochodnych benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1, w którym w którym R(l) - R(4) mają wyżej podane znaczenie, a także ich farmaceutycznie zgodnych soli, do stosowania jako lek do leczenia i profilaktyki stanów chorobowych układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza chorób wywołanych niedokrwieniem, zawału serca i arytmii, dusznicy bolesnej, stanów niedokrwienia serca, stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz udaru, stanów niedokrwienia narządów i kończyn, stanów wstrząsu, oraz chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, zwłaszcza miażdżycy tętnic, późnych powikłań cukrzycowych, chorób nowotworowych, chorób fibrotycznych, takich jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, oraz przerostu gruczołu krokowego.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym R(l) - R(4) mają wyżej podane znaczenie, względnie jego farmaceutycznie zgodną sól.
Grupy alkilowe występujące w cząsteczkach związków o wzorze 1 mogą być prostołańcuchowe lub rozgałęzione.
Ze względu na obecność podstawników R(l) - R(4) w związkach o wzorze 1 może występować jedno lub więcej centrów asymetrii, a więc te związki mogą mieć konfigurację S lub R. Związki o wzorze 1 mogą istnieć jako izomery optyczne, diastereoizomery, racematy lub mieszaniny tych postaci.
185 757
Zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, w którym L oznacza alkoksyl, korzystnie metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydolotio lub zawierające azot ugrupowanie heterocykliczne, korzystnie 1-imidazolil, korzystnie wytwarza się znanym sposobem z odpowiednich chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 2, w którym L oznacza Cl, które z kolei można wytworzyć znanym sposobem z odpowiednich kwasów karboksylowych o wzorze 2, w którym L oznacza OH, np. z użyciem chlorku tionylu.
Oprócz chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 2, w którym L oznacza Cl, można też wytwarzać znanym sposobem inne zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, bezpośrednio z odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego o wzorze 2, w którym L oznacza OH. Przykładowo ester metylowy o wzorze 2, w którym L oznacza OCH3, można wytworzyć działają: gazowym HC1 w metanolu, imidazolid o wzorze 2 można wytworzyć działając karbonylodiimizadolem [L oznacza 1, imidazoil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)], mieszane bezwodniki o wzorze 2 można wytworzyć przy użyciu C1-COOC2H5 lub chlorku tosylu w obecności trietylaminy w obojętnym rozpuszczalniku, a także drogą aktywowania kwasów benzoesowych przy użyciu dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) lub tetrafluoroboranu O-[(cyjano(etoksykarbonylo)metyleno)amino]-1,1,3,3-tetrametylouroniowego („TOTU”) [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides, 1990, opracowanie E. Giralt i D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Szereg odpowiednich metod wytwarzania zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2, ze wskazaniem literatury źródłowej, podał J. March, Advanced Organie Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), str. 350.
Reakcję zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2 z guanidyną można prowadzić z użyciem znanych sposobów, w obojętnych polarnych organicznych rozpuszczalnikach protonowych lub nieprotonowych. W reakcji estru metylowego kwasu benzoesowego o wzorze 2, w którym L oznacza OMe, z guanidyną korzystnie stosuje się metanol, izopropanol lub THF, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Reakcje związków o wzorze 2 z wolną od soli guanidyną korzystnie prowadzi się w nieprotonowym obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF, dimetoksyetan lub dioksan, ale także można stosować wodę z dodatkiem zasady, takiej jak NaOH.
Gdy L oznacza atom chloru, korzystnie stosuje się akceptor kwasu, np. nadmiar guanidyny, dla związania chlorowcowodoru.
Część pochodnych kwasu benzoesowego o wzorze 2 jest znana, a nowe związki o wzorze 2 można wytworzyć z użyciem znanych sposobów, po czym realizuje się jeden z niżej opisanych wariantów postępowania prowadzących do wytworzenia związków o wzorze 1.
Wprowadzenia podstawników w pozycjach 2, 3, 4 i 5 dokonuje się znanymi z literatury metodami sprzęgania halogenków lub trifluorometanosulfonianów arylowych z udziałem palladu, z użyciem np. związków cynoorganicznych, kwasów boroorganicznych lub związków boroorganicznych, względnie związków miedzio- lub cynkoorganicznych.
Benzoiloguanidyny o wzorze 1 są na ogół słabymi zasadami i mogą wiązać kwasy tworząc sole. Do soli addycyjnych z kwasami należą sole wszystkich farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów, np. halogenki, zwłaszcza chlorowodorki, mleczany, siarczany, cytryniany, winiany, octany, fosforany, metylosulfoniany i p-toluenosulfoniany.
Jak już wspomniano, związki według wynalazku nie wykazują żadnych niepożądanych i niekorzystnych właściwości salidiuretycznych, jednak wykazują bardzo dobre właściwości przeciwarytmiczne, co czyni je przydatnymi w leczeniu chorób na tle niedotlenienia. Dzięki swym właściwościom farmakologicznym związki według wynalazku są wyjątkowo przydatne do stosowania jako leki przeciwarytmiczne o działaniu chroniącym mięsień sercowy w profilaktyce przeciwzawałowej i leczeniu pozawałowym, jak również w leczeniu dusznicy bolesnej, przy czym profilaktycznie hamują one lub znacznie osłabiają procesy patofizjologiczne odgrywające rolę w powstawaniu uszkodzeń na skutek niedokrwienia, zwłaszcza występowanie arytmii serca na tle niedokrwienia. Dzięki ich działaniu ochronnemu przeciwko patologicznym stanom związanym z niedotlenieniem i niedokrwieniem, związki według wynalazku o wzorze 1, jako hamujące mechanizm wymiany Na+/H+ w komórkach, mogą służyć jako leki do leczenia wszystkich ostrych lub chronicznych uszkodzeń powodowanych niedokrwieniem lub przez choroby wywołane w ten sposób pierwotnie łub wtórnie. Umożliwia to także ich
185 757 stosowanie jako leków przy zabiegach operacyjnych, np. przy przeszczepach narządów, przy czym te związki można stosować zarówno dla ochrony narządów u dawcy, przed i podczas pobierania, do ochrony pobranych narządów, np. przy manipulowaniu nimi lub ich przechowywaniu w płynach fizjologicznych, jak również przy ich wprowadzaniu do organizmu biorcy. Związki te są również cennymi, działającymi ochronnie lekami przy przeprowadzaniu zabiegów operacyjnych typu plastyki naczyń, np. na sercu, jak też na naczyniach obwodowych. Dzięki ich ochronnemu działaniu przeciw uszkodzeniom wywoływanym przez niedokrwienie, te związki są odpowiednie także jako leki do stosowania w leczeniu niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, przy czym nadają się one np. do leczenia udaru mózgu lub obrzęku mózgu. Ponadto związki według wynalazku o wzorze 1 nadają się również do leczenia różnych postaci wstrząsu, np. wstrząsu alergicznego, kardiogennego, oligemicznego i bakteryjnego.
Ponadto związki o wzorze 1 według wynalazku odznaczają się silnym działaniem hamującym proliferację komórek, np. proliferację komórek fibroblastów i proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Tak więc związki o wzorze 1 stanowią cenne terapeutyki w leczeniu chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, a zatem można je stosować jako środki przeciwko miażdżycy tętnic, środki przeciwko późnym powikłaniom cukrzycowym, chorobom nowotworowym, chorobom fibrotycznym, takim jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, albo przerost lub rozrost narządów, a zwłaszcza przerost lub rozrost gruczołu krokowego.
Związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami komórkowego antyportera sodowo-protonowego (wymieniacz Na+/H+), którego poziom jest podwyższony w licznych chorobach (nadciśnienie samoistne, miażdżyca tętnic, cukrzyca itp.), a także w takich komórkach jak np. erytrocyty, trombocyty lub leukocyty, w przypadku których łatwo jest przeprowadzić pomiary. Zatem związki według wynalazku nadają się do stosowania jako doskonałe i proste narzędzia naukowe, np. jako środki diagnostyczne do diagnozowania i rozróżniania określonych form nadciśnienia, a także miażdżycy tętnic, cukrzycy, chorób związanych z proliferacją komórek itp. Ponadto związki o wzorze 1 nadają się do stosowania w profilaktyce powstawania nadciśnienia krwi, np. nadciśnienia samoistnego.
Ponadto nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorze 1 wywierają korzystny wpływ na poziom lipoprotein w surowicy krwi. Ogólnie uznanym czynnikiem ryzyka przy powstawaniu zmian w naczyniach na tle stwardnienia tętnic, zwłaszcza choroby wieńcowej, jest zbyt wysoki poziom tłuszczów we krwi, tak zwana hiperlipoproteinemia. Dla profilaktyki i uzyskania cofnięcia się zmian na tle stwardnienia tętnic zasadnicze znaczenie ma obniżenie poziomu lipoprotein w surowicy krwi. Oprócz obniżenia poziomu całkowitego cholesterolu trzeba obniżyć poziom tych frakcji lipidowych tego całkowitego cholesterolu, które są specyficzne dla powstawania stwardnienia tętnic, a zwłaszcza lipoprotein o małej gęstości (LDL) i lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), gdyż właśnie te frakcje lipidowe stanowią czynnik ryzyka stwardnienia tętnic. Lipoproteinom o dużej gęstości przypisuje się funkcję ochronną przed chorobą wieńcową. Dlatego też przy stosowaniu leków hipolipemizujących należy zwracać uwagę nie tylko na obniżenie całkowitego cholesterolu, ale przede wszystkim na obniżenie w surowicy cholesterolowych frakcji VLDL i LDL. Obecnie stwierdzono, że związki o wzorze 1 są pod względem wpływu na poziom lipidów w surowicy krwi cennymi i użytecznymi środkami terapeutycznymi. Tak więc obniżają one znacząco stężenie LDL i VLDL w surowicy krwi, podwyższone na skutek np. przyjmowania pożywienia o dużej zawartości cholesterolu i lipidów, względnie patologicznej przemiany materii, np. hiperlipidemii wrodzonej. Można je zatem stosować dla zapobiegania zmianom na tle stwardnienia tętnic lub uzyskania cofnięcia się tych zmian, gdyż eliminują one sprawcze czynniki ryzyka. Można je stosować nie tylko w przypadku pierwotnej hiperlipidemii, ale także wtórnej hiperlipidemii, np. występującej w przebiegu cukrzycy. Dlatego też związki o wzorze 1 zapewniają znaczące zmniejszenie zawału mięśnia sercowego wywołanego zaburzeniami przemiany materii, a przede wszystkim znaczące zmniejszenie rozległości i nasilenia tak wywołanego zawału. Ponadto, związki o wzorze 1 zapewniają użyteczną ochronę przed uszkodzeniami śródbłonka wywołanymi zaburzeniami przemiany materii. Dzięki tej zdolności ochrony naczyń przed
185 757 zespołem dysfunkcji związanych ze śródbłonkiem związki o wzorze 1 stanowią cenne leki do stosowania w profilaktyce i leczeniu skurczu naczyń wieńcowych, aterogenezy i stwardnienia tętnic, przerostu lewej komory i kardiomiopatii rozstrzeniowej, a także chorób zakrzepowych.
Omawiane związki znajdują zatem zastosowanie do wytwarzania środków farmaceutycznych do leczenia hipercholesterolemii, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce aterogenezy, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu stwardnienia tętnic, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu chorób na tle podwyższonego poziomu cholesterolu, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu chorób na tle dysfunkcji śródbłonka, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu nadciśnienia na tle stwardnienia tętnic, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy na tle stwardnienia tętnic, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu uszkodzeń w stanach niedokrwienia wywołanych hipercholesterolemiąi dysfunkcjami śródbłonka, a także uszkodzeniami na tle reperfiizji po stanach niedokrwienia, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu przerostów mięśnia sercowego i kardiomiopatii wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcjami śródbłonka, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu skurczów naczyń wieńcowych i zawału mięśnia sercowego wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcjami śródbłonka, a także do wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w leczeniu wyżej wymienionych chorób drogą terapii skojarzonej połączeniem związków o wzorze 1 i substancji obniżających ciśnienie łowi, korzystnie inhibitorów enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE) i antagonistów receptorów angiotensyny, względnie połączeniem inhibitorów NHE o wzorze 1 i substancji obniżających poziom tłuszczów w surowicy, korzystnie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. lowastatyny lub prawastatyny), które same wywierając działanie hipolipemizujące, wzmacniają działanie hipolipemizujące inhibitorów NHE o wzorze 1, co umożliwia uzyskanie korzystnej kombinacji leków o silniejszym działaniu przy obniżonej zawartości substancji czynnej.
Związki o wzorze 1 jako hamujące mechanizm wymiany Na7H+ w komórkach znajdują także zastosowanie jako leki obniżające podwyższony poziom tłuszczów we krwi. Ponadto związki według wynalazku można stosować w połączeniu z lekami obniżającymi ciśnienie krwi i/lub hipolipemizującymi.
Leki zawierające związki o wzorze 1 jako substancje czynne można podawać doustnie, pozajelitowo, dożylnie, doodbytniczo lub przez inhalację, przy czym korzystne podawanie zależy od obrazu klinicznego choroby. Związki o wzorze 1 można stosować same lub w połączeniu z substancjami pomocniczymi, zarówno w weterynarii, jak i w medycynie.
Fachowiec na podstawie swojej wiedzy łatwo może dobrać substancje pomocnicze odpowiednie dla żądanej receptury leku. Oprócz rozpuszczalników, substancji żelotwórczych, podłoży czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej, można stosować np. przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpianowe, środki smakowe, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub barwniki.
W przypadku postaci leku do podawania doustnego, substancję czynną miesza się z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, takimi jak zarobki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki, a następnie znanymi sposobami sporządza się odpowiednie postacie, takie jak tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki żelatynowe oraz roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Jako obojętny nośnik można stosować np. gumę arabską, tlenek magnezowy, węglan magnezowy, fosforan potasowy, laktozę, glukozę lub skrobię, a zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Preparat można wytwarzać z suchego lub wilgotnego granulatu. Jako oleiste nośniki lub rozpuszczalniki stosuje się np. oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran z wątroby dorsza.
Do podawania podskórnego łub dożylnego substancjom czynnym wraz z solubiłizatorami, emulgatorami i innymi substancjami pomocniczymi, nadaje się, o ile jest to pożądane, postać roztworu, zawiesiny lub emulsji. Jako rozpuszczalniki stosuje się np. wodę, fizjologiczny roztwór soli lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, względnie roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitu, albo też mieszaniny takich rozpuszczalników.
185 757
Preparatami farmaceutycznymi odpowiednimi do podawania w postaci aerozoli lub sprejów są np. roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnej o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, zwłaszcza w etanolu lub wodzie albo w mieszaninie takich rozpuszczalników.
Preparat może w razie potrzeby zawierać inne jeszcze farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak związki powierzchniowo czynne, emulgatory, stabilizatory oraz propelent. Taki preparat zawiera substancję czynną zwykle w stężeniu od około 0,1 do 10%, a zwłaszcza od około 0,3 do 3% wag.
Dawkowanie substancji czynnej o wzorze 1 i częstość podawania zależą od siły i czasu trwania działania zastosowanych związków, a ponadto od rodzaju i natężenia leczonej choroby oraz płci, wieku, wagi i osobniczej reakcji ssaka na lek.
Średnia dawka dzienna związku o wzorze 1 wynosi co najmniej 0,001 mg/kg, korzystnie od 0,01 mg/kg do co najwyżej 10 mg/kg, korzystnie 1 mg/kg wagi ciała w przypadku pacjenta o wadze około 75 kg. W ostrych przypadkach choroby, np. bezpośrednio po przebyciu zawału sercą mogą być potrzebne jeszcze wyższe dawki, a przede wszystkim częstsze ich podawanie, np. do 4 dawek jednostkowych dziennie. Zwłaszcza przy podawaniu dożylnym, np. pacjentowi po zawale na oddziale intensywnej terapii, może być niezbędna dawka do 200 mg dziennie.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których stosowano następujące skróty:
MeOH metanol
DMF N,N-dimetyloformamid
EE octan etylu (EtOAc)
t.t. temperatura topnienia
THF tetrahydrofuran
NMP N-metylopirolidon
Zgodnie z poniższymi przykładami związki według wynalazku wytwarzano następującymi ogólnymi sposobami.
Wariant A: Sposób z użyciem kwasu benzoesowego, związek o wzorze 2, w którym L oznacza OH
W bezwodnym THF (5 ml/mmol) rozpuszczono względnie przeprowadzono w stan suspensji 1,0 równoważnik pochodnej kwasu benzoesowego o wzorze 2 i dodano 1,1 równoważnika karbonylodiimidazolu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej do roztworu reakcyjnego dodano 5,0 równoważników guanidyny w stosowanym w reakcji rozpuszczalniku. Całość mieszano przez noc, a potem THF oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem z użyciem wyparki obrotowej, do pozostałości dodano wody, odczyn doprowadzono z użyciem 2N HC1 do pH 6 - 7 i powstałą benzoiloguanidynę (związek o wzorze 1) odsączono. Tę benzoiloguanidynę można przeprowadzić w farmaceutycznie dopuszczalną sól działaniem wodnego, metanolowego lub eterowego roztworu kwasu solnego lub innego kwasu farmaceutycznie dopuszczalnego.
Wariant B. Sposób z użyciem estru alkilowego kwasu benzoesowego, związek o wzorze 2, w którym L oznacza O-alkil.
W izopropanolu rozpuszczono względnie w THF przeprowadzono w stan suspensji 1,0 równoważnik estru alkilowego kwasu benzoesowego o wzorze 2 i 5,0 równoważników guanidyny (wolnej zasady) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (kontrola metodą chromatografii cienkowarstwowej) do zakończenia reakcji, zwykle w ciągu 2-5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (z użyciem wyparki obrotowej), a pozostałość rozcieńczono EE i trzykrotnie przemyto wodnym roztworem NaHCO3. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem odpowiedniego eluentu, np. EE/MeOH (5 : 1). Sól można wytworzyć zgodnie z wariantem 1 A.
Przykład 1. Chlorowodorek 2-[4-acetoksy-2-chloro-5-trifluorometyłobenzoilo]guanidyny.
Związek tytułowy otrzymano z 2-[2-chloro-4-hydroksy-5-trifluorometylo]benzoiloguanidyny drogą acetylowania z użyciem chlorku acetylu w obecności węglanu cezowego w NMP, a następnie wytworzenia chlorowodorku, zgodnie z wariantem 1 A. Otrzymano bezbarwne kryształy o M++H = 324.
185 757
Przykład 2. Chlorowodorek 2-[4-acetoksy-2-metoksy-5-trifluorometylobenzoilo]guanidyny
Związek tytułowy otrzymano z 2-[4-hydroksy-2-metoksy-5-trifluorometylobenzoilo]guanidyny drogą acetylowania z użyciem chlorku acetylu w obecności węglanu cezowego w NMP, a następnie wytworzenia chlorowodorku, zgodnie z wariantem 1 A. Otrzymano bezbarwne kryształy o M~+H = 320.
Przykład 3.Chlorowodorek2-[3-acetoksy-2-metoksy-5-t-butylobenzoilo]guanidyny
Związek tytułowy otrzymano z 2-[3-hydroksy-2-metoksy-5—t-butylobenzoilo]guanidyny drogą acetylowania z użyciem chlorku acetylu w obecności węglanu cezowego w NMP, a następnie wytworzenia chlorowodorku, zgodnie z wariantem 1 A. Otrzymano bezbarwne kryształy o M++H= 308.
185 757
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1R(4) O NH2 w którym R(l) oznacza CF3 lub C,-C8-alkil, R(2) i R(3) niezależnie oznaczają atom wodoru lub acetoksyl, przy czym gdy jeden z podstawników R(2) i R(3) oznacza atom wodoru, to drugi z nich oznacza acetoksyl, a R(4) oznacza atom chloru lub C]-C4-alkoksyl, a także ich farmaceutycznie zgodne sole.
- 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1R(4) O NH2 w którym R(l) oznacza CF3 lub Cj-Cg-alkil, R(2) i R(3) niezależnie oznaczająatom wodoru lub acetoksyl, przy czym gdy jeden z podstawników R(2) i R(3) oznacza atom wodoru, to drugi z nich oznacza acetoksyl, a R(4) oznacza atom chloru łub Cj-C4-alkoksyl, a także ich farmaceutycznie zgodnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2w którym R(l) - R(4) mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się łatwo poddającą się podstawieniu nukleofilowemu, korzystnie alkoksyl, a zwłaszcza metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydołotio lub zawierające azot ugrupowanie heterocykliczne, korzystnie 1-imidazolil, poddaje się reakcji z guanidyną.185 757
- 3. Nowe pochodne benzoiloguanidyny o wzorze ogólnym 1R(4) O Nl·^ w którym R(l) oznacza CF3 lub C^Cg-alkil, R(2) i R(3) niezależnie oznaczająatom wodoru lub acetoksyl, przy czym gdy jeden z podstawników R(2) i R(3) oznacza atom wodoru, to drugi z nich oznacza acetoksyl, a R(4) oznacza atom chloru lub Ć1-C4-alkoksyl, a także ich farmaceutycznie zgodne sole, do stosowania jako lek do leczenia i profilaktyki stanów chorobowych układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza chorób wywołanych niedokrwieniem, zawału serca i arytmii, dusznicy bolesnej, stanów niedokrwienia serca, stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz udaru, stanów niedokrwienia narządów i kończyn, stanów wstrząsu, oraz chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, zwłaszcza miażdżycy tętnic, późnych powikłań cukrzycowych, chorób nowotworowych, chorób fibrotycznych, takich jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, oraz przerostu gruczołu krokowego.
- 4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1R(4) O NHj w którym R(l) oznacza CF3 lub C^Cg-alkil, R(2) i R(3) niezależnie oznaczająatom wodoru lub acetoksyl, przy czym gdy jeden z podstawników R(2) i R(3) oznacza atom wodoru, to drugi z nich oznacza acetoksyl, a R(4) oznacza atom chloru lub Cj-C4-alkoksyl, względnie jego farmaceutycznie zgodną sól.* * *
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19622370A DE19622370A1 (de) | 1996-06-04 | 1996-06-04 | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL320327A1 PL320327A1 (en) | 1997-12-08 |
| PL185757B1 true PL185757B1 (pl) | 2003-07-31 |
Family
ID=7796095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97320327A PL185757B1 (pl) | 1996-06-04 | 1997-06-03 | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6011063A (pl) |
| EP (1) | EP0811610B1 (pl) |
| JP (1) | JP4101904B2 (pl) |
| KR (1) | KR980002019A (pl) |
| CN (1) | CN1064956C (pl) |
| AR (1) | AR008761A1 (pl) |
| AT (1) | ATE209630T1 (pl) |
| AU (1) | AU723665B2 (pl) |
| BR (1) | BR9703440A (pl) |
| CA (1) | CA2206758C (pl) |
| CZ (1) | CZ289411B6 (pl) |
| DE (2) | DE19622370A1 (pl) |
| DK (1) | DK0811610T3 (pl) |
| ES (1) | ES2166487T3 (pl) |
| HR (1) | HRP970304B1 (pl) |
| HU (1) | HUP9700989A3 (pl) |
| ID (1) | ID17038A (pl) |
| IL (1) | IL120988A0 (pl) |
| MX (1) | MX9704094A (pl) |
| NO (1) | NO310188B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ314973A (pl) |
| PL (1) | PL185757B1 (pl) |
| PT (1) | PT811610E (pl) |
| RU (1) | RU2214397C2 (pl) |
| SI (1) | SI0811610T1 (pl) |
| SK (1) | SK282628B6 (pl) |
| TR (1) | TR199700453A2 (pl) |
| TW (1) | TW429243B (pl) |
| ZA (1) | ZA974869B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6410563B1 (en) | 1999-12-22 | 2002-06-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors |
| MY123585A (en) | 2000-03-23 | 2006-05-31 | Merck Canada Inc | Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors. |
| US6639077B2 (en) | 2000-03-23 | 2003-10-28 | Merck Frosst Canada & Co. | Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors |
| WO2001090076A1 (en) | 2000-05-25 | 2001-11-29 | Merck Frosst Canada & Co. | Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor |
| US6740666B2 (en) | 2000-12-20 | 2004-05-25 | Merck & Co., Inc. | Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors |
| CA2447765C (en) | 2001-05-24 | 2011-01-25 | Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie | 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors |
| JO2311B1 (en) | 2001-08-29 | 2005-09-12 | ميرك فروست كندا ليمتد | Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4 |
| AU2003213783B2 (en) | 2002-03-12 | 2007-01-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Di-aryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
| GB0916163D0 (en) * | 2009-09-15 | 2009-10-28 | Shire Llc | Prodrugs of guanfacine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0612723B1 (de) * | 1993-02-20 | 1997-08-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4422685A1 (de) * | 1994-06-29 | 1996-01-04 | Hoechst Ag | Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-06-04 DE DE19622370A patent/DE19622370A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-05-22 DE DE59705495T patent/DE59705495D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-22 PT PT97108258T patent/PT811610E/pt unknown
- 1997-05-22 DK DK97108258T patent/DK0811610T3/da active
- 1997-05-22 ES ES97108258T patent/ES2166487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-22 AT AT97108258T patent/ATE209630T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-22 EP EP97108258A patent/EP0811610B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-22 SI SI9730284T patent/SI0811610T1/xx unknown
- 1997-05-30 NZ NZ314973A patent/NZ314973A/en unknown
- 1997-06-02 AU AU24650/97A patent/AU723665B2/en not_active Ceased
- 1997-06-02 ID IDP971869A patent/ID17038A/id unknown
- 1997-06-02 TW TW086107502A patent/TW429243B/zh active
- 1997-06-02 AR ARP970102385A patent/AR008761A1/es unknown
- 1997-06-02 TR TR97/00453A patent/TR199700453A2/xx unknown
- 1997-06-02 CN CN971054797A patent/CN1064956C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-02 SK SK696-97A patent/SK282628B6/sk unknown
- 1997-06-02 CZ CZ19971696A patent/CZ289411B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 HR HR970304A patent/HRP970304B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 IL IL12098897A patent/IL120988A0/xx unknown
- 1997-06-03 KR KR1019970022785A patent/KR980002019A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-06-03 JP JP14439397A patent/JP4101904B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-03 HU HU9700989A patent/HUP9700989A3/hu unknown
- 1997-06-03 MX MX9704094A patent/MX9704094A/es unknown
- 1997-06-03 RU RU97109913/04A patent/RU2214397C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 US US08/868,077 patent/US6011063A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 NO NO19972527A patent/NO310188B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 ZA ZA9704869A patent/ZA974869B/xx unknown
- 1997-06-03 PL PL97320327A patent/PL185757B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-04 BR BR9703440A patent/BR9703440A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-04 CA CA002206758A patent/CA2206758C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH06345715A (ja) | 置換ベンゾイルグアニジン、それらの製造法、製剤または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する製剤 | |
| KR100368513B1 (ko) | 퍼플루오로알킬그룹을갖는페닐-치환된알케닐카보구아니디드,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
| PL183431B1 (pl) | Nowe fluorofenylopodstawione pochodne alkenylokarbonyloguanidyny oraz środek farmaceutyczny | |
| PL183439B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne cynamoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny | |
| PL185757B1 (pl) | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| PL185754B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne 2-(2-naftoilo) guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| RU2176638C2 (ru) | Замещенные инданилидинацетилгуанидины, способ их получения, применение в качестве лекарственных или диагностических средств и лекарственные средства, содержащие эти соединения | |
| PL183906B1 (pl) | Nowe 4-fluoroalkilo-podstawione pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, oraz środek farmaceutyczny | |
| PL185756B1 (pl) | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| JP4039587B2 (ja) | 置換された１−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| RU2212400C2 (ru) | Орто-замещенные бензоилгуанидины и содержащие их лекарственные средства | |
| PL189605B1 (pl) | Nowe pochodne guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| PL185752B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| JPH1081662A (ja) | ビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
| MXPA97001619A (es) | Benzoilguanidinas sustituidas en posicion orto, procedimiento para su preparacion, su utilizacion como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene | |
| MXPA97001323A (en) | Benzoilguanidinas replaced in orthodous position, a procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent, so i composed that conti | |
| CZ27197A3 (cs) | Substituované diguanididy diaryldikarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy, tyto sloučeniny jako léčivo, jejich použití pro výrobu léčiva nebo diagnostika | |
| MXPA97003871A (en) | Benzoilguanidinas bis-orto-replaced, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that conti | |
| MXPA97003921A (en) | 1-naftoilguanidinas substitute, procedure for its preparation, its employment as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that the |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050603 |