[go: up one dir, main page]

PL185029B1 - Nowa 1-(1,2-dwupodstawiona-piperydynylo)-4-podstawiona pochodna piperazyny, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania 1-(1,2-dwupodstawionej-piperydynylo)-4-podstawionej pochodnej piperazyny - Google Patents

Nowa 1-(1,2-dwupodstawiona-piperydynylo)-4-podstawiona pochodna piperazyny, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania 1-(1,2-dwupodstawionej-piperydynylo)-4-podstawionej pochodnej piperazyny

Info

Publication number
PL185029B1
PL185029B1 PL96327406A PL32740696A PL185029B1 PL 185029 B1 PL185029 B1 PL 185029B1 PL 96327406 A PL96327406 A PL 96327406A PL 32740696 A PL32740696 A PL 32740696A PL 185029 B1 PL185029 B1 PL 185029B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
formula
symbol
Prior art date
Application number
PL96327406A
Other languages
English (en)
Other versions
PL327406A1 (en
Inventor
Janssens┴Frans┴E.
Sommen┴Francois┴M.
Surleraux┴Dominique┴L.┴N.┴G.
Leenaerts┴Joseph┴E.
Van┴Roosbroeck┴Yves┴E.┴M.
Original Assignee
Janssen Pharmaceut
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8220780&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL185029(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceut filed Critical Janssen Pharmaceut
Publication of PL327406A1 publication Critical patent/PL327406A1/xx
Publication of PL185029B1 publication Critical patent/PL185029B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1 N ow a 1- ( 1,2-dwupodstawiona-piperydynylo)-4-podstawiona pochodna piperazyny o w zorze (I) w którym: n oznacza 0 lub 1; m oznacza 1; p oznacza 1 lub 2 , =Q oznacza =O ; X oznacza wiazanie kowalencyjne lub dwuwartosciowa grupe o wzorze -O- lub -N R 3-; R 1 oznacza grupe A r1 C 1 -6-alkilowa; R2 oznacza grupe o symbolu Ar, grupe Ar2C 1 - 6-alkilow a lub grupe o symbolu H et1; R 3 oznacza wodór, L oznacza wodór; grupe o symbolu Ar3, grupe C 1 - 6-alkilowa; grupe C 1 -6-alkilowa podstaw iona 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z gru- py obejmujacej grupe hydroksylow a grupe o symbolu Ar3, grupe Ar C 1 -6-alkiloksylow a i grupe o sym bolu Het2, grupe Ar3 C 1 -6-alkeny- lowa; lub grupe o wzorze w których to wzorach. kazdy symbol q oznacza, niezaleznie 2; kazdy symbol r oznacza 0, 1 lub 3, kazdy symbol Y 1 oznacza, niezaleznie, wiazanie kowalencyjne, -O- lub NR3: Y2 oznacza wiazanie kowalencyjne, lub grupe o wzorze -C 1 -4-alkilNR3, kazdy symbol -A=B- oznacza, niezaleznie, dwuwartosciowa grupe o wzorze -CH=CH- lub -N=CH-; kazdy symbol R4 oznacza, niezaleznie, wodór lub grupe o symbolu Ar2; R 5 oznacza wodór lub grupe C - 6-alkilowa, R6 oznacza grupe C 1 -6-alkilowa lub grupe o symbolu Ar3, PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa 1-(1,2-dwupodstawiona-piperydynylo)-4-podstawiona pochodna piperazyny, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania l-( pochodnej piperazyny. Nowe związki wykazująaktywności antagonów tachykinin, a w szczególności aktywność antagonów substancji P. W związku z powyższym nowe związki znajdują zastosowanie jako leki.
Substancja P jest występującym w naturze neuropeptydem z grupy peptydów zwanych tachykininami. Istnieją w pełni wystarczające rezultaty badań wykazujące, że substancja P i inne tachykininy zaangażowane są w szeregu rozmaitych czynności biologicznych, w wyniku czego grają istotną rolę w szeregu różnych zaburzeń [Regoli i in.: „Receptors and Antagonists for Substance P and Related Peptides”, Pharmacological Reviews, 46(4), str. 551 - 599 (1994)].
Rozwój prac prowadzonych w dziedzinie antagonów tachykinin doprowadził, jak dotychczas, do otrzymania szeregu związków peptydowych, co do których można było przewidywać, że pod względem metabolicznym okażą się zbyt nietrwałe, aby możnaje było zastosować jako substancje farmaceutycznie aktywne [J. Longmore i in.: „Neurokikin Receptors”, DN&P,
185 029
8(1), str. 5 -23, (luty, 1995)]. Wynalazek niniejszy dotyczy niepeptydowych antagonów tachykinin, a w szczególności niepeptydowych antagonów substancji P, które są, na ogół, bardziej stabilne pod względem metabolicznym, a dzięki temu będą się bardziej nadawać do wykorzystania jako substancje farmaceutycznie aktywne.
W omawianej dziedzinie wiedzy ujawniono już szereg niepeptydowych antagonów tachykinin. I tak, na przykład, w dokumencie EP-0532456-A (Ciba-Geigy Corp.) opublikowanym w dniu 17 marca 1993, uj awniono związki typu 1 -acylopiperydyny, w szczególności pochodne 2-aryloalkilo-l-<nylokarbonylo-4-piperydynoaminy i ich zastosowanie jako antagonów substancji P. W dokumencie EP-0655442-A (Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd.) opublikowanym w dniu 31 maja 1995, ujawniono pochodne piperazyny wykazujące aktywność antagonów tachykinin.
Związki według niniejszego wynalazku różnią się od tamtych związków tym, że zawierają niezmiennie 4-podstawione (piperazynowe lub homopiperazynowe) ugrupowanie w pozycji 4 ugrupowania piperydyny lub homopiperydyny, albo w pozycji 3 ugrupowania pirolidyny, a także tym, że wykazują korzystne właściwości farmakologiczne.
Przedmiotem wynalazku jest nowa 1-(1,2-dwupodstawiona-piperydynylo)-4-podstawiona pochodna piperazyny o wzorze (I) r2-x-c-n
R1
Q ytCHA, i )—N N—L (I) w którym: n oznacza 0 lub 1; m oznacza 1; p oznacza 1 lub 2;
=Q oznacza =O;
X oznacza wiązanie kowalencyjne lub dwuwartościową grupę o wzorze -O- lub -NR3;
R1 oznacza grupę Ar 'C^-alkilową;
R2 oznacza grupę o symbolu Ar2, grupę AmC^-alkilową lub grupę o symbolu Het1 ;
R3 oznacza wodór;
L oznacza wodór; grupę o symbolu Ar3; grupę C1.6-alkilową; grupę C^-alkilowąpodstawioną 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, grupę o symbolu Ar3, grupę Ar3C,.6-alkiloksylowąi grupę o symbolu Het2; grupę APi^-alkenylową; lub grupę o wzorze:
(a-l):
(a-2);
O —(CHR4)q-NR5-C-R6 O —(CHR4)r—Ć-Y'-R7 Ra
Ν'
R
(a-3): lub (a-4);
185 029 w których to wzorach:
każdy symbol q oznacza, niezależnie 2;
każdy symbol r oznacza 0, i lub 3;
każdy symbol Y' oznacza, niezależnie, wiązanie kowalencyjne, -O- lub NR3;
γ2 oznacza wiązanie kowalencyjne, lub grupę o wzorze
- CM-alkilNR3;
każdy symbol -A=B- oznacza, niezależnie, dwuwartościowagrupę o wzorze -CH=CH- lub -N=CH-;
każdy symbol R4 oznacza, niezależnie, wodór lub grupę o symbolu Ar2;
R5 oznacza wodór lub grupę C^-alkilową;
R- oznacza grupę Ci^-alkilową lub grupę o symbolu Ar3;
R7 oznacza grupę o symbolu Ar3; grupę di(AR3)kc6lalkilzwą; grupę Ci^-alkilową; grupę C3l7lcykloalkilową podstawioną grupa o symbolu Ar3; grupę tiazolik)wą.; grupę imidazolilową podstawioną grupą Cl..6lalkilzww lub grupą A^C,.^alkilową; grupę indolinylową; grupę indolinylowąpodstawioną grupą Ci.4-alkilową; grupę 2, 3, 4-trihydrochinolinylową; grupę pirolidynylową lub grupę furanylową;
każdy symbol R8 oznacza, niezależnie, wodór lub grupę o wzorze:
-Alk-Ri (b-1), lub -Alk-Z-R‘2 (b-2), w których to wzorach:
Alk oznacza grupę Cc--alkanzdiylową;
Z oznacza dwuwartzśoizwą grupę o wzorze -0-;
Rii oznacza grupę fenylową podstawioną fluorowcem; grupę oksazolilową podstawioną i podstawnikiem Cji-alkilowym;
R'2 oznacza grupę Cc--alkilową;
Ar' oznacza grupę fenylową podstawioną i lub 2 podstawnikami, z których każdy jest wybrany, niezależnie, z grupy obejmującej fluorowiec lub grupę fluorowco-CM-alkilową;
Ar2 oznacza grupę naftalenylową; grupę fenylową, grupę fenylową podstawioną i, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy, niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej fluorowiec, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, grupę Ci-j-alkilową, grupę fluorowoz-Cc4-alkilową, grupę Ccj-alkoksylową. i grupę CMlalkiloksykarbonylowa;
Ar3 oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną i, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluorowiec, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę aminokarbonylową, grupę Cd^-alkilową grupę fluorowo-C .--alkilową lub grupę Cc--alkilzksylową;
Het' oznacza monocykliczne ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę furanylzwa, grupę tienylową, grupę izoksaeolilzwa, grupę pirydynylową i grupę pirazynylową; albo bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę chinolinylową, grupę chinoksalinylzwa, grupę indolilową, grupę benzofuranylową i grupę benzotienylową; przy czym każde monocykliczne lub bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne może być, ewentualnie, podstawione przy atomie węgla i lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluorowiec lub grupę Ci^-alkilową oraz
Het2 oznacza ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę l,4-dihydro-5loksoltetrazol-llilzw¾ grupę imidazo[1,2la]pirydynyloww grupę oksaeolilzwą lub grupę imidaezlilzwa; przy czym każde ze wspomnianych ugrupowań heterocyklicznych może być podstawione jedną lub (tam, gdzie jest to możliwe) dwiema grupami Ci-j-alkilowymi orazjej N-tlenki, jej farmaceutycznie dozwolona sól addycyjna lubjej izomer stereochemiczny.
Korzystny jest związek wedlug wynalazku, w którym a oznacza wodór; grupę '-.--alkilową; grupę C .--alkilową podstawioną grupą hydroksylową; grupę o symbolu Ar3; grupę
185 029
Ar3Cl.6-alkilcwą; grupę di(Ar3)C-1_6-alkilową; grupę Ar5 C3.6-alkenylową; albo grupę o wzorze (a-1), (a-2) lub (a-4), w których to wzorach:
R7 oznacza grupę o symbolu Ar3; grupę di(Ar3)C'-alkilową; grupę C^-alkilową; grupę C3.7-cykloalkilową podstawioną grupą o symbolu Ar; grupę tiazolilową; grupę imidazolilową. podstawioną grupą C^-alkilową lub grupą ApC^-alkilową lub chlorowcem; grupę pirclidynylcwą lub grupę furanylową;
Ar3 oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluorowiec, grupę hydroksylową, grupę aminokarbonylową, grupę C .-alkilową, grupę flucrowco-Cl_6-alkilową lub grupę C^-alkiloksylową;
Her oznacza monocykliczne ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę furanylową, grupę tienylową, grupę i/oksa/oblową, grupę pirydynylową i grupę pirazynylową; albo bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę chinolinylową, grupę benzofu rany Iową i grupę benzotienylową; przy czym każde monocykliczne i bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne może być, ewentualnie, podstawione przy atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluorowiec lub grupę C ^-alkilową.
Korzystny jest także związek wedlug wynalazku, w którym Rl oznacza grupę A? C^-alkilową, R2 oznacza grupę fenylową podstawioną 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę metylową i grupę trifluorometylcwą, X oznacza wiązanie kowalencyjne =Q oznacza =O.
Korzystny jest także związek wedlug wynalazku, w którym n i m oznaczają 1, a p oznacza 1 lub 2.
Korzystny jest także związek wedlug wynalazku, w którym R1 oznacza grupę fenylometylową; R2 oznacza grupę fenylową podstawioną 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę metylową lub grupę trifluoIcmetylową; n, m i p oznaczają 1; X oznacza wiązanie kowalencyjne i =Q oznacza =0.
Korzystny jest także związek wedlug wynalazku, w którym L oznacza grupę o wzorze (a - 2), w którym R4 oznacza wodór lub grupę fenylową; r oznacza O lub 1; Y1 oznacza wiązanie kowalencyjne, -O- lub -NH-; R7 oznacza grupę pirolidynylową, grupę furanylową, grupę 1-fenylocykloheksanylową, grupę difenylometylową lub grupę fenylową podstawioną 1, lub 3 podstawnikami, z których każdy, niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej grupę metylową, metoksylową lub chlor.
Szczególnie korzystny jest związek wedlug wynalazku, który to związek ma konfigurację trans.
Szczególnie korzystny jest związek wedlug wynalazku, który to związek ma konfigurację cis.
Korzystny jest także związek wedlug wynalazku, w którym L oznacza wOdór.
Szczególnie korzystny jest związek, wybrany z grupy obejmującej:
4-[l-[3,5-bis(trifluorometylo)benzcilo]-2-(fenylometylo)-4-piperydynylc]-N-(2,6-dimetylofenylo)-1 -piperazynoacetamid;
4-[l-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(.fenylometylo)-4-piperydynylo]-N-(l-fenylocykloheksylo)-1 -piperazynoacetamid;
l-[3,5-b i s(trif[uorometylc)benzcilo]-2-(fenylometylo)-4-[4-[α-(l-pirolidynylokarbcnylojbenzylo-1 -piperazynyloj-piperydynę;
1-[3,5-bis(trifluorometylc)benzoilc]-4-[4-[1-[(2-metylc-5-oksazolilo)metylo]-H-benzimidazol-2-ilo]-1 -piperazynylo]-2-(fenylcmetylc)piperydynę;
4-[l-[3,5-bis(trifluorometylc)benzoilc]-2-[(4-tΏfluorometylofenylo)metylc]-4-piperydynylo]-N-(2,6-dimetylofenylo)-1 -piperazynoacetamid;
4-[1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilc]-2-[(3,4-dichlorcfenylo)metylo]-4-piperydyny1 -piperazynoacetamid.
Szczególnie korzystny jest związek wedlug wynalazku, który to związek stanowi:
185 029 (+)-(B)-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-N-(2,6-dimetylofenylo)-l - piperazynoacetamid;
(-)-(B)-^^^-^-[1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-N-(2,6-dimety lofenylo)-1 -piperazynoacetamid; lub (+)-(B)-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-N-(2,6-dimetylofenylo)-1-piperazynoacetamid w postaci soli z kwasem L-jabłkowym (1:1). .
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną 1-(1,2-podstawioną-piperydynylo)-4-podstawioną pochodną piperazyny o wzorze (I), w którym R1, R2, L, Q, X, n, m i p mają wyżej podane znaczenie.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej polegający na mieszaniu farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i/lub substancji pomocniczych oraz substancji czynnej, który według wynalazku polega na tym, że jako substancję czynną stosuje się 1-(1,2-dwupodstawioną-piperydynylo)-4-podstawioną pochodną piperazyny o wzorze (I), w którym R1, R2, L, Q, X, n, m i p mają wyżej podane znaczenie.
Wynalazek także obejmuje 1-(1,2-dwupodstaλWoną-pipelydynylo))4-podsttaWonąpochodną piperazyny o wzorze (I), w którym R1, R2, L, Q, X, n, m i p mają wyżej podane znaczenie;
oraz jej N-tlenki, jej farmaceutycznie dozwoloną sól addycyjną lub jej izomer stereochemiczny, do stosowania jako lek do leczenia chorób, w których mediatorem jest tachikinina.
Sposób wytwarzania 1-(1,2-dwupodstawionej-piperydynylo)-4-podstawionej pochodnej piperazyny o wzorze (I), w którym
R1, R2 , L, Q, X, n, m i p mają wyżej podane znaczenie oraz jej N-tlenku, jej farmaceutycznie dozwolonej soli addycyjnej lub jej izomeru stereochemicznego, polega według wynalazku na tym, że: poddaje się redukcyjnemu N-alkilowaniu związek pośredni o wzorze (III), w którym L i p mają wyżej podane znaczenie, z udziałem związku pośredniego o wzorze (II),
R1 i? y<cHd„ ,—, R2-X-C-N >0 < H-N N-L rgauk·^ ®
MCH^p N-alkilowanie (Π) (UD w którym R1, R2 , X, Q, n i m mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności odpowiedniego środka redukującego i/ewentualnie, w obecności stosownego środka kompleksotwórczego;
b) poddaje się związek pośredni o wzorze (IV), w którym R2, X i Q mają wyżej podane znaczenie, a W1 oznacza odpowiednią grupę reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (V)
R1 ? y-(CH2)m zx
R2-X-C-W' + h-N )—N N-L - (I) V(CHA \-(CH2)p zasada (I7) (V) w którym R1, L, n, m i p mają wyżej podane znaczenie, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji i w obecności odpowiedniej zasady;
185 029
c) poddaje się związek o wzorze (I-b) reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VI),
R1
R2-X-C-N )—N (CH2)n
N-H + L'-W2 V(CH2)P
R1 yCCHlkn yzasaaT R2-x-c-n )—n N-L· V(CH2)n V(CHĄ d-b) (VI) (1-3) w którym podstawnik o symbolu L' jest taki sam jak wyżej zdefiniowany podstawnik o symbolu L, ale inny niż wodór, a W2 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji i w obecności odpowiedniej zasady, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (I-a); oraz, jeżeli jest to pożądane, przekszałca się związki o wzorze (I) jeden w drugi sposobami przekształcania znanymi w tej dziedzinie techniki, a następnie, jeżeli jest to pożądane, przekształca się związki o wzorze (I) w terapeutycznie aktywne nietoksyczne kwaśne sole addycyjne za pomocą poddania ich reakcji z kwasem, lub w terapeutycznie aktywne zasadowe sole addycyjne za pomocą poddania ich reakcji z zasadą, albo na odwrót, przekształca się kwaśne sole addycyjne w postać wolnej zasady za pomocą poddania ich reakcji z odczynnikiem zasadowym, albo przekształca się zasadowe sole addycyjne w postać wolnego kwasu za pomocą podziałania kwasem; oraz, jeżeli jest to pożądane, otrzymuje się ich izomery stereochemiczne lub ich N-tlenki.
Korzystnie, ugrupowania heterocykliczne wymienione w definicji symbolu Heń połączone są z pozostałą częścią cząsteczki, to znaczy z grupą o symbolu X, grupą o wzorze -Ci^=Q)lub grupą C^-alkilową, poprzez atom węgla.
Stosowany w niniejszym opisie, zarówno w poprzednich definicjach, jak i w dalszej jego części, termin „fluorowiec” jest nazwą ogólną dla fluoru, chloru, bromu i jodu.
Termin „grupa C2_4-alkilowa” odnosi się do nasyconych grup węglowodorowych o łańcuchu prostym i rozgałęzionym, zawierających od 2 do 4 atomów węgla, takich jak, na przykład, grupa etylowa, grupa propylowa, grupa butylowa, grupa 1-metyloetylowa, grupa 2-metylopropylowa itp.
Termin „grupa C^-alkilowa” obejmuje grupę C2.4 i grupę metylową;.
Termin „grupa C^-alkilowa” obejmuje grupę Cl6)6alkilowąi jej wyższe homologi zawieraj ące 5 atomów węgla, a mianowicie grupy takie jak, na przykład, grupa pentylowa, grupa 2-metylobutylowa itp.
Termin „grupa C^-alkilowa” obejmuje grupę C^-alkilowąi jej wyższe homologi zawierające 6 atomów węgla, a mianowicie grupy takie, jak, na przykład, grupa heksylowa, grupa 2-metylopentylowa itp.
Termin „grupa C14-alkanodiylowa” odnosi się do dwuwartościowych nasyconych grup węglowodorowych o łańcuchu prostym i rozgałęzionym, zawierających od 1do 4 atomów węgla, takich jak, na przykład, grupa metylenowa, grupa 1,2-etanodiylowa, grupa 1,3-propanodiylowa, grupa 1,4-butanodiylowa itp.
Termin „grupa C1.6-alkanodiylowa” obejmuje grupę CM-alkanodiylową i jej wyższe homologi zawierające od 5 do 6 atomów węgla, a mianowicie grupy takie jak, na przykład, grupa 1,5-pentanodiylowa, grupa 1,6-heksanodiylowa itp.
Termin „grupa C3.6-alkenylowa odnosi się do grup węglowodorowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierających jedno wiązanie podwójne i od 3 do 6 atomów węgla, takich jak, na przykład, grupa 2-propenylowa, grupa 3-butenylowa, grupa 2-butenylowa, grupa 2-pentenylowa, grupa 3-pentenylowa, grupa 36metylo626butenylowa, grupa 3-heksenylowa itp., przy czym, korzystnie, atom węgla wspomnianej grupy C3.6-alkenylowej połączony jest z atomem azotu piperazyny lub homopiperazyny.
185 029
Stosowany w niniejszym opisie, zarówno w powyższych definicjach, jak i w dalszej jego części, termin „grupa fluorowco- Cl_4oblkilowa” odnosi się do mono- lub polifluorowcopodsrbwionej grupy C^-alkilowej, w szczególności do grupy C^-alkilowej podstawionej 1-6 atomami fluorowca, a bardziej szczegółowo do grupy difluoro-lub trifluorometylowej.
Wspomniany powyżej termin „farmaceutycznie dozwolone sole addycyjne” obejmuje terapeutycznie aktywne, nietoksyczne kwaśne sole addycyjne utworzone przez związki o wzorze (I), zdolne do tworzenia soli tego rodzaju. Sole takie można dogodnie wytworzyć za pomocąpo00a4ia związków o wzorze (I) w formie zasadowej reakcji z odpowiednimi kwasami, takimi jak, na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak, na przykład, kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy itp., albo kwasy organiczne, takie jak, na przykład, kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfo^o^, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas d-toluenosalfb4owy, kwas cykloheksyloamidosulfonowy, kwas salicylowy', kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy itp.
Termin „farmaceutycznie dozwolone sole addycyjne” obejmuje także terapeutycznie aktywne, nietoksyczne zasadowe sole addycyjne, w szczególności sole addycyjne utworzone z metalami lub aminami przez związki o wzorze (I) zdolne do tworzenia soli tego rodzaju. Sole takie można dogodnie wytworzyć za pomocą poddania związków o wzorze (I), zawierających kwasowe atomy wodoru, reakcji z odpowiednimi zasadami organicznymi i nieorganicznymi i są to, na przykład takie sole, jak sole amoniowe, sole z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych, na przykład sole litowe, sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe itp., sole utworzone z zasadami organicznymi, takimi jak, na przykład, benzatyna, NomerylooD-glukami4a, hydrabamina, oraz sole utworzone z aminokwasami, takimi jak, na przykład, arginina, lizyna itp.
I na odwrót, wrpommane coPc π^^ρΐ'/^sztabie, przy udyciu stosownej znady ltih kwasu, w o0dowie04ie związki w formie wolnej zasady lub wolnego kwasu.
Stosowany w niniejszym opisie termin „sól a00ycyj4a” obejmuje także solwaty, utworzone przez zdolne do ich tworzenia związki o wzorze (I), jak również ich sole. Solwatami takimi są na przykład, hydraty, alkoholany itp.
Istnieje tak/e możliwość wykorzystania, do wyodrębniania i oczyszczania, soli farmaceutycznie niedozwolonych. W zastosowaniach terapeutycznych używa się wyłącznie farmaceutycznie dozwolonych soli nietoksycznych i dlatego te sole są korzystne.
Stosowany w 4i4iejuzym opisie termin „izomery stereochemiczne” odnosi się do wszystkich możliwych postaci tak izomerycznych jak i ko4formbcyj4ych, w których mogą występować związki o wzorze (I). Jeżeli o tym inaczej nie wspomniano lub je/eli tego inaczej nie zaznaczono, chemiczne określenie związków odnosi się do mieszaniny, szczególniej do mieszaniny racemicz4ej, do wszystkich możliwych postaci stereochemicznie i konformacyjnie izomerycznych, przy czym w skład wspomnianych mieszanin wchodzą wszelkie możliwe Oibstereoizomery, e4b4cjomery i/lub konformery podstawowej struktury molekularnej. Bardziej szczegółowo, centra stereogh44e mogą mieć konfigurację R lub S; podstawniki obecne w Owuwprrościowych, nasyconych grupach cyklicznych mogą występować w konfiguracji cis lub trans; grupy o wzorze >C=NR3 i grupy C3.6-blkenylowe mogą mieć konfigurację E lub Z. Związki o wzorze (I) zawierają co najmniej dwa centra stereogen4e. Toteż, w przypadku związków, dla których znana jest rzeczywista konfiguracja stereochemiczna, można stosować względne srerhoOeskryptory (symbole) R* i S*, zgodnie z regułami stosowanymi w Chemical Abutrbzru (Chemic^ Subuta4ce Name Selezrio4 Manuał (CA), tom III, rozdział 20, wydanie z 1982 r.). W tych przypadkach, w których związki o wzorze (I) wyodrębnione zostały w postaci ich rachmicz4yzh izomerów cis i trans, albo w tych drzypbOkbch, w których rbcemicz4e izomery cis lub trans wyodrębnione zostały w czystej formie ena4cjomeryzz4ej, izomer srereozhhmizz4y,
185 029 który wyodrębniono jako pierwszy, oznaczony zostałjako „A”, a izomer wyodrębniony jako drugi został oznaczony jako „B”. Wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem wszystkie stereochemicznie izomeryczne postacie związków o wzorze (I) i to tak postacie czyste jak i ich mieszaniny.
Niektóre związki o wzorze (I) mogąistnieć także w formach tautomerycznych. Wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem także i te postacie, aczkolwiek nie zostały one wyszczególnione w powyższym wzorze w sposób sprecyzowany. I tak, na przykład, związki o wzorze (I), w którym L oznacza grupę o worze (a-1), w którym R5 oznacza wodór, albo grupę o wzorze (a-2) lub o wzorze (a-3), w których to wzorach γ1 oznacza -NH- mogą istnieć w odnośnych formach tautomerycznych. Także związki o wzorze (I), w którym X oznacza -NH- i =Q oznacza =O, mogą występować w odnośnych formach tautomerycznych.
Termin „N-tlenki związków o wzorze (I)” obejmuje te związki o wzorze (I), w przypadku którychjeden, lub kilka atomów azotu sąutlenione do tak zwanego N-tlenku i dotyczy to zwłaszcza tych N-tlenków, w których jeden, lub większa ilość azotów piperazyny jest N-utleniona.
Rozumie się, że wszędzie tam, gdzie w poniższej części niniejszego opisu stosowany jest termin „związki o wzorze (I)”, obejmuje on także związki o wzorze (I) w postaci ich N-tlenków, ich farmaceutycznie dozwolonych kwaśnych soli addycyjnych i ich izomerów stereochemicznych.
Pierwszą grupę interesujących związków stanowią te związki o wzorze (I), w przypadku którego mają zastosowanie następujące ograniczenia:
a) R1 oznacza grupę Ar1 C ^-alkilową; albo
b) R2 oznacza grupę o symbolu Ar2, grupę Ar2 C^-alkilową lub grupę o symbolu Het; w szczególności grupę fenylowąpodstawioną 1,2 lub 3 podstawnikami, przy czym każdy z nich jest wybrany, niezależnie, z grupy obejmującej fluorowiec, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, grupę C ^-alkilową, grupę fluorowco-C1 ^-alkilową, grupę C1_4-alkiloksylową i grupę Cl.4-alkiloksykarbonylcwą, a bardziej szczegółowo grupę fenylową podstawioną 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę metylową i grupę trifluorometylową; albo
c) n oznacza 0 lub 1, w szczególności n oznacza 1; albo
d) m oznacza 1; albo
e) p oznacza 1 lub 2, w szczególności p oznacza 1; albo
f) =Q oznacza =O; albo
g) X oznacza wiązanie kowalencyjne, -O- lub -NR3-, w szczególności wiązanie kowalencyjne. Drugągrupę interesujących związków stanowią te związki o wzorze (I), w którym L oznacza wodór; grupę o symbolu Ar3; grupę A^C^-alkilową; grupę di(Ar3)C1.6-alkilową; grupę AFC^-alkenylową; grupę Cl.6-alkilcwąpodstawionągrupąhydroksylową; albo grupę o wzorze (a-2), w którym:
R4 oznacza wodór lub grupę o symbolu Ar2; r oznacza 0 lub 1;
γ1 oznacza wiązanie kowalencyjne, -O- lub -NR3-; oraz
R7 oznacza grupę o symbolu Ar*, grupę Cd^-cykloalkilową podstawioną grupą o symbolu Ar3 , grupą di(Ar3)metylową, grupą pirolidynylową lub grupą furanylową; albo grupę o wzorze (a-4), w którym: γ2 oznacza wiązanie kowalencyjne;
-A=B- oznacza -CH=CH- lub -N=CH-; oraz
R8 oznacza grupę o wzorze (b-1), w którym RH oznacza grupę oksazolilową podstawioną grupą metylową, albo 12 grupę o wzorze (b-2), w którym Z oznacza -O-, a Ru oznacza grupę C1_6-alkilową.
185 029
Trzecią grupę interesujących związków stanowią te związki o wooroe (t), w którym: q oznacza 2; .
-A=B- oznacza -CH=CH- lub -N=CH-;
R4 oznacza wodór lub grupę Ar2 ;
R5 oznacza wodór;
R6 oznacza grupę C1_6-alkilowa lub grupę o symbolu Ar’;
R7 oznacza grupę o symbolu Ar3 ; grupę di(Ar3)Cl.6-aleilową; grupę Cl_6-alkilowo, grupę C3_7-cykloalkilowo podstawioną grupą o symbolu Ar’; grupę tiaoelilowo; grupę imidaoolilewo podstawioną grupą C ^-alkilowa lub grupą Ar3C66-alkilowo; grupę indelinylowo; grupę indolinulowąpoęstawiozą grupąC^-alkilową; grupę 2,3,4-trihyęrochizolizylowo; grupę pirolidyzuIowo lub grupę furanylową;
Z oznacza -O-;
RH oznacza grupę fenylową podstawioną fluorowcem; grupę oesazolilowo podstawioną grupą C1-.-alkilowa; albo
Rn oznacza grupę Cl.6-alkilowo.
Jeszcze izzymi korzystnymi związkami są te związki o wzorze (t), w którym:
R1 oznacza grupę fezylemetulowo;
R2 oznacza grupę fenylową podstawioną 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę metylową lub grupę triflueromytylewo;
z, m i p oznaczają 1;
X oznacza wiązanie kowalencyjne;
=Q oznacza =0;
L oznacza grupę o wzeize (a-2), w którym:
R4 oznacza wodór; r oznacza 1;
Y1 oznacza -NH-; oraz
R7 oznacza grupę fenylową podstawioną dwiema grupami metylowymi.
Związki o wzorze (t) można wytworzyć na drodze wyżej przedstawionego redukcyjnego N-alkilowania związku pośredniego o wzorze (Iii) przy użyciu związku pośredniego o wzorze (tt). Wspomniane redukcyjne N-alkilowanie można preeprowaęzić w środowisku rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, takiego jak, na przykład, dichlorometan, etanol, toluen lub ich mieszanina, i w obecności edpowieęziege środka redukującego, takiego jak, na przykład, tetrαhudieboraz, na przykład tetrahuęroborαz sodowy, cuaazotrihyęreboraz sodowy lub triacetoksyhuęreberaz sodowy. W przypadku użycia tetrahydreboiazu jako środka redukkjącyge, korzystne może okazać się użycie środka tworzącego kompleks, takiegojak, na przykład, izodiepαzelαz tytaNu(tV), jak to opisano w J. Org. Chem., 55, 2552 - 2554 (1990). Przy użyciu wspomnianego środka eempleksotwórceego można także uzyskać polypszezu stosunek cis/trans na korzyść izomeru trans. Może również okazać się dogodne użycie wodoru jako środka redukującego, łącznie z odpowiednim katalizatorem, takim jak, na przykład, pallad na węglu lub platyna na węglu. W przypadku użycia wodm jako środka redukującego, korzystne może być dodanie do mieszaniny reakcyjnej środka dehudiatujocego, takiegojak, na przykład, tert-butanolan glinowy. Dla zapobieżenia ziedożodαzej dalszej hydrogeNacji pewnych grup funkcyjNych w substratach i produktach reakcji, może się także okazać korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjNej trucizny katalizatora, na przykład tiofenu lub kompleksu chinolina-siarka. Szybkość zachodzenia reakcji można wzmóc pieez mieszanie i, ewentualnie, zastosowanie podwyższonej temperatury i/lub ciśnienia.
W tej i w następnych preparatykach, produkty reakcji można wyodrębnić ze środowiska reakcji i (jeżeli okaże się to dotieybze) w dalszym ciągu oczyszczać z wykorzystaniem sposobów
185 029 wytwarzania ogólnie znanych w tej dziedzinie techniki, takich jak, na przykład, ekstrakcja, krystalizacja, ucieranie i chromatografia.
Związki o wzorze (I) można także wytworzyć za pomocą wyżej przedstawionej reakcji związku pośredniego o wzorze (IV), w którym W' oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, takąjak, na przykład, fluorowiec, na przykład chlor lub brom, albo sulfonyloksylowa grupa opuszczająca, na przykład grupa metanosulfonyloksylowa lub grupa beneenosulfonyloksylzwat reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (IV). Reakcję można przeprowadzić w środowisku rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, takiego jak, na przykład, chlorowany węglowodór, na przykład dichlorometan, alkohol, na przykład etanol, albo keton, na przykład keton izobutylowolmetylowy, oraz w obecności stosownej zasady, takiej jak, na przykład, węglan sodowy, wodorowęglan sodowy lub trietyloamina. Szybkość reakcji można zwiększyć za pomocą mieszania. Dogodnie, reakcję można prowadzić w temperaturze mieszczącej się w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Związki o wzorze (I) można także przekształcać jeden w drugi z wykorzystaniem znanych w tej dziedzinie techniki reakcji transformacji. W szczególności, związek o wzorze (I), w którym a oznacza podstawnik inny niż wodór [wspomniany podstawnik o symbolu a przedstawiony jest symbolem a', a wspomniane związki o wzorze (I) przedstawione są wzorem (I-a)], [można także wytworzyć za pomocą poddania związku o wzorze (I), w którym a oznacza wodór] wspomniane związki przedstawione są wzorem (I-b)], reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VI), w którym W2 oznacza odpowiedniągrupę opuszczającą, takąjak, na przykład, fluorowiec, na przykład chlor lub brom, albo sulfonyloksylowa grupa opuszczająca, na przykład grupa metanosulfonyloksylowa lub grupa beneenosulfznylzksylzwa, przy czym warunki reakcji są podobne do warunków przyjętych dla reakcji między związkami pośrednimi o wzorach (IV) i (V).
Związki o wzorze (I-b) można wytworzyć na drodze redukcyjnego N-alkilowania pochodnej piperazyny o wzorze (VII), w którym P' oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak, na przykład, grupa benzylowa, z zastosowaniem związku pośredniego o wzorze (II).
Wspomnianą reakcję można przeprowadzić w sposób podobny do sposobu opisanego w powyższej części niniejszego opisu odnośnie do redukcyjnego N-alkilowania przy użyciu związków pośrednich o wzorach (II) i (III). Następnie, tak wytworzony związek o wzorze (I-c) można odblokować z wykorzystaniem znanych w tej dziedzinie techniki sposobów usuwania grup zabezpieczających. W zależności od charakteru grupy zabezpieczającej o symbolu P', związki o wzorze (I-c) mogą stanowić część zakresu wynalazku w odniesieniu do związku o wzorze (I).
R —X—C—N
R1 f >-(CHA \_ >=O
H-N
N-P1 (CHA (Π) (I-b) (VII)
R* >- (CHA, ,-- R2-X-C-N )-N N-P1 odblokowanie V(CHA V(CHA (I<)
Uważa się, że związki o wzorze (I-b) są szczególnie użyteczne w syntezie innych związków o wzorze (I).
185 029
Związki o wzorze (I) można także przeksztalcić w odpowiednie N-tlenki z zastosowaniem sposobów postępowania znanych w tej dziedzinie techniki odnośnie do przeksztalcania azotu trójwartościowego wN-tlenek. Tę reakcję N-utleniania można, na ogól, przeprowadzić sposobem polegającym na tym, że poddaje się związek wyjściowy o wzorze (I) reakcji z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Do stosownych nadtlenków nieorganicznych należą, na przyklad, nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, na przyklad nadtlenek sodu i nadtlenek potasu. Odpowiednimi nadtlenkami organicznymi są, na przyklad, nadtlenokwasy, takie jak, na przyklad, kwas nadbenzoesowy lub podstawiony chlorowcem kwas nadbenzoesowy, na przyklad kwas 3-chlorcnadbenzoescwy, nadtlenokwasy alkanokarboksylowe, na przyklad kwas nadoctowy, oraz wodoronadtlenki alkilowe, na przyklad, wodoronadtlenek tert-butylu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, na przyklad, woda, niższe alkanole, na przyklad etanol itp., węglowodory, na przyklad toluen, ketony, na przyklad 2-butanon, fluorowcowane węglowodory, na przyklad dichlorometan i mieszaniny tego rodzaju rozpuszczalników.
Związki wyjściowe i niektóre związki pośrednie są związkami znanymi i są dostępne w handlu, albo można je wytworzyć zgodnie z typowymi sposobami prowadzenia reakcji znanymi w tej dziedzinie techniki. I tak, na przyklad, zgodnie ze znanymi w tej dziedzinie techniki sposobami postępowania można wytworzyć związki pośrednie o wzorach (III), (IV) i (VI).
Związki pośrednie o wzorze (II) można wytworzyć na drodze reakcji kondensacji związku pośredniego o wzorze (IV) ze związkiem pośrednim o wzorze (VIII), przeprowadzonej w sposób analogiczny do sposobu postępowania opisanego w EP-0532456-A.
, ? S-cHń. zasada
R2—X—C-W* + H-N )=O -—- ® V(CH2)„ (iv) (vm)
Wytwarzanie związków pośrednich o wzorze (VIII) także jest opisane w EP-0532456-A. Jednakże, związki pośrednie o wzorze (VIII), w którym R1 oznacza, ewentualnie podstawioną, grupę Ar1 C j -alkilową lub grupę di(Ar*)C1_6-dialkilową [przy czym wspomniany podstawnik o symbolu R‘ przedstawiony jest wzorem -CH(Rla)2, a wspomniane związki pośrednie przedstawione są wzorem (VIII-a)] można wytworzyć także sposobem przedstawionym na schemacie 1.
Schemat 1
Ci-óalkyl-O-C-N J £ ^-(CH2)„ o (IX-a)
HO ,, (Rlł)2C=O xC(Rlł)2 (X) V(CH2)m,Cn
Ci.ćalkyl-O-C-N ~J ^-(CH^ O(IX-b)
185 029 cyklizacja
CH(Rla)2
V(CH2)m
H-N )=O odblokowanie (CH^
CH(Rla>2
H-N X Ί redukcja (CH2)n OOZ y-(CH2)m n C-N χ Ί O (CH2)n O(K-d) (K-c)
Zgodnie ze schematem 1, związki pośrednie o wzorze (IX-b) można wytworzyć za pomocą poddania związku pośredniego o wzorze (IX-a) reakcji z aldehydem lub ketonem o wzorze (X). Ugrupowanie Cl.6-alkilokarbameneanowe w związku pośrednim o wzorze (IX-b) można przekształcić w skondensowany oksazolon, który, z kolei, można zredukować do związku pośredniego o wzorze (IX-d). Wspomniany związek pośredni (IX-d) można, z kolei, odblokować, z utworzeniem związku pośredniego o wzorze (VIII-a). Następnie, związki pośrednie o wzorze (VIII-a) można poddać reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (IV), w wyniku czego otrzymuje się związki pośrednie o wzorze (II), w którym R? przedstawiony jest wzorem -CH(Rla)2, [przy czym wspomniane związki pośrednie przedstawione są wzorem (II-a)].
Wspomniane związki pośrednie o wzorze (II-a) można wytworzyć także sposobem polegającym na tym, że wpierw poddaje się związek pośredni o wzorze (IX-d) reakcji ze związkiem pośrednim (IV) w obecności odpowiedniej zasady, z utworzeniem związku pośredniego o wzorze (XII), który to związek można, następnie, odblokować. Reakcje te, oraz reakcje prowadzone sposobem według schematu I, można w całości przeprowadzić stosując typowe sposoby postępowania, ogólnie znane w tej dziedzinie techniki.
CH(Rla)2
Q Y-tCH^o
R2-X-C-W* + H-N X 1 zasada \_ (CHA O' (IV) (K-d)
CH(Rla)2
Q YiCHA, n r2-x-c-n Ϋ | V(CH2)n o-J <XU)
CH(Rla)2
R-X-C-N (CHA (Π-a)
Związki pośrednie o wzorze (V) można, dogodnie, wytworzyć za pomocą poddania związku pośredniego o wzorze (VIII-1), będącego związkiem pośrednim o wzorze (VIII) zabezpieczonym grupą zabezpieczającą o symbolu P2, taką.jak, na przykład, grupa C 6-alkiloksykarbonylowa, reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (III), zgodnie z poprzednio opisanym sposobem redukcyjnego N-alkilowania, a następnie odblokowania tak wytworzonego związku pośredniego.
P2—N >=o
-(CHA ?-\
H-N N—L V(CH2)p
N-alkilowanie redakcyjne odblokowanie
R1 \-(ch^ ,—k
H-N )— N N-L ^-(CHA ^(¾ (vm-i)
0H) (V)
185 029
W szczególności, związki pośrednie o wzorze (V), w którym R oznacza grupę o wzorze -CHiR© [przy czym wspomniane związki pośrednie przedstawione są wzorem (V-a)], można wytworzyć sposobem pokazanym na schemacie 2.
Schemat 2 >- (CH^n CL ϊ-γ κ D o Cr odblokowanie zC(R“h o T-iCHd. C—N )=o ll \ '
O ^-(CH^ (ΙΧ-C) (IX-e)
H-N
N-L (CHJp (ΠΓ)
CH(Rla)2
W ,χ
H-N )—N N—L V(CH2)n V(CH2)p redakcja (V-a) zC(Rlł)2 ? YfCH^ C—N \__ m kj .
li \ / ” N—L
O ^-(CHĄ
Sketalizowany związek pośredni o wzorze (IX-c) mo/na przeprowadzić w odpowiedni keton o wzorze (IX-e), który, następnie, można poddać redukcyjnemu bminowaniu przy użyciu pochodnej piperazyny lub homodiperazy4y o wzorze (III). Tak wytworzony związek pośredni można potem zredukować przy użyciu odpowiedniego środka redukującego, z otrzymaniem związku pośredniego o wzorze (V-a).
Związki o wzorze (I) jako czyste izomery stereochemiczne można wytworzyć z zastosowaniem sposobów postępowania znanych w tej dziedzinie techniki. Dibstereoizomery mo/na rozdzielić metodami fizycznymi takimi, jak krystalizacja frakcyjna i techniki chromatograficzne, ca przykład podział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa itp.
Związki o wzorze (I) wytworzone sposobami opisanymi w powyższej części niniejszego opisu są, ca ogół, racemiczcymi mieszaninami enaccjomerów, które mo/na oddzielić jeden od drugiego z wykorzystaniem sposobów rozdzielania znanych w tej dziedzinie techniki. Racemiczne związki o wzorze (I), mające charakter w wystarczającym stopniu zasadowy lub kwasowy, możca przekształcić w odpowiednie sole diputereoizomeryczne ca drodze reakcji ze stosownym kwasem chiralcym czy też, odpowiednio, zasadą chiralcą. Następnie wspomniane sole Oipurereoizomhryzzne rozdziela się za pomocą, ca przykład, krystalizacji selektywnej lub frakcyjnej i ecpccjomhry uwalnia się z nich działaniem zasady lub kwasu. Alternatywny sposób rozdzielania enpnzjomeryczcych form związków o wzorze (I) polega ca zastosowaniu chromatografii cieczowej, a w szczególności chromatografii cieczowej z użyciem chiralnej fazy srpcjonprcej. Wymiecione powyżej czyste stereochemicznie izomeryczne formy mogą tak/e wywodzić się z odpowiednich czystych stereochemicznych izomerów odpowiednich związków wyjściowych, z tym, że reakcja przebiega w sposób srereoupecyfizzcly. Korzystnie, w przypadku gdy pożądane jest otrzymanie kockretcego stereoizomeru, dacy związek syntetyzuje się stosując uthreospecyfizzne metody wytwarzania. Korzystnie, w takich sposobach wytwarzania wykorzystuje się ecpccjomeryczcie czyste związki wyjściowe.
185 029
Związki o wzorze (I) wykazują cenne właściwości farmakologiczne polegające na tym, że oddziały wuj ą one wzajemnie z receptorami tachykinin i że działają przeciwstawnie w stosunku do czynności tachykinin, a w szczególności do skutków powodowanych czynnością substancji P, zarówno in vivo jak i in vitro. Dzięki temu są one użyteczne w leczeniu chorób, w których rolę mediatora odgrywają tachykininy, a zwłaszcza w przypadku tych chorób, w których pośredniczy substancja P.
Tachykininy, nazywane także neurokininami, stanowią grupę peptydów, wśród których wyróżnić można substancję P (SP), neurokininę A (NKA), neurokininę B (NKB) i neuropeptyd K (NPK). Występują one w przyrodzie, a mianowicie w organizmach ssaków, w tym u człowieka, i są rozmieszczone w całym układzie nerwowym ośrodkowym i układzie nerwowym obwodowym, w których działają jako neuromediatory lub jako neuromodulatory. W ich czynności pośredniczą receptory różnych podtypów, takie jak, na przykład, receptory NK,, NK2 i NK3. Substancja P przejawia największe powinowactwo do receptorów NK,, podczas gdy NKA wiąże się przede wszystkim z receptorami NK2, a NKB najchętniej wiąże się z receptorami NK3. Jednakże, selektywność tych tachykinin jest względnie słaba i w warunkach fizjologicznych działanie jakiejkolwiek z wymienionych tachykinin może odbywać się za pośrednictwem aktywowania receptorów więcej niż jednego rodzaju.
Substancja P i inne neurokininy zaangażowane są w szeregu różnych oddziaływań biologicznych, takich jak przenoszenie bólu (nocycepcja), zapalenie neurogenne, skurcz mięśni gładkich, wynaczynienie białek osocza, rozszerzenie naczyń, wydzielanie, degranulacja komórek tucznych, a także w aktywowaniu układu odpornościowego. Sądzi się, że szereg chorób jest powodowanych przez aktywowanie receptorów neurokinin, a w szczególności receptora NK,, przez nadmierne uwalnianie substancji P i innych neurokinin, zwłaszcza w komórkach takich, jak komórki występujące w splotach nerwowych przewodu żołądkowo-jelitowęgo, bezmielinowe główne czuciowe neurony doprowadzające, neurony współczulne i przywspółczulne i komórki nieneuronowe [J. Longmore i in.: „Neurokinin Receptors”, DN & P, 8(1), str. 5-23 (luty 1995); Regoli i in; „Receptora and Antagonists for Substance P and Related Peptides”, Pharmacological Reviews, 46(4), str. 551 - 599 (1994)].
Związki według niniejszego wynalazku są silnymi inhibitorami oddziaływań, w których pośredniczą neurokininy, a w szczególności tych oddziaływań, w których rolę mediatora gra receptor NKi. Wobec tego można je określać jako antagony tachykinin, zwłaszcza jako antagony substancji P, jak to wykazano in vitro przez ich antagonizm w stosunku do wywołanego działaniem substancji P zwiotczenia tętnic wieńcowych świni, opisany w dalszej części niniejszego opisu. Powinowactwo wiązania się związków według niniejszego wynalazku z receptorami neurokinin człowieka, świnek morskich i gerbili, można oznaczyć w in vitro teście wiązania receptorów, przy użyciu 3H6Substancji P jako ligandu promieniotwórczego. Przedmiotowe związki przejawiają także in vivo aktywność antagonistyczną w stosunku do substancji P, jak to można wykazać, na przykład, przez antagonizm wobec i spowodowanego działaniem substancji P wynaczyniania osocza u świnek morskich, albo przez antagonizm wobec wywołanych działaniem leku wymiotów u fretek [Watson i in., Br. J. Pharmacol., 115,84 - 94 (1995)].
Z uwagi na swą zdolność przeciwstawiania się czynności tachykinin, polegającą na blokowaniu receptorów tachykinin, a w szczególności ze względu na przeciwstawianie się działaniu substancji P przez blokowanie receptora NK, omawiane związki są użyteczne w profilaktyce i w leczeniu chorób, w których rolę pośrednika odgrywają tachykininy, takich jak, na przykład:
- ból, a w saczególnoścó ból urazowy, tato jak ból poóperacyjny; bn urazowy po oderwaniu lub usunięciu części ciała, taki jak ból odnoszący się do splotu ramiennego; ból przewlekły, taki jak ból dnawy, taki jak ból występujący w przypadku zapalenia kości i stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów lub łuszczycowego zapalenia stawów; ból neuropatyczny, taki jak nerwoból poop^szcz^^y, nerwoból nerwu trójdzielnego, nerwoból segmentalny lub międzyżebrowy, mięśnioból na tle zwłóknienia, ból piekący, neuropatia
185 029 obwodowa, neuropatia cukrzycowa, neuropatia wywołana hemoterapią, neropatia związana z AIDS, nerwoból nerwu potylicznego, nerwoból zwoju kolanka, nerwoból nerwu językowogardłowego, dystrofia odruchowa, ból fantomowy; różne postacie bólu głowy, takie jak migrena, ostry lub przewlekły ból głowy napięciowy, ból skroniowo-żuchwowy, ból zatoki szczękowej, gromadne napady bólu głowy; ból zęba; ból związany z rakiem; ból trzewny; ból żołądkowo-jelitowy; ból związany z niepomyślnym stanem nerwu; ból związany z urazem u sportowca; miesiączkowanie bolesne; ból miesiączkowy; zapalenie opon; zapalenie pajęczynówki; ból mięśnio-szkieletowy; ból lędźwiowo-krzyżowy·', na przykład zwężenie kanału kręgowego; wypadnięcie dysku; rwa kulszowa; dusznica bolesna; zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa; dna; oparzenia; świerzb; oraz ból wzgórzowy, taki jak ból wzgórzowy poudarowy;
- choroby układu oddechowego i choroby połączone ze stanem zapalnym, a w szczególności stan zapalny w astmie, grypie, zapaleniu oskrzeli przewlekłym i zapaleniu stawów reumatoidalnym; połączone ze stanem zapalnym choroby przewodu żołądkowo-jelitowego, takie jak choroba Crohn'a, zapalenie okrężnicy wrzodziejące, zapalenie jelit i uszkodzenie wywołane stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych; połączone ze stanem zapalnym choroby skórnej, takie jak opryszczka i wyprysk; połączone ze stanem zapalnym choroby pęcherza, takie jak zapalenie pęcherza i naglące nietrzymanie moczu; oraz stan zapalny oka i zęba;
- wymioty, na przykład mdłości, odruchy wymiotne i wymiotowanie, włącznie z wymiotami ostrymi, wymiotami opóźnionymi i wymiotami periodycznie powracającymi przed terminem, bez względu na to, czym wymioty zostały spowodowane: na przykład wymioty mogą zostać wywołane podawaniem leków, takich jak środki chemoterapeutyczne, takie jak środki alkilujące, na przykład cyklofosfamid, karmustyna, lomustyna i chlorambucyl; antybiotyki cytotoksyczne, na przykład daktynomycyna, doksorubicyna, mitomicyna C i bleomycyna; antymetabolity, na przykład cytarabina, metotreksat i 5-fluorouracyl; alkaloidy Vinka na przykład etopozyd, winblastyna i winkrystyna; oraz inne, takie jak cisplatyna, dakarbazyna, prokarbazyna i hydroksykarbamid; oraz ich kombinacje; choroba popromienna; radioterapia, na przykład napromienianie klatki piersiowej lub brzucha takie jaikie stosuje się w leczeniu raka; trucizny; toksyny, takie jak toksyny pochodzące z zaburzeń metabolizmu lub zakażenia, na przykład zapalenie żołądka, lub uwalniane w trakcie bakteryjnego lub wirusowego zakażenia przewodu żołądkowo-jelitowego; ciąża; zaburzenia przedsionkowe, takie jak kinetoza, zawrót głowy, zawrót głowy i choroba Meniere'a; choroba pooperacyjna; niedrożność żołądkowo-jelitowa; zmniejszenie czynności ruchowej przewodu żołądkowo-jelitowego; ból trzewny, na przykład zawał mięśnia sercowego lub zapalenie otrzewnej; migrena; podwyższone ciśnienie śródczaszkowe; obniżone ciśnienie śródczaszkowe (na przykład choroba wysokościowa); opioidowe leki przeciwbólowe, takie jak morfina; oraz odpływ żołądkowo-przełykowy, zgaga, uleganie nadmiernemu zaspakajaniu głodu lub pragnienia, „żołądek kwaśny”, zgaga, zwracanie pokarmu, ból w okolicy serca taki, jak epizodyczny ból w okolicy serca, nocny ból w okolicy serca, ból w okolicy serca spowodowany przyjęciem posiłku i niestrawność;
- zaburzenia funkcjonowania układu nerwowego ośrodkowego, a zwłaszcza psychozy, takie jak schizofrenia, stan pobudzenia maniakalnego, otępienie lub inne zaburzenia świadomości, na przykład choroba Alzheimera; lęk, otępienie związane z AIDS; neuropatia cukrzycowa, stwardnienie rozsiane; depresja; choroba Parkinsona; oraz uzależnienie od leków lub innych substancji nadużywanych;
- zaburzenia na tle alergicznym, a w szczególności alergiczne zaburzenia dotyczące skóry, takie jak pokrzywka, oraz zaburzenia alergiczne dróg oddechowych, takie jak nieżyt nosa;
- zaburzenia czynności przewodu żołądkowo-jelitowego, takie jak zespół nadwrażliwości jelita grubego,
- choroby skórne, takie jak łuszczyca, świąd i oparzenie słoneczne;
185 029
- choroby zaczyzieskórczewe, takie jak angina, ból głowy naczyniowy i choiba Reynaudsa;
- niedokrwienie mózgu, takie jak mózgowy skurcz naczynia w następstwie krwotoku podpaj ęczyzóweewege;
- udar, padaczka, uraz głowy, uraz rdzenia kręgowego i niedokrwieNNe uszkodzenie neuroNalne;
- zwłóknienia i kolageNozy, takie jak twardzina skóry i motylica eezyzefilewa·,
- zaburzenia związane ze wzmożeniem lub stłumieniem odporNości, takie jak liszaj rumieniowaty układowy;
- choroby reumatyczne, takie jak gościec mięśziewo-ścięgzisty;
- choroby nowotworowe;
- proliferacja komórek; oraz
- kaszel.
Związki według niniejszego wynalazku odznaczają się korzystną stabilnością metaboliczną i wykazują dobrą preuswaaalzośc przy podawaNiu doustnym. Związki o wzorze (I) posiadają także zdolność wnikania do układu zeiyewege ośrodkowego, jak to można wykazać in vivo przez ich działanie hamujące w stosunku do zmiany zachowania się gerbili wywołanej podaną doeemorowe-mózgowo substancją P.
Bioiąc pod uwagę użyteczność związków o yeoize (I), opracowano sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych i ludzi, cierpiących na choroby, w których mediatorem są tachyeizizy, jak o tym wspomniano w powyższej części NiNiejszego opisu, zwłaszcza dotkniętych bólem, wymiotami lub astmą. Wspomniany sposób polega na układowym podawaniu zwierzętom ciypleerwistym i ludziom związku o yzeize (I), jego N-tlenku, farmaceutycznie dozwolonej soli addycyjnej lub możliwego steryoizemeru, w ilości skuteczNej pod względem przeciwstawiania się działaniu tachykizizy. Skutkiem tego, zapewniono użyteczność zwiozek o wzeroe (I), a w szczególności zapewniono lek pieeozacoozy do leczenia bólu, wymiotów lub astmy.
Dla ułatwieNia podawania, proedmąeteyy związki można formułować w rozmaite farmaceutyczne postacie stosowania leków. W celu wytworzeNia kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, dany związek, stanowiący składnik aktywny i użyty w ilości terapeutycznie skutecezej, ewentualnie w postaci soli addycyjnej, łączy się z farmaceutycznie dozwoloNym nośnikiem, z utworzeniem jednoiodzej mieszaniNy, pizy czym w grę wchodzą tu najrozmaitsze postacie nośnika, w zależności od pożądanej (z punktu yidoezia sposobu podawania) postaci sporządzanego preparatu. Pożądane jest, aby takie kompozycje farmaceutyczne formułowane były w formie dawek jednostkowych, korzystnie nadających się do podawania drogą doustną, doodbytniczą dizee.skórnąlub peeajelitewą. I tak, na przykład, w przypadku wytwarzania kompozycji w postaci preezzaceozej do podawania drogą doustną wykorzystać możNajakiekolwiek podłoże spośród zwykle stosowanych podłoży farmaceutycznych, a mianowicie takie jak, na przykład, woda, glikole, oleae, alkohole itp. (gdy chodzi o otrzymanie doustnych preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, elikiry i roztyery); albo Nośniki w postaci stałej, na przykład różne rodzaje skrobi, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki rozsadzające itp. (w przypadku wytwarzania proszków, pigułek, kapsułek i tabletek). Ze względu na łatwość stosowania, Najkorzystniejszą postać dawki jednostkowej stanowią tabletki i kapsułki. Oczywiście, w tym przypadku stosuje się stałe Nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji pieeezaczezych do podawania drogą pozajelitową. Nośnikiem, przynajmniej w dużej części, będzie zazwyczaj jałowa woda, aczkolwiek włączyć tu można inNe składNiki, na przykład środki wzmagające rozpuszczalność. I tak, na przykład, można sporządzić dające się wstrzykiwać roztwory, w przypadku których nośnikiem jest roztwór chlorku sodowego, roztwór glukozy lub mieszaniNa roztworów chlorku sedeyege i glukozy. W celu uzyskania pieedłużozygo działania, można wytworzyć dające się wstrzykiwać olejowe rootweiy związków o yzerey (I). Do edpeyiedzich w tym przypadku olejów Należą, na przykład, takie oleje, jak olej arachido28
185 029 wy, olej z nasion bawełny, olej kukurydziany, olej sojowy, syntetyczne estry glicerolu z kwasami tłuszczowymi o długich łańcuchach oraz mieszaniny tych i innych olejów. Można także wytworzyć dające się wstrzykiwać zawiesiny i w tym przypadku zastosować można właściwe nośniki ciekłe, środki zawieszające itp. W przypadku kompozycji nadających się do podawania przezs^rnego, nośnik, ewentualnie, zawiera środek wzmagający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi dodatkami jakiegokolwiek charakteru, użytymi w niewielkich ilościach, przy czym dodatki te nie mogą wywierać jakiegokolwiek znaczącego szkodliwego działania na skórę. Dodatki te mogąułatwiać nanoszenie leku na skórę i/lub mogą być pomocne w procesie wytwarzania pożądanych kompozycji. Kompozycje takie można stosować w różny sposób, na przykład jako plaster przezskórny, przez nakroplenie lub jako maść. Oczywiście, w przypadku wytwarzania kompozycji uwodnionych, stosowniejsze będzie posłużenie się kwaśnymi lub zasadowymi solami addycyjnymi związków o wzorze (I), a to z powodu ich rozpuszczalności w wodzie lepszej od rozpuszczalności odpowiednich związków w postaci zasady lub kwasu.
W celu wzmożenia rozpuszczalności i/lub stabilności związków o wzorze (I) obecnych w kompozycjach farmaceutycznych, może okazać się korzystne użycie α-, lub y-cyk^dekstryn, albo ich pochodnych, a zwłaszcza cyklodekstryn podstawionych grupami hydroksyalkilowymi, na przykład 1-hydroksypropylOlβ-oyklzdekstryrιą. Także ^rozpuszczalniki, takie jak alkohole, mogą przyczynić się do polepszenia rozpuszczalności i/lub stabilności związków o wzorze (I), obecnych w kompozycjach farmaceutycznych.
Szczególnie korzystne jest formułowanie powyżej wpomnianych kompozycji farmaceutycznych w postać jednostek dawkowania, a to dla łatwiejszego stosowania i jednakowego dawkowania leku. Stosowany w niniejszym opisie i w zastrzeżeniach termin „postać jednostki dawkowania” odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek nadających się do stosowania jako dawki jednostkowe, z których każda zawiera przewidzianą ilość składnika aktywnego, tak obliczoną, aby wywarła pożądany skutek terapeutyczny, i połączonych z żądanym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci jednostek dawkowania są tabletki (włączając w to tabletki rytowane lub powlekane), kapsułki, pigułki, pakieciki z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny dające się wstrzykiwać, porcje o objętości łyżeczki do herbaty (jako miary objętości), porcje o objętości łyżki stołowej (jako miary płynu) itp., oraz ich wybrane wielokrotności.
Fachowcy w dziedzinie leczenia chorób, w których pośredniczą tachykininy, są w stanie określić wielkość terapeutycznie skutecznej dawki dziennej na podstawie wyników testu przedstawionego w dalszej części niniejszego opisu. Jako terapeutycznie skuteczną dawkę dzienną przyjmuje się ilość wynoszącą od około 0,001 mg/kg masy ciała do około 40 mg/kg masy ciała, korzystniej od około 0,01 mg/kg masy ciała do około 5 mg/kg masy ciała. Może okazać się stosowne podawanie terapeutycznie skutecznej dawki jeden raz na dzień, albo podawanie dawek częściowych dwa, trzy, cztery lub więcej razy na dzień, z zachowaniem odpowiednich odstępów czasowych między tymi podaniami w ciągu całego dnia. Wspomniane dawki częściowe można sformułować jako postacie jednostek dawkowania zawierające, na przykład od 0,05 mg do 500 mg składnika aktywnego w jednej jednostce postaci dawkowania, a zwłaszcza od 0,5 mg do 50 mg składnika aktywnego w jednej jednostce postaci dawkowania.
Dokładna wielkość dawek i częstotliwość ich podawania zależy od rodzaju użytego związku o wzorze (I), od rodzaju konkretnego stanu chorobowego poddawanego leczeniu, od ciężkości leczonej choroby, od wieku, masy ciała i ogólnej fizycznej kondycji danego pacjenta, jak również od innych zabiegów terapeutycznych, którym poddawany jest ten chory, jak to jest dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie wiedzy. Dalej, jest rzeczą oczywistą, że wspomnianą dawkę dzienną można zmniejszyć lub zwiększyć w zależności od odpowiedzi chorego poddawanego leczeniu i/lub w zależności od oceny lekarza ordynującego stosowanie
185 029 związków wedlug niniejszego wynalazku. Toteż, wspomniane powyżej zakresy skutecznych dawek dziennych należy traktować jedynie jako wytyczne.
Następujące przyklady podane są w celu objaśnienia niniejszego wynalazku i w żaden sposób nie ograniczają zakresu wynalazku.
Część doświadczalna.
W poniższej części niniejszego opisu użyto określeń skrótowych, które mają następujące znaczenie:
„RT“ oznacza temperaturę pokojową, „THF“ oznacza tetrahydrofuran, „DIPE“ oznacza eter diizopropylowy, „DCM“ oznacza dichlorometan oraz „DMF“ oznacza N,N-dimetyloformamid.
A. Wytwarzanie związków pośrednich.
Przykład A. 1
a) Mieszaninę zlożoną z 13 g estru 1,1-^^^^^lowego kwasu (±)-7-(fenylometylo)-l,4-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekano-8-karboksylowego (wytworzonego zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w EP-A-532456) i 130 ml 6 N HC1 mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną schlodzono, zalkalizowano przy użyciu 50% NaOH i poddano ekstrakcji przy użyciu DCM. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i otrzymanego przesączu, zawierającego (±)-2-(fenylometylo^-piperydynon (związek pośredni 1) użyto w następnym etapie procesu.
b) Mieszaninę zlożoną z przesączu otrzymanego w poprzednim etapie procesu, 7,4 g chlorku 3,5-dimetylobenzoilu i 11 ml trietyloaminy mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną poddano ekstrakcji przy użyciu rozcieńczonego roztworu NaOH. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymaną pozostalość poddano krystalizacji z DIPE. Wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 7,44 g (58%) (±)-l-(3,5-dimetylcbenzcilo)-2-(fenylometylc)-4-piperydynonu (związek pośredni 2).
Temperatura topnienia: 107,8° C.
Przykład A. 2
a) Mieszaninę złożoną z 33.34 g e44ru LUd imetylowego kwaou (^)-7-(1(.:117400101)lo)-l,4-dioksa-8-azaspho[4,5]dekano-8-karboksylowego (wytworzonego zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w EP-A-532456) i 250 ml 6 N HC1, mieszano w temperaturze 70°C w ciągu 90 minut. Następnie mieszaninę schlodzono, zalkalizowano przy użyciu NaOH, z chlodzeniem do temperatury 25°C, po czym poddano ekstrakcji przy użyciu 100 ml DCM. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną poddano ekstrakcji przy użyciu CH^^. Następnie dodano 20,2 g trietyloaminy, a potem 27,7 g chlorku e,5-bis0triflucrcmetylc)benzoy ilu rozpuszczonego w niewielkiej ilości DCM i utworzoną tak mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę poddano ekstrakcji wodą i warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną. osuszono i przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano. Pozostalość poddano krystalizacji z DIPE. Wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 18,34 g produktu. Ług macierzysty odparowano i pozostalość poddano krystalizacji z DIPE. Wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 6,51 g produktu. Obie otrzymane frakcje polączono ze sobą i rozpuszczono w wodzie i DCM, po czym dodano NaOH i przeprowadzono ekstrakcję utworzonej mieszaniny. Warstwę organiczną osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymano 16,14 g (38 %) (±) -1 -[3,5-bis (tπfldcrometylc)beżz.oilc]y2-(feżylcmetylo.)-4-piperydyżi.)żd (związek pośredni 3). Temperatura topnienia: 102,5°C.
Przykład A.3
Mieszaninę 2,13 g pirolidyny i 6,06 g trietyloaminy w 100 ml DCM mieszano w temperaturze -10°C. Następnie, powoli wkrcplożc 5,67 g chlorku 2-chloro-2-feżylcacetyld. Utworzonej tak mieszaninie dano ogrzać się do temperatury pokojowej, po czym mieszano
185 029 ją przez noc. Następnie mieszaninę poddano ekstrakcji przy użyciu wody i K2CO3 Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano krystalizacji z DIPE i wytrącony osad odsączono, a następnie wysuszono, w wyniku czego otrzymano 3,25 g (48%) frakcji 1. Ług macierzysty oddzielono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano krystalizacji z DIPE i wytrącony osąd odsączono, w wyniku czego otrzymano 0,29 g (5%) frakcji 2. Obie frakcje połączono ze sobą, w wyniku czego otrzymano 3,54 g (53%) (±)-1-(2-chloro-2-fenyloacetylo)pirolidyny (związek pośredni 4).
Temperatura topnienia: 88,5°C.
Przykład A. 4
Do roztworu 6,1 g 3,5-dimetylofenolu w 50 ml DMF wprowadzono, w porcjach, 2 g wodorku sodowego, po czym utworzoną mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut i wkroplono, w temperaturze poniżej 30°C, do roztworu 9,45 g chlorku 2-fenyloacetylu w 50 ml DMF. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez noc i rozłożono przy użyciu 5 ml wody, po czym odparowano rozpuszczalnik. Następnie, dodano wodę i utworzoną tak mieszaninę poddano ekstrakcji przy użyciu DCM. Warstwę organiczną oddzielono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano oczyszczaniu na żelu krzemionkowym na sączku szklanym (przy użyciu do elucji układów heksan/DIPE: 100/0, 98/2 i 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik, z otrzymaniem 10,82 g pozostałości (79%). Niewielką ilość otrzymanej pozostałości przekrystalizowano z DIPE i wytrącony osad odsączono. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 1 g estru 3,5-dimetylofenylowego kwasu (±)-a-chlorobenzenooctowego (związek pośredni 5). Temperatura topnienia: 79,0°C.
Przykład A. 5
Mieszaninę złożoną z 0,0127 mola (±)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(fenylometylo)-4-(1-piperazynylo)piperydyny, 0,013 mola chloroacetonitrylu i 0,013 mola węglanu sodowego w 100 ml ketonu izobutylowo-metylowego, mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę schłodzono i dodano wodę. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano oczyszczaniu na żelu krzemionkowym na sączku szklanym (przy użyciu do elucji układów: CH2C12CH30II 100/0, 99,5/0,5 i 99/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 3,64 g (53,%) (©-cis-l-^T-bisftrinuonmietylojbenzoilojU-^-icyjanometyioŁl-piperazynyloJU-ffenylometyklpiperydyny (związek pośredni 6).
b) MieszMiinę 0,0067 0067) związku pośre dniego 6w 15 0 mi THF poddano, w temperaturze 20°C, hydrogenacji przy użyciu 1 g niklu Raney'a jako katalizatora. Po zakończeniu pobierania wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano, w wyniku czego otrzymano 3,77 g (±)-cis-4-[4-(2-atFinoetylo)-l-piperozynylo]-1-[3,5-(trifluoromety1o)benkoi1o]-2-(feoylometylo)piperydyny (związek pośredni 7).
Przykład A. 6
Mieszaninę 0,2 mola 1-(feny]ometylo)-4-piperydynoou i 0,2 mola 1-metylopiperazyny w 500 ml metanolu poddano w ciągu 8 godzin hydrogenacji przy użyciu, jako katalizatora, 2,5 g 10% palladu na węglu aktywnym. Po zakończeniu pobierania wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano. Następnie, do pozostałości dodano mieszaninę złożoną z 0,2 mola wodorowęglanu di-tert-butylu w 500 ml THF i w dalszym ciągu prowadzono hydrogenację przy użyciu, jako katalizatora, 2,5 g 10% palladu na węglu aktywnym. Po zakończeniu pobierania wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu na żelu krzemionkowym na sączku szklanym (przy użyciu do elucji układu CH',Cd2/CH30H 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 45,3 g (80%) estru 1,i-dimetylowego kwasu 4-(4-metylo-i-piperyzooolo)-i-piperydyookarboksy1owego (związek pośredni 8).
Przykład A. 7
a) Mieszaninę 0,i m0l4 Z-me)4kzyp)rydyny w no )w ml THF mteFamie chłód zenću w łaźni z 2-propanolem i CO2. Następnie, wkroplono 0,4 mola chloromrówczanu etylu i mieszaninę mieszano w ciągu 3 godzin przy chłodzeniu (mieszanina I).
185 029
W innej kolbie okrągłodennej przygotowano odczynnik Grignarda w sposób następujący. 0,44 mola Mg mieszano w niewielkiej ilości eteru dietylowego. Następnie dodano nieco J2, a potem niewielką ilość l2-dichktro-4-(chlorametylo)aenzenu. Następnie, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, wkroplono 0,4 mola l,26dichlaro-4-(chlorometylo)aenzenu w 600 ml eteru dietylowego. Utworzonątak mieszaninę mieszano w ciągu godziny (mieszanina II).
Po zdekantowaniu, odczynnik Grignarda wprowadzono, w temperaturze < -40°C, do mieszaniny I. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano, pozwalając na osiągnięcie przez nią temperatury pokojowej. Następnie dodano 800 ml 10% HC1 i mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut, po czym dodano CH2O2. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymano 57,8 g (44%) estru etylowego kwasu (±) 6-[(3,4-di chlorofenylo)metylo] -1,2,3,4-tetrahydro-4-okso- 1 -pirydynakaraaksylowego (związek pośredni 9).
b) W 800 ml THF mieszano, w atmosferze azotu, 0,176 mola związku pośredniego 9. Po oziębieniu mieszaniny do temperatury -78°C, w^oplono (w tej temperaturze) 0,264 g L-Selectride. Następnie, mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu godziny, a potem wlano do wody. Po dodaniu DIPE warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodnym roztworem NaHCO3 i wodnym roztworem NaCl, osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji układu CH2C2/CH3OH 90/10). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 20,2 g (34,8%) estru etylowego kwasu (i^-^^-dichlorofenylojmetyloj-l-okso-1 -piperydynokarboksylowego (związek pośredni 10).
c) Do mieszaniny 0,0224 mola związku pośredniego 10 i 0,0224 mola związku pośredniego 10 w 11 ml DCM wprowadzono 0,0269 mola izopropanolanu tytanu (IV). Utworzonątak mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, po czym dodano 0,0224 mola cyjanotrihydroaoranu sodowego, a następnie 10 ml etanolu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin, po czym dodano wodę i całość mieszano. Następnie dodano CH2O2 i całość dalej mieszano. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość poddano oczyszczaniu metodąHPLC na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji układów: CH2C12/CH30H 100/0 i 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii z odwróconymi fazami (przy użyciu do elucji układu NH4OAc (0,5% w H2O/CH30H 20/80). Zebrano dwie czyste frakcje i odparowano z nich rozpuszczalniki. Otrzymane pozostałości wysuszono i zmielono, w wyniku czego otrzymano 2 g (16%) estru etylowego kwasu (±)trans-2-[3,4-dichlorofenyla)metylo]-4-[4-[2-[(2,66dimetylofenylo)ami6 no]-26aksoetylo]-l6piperazynylo]-l6piperydynakaraaksylowego (związek pośredni 11) i 3,5 g (28 %) estru etylowego kwasu (±)-cis-26[(3,46dichlarofenyla)metylo]-4-[4-[26[(2,66dimetylofenylo)amino]-2-oksaetyla]-l6piperazynylo]6l6piperydynokaraaksylowego (związek pośredni 12).
d) Mieszaninę 0,0034 mola związku pośredniego 11 i 0,034 mola wodorotlenku potasowego w 150 ml 2-propanolu mieszano, przy ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną, w ciągu 4 dni, po czym odparowano rozpuszczalnik i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie C^C^/woda. Następnie, warstwę organiczną oddzielono, osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji układu C^C^ (CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,5 g (30%) (±)-trans-4-[2-[(3,4-dichlorofenyllt)meeylot]4-pipeeydynylot]N-62.6-dimeeylpffnylot-l-piperazynoacetamidu (związek pośredni 13).
Przykład A. 8
a) Do mieozaniny złożonej o ejU6 nwla esom ed-dimetylaaiylpwtga kwoou l,a-d ooksa686azaspira[4,5]686karbaksylawego, 22,6 ml N,N,N'-N--eer^kaetyloetżleoadiamioż i 100 ml
185 029 eteru dietylowego wprowadzono 0,0óó mola secbutylolitu. Utworzoną tak mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C w ciągu 3 godzin, po czym wkroplono, w temperaturze -70°C 0,07 mola 3,5-difluzrobenealdehydu. Otrzymanej mieszaninie dano ogrzać się do temperatury pokojowej, po czym dodano 50 ml wody i DIPE. Warstwę wodną oddzielono i poddano ekstrakcji przy użyciu CH2Clr Połączone warstwy organiczne osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Następnie, dodano toluen i odparowano ponownie, w wyniku czego otrzymano 23 g estru 1,1-dimetylowego kwasu (±)-7l[β3,5-difluzrzfenylo)hydrzksymetylo]-1,4-dioksz-8-azaspiro[4,5]-8-karbzksylzwego (związek pośredni 14).
b) Mieszaninę 0,0ó mola związku pośredniego 14 i 0,72 g soli potasowej 2-metylZl2l propanolu w 110 ml toluenu mieszano, przy ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną, w ciągu 2 godzin, po czym odparowano rozpuszczalnik i otrzymaną pozostałość mieszano w eterze naftowym i użytej w małej ilości wodzie. Po zdekantowaniu, pozostałość rozpuszczono w CH2CI2, otrzymany roztwór osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji układów CIl^C^/CH-^OIł: 100/0, 99/1 i 98/2). Zebrano dwie czyste frakcje i odparowano z nich rozpuszczalniki, w wyniku czego otrzymano 9,2 g (49 %)(±)-3-(3,5-difluzrzfenylz)tetrahydrzspirz [ 1,3-diokszlanOl2,5'(3Ή)-1 H-oksazzlz [3,4-a]pirydynl-l-onu (związek pośredni 15).
c) Mieszaninę złożoną z 0,03 mola związku pośredniego 15 i 250 ml metanolu poddano w temperaturze 50°C hydrogenacji przy użyciu,jako katalizatora, 2 g 10%o palladu na węglu aktywnym. Po zakończeniu pobierania wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano. Otrzymaną, pozostałość poddano oczyszczaniu na żelu krzemionkowym na sączku szklanym (przy użyciu do elucji układów CH2C12/CH30H: 100/0,98/2 i 95/5, oraz układu CH2C12(CH30H/NH3) 95/5). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 1,9 g (39 %) ^)-7-^3,5^fluorofenylo)metylz]-1,4-dizkso-8-aeaspiro[4,5]dekanu (związek pośredni ió).
d) Mieszaninę złożoną z 0,012 mola związku pośredniego i - i 30 ml ά N HC1 mieszano w temperaturze 75°C w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę schłodzono, wylano na lód z roztworem NaOH i poddano ekstrakcji przy użyciu CH^ZCj. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i przesączono, w wyniku czego otrzymano 2,7 g (±)l2-[(3,4-difluorzfenylo)metylz]-4lpiperydynonu (związek pośredni 17).
e) Mieszaninę złożoną z 0,012 mola chlorku 3,5-trifluorometylobeneoilu i niewielkiej ilości CH2C12 wkroplono, przy mieszaniu, do mieszaniny złożonej z 0,012 mola związku pośredniego 17 i 0,024 mola N,N-dietylzetanzlzaminy. Utworzoną tak mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, po czym dodano wodę. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Otrzymana, pozostałość poddano oczyszczaniu na żelu krzemionkowym na sączku szklanym (przy użyciu do elucji układów CH2C12/CH30H: 100/0 i 99,5/0,5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 2,7 g (48 %) (±)-l-[3,5-bis(trifluorometylo)beneoilo]-2-[(3,5-difluorofenylo)metylz]-4lpiperydynonu (związek pośredni 18).
Przykład A. 9
Do roztworu 0,57 mola estru 1,1-dimetylzetylowego kwasu 1,4ldioksz-8-aeaspiroU^^-karboksylowego i 1,14 mola N,N,N'N'-tetrametylzetylenodiaminy w 1000 ml eteru dietylowego wprowadzono, w temperaturze -78°C, w atmosferze N2, 0,ύ3 mola sec-buty^litu. Po upływie godziny od zakończenia dodawania, wprowadzono mieszaninę złożoną z 0,57 mola 3-(trifluorzmetylz)benealdehydu i 200 ml eteru dietylzwegz. Otrzymanej mieszaninie dano ogrzać się do temperatury pokojowej, po czym mieszano ją w tej temperaturze w ciągu 1 ć godzin. Następnie odparowano rozpuszczalnik i dodano mieszaninę złożoną z 0,2 mola soli potasowej 2lmetylol2-propanolu i 500 ml toluenu. Następnie, mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C w ciągu 5 godzin, po czym odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość ogrzewano z nasyconym roztworem N^Cl i poddano ekstrakcji przy użyciu CH2C1. Następnie, warstwę organiczną oddzielono, osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość zawieszono w DIPE, odsączono i wysuszono. Frakcję tę
185 029 rozpuszczono w 250 ml CH3OH, po czym utworzoną tak mieszaninę poddano hydrogenacji przy u/yciu, jako katalizatora, 3 g 10 % palladu na węglu aktywnym. Po zakończeniu pobierania wodoru, katalizator odsączono i przesącz oddprowp4o. Otrzymaną pozostałość poddano oczyszczaniu na żelu krzemionkowym na sączku szklanym (przy użyciu do elucji układu CH2C12/CH30H 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Frakcję tę rozpuszczono w 100 ml 6 N HC1 i 100 ml CH3OH, po czym utworzoną tak mieszaninę mieszano w temperaturze 50°C w ciągu 8 godzin. Rozpuszczalnik organiczny odparowano i otrzymany koncentrat przemyto nasyconym roztworem K2C03, po czym poddano ekstrakcji C^CIi- Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpauzczpl4ik. Otrzymaną pozostałość poddano oczyszczaniu ca Stlu krzemionkowym na sączku szklanym (przy użyciu do elucji układu CH2C12/CH30H 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 48,5 g (70%) (±)o2-[[4o(triflaoromerylo)fe4ylo]metylo]o4-pipery0ynonu (związek pośredni 19).
Przykład A. 10
a) Mieszaninę 0,5 mola estru etylowego kwasu β-okuobe4zenompsłowego i 0,5 mola becze4omerpnopminy w 500 ml toluenu poddano przez noc hydrogenacji w temperaturze 120°C (ciśnienie = 100 kp), w obecności 5 g 0^^05 i 10 g CaO. Po zakończeniu pobierania wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano, w wyniku czego otrzymano 29,7 g estru etylowego (±) -N-2-bis (fecylometylobp-alaniny (związek pośredni 20).
b) Do mieszaniny złożonej z 0,2 mola związku pośredniego 20 i 250 ml DMF wprowadzono 0,3 mola chlorooctacu etylu. Utworzoną tak mieszaninę mieszano i OoOpco 0,4 mola trietylopminy. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez coc, po czym rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie wody i C^C^. Warstwę orgiaiicz.ną oddzielono, osuszono i przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 76,6 g estru etylowego kwasu (±)o3-[(Poeroksy-2ooksoetylo)(fe4yo lometylo)pmino]]benzh4omasłowego (związek pośredni 21).
c) 0,2 mola związku,, pośredniego 21 ogrzewano w temperaturze 80°C, w atmosferze azotu, w ciągu 30 micut, po czym dodaco 44 g NaOCiU. Utworzoną tak mieszaninę mieszano w temperaturze 80°C w ciągu 30 micut. Następnie rozpuszczalnik odparowano i dodaco 170 ml wody oraz 60 ml 6 N HC1. Utworzoną, tak mieszaninę mieszano przy ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną, po czym schłodzono, zanalizowano NpOH i poOOano ekstrakcji przy użyciu C^C^. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i nasyconym roztworem NaO, osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej ca żelu krzemionkowym (przy u/yciu Oo π^ΐ układów CH2O2/CH3CN 100/0 do 96/4). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 7,8 g (ij-Uć-bisifenylometylojG-pirolidonu (związek pośredni 22).
0) Mieszaninę 0,027 mola związku pośredniego 22 i 0,03 mola CH3SO3H w 200 ml THF poddano hydrogenacji przy użyciu, jako katalizatora, 2 g 10% palladu na węglu aktywnym. Po zakończeniu pobieracia wodoru, katalizator odsączono, w wyniku czego otrzymano metanouulfocipn (i^ć-fenylometylo^-pnOliOycocu (1:1) (związek pośredni 23).
e) 0,03 mola chlorku 3,5-0i(trifluorometylo)btczoilu dodaco Oo 0,027 mola związku pośredniego 23. Utworzoną mieszaninę mieszano i OoOano 0,1 mola trietyloaminy. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, po czym przemyto wodą, NaOH i nasyconym roztworem NaCl. Warstwę orgaciczcą oddzielono, przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono i przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej ca Selu krzemionkowym (przy u/yciu Oo elucji układu CH2G2/CH30H 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 1,4 g (±)-1-[3,5-bis(rrifluoromhtylo)be4zoilo]o5-(fe4ylometylo)-3-diroli0o4u (związek pośredni 24).
185 029
B. Wytwarzanie związków o wzorze (I).
Przykład B.1
a) Do mieszaNiNy 21,5 g związku pośredniego 3 i 8,81 g 6-(fezulemetylo)piperaouzu w 35 ml DCM wprowadzono 16,5 g izopropazolαzu tytanu (IV). Utworzoną mieszaninę miesoaze w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym dodano 2,85 g cyjazetiihydroboraNu sodowego i 70 ml etanolu i otrzymaną tak mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym dodano 5 ml wody oraz DCM. Dwufazową mieszaNiNę pizesoczeze proeo warstwę Dicalite i pozostałość na filtrze przemyto DCM. Warstwę organiczną oddoiylezo, osuszono i preesączozo, po czym odparowano rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość poddano krystalizacji z CH3CN i wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyNiku czego otrzymano 7,93 g (26,9%) (±)-cis-1-[3,5-bis(trifluerometulo)bezooile]-2-(fezulometulo)-4-(4-(fenylometylo)-1-dideraoyzyle]pipeiydyzy (związek 16). Temperatura topnienia: 143,8°C.
b) Ług macierzysty zatężono i otrzymanąpezostałeść poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu erzemiozkoyym (przy użyciu do elucji układów CH2C12/CH30H: 100/0, a Następnie 99/1,98/2 i 97/3). Zebrano pożądane frakcje [(A) i (B)] i odparowαze z nich rozpuszczalnik. Izomer A poddano krystalizacji z CH3CN i po odsączeniu i wysuszeniu otrzymano 1,11 g (4%) związku 16. Czyste frakcje zawierające izomer B zαtężezo, w wyniku czego otrzymano 9 g (20%) (±)-trans- 6-[3,5-bis(triflkorometylo)bezzoilo]-2-(fezulometule)-4-[4-(fenylometylo)-1-dipeiazyzule]pipeiydyzy. Zanieczyszczone frakcje zawierające izomer B zebrann i odparowano z nich rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość przeeształcoze w sól z kwasem fumarowym (1:2), z udziałem etanolu. Wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 1,89 g (±)-tians-6-[3,5-bis(triflkorometylo)bezooilo]-2-(fezylometulo)-4-[4-(fezylometylo)-1-pipeiaeuzylo]diperydyzy w postaci soli z kwasem (E)-2-butezediowym (1:2) (związek 17).
Temperatura topnieNia: 240,3°C.
P izykład B. 2
Mieszaninę ełeżozo z 8,4 g związku 16 i 250 ml metanolu poddano hydrogenacji w temperaturze 50°C przy użyciu, jako katalizatora, 2 g 10% palladu na węglu aktywnym. Po zakończeniu pobierania wodoru, katalizator odsączono i preesące odparowano, w wyniku czego etizymaze 7 g (100%) (±)-1-[3,5-bis(trifluorometylo)bezeoilo]-2-(fezylometylo)-4-(1-diperaouzyletpiperuęyzy (ewiozee 15).
Przykład B.3
a) Do miesealzyy aN,^ gzwiązku poeekdpiegy N i g,83 g N-82/r-dimeiyiofany'lo)-l-yn peraeuze-αcetαmidu w 20 ml DCM wprowaęzeze 13,2 g ioopropazelazu tytaNu(IV). Otrzymaną tak mieszaninę mieszaNo w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 2,52 g cujazetrihyęroboiazu sodowego w 20 ml etanolu i utworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie, dodano 10 ml wody i mieszaninę reakcyjną poddano e^s^rakcji przy użyciu 800 ml DCM. Warstwę organiczną oddzieloze, osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozdkseceezo w wodzie i utworzoną mieszaNinę poddano ekstrakcji przy użyciu DCM. OddzieloNą warstwę organiczną osuszono i przysąceeze, po czym odparowano rozpuszczalnik. Następnie otrzymaną pozostałość poddano wstępnemu oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji układu CH2C12/CH30H 97/3). Pożądane frakcje zebraNo i odparowano rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymano 4 g racematu trans. Rezdeialk dokonano za pomocą oczyszczenia na fazie stacjonarnej Chiracel OD (piOy użyciu do elucji CH2OH 100%). Zebrano dwie grupy pożądanych frakcji trans i odparowano z nich rozpuszczalnik, w wyniku czego otroumaze 1,75 g frakcji 1 i 2 g frakcji 2.
Frakcję 1 roepuseczeze w DCM, utyereozy roztwór preesączezo i preesocz odparowano. Otrzymaną pozostałość wysuszono, w wyniku czego otrzymano 1,55 g (6%) (-)-(A)-trans-4-[1-[3,5-bis(tπfluerometulo)bezeoilo]-2-(fenylemetyle)-4-pideryduzule]-N-(2,6-dimetylofenylo)-1-dipeiaeyzeαcetαmięk (związek 26).
185 029
Temperatura topnienia: 97,4°C.
[α]/1 = -5,81° (c = 1% w DMF).
Frakcję 2 rozpuszczono w DCM, przesączono i przesącz odparowano. Pozostalość wysuszono, w wyniku czego otrzymano 1,70 g (6%) (+)-(B)-trans-4-[l -[3,5-bis(trifldorometylo)beżzcilo]-2-(fenyliimetylo)-4ypiperydynylc]yN-(2,6-dimeey1ofenylo)-typiperazyżcacetamidd (związek 27).
Temperatura topnienia: 96,8°C.
[ajD = +5,71° (c = 1w DMF).
b) W ciepfym plzropapolu rocpuscnzonn zwójek 27,po7zym przeksztaecono go w scd z kwasem (Lj-jablkowym przy użyciu roztworu kwasu (Lj-jablkowego w 2-prcpanold. Otrzymaną mieonażinę mieszano w ciągu 2 godzin i wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0+)-0B)ytrans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometzlo)beżncilc]y2y0feżylcmetylo)-4-piperydzżylo]-N-(2,6-dimetylcfenzlo)-1-piperazyncacetamid w postaci soli z kwasem (Lewkowym (nwiąnek 95).
Przykład B. 4
Mieszaninę 2,5 g nwiąnCu 15, 1,65 g związku pośredniego 5. i 0,64 g węglanu sodowego w 50 ml ketonu inobutzlcwometylowego mieszano przy ogrzewaniu pod chlodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Otrzymaną tak miesnaniżę reakcyjną przemyto i oddzieloną warstwę organiczną osuszono i prresącncnc, po czym odparowano ronnuorpnalżiC. (Otmymanąponos'talość poddano oczyszczaniu na żelu Crzemicżkowym na sączku szklanym (przy użyciu do elucji ukladów CH2C12/CH30H 100/0 i 99,5/0,5).
Czyste frakcje zebrano i rozpdoncnalżik odparowano, w wyniku czego otrzymano 1,59 g (43%) estru 3,5-dimetylofenylowngc kwasu (±)-pis-4-[l-[3,5-bisy(trifluorometZlo)bnżnoilo]y 2-(fenylometylc)-4-pipeIzdyżylo]-α-fnżylo-t -piperazzżccctowego (nwiąnek 43).
Temperatura topnienia: 88,1°C.
Przykład B.5
Mieszażiżo 3,2 g związku pośredniego 2, 2,5 g 1y(difenylometylo)piperazyży i 2 g tribdtancland glinowego w 250 ml toluenu poddano, w ciągu 48 godzin, w temperaturze 50°C, hydrogenacji przy użyciu, jako katalizatora, 2 g 10% palladu na węglu aktywnym, w obecności 1 ml 4% roztworu tiofenu. Po zakończeniu pobierania wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Otrzymaną pozostalość poddano ocryszczażid metodą chromatografii cieczowej wysokosprawnej na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji nkladu CH2C12/CH30H 100/0, wzbogacanego do 90/10). Zebrano dwie czyste frakcje i odparowano z nich ronnuszcnalżiC, w wyniku czego otrzymano pcncotalość 1 i pozostalość 2.
Pozostalość 1 zawinoncnc w DIPE. Wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,94 g (17%) (±jycis-l-(dimetzlobeżnoilo)-4-[4-(diίeżylometylo)-t-piperazZżylo]-2-(fenylcmetylo)niperzdyny (nwiąnek 12).
Temperatura topnienia: 100,8°C.
Pozostalość 2 wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,2 g (3,6%) (±)-trans-ly0dimey tylcbenzoilo)-4-[4-(difenylometylo)-1 ypinerazyżzZc]-2-(feny1ometylc)piperydyży (związek 13).
Przykład B.6
Mieszaninę 0,005 mola związku 15 i 0,006 mola 1,2-epoksyetzlobenzeżd w 50 ml metanolu miesnażo w temperaturze pokojowej w ciągu godziny Następnie mieszaninę mieszano przy ogrzewaniu pod chlodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, po czym ronpuszcnalżik odparowano i pozostalość poddano oczyszczaniu na żelu krnemicżkowym na sączku szklanym (przy użyciu do elucji ukladów CΠ2Ct2/CH30H: 100/0, 99/1 i 98/2). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozndszcnalnik. Otrzymaną pozostalość poddano cρnzsncnażiu metodąHPLC na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucj i ukladów ^202/^30½ 98/2 do 95/5). Zebrano dwie czyste frakcje i odparowano z nich rcnpdszczalniCi. Obie te frakcje wysdonożc, w wyniku czego otrzymano 0,7 g (23%) (±)-cis-l-[e,5-bis(trifldorometylo)beżnoilo]-4-[4-y0-hydrokcy-1-fenzlcetzlo)-l-ρiperazyżzlo]-2-(feżzlcmetylo)pineIydzży (związek 60) i 0,23 g (7%) (±)-cis-l-[3,5-bio(trifldcrome36
185 029 tylc)benzoilo]-4-[4-(2-hydroksy-2-fenyloetylo)-l-piperazynylo]-2-(fenylcmetylo)piperydyny (związek 61).
Przykład B. 7
Mieszaninę 0,005 mola związku 15, 0,005 mola 2-chloro-l-[(2-metylo-5-oksazolilo)metylo]-1 H-benzimidazolu i 0,005 mola miedzi mieszano w temperaturze 140°C w ciągu 2 godzin. Następnie, mieszaninę schłodzono i rozpuszczono w CH2O2, po czym otrzymany roztwór przesączono i przemyto przy użyciu CH^C^ i rozcieńczonego roztworu NH4OH. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto rozcieńczonym roztworem NH4OH, osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano oczyszczaniu na żelu krzemionkowym na sączku szklanym (przy użyciu do elucji układów CH2O2/CH30H: 100/0, 99,5/0,5, 99/1, 98,5/1,5 i 98/2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymaną pozostałość wysuszono, w wyniku czego otrzymano 1,42 g (40%) (±)-cis-l-[3.5-bis(trifluorometylo)benzoilc]-4-[4-[l-(2-metylc-5-oksazolilo)metylo]-1H-benzimidazol-2-ilo]-l-piperazynyloJ-2-(fenylornetylo)piperydyny (związek 70).
Przykład B. 8
Mieszaninę 0,0033 mola związku pośredniego 7 i 0,0035 mola chlorku 3,5-dimetylobenzoilu w 50 ml DCM mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut. Następnie, dodano 0,007 mola trietyloaminy i utworzoną tak mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu godziny, a potem dodano wodę. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość przekształcono w sól z kwasem fumarowym (1 : 1) z udziałem 2-propanolu. Wytrącony osad odsączono i wysuszono. Otrzymaną pozostałość przekształcono w wolną zasadę przy użyciu NaOH. Wytrącony osad odsączono i wysuszono. Otrzymanąpozostałość poddano oczyszczaniu na żelu krzemionkowym na sączku szklanym (przy użyciu do elucji układów CH2C12/CH3OH 100/0,99,5/0,5,99/1, 98/2 i 97/3). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymanąpozostałość wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,8 g (36%) (i^cis-N-P-p^l-P^-bis^fluorometyl^benzoilo^-fenylometylo)-4-piperydynylo]-1-piperazyny io]etylc]-3,5-dimetylobenzamidu (związek 116).
Przykład B. 9
Mieszaninę złożonąz 0,004 mola związku 74 (wytworzonego zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie B.4) i 150 metanolu poddano hydrogenacji w temperaturze 50°C, przy użyciu, jako katalizatora, 1 g 10% palladu na węglu aktywnym, w obecności 11 ml4% roztworu tiofenu. Po zakończeniu pobierania wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano. Otrzy manąpczostałość poddano krystalizacji z DIPE. Wytrącony osad odsączono, przemyto DIPE i wysuszono. Frakcję tę rozpuszczono w toluenie. Utworzoną tak mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w DIPE. Osad odsączono i wysuszono. Frakcję tę przekształcono w sól z kwasem fumarowym (1: 2) przy użyciu ciepłego roztworu 0,52 g kwasu fumarowego w etanolu. Utworzoną tak mieszaninę mieszano w ciągu 6 godzin, po czym wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,91 g (25%) (±)-cis-N-(4-amino-2,6-dimetylofenylc)-4-[1-[3,5-(trifluorometylo)benzoilo]-2-(fenylomet^lo)-^-^i]^i^i^;^i^;^i^;^i^o]-1-piperazynoacetamidu w postaci soli z kwasem (E)-2-butenodiowym (1:2) (związek 129).
Przykład B. 10
Do roztworu 0,05 mola estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 4-(4-metylo-1-piperazynylc)-1-piperydynokarboksylowegc i 0,1 molaN,N,N',N'-tetrametyloetylenodiaminy w 50 ml eteru dietylowego wprowadzono w temperaturze -78°C, w atmosferze azotu, 0,055 mola sec-butylolitu. Po upływie 2 godzin od zakończenia dodawania, wprowadzono mieszaninę złożoną z 0,05 mola benzaldehydu i 50 ml eteru dietylowego. Utworzonej tak mieszaninie dano ogrzać się do temperatury pokojowej, po czym mieszano ją w temperaturze 25°C w ciągu 16 godzin. Następnie odparowano rozpuszczalnik, po czym pozostałość przemyto nasyconym roztworem NH4C1
185 029 i poddano ekstrakcji przy użyciu CH2C12. Warstwę organrcznąoddkie1ooo, osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Do frakcji tej dodano roztwór 0,02 mola soli potasowej 2-mety1o-2-propooo1u w 100 ml toluenu i utworzoną mieszaninę mieszano w 100°C w ciągu 2 godzin. Następnie odparowano rozpuszczalnik, po czym pozostałość przemyto nasyconym roztworem NH4C1 i poddano ekstrakcji przy użyciu €Ή2^2. Po zdekaotowaoiu, warstwę organiczną osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano oczyszczaniu na żelu krzemionkowym na sączku szklanym (przy użyciu do elucji układu C^C^/CHjOH 95/5). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Frakcję tę rozpuszczonow 150ml metanolu i poddano hydrogenacji przy użyciu, jako katalizatora, 3 g 10% palladu na węglu aktywnym. Po zakończeniu pobierania wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano. Otrzymaną pozostałość poddano oczyszczaniu na żelu krzemionkowym na sączku szklanym (przy użyciu do elucji układu CklC^/CilCH 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Frakcję tę rozpuszczono w 20 ml DCM i 2 ml trietyloaminy, po czym dodano, w temperaturze 0°C, 0,0087 mola chlorku 3,5-di(trif]uorometo1o)beozoi1u. Po upływie godziny od zakończenia tego dodawania wprowadzono wodę i utworzoną tak mieszaninę poddano ekstrakcji CklCR. Warstwę organicznąoddzie1ooOl osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość poddano oczyszczaniu na żelu krzemionkowym na sączku szklanym (przy użyciu do elucji układu CH2C12/CH30H 95/5). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Frakcję tę przekształcono w sól z kwasem (E)-2-buteoodiowom (1 : 2) z udziałem etanolu. Wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 4,7 g (74%) (±)-cis-1-[3,5-bis(trifluorometo1o)benkoi1o]-4-(4-metylo-1-piperazono1o)-2-(feny1ometo1o)piperodyoy w postaci soli z kwasem (E)-2-buteoodiowom (1:2) (związek 130).
Przykład B. 11
Mieszaninę 0,005 mola związku 15, 0,0055 mola N-[2-(3l4-dich1orofeoo1o)-4-[(mety1osu1fony1o)oksy]buto1o]-N-meto1obeokamidu i 0,0055 mola NaHCO3 w 50 ml etanolu mieszano, przy ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną, w ciągu 6 godzin. Następnie rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w wodzie, a potem poddano ekstrakcji przy użyciu C^^. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono i przesączono, po czym odparowano rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość poddano oczyszczaniu na żelu krzemionkowym na sączku szklanym (przy użyciu do elucji układów CH^/C^d: 100/0, 99/1, 98/2 i 97/3). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymaną pozostałość przekształcono w sól z kwasem fumarowym (1 : 2), z udziałem etanolu. Wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 1,42 g (27%) (ij-cis-N-lił-Iił-IT-^^-bisCtrifluoromety]o)beozoilo[-2-(feny1ometo1o)-4-piperydynylo]-i-pinerαzynylo]-2-(3l4-dich1orofeny1o)buty1o] -N-metolobeokamidu w postaci soli z kwasem (E)-2-butenodiowym (1 : 2) (związek 93).
Przykład B. 12
Mieszaninę 0,0058 mola (+)-]^[J,5-b^is(trif1uoromety]o)beokoi]o[-2-[(3,5-diΠuorofeoy1o)meto1o]-4-pinerodyoonu, 0,0058 mola N-(2,6-dimctyk)fenyk))-i-niperαzΆ'ooacetalFidu i 0,0064 mola ikopropaoo1αou tytanu(IV) w 5 ml 2-prcpaoo1u mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie, dodano 0,0116 mola NaBH4 i 15 ml etanolu. Utworzonątak mieszaninę mieszano w ciągu 2 dni, po czym dodano 5 ml wody i mieszaninę mieszano w ciągu 10 minut. Dodano 200 ml CH^C©, po czym warstwę organiczną oddzielono, osuszono i przesączono. Po odparowaniu rozpuszczalnika, frakcję tę poddano oczyszczaniu metodą HPLC na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji układów CłkC12/Cł 13OIH 98/2 do 90/10, w czasie 30 minut). Zebrano dwie czyste frakcje (F1 i F2) i odparowano z nich rozpuszczalniki. Frakcję F1 poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej na RP18 (przy użyciu do elucji układu NH4OAc (0,5% w H2O)/CH3CN 40/60). Otrzymaną pozostałość wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,33 g (8%) (±)-cis-4-[1-[3,5-bis(trif1uoromety]o)beokoi1o]-2-[(3,5-dif1uorofeoy]o)meto1o]-4-piperydyny]o]-N-(2l6-dimetylofenylo)-i-piperαkyooαcetamidu (związek 132). Frakcję F2 poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji układów CH2C12/CH3OH: 100/0 do 92/8, w czasie 30 minut). Czyste frakcje zebrano
185 029 i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymanąpazostałość rozpuszczono w CH2C12 i przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano. Otrzy manąpazostkłaść wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,24 g (6%) (±)6trazs-4-[1-[3,56bis(trifldorametżla)benzoilo]62-[(3,5-difldarofenżlo)metylo]-4-piperżdyzyla]-N-(2,6-dimetylofenylo)-1 -piperazynoacetamidu (związek 133).
Przykład B. 13
Do mieszaoizż 0,001 mola (±)-trans64-[2-[(3,4-dichlorofenżlo)metżlo]646piperżdżnżlo]6N-(2,6-dimeΐ.ylafenylo)-1-piperazynoace1araidu w 20 ml DCM wprowadzono 0,0011 mola chlorku 3,56di(trifldarametylo)aenzaild. Utworzoną tak mieszaninę mieszano w ciągu 5 minut, po czym dodano 2 ml trietżlaaminy. Następnie, otrzymana mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, po czym przemyto rozcieńczonym roztworem NaOH i wodą. a następnie osuszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji układu CH2C12/CH30H 96/4). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość poddano krystalizacji z CH3CN. Osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,32 g (44%) (±)-trkns-4-[l6[3,56bis(trifldorometyla)benzoilo]626[(3,46dichlorofezylo)metżlo]64-piperydynylo]-N-(2,6-dimetylofenylo)-l6piperazżnaace1amidu (związek 139).
Przykład B. 14
Mieszaninę 0,01 mola związku 15 i 0,01 mola imidazo[l,2-a]pirydyno-26kkrboksyaldehydu w 250 ml metanolu poddano hydrogenacji w temperaturze pokojowej, przez noc, przy użyciu, jako katalizatora, 2 g 10% palladu na węglu aktywnym, w obecności 2 ml 4% roztworu tiofenu. Po zakończeniu pobierania wodoru, katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Otrzymaną pozostałość poddano aczższczkziu na żelu krzemionkowym na sączku szklanym (przy użyciu do elucji układów CH2C12/CH30)H: 100/0, 99/1, 98/2, 97/3 i 96/4). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymaiiąpozostałość przekształcono w sól z kwasem fumarowym (1:2), z udziałem etanolu. Wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 2,8 g (32%) (±)6cis-l-[3,5-ai-(trifluarametylo)benzoilo]-4-[4--imid&^o[l,2-a]piry6 dyn-2-żlametylo)-1-piperazyzyla]62-(fezylametżlo)piperydyzż w postaci soli z kwasem (E)-2-au1enediawym (1:2) (związek 111).
Przy kład B. 15 _
W 20 ml etanolu rozpuszczono 0,003 mola (±)-(B6trans)-4-[l6[3-56bis(trifldorometylo)aeozailo]-2-(fenżlametylo)-4-piperydynylo]-N-(2,6-diraetżloί.ezylo)-1-pirerazyotkcetaraidu. Do utworzonego roztworu dodano roztwór 0,003 mola kwasu fumarowego w 15 ml etanolu i otrzymaną tak mieszaninę odstawiono na 7 dni. Wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 1,2 g (B-trans)-4-[l6[3,56bis(trifluorometylo)aezzoilo]626(fezylametyla)-46piperydż'Zżlo]-N6(2.6-dimetylofenylo)-1-piperkZżzakce1amidu w postaci soli z kwasem (E^-butenediowym (1:1) (związek 128).
Przykład B. 16
Mieszaninę 0,0037 mola (±)-1-[3,56bi-(trifluorametżlo)-aenzoilo]-5-(fenylome1ż6 lo)-3-pirolidżoanu i 0,0037 mola N-(2,6-dime1ż'lofeożlo)-1-piperkZż'noacetkmidu w 150 ml metanolu poddano hydrage^^ w temperaturze 50°C, przy użyciu, jako katalizatora, 1 g 10% palladu na węglu aktywnym, w obecności 1 ml roztworu tiofenu. Po zakończeniu pobierania wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano. Otrzymaną pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji układu CH2C12/'CH-,0H 95/5). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymaną pozostałość wysd-zaza, a następnie poddano krystalizacji z DIPE. Wytrącony osad odsączono i wżsd-zono, w wyniku czego otrzymano 0,35 g (15%) (±)-cis-4-[l-[3,5-bis(trifluorameeylo)benzoilo]-5-(fenyk)n^eiylot-3-pjrojldynyżot]N--2,6-din^eeylotenylot-l-riperazż6 zakcetkmidu (związek 131).
Przykład B. 17
Do ± 0,0004 mola kwasu 3,4-dichlarobezzezaac1awega i 0,080 g hydratu 1-hżdrak-ż6 bezza1rikzolu w 5 ml DCM dodano 0,00043 mola (±)6ci--l6(fezylame1ylo)-46[26(fenylometż6
185 029 lo)-1-piperydy4ylo]pipera/.yny. Utworzoną tak mieszaninę mieszano i oziębiano na łaźni z lodem i etanolem, w atmosferze azotu. Następnie wkroplono rrierylopmi4ę, po czym OoOpco roztwór 0,120 g chlorowodorku 1-(3-0imetylopmi4opropylo)-3-etylokarbodiimi0u w 5 ml DCM, po czym mieu/aninie reakcyjnej dano ogrzać się Oo temperatury pokojowej, w atmosferze azotu. Mieu/P4icę reakcyjną mieszano przez coc, po czym ro/cieńczo4o przy użyciu C^C^, aż do uzyskania całkowitej objętości 15 ml. Następnie, wytworzony związek wyodrębniono i poddano oczyu/czaniu metodą HPLC ca żelu krzemionkowym (przy użyciu Oo elucji układu C^^ 90/10, w czasie 20 micut, z szybkością wynoszącą 125 ml/micutę). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczplcik odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,020 g (±)-cis-_-[(3,4odichłorofe4ylo)acerylo]-2o(fenylometylo)-4-[4-(fenylometylo)-l-piperaz:y4ylojpiperydycy (związek 181).
Przykład B. 18
Do mies/aciny złożocej z 0,0025 mola (±)-rrpns-N-(2,6-0imerylofenylo)-4-[2o(fenyloo merylo)-4-piperydynylo]-1-pipera/ycoacetami0u w 15 ml DCM wprowadzono 0,0025 mola 3,5-0i(triΠuorometylo)-_-i/ocyjanipcobe4ze4u w 10 ml DCM. Utworzoną tak mieszaninę mieszaco w temperaturze pokojowej przez coc, po czym odsączono i wysuszono wytrącony osad, w wyniku czego otrzymano 0,66 g (40%) (+)-rrans-4-[_-[[[3,5-bis(triflaorometylo)fenyo lo]pmino]karbonylo]-2-(fenylometylo)-4-piperydynylot]N-02,6-dimetylofenylo)-lopipera/ycoacetamidu (związek 143).
Przykład B. 19
Mieszaninę 0,01 mola (±)-l-[3,5-bis(trifluorometylo)-ben/oilo]-2o[[3-fluoro-5-(rrifluorometylo)fhnylo]metylo]o4opipery0onu i 0,01 mola N-(2,6-dimetylofenylo)-_opiperazynopcetamidu w 150 ml 2-propanolu poddano hy0rogenpcji w temperaturze 50°C przy użyciu, jako katalizatora, 2 g 5% platyny na węglu aktywnym, w obecności 2,84 g izoproppnola4a tytanuj) i 1 ml roztworu tiofenu. Po zakończeniu pobierania wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w CH2C12 i H20. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto kilkakrotnie H20, osuszono i przesączono przez warstwę Dicalite, po czym rozpuszczplnik odparowano. Frakcję tę poddano oc/ys/c/a4iu metodą HPLC ca żelu krzemionkowym (przy użyciu do elucji układu CH2C12/CH30H 98/2). Zebrano dwie czyste frakcje i odparowano z cich rozpuuzc/plnik. Otrzymaną pozostałość wysuszono, w wyniku czego otrzymało 0,72 g (10%) (±)ocis-4-[_o[3,5-biu(triΠuorometykt)benzoilot]2--[3-ofuoto-5-(triffaorometylo)fh4ylo]merylo]-4opipery0ynylo]-No(2,6-0imetylofenylo)-l-piperp/ycoacetamida (związek 140) i 0,88 g (12%) (±)-trans-4-[1-[3,5-bis(trifluorometylo)bel4zoilo]-2-[[3-fluoroo5-(rrifluoromerylo)fenylo]metylo]-4-piphIy0ynylo]-No(2,6-dimetylofe4ylo)-1 -piperpzynoacetpmi0u (związek 141).
W tabelach 1-4 wys/c/egól4io4o związki o wzorze (I), wytworzone zgodnie z jednym, lub więcej ci/ jeOcym sposobem postępowania opisacym w powy/u/ych przykładach.
W tabelach tych u/yto następujących oznaczeń skrótowych;
mp = tampe-htura
c.b. = wiąąanie kowajen4y-ne
k.f. - kwas Oumrju'fy
b. - benzoesan
k.b. - kwas bujuz-ynozryl
h = hydrat
k.chl. = kwil a cZlotrwo0ototil
185 029
Związek nr Przykład -L Dane fizyczne (mp = temperatura topnienia)
1 2 3 4
1 ΰ -H (±)-cis
2 ΰ -H (±)-trans
3 9 -c-O (±)-cis; mp 19-.9°C
4 9 (±)-trans
5 5 o CH’ -cu.-Lh,,^ cii/ (±)-cis ; mp 94.0°C
ύ 5 o C”3 CII,' (±)-trans
7 8 —CHj II Gd (±)-cis-(E); mp 201.0°C
185 029 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3 4
8 8 —ch2 η (±)-trans-(E); mp 210.1 °C
9 8 OCH, -C—Z OCH, OCH, (±)-cis; mp 92.1°C
10 9 OCH, (±)-cis; mp 72.8°C
11 9 OCH, (±)-trans
12 9 0 (±)-cis; mp 100.8°C
13 9 ~rO 0 (±)-trans
185 029
Związek nr Przykład n p -L Dane fizyczne (mp = temperatura topnienia)
1 2 3 4 5 6
14 B.2 U 1 -H (±)-trans
15 B.2 1 1 -H (±)-cis
16 B.1.a 1 1 -c,tO (±)-cis; mp 143.8°C
17 B.1.a+b 1 1 -ch-O (±)-trans; mp 240.3°C; kwas fUmarowy (1:2)
18 B.1 1 o —CH,—CIL — N^N-H ó (±)-cis; mp 120°C
19 B.1 1 1 0 0 —CH,—CUj-N W-ll ó (±)-trans; mp 150°C
20 B.1 1 1 -C-\J (±)-ci's, mp 70.4°C i
185 029 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6
21 B.1 1 1 o 11 /°\ (±)-tran.s; mp 169.1°C
22 B.1 1 1 CH 2- CH 2- 0- CH2 - CH3 20 (±)-trans; mp 173.8°C
23 B.1 1 1 rOO 4)0 (±)-cis; mp 93.2°C
24 B.1 1 1 -0 Clij 0)0 (±)-trans; mp 100.1°C
25 B.1 1 1 Cl^-Cty-O-CiU 1 -c«h-< I i (±)-trans; mp 75.4°C 5
26 B.1 and B.3 1 1 Clij —CIfe—C —NH—6 Λ CHj (-)-(A)-trans mp 97.4°C; [α]2% =-5.81° (c=1% w DMF)
27 B.1 and B.3 1 1 αι3 —ch2-c—nu—6 Λ CI13 (-)-(B)-trans mp 96.8°C; [α]2% =+5.71° (c=1% w DMF) 1 i
185 029 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6
28 B.1 1 1 (±)-cis; (E)
29 B.1 1 1 (±)-trans; (E)
30 B.1 1 1 Oli (±)-trans;mp 185.7°C
31 B.1 1 1 OH (±)-cis; mp 77.5°C
32 B.1 1 1 —Clh-Ć-Nll-CH—4 ύ ó (±)-cis; mp 183.1°C
33 B.1 1 1 -Clh-C-NH-Cll— ó (±)-trans; mp 115.6°C
34 B.1 1 2 (±)-trans; mp 120.1°C
35 B.1 1 1 Φ F (±)-trans'; mp 150.9°C
185 029 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6
36 B.1 1 1 Φ F (±)-trans; mp 120.8°C
37 B.4 1 1 O /------\ -cii2-c-nh-Z λ (±)-cis; mp 85.6°C
38 B.4 1 1 o—ciu -CH2-C-Nll-< \ (±)-trans; mp 170.5°C
39 B.4 1 1 -CH2-CH2-OH (±)-cis; mp 192,9°C
40 B.4 1 1 RU (±)-trans; mp 240.7°C
41 B.4 1 1 Clij —-Clfe—C—NH—Z Λ Clij (+)-(A)-c/s mp 177.3°C; [ap°D =+19,88° (c=1% w metanolu)
42 B.4 1 1 CHJ -CIfc-C-NH-ó Λ Clij (-)-(B)-trans mp 177.3°C; [a]2OD=-20,34° (c=1% w metanolu) 1 1
185 029 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 -
43 B.4 1 o /Cth Ó Cl (ii-cis; mp 88.1°C
44 B.4 1 1 —CH2—CHj— (±)-cis; mp 227.1 °C kwas fumarowy (1:2)
45 B.4 1 1 CI -Clfe-C-NH-Z λ Cl (±)-trans; mp 200.2°C
4δ B.4 1 1 0 11 —CH—C—N ó (±)-trans; mp 105.6°k
47 B.4 1 1 CHj ° aK -CIl2—C-Nil —< Λ CHj (i^cis; mp 89.2°C
48 B.l 1 1 —CHj—C—NH— i p P (±)-trans; mp 89.7°C
49 B.l 1 1 0 — CH2—C—NH— c □ (±)-cis; mp 135.8°C
185 029 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6
50 B.4 1 1 CHj -CII2.C-NI1-Z \ (±)-trans; mp 140.4°C
51 B.4 1 1 O-C1J3 —ch2—c—nii—Z Λ (±)-cis; mp 173.5°C
52 B.4 1 1 ó 0 (±)-cis; mp 101.5°C
53 B.4 1 1 CHi —Clfe—C—NH—ć Λ ch3 (±)-trans; mp 185.8°C
54 B.5 1 1 ó (±)-cis; mp 260°C
55 B.5 1 1 ó (±)-trans; mp 75.2°C
56 B.5 1 1 1 O—Clij (±)-trans; mp 80.I°C i
185 029 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6
57 B.5 1 1 O—Clij -b (±)-cis
58 B.1 1 1 ° σ,’ν^ —CHrC-Nll-/—\ CHf (±)
59 B.4 1 1 CHj. ° Χά —CHj-C-NH-ę A CI© (±)-cis; mp 106.4°C
60 B.6 1 1 -CH2-CH(0H)— (±)-cis
61 B.6 1 1 ch2oh _ch_O (±)-cis
62 B.1 1 1 CH,-CH2O-CH2CH- 1 N (±)-cis
63 B.1 1 2 -“KD (±)-cis; kwas fumarowy (1:2)
64 B.2 1 2 -H (±)-cis
65 B.4 1 2 CIL -CHz-C-NlI-ń /> CH3 (±)-cis 1
185 029 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6
66 B.1 1 1 ϊ~Ό —(αΐίΗ-Νΐι'Ύ'^^ (±)-cis
67 B.1 1 1 λίΟ — (αΐ^-Μΐ'λΝ^^ ai2_CZXF (±)-trans
68 B.1 1 2 -α,Ο (±)-trans; kwas fumarowy (1:2)
69 B.4 1 1 Ν- ο JOLJ -CH2-C-NH Ν (atjh—0-C2H5 (±)-trans
70 B.7 1 1 r-TU, (iLcK
71 B.4 1 1 CF3 —CH2—C-NH—/ C Lf, (±)-cis
72 B.4 1 1 c\3 —ch2-c-nh—/ \—NO2 cf3 (±)-cis
73 i B.4 i 1 i 1 1 0 cvL -(CH^-Ć-NH-ΛΛ ch3 ' (iRci.?; kwas fumarowy (12)
185 029 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6
74 B.4 1 1 Cl 0 \_ 0 —Cll2—C-Nll—/ V-C-NHj Cl (±)-cis
75 B.4 1 1 ° -ch2-c-nh-X > s (±)-cis; kwas fumarowy (1:1)
76 B.4 1 1 CH2-C(=O)-NH-CH(CH3)2 (±)-cis
77 B.2 1 2 -H (±)-trans
78 B.4 1 2 ch3 θ τ\ —CHj-C—NH—/ \ ch3 (±)-trans
79 B.8 1 1 CĘ ? w —(CHA-NH-C—/ CFj (±)-cis
80 B.1 1 1 -CH.H0 (+)-(B)-trans
81 B.2 1 1 -H (+)-(B)-trans
82 B.1 1 1 0 II —CH-CH J—NH-C -CH3 ó (±)-cis
83 B.1 1 1 0 II —CH—CH2—NH-C -CH3 ó (±)-trans 1
185 029 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6
84 B.4 1 1 -CH2-Ć —NH —5 N Ćh3 (±)-cis
85 B.7 1 1 li-N ch2—\ I O^ch, 0-0 (±)-trans
86 B.6 1 1 OH -0^-0 (±)-trans
87 B.1 1 1 —CH2-CH—O-CHj— a '©tJJ CHj (±)-trans
88 B.1 1 1 -CHj-CH—O-CIIj— ©0 CHj (±)-cis; kwas fumarowy (1:2)
89 B.4 1 -(ch2)2-oh (±)-trans
90 B.11 1 1 -(CHih— (±)-trans; kwas fumarowy (1:2)
91 B.4 1 1 ch3 θ _w\ —(CH233—c-nh —Λ Λ ch3 (±)-trans
92 1 B.11 1 I 1 1 1 0 —(CH2)J—CH-CHj—N-C— J\ CHj ζλ, Cl (±)-trans 1 i 1
185 029 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6
93 B.11 1 1 o —(CHI>2—CH—CH2—N—c—φ'Α Cl (±)-cz.s; kwas fumarowy (1:2)
94 B.4 1 1 ch3 —CH—C-NH—/) ó ~ (±)-trans
95 1 1 CH, -ch2-c-nh-/ \ CH3 (B)-trans; kwas L-jabłkowy (1:1)
96 B.4 1 1 0 —(CH^—N^N-CjHs N=N (±)-trans; kwas fumarowy (1:2)
97 B.4 1 1 θ /Π —CHz-C-NH—)> MD (±)-trans
98 B.4 1 1 (±)-cis
99 B.4 1 1 (±)-czs
100 B.4 1 1 ? Ja —Cto-C-NH—^ / (±)-cis
185 029 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6
101 B.4 1 1 o —CH2-C— (±)-cis
102 B.4 1 1 ch3 ó CH1 (±)-cis
103 B.4 1 1 CHj CHj (±)-cis kwas fumarowy (1:2)
104 B.4 1 1 CHj . (±)-trans
105 B.4 1 1 CHj CHj (±)-trans
106 B.4 1 1 _CHjC-n-0 (±)-trans
107 B.4 1 1 ° jf! -CHj-C-nA^ (±)-trans
108 B.4 1 1 1 CFj ° /==< —CH2—C-NH—/ \ CFj (±)-trans i !
185 029 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6
109 B.4 1 1 ° _J i -CHj-C-N-lfyj/ CH3 (±)-trans
110 B.14 1 1 N (±)-trans; kwas fumarowy (1:2)
111 B.14 1 1 -CH2-CaJ N (±^/3; kwas fumarowy (1:2)
112 B.4 1 1 0 s~~l _ch2-c-nh-Z 1 fr (±)-trans
113 B.1 1 1 —CH2— (±)-trans
114 B.2 1 1 H (±)-trans; kwas fumarowy (1:2)
115 B.8 1 1 o CHj ch3 (±)-trans
116 B.8 1 1 CH, i? /=( -<cK*-rcX/ ch3 (±)-cis
117 B.8 1 1 CF3 H /=( -(cH^-rc-v/ CF3 (±)-trans
118 B.4 1 1 o (±)-trans; kwas fumarowy (1:2)
185 029 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6
119 B.4 1 1 -CH247ji-CH3 0 (±)-trans
120 B.13 1 1 u (±)-trans
121 B.1 1 1 o -ch2-c^n/Xx^ (±)-cis
122 B.1 1 1 o II -CH2-C^^X\^Z^ (±)-trans
123 B.4 1 1 -cjg (±)-cis
124 B.15 1 1 ch3 ch3 (±)-trans; benzoesan (1:1)
125 B.15 1 1 CK3 CH3 (B)-trans; kwas maleinowy (1:1)
126 B.15 1 1 ch3 _CH2'ć-;;-y^ ch3 (B)-trans; kwas chlorowodorowy (1:2) hydrat (1:1) 1 1
185 029 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3 4 5 6
127 B.15 1 1 CH3 _CH2_i_N_Q CHj (B)-trans·; kwas bursztynowy (1:1)
128 B.15 1 1 CH3 _CH2_C_N-hQ> ch3 (B)-trans; kwas fumarowy (1:1)
129 B.9 1 Clij CH3 kwas fumarowy (1:2)
130 B.10 1 1 ch3 (±)-cis; kwas fumarowy (1:2)
131 B.16 0 1 ch3 _CH!-J-n©P CH, (±)-cis
Tabela 3
R, Rb
132 B.12 c.b. 3,5-di(triflurometylo)fenyl F H F (±)-cis
133 B.12 c.b. 3,5-di(trifluro-ety lo)feny 1 F H F (±)-trans
134 B.12 c.b. 3,5-di(trifluorometylo)fenyl H F F (±)-cis
135 B.12 c.b. 3,5-di(trifluorometylo)feny 1 H F F (±)-trans
136 B.4 c.b. 3,5-di(trifluorometylo)fenyl H cf3 H (±)-(B) kwas Fumarowy (1:1)
137 B.4 c.b. 3,5-di(trifluorometylo)fenyl H cf3 H (±MA)
185 029 ciąg dalszy tabeli 3
1 2 3 4 5 6 7 8
138 B.13 c.b. 3,5-di(triflurometylo)fenyl H Cl Cl (±)-czs
139 B.13 c.b. 3,5-di(trifluorometylo)fenyl H Cl Cl (±)-trans
140 B.19 c.b. 3,5 -di(trifluorometylo)fenyl F H CF3 (±)-cis
141 B.19 c.b. 3,5-di(trifluorometylo)fenyl F HH CF3 (±)-trans
142 B.13 c.b. 3 -izopropoksyfenylo H H H (±)-cis
143 B.18 -NH- 3,5-di(trifluometylo)fenyl H H H (±)-trans
144 B.13 c.b. fenyl H H H (±)-cis
145 B.13 c.b. 2-naftyl H H H (±)-trans
146 B.13 c.b. 2-chinolinyl H H H (±)-trans
147 B.13 c.b. 2-chinoksalinyl H H H (±)-trans
148 B.13 -O- benzyl H H H (±)-trans
149 B.17 c.b. 3 -metylobenzofuran-2-yl H H H (±)-trans
150 B.17 c.b. 5-fluoroindol-2-yl H H H (±)-trans
151 B.17 c.b. 5-indolil H H H (±)-trans
152 B.17 c.b. 5-metylopirazyn-2-yl H H H (±)-trans
153 B.13 c.b. fenyl H H H (±)-trans
154 B.13 c.b. 5-metyloizoksazol-3-il- H H H (±)-trans
155 B.13 c.b. 2,4,6-trimetylofenyl H H H (±)-cis
156 B.13 c.b. 3,4,5-trimetoksyfenyl H H H (±)-cis
157 B.13 c.b. 3-cyjanofenyl H H H (±)-cis
158 B.13 c.b. —^2^-c-°ch3 H H H (±)-cis
159 B.13 c.b. 3,5-difluorofenyl H H H (±)-cis
160 B.13 c.b. 2,6-dichloropirydyn-4-yl H H H (±)-cis
161 B.13 c.b. 2-naftyl H H H (±)-cis
162 B.13 c.b. 2-chinolinyl H H H (±)-cis
163 B.13 c.b. 3-izopropoksybenzyl H H H (±)-cis
164 B.13 c.b. 1 -fenyloetyl H H H (±)-cis
165 B.13 c.b. 3-izopropoksyfenyl H H H (±)-trans
166 B.13 c.b. 3-cyjanofenyl H H H (±)-trans
167 B.13 c.b. —^-C-°ch3 H H H (±)-trans
168 B.13 c.b. 2,4-dichlorofenyl H H H (±)-trans i
169 B.13 uic.b. | 2-tienyl H H H (±)-trans
185 029
Tabela 4
R.
Związek nr Przykład Ra X R2 L Dane fizyczne
170 B.1 cf3 c.b. 3,5-di(trifluorometylo)fenyl H (±)-(A)
171 B.1 cf3 c.b. 3,5-di(trifluorometylo)fenyl H (±)-(B) kwas fumarowy (1:4)
172 B.13 H c.b. 3 -trifluroetylofenyl benzyl (±)-cis
173 B.13 H c.b. 3,5-difluorofenyl benzyl (±)-c/s
174 B.13 H c.b. 2-naftyl benzyl (±)-cis
175 B.13 H c.b. 3-cyjanofenyl benzyl (±)-cis
176 B.13 H -O- benzyl benzyl (±)-cis
177 B.13 H c.b. 2-furanyl benzyl (±)-cis
178 B.13 H c.b. 2-tienyl benzyl (±)-cis
179 B.13 H c.b. fenyl benzyl (±)-cis
180 B.13 H c.b. 3,5-dichlorofenyl benzyl (±)-cis
181 B.17 H c.b. 3,4-dichlorofenyl benzyl (±)-cis
182 B.13 H c.b. benzyl (±)-cis
183 B.13 H c.b. fenyl benzyl (±)-trans
184 B.13 H c.b. 2,6-dichloropirydyn-4-yl benzyl (±)-trans
185 B.13 H c.b. 2-furanyl benzyl (±)-trans
186 B.13 H c.b. 2-tienyi benzyl (±)-trans
187 B.13 H c.b. 3-cyjanofenyl benzyl (±)-trans
188 B.13 H c.b. —— C- och3 benzyl (±)-trans
189 B.13 H c.b. 00“ benzyl (±)-trans
190 B.13 H c.b. 5-metyloizoksazol-3-il benzyl -j (±)-trans |
191 B.13 H c.b. 2-nitrofenyl benzyl (±)-cis
192 B.16 H c.b. 2-aminofenyl benzyl 1 (±)-cis kwas fumarowy (1:2)
185 029
W tabeli 5 wyszczególniono teoretyczne (zamieszczone w kolumnie o nagłówku „Theor”) i otrzymane (zamieszczone w kolumnie o nagłówku “Exp”) dane analityczne odnoszące się do zawartości węgla, wodoru i azotu, uzyskane w wyniku analizy elementarnej związków wytworzonych sposobami opisanymi w części eksperymentalnej, przedstawionej w powyższej części niniejszego opisu.
Tabela 5
Związek nr C H N
1 2 3 4 5 6 7
Exp Theor Exp Theor Exp Theor
5 75.47 76.05 8.06 8.02 9.91 10.14
6 75.08 76.05 8.18 8.02 10.02 10.14
7 68.40 68.18 6.68 6.68 5.52 5.68
8 67.39 68.18 6.83 6.68 5.62 5.68
9 71.98 71.77 7.59 7.40 7.11 7.17
10 76.99 77.23 8.12 7.90 8.16 8.44
12 81.31 81.83 7.79 7.77 7.36 7.53
16 64.88 65.19 5.53 5.64 7.05 7.13
17 58.45 58.46 4.85 5.03 5.01 5.11
19 61.61 61.91 5.03 5.35 10.32 10.62
20 60.51 60.71 4.92 4.92 6.89 7.08
21 60.74 60.71 4.86 4.92 7.02 7.08
22 63.09 62.87 5.56 5.72 10.08 10.18
23 62.68 62.98 5.21 5.28 11.43 11.60
24 62.44 62.98 5.18 5.28 11.33 11.60
25 60.33 61.53 5.42 5.74 11.62 11.96
26 63.42 63.63 5.96 5.80 8.52 8.48
27 63.41 63.63 5.82 5.80 8.04 8.48
30 63.02 62.94 5.19 5.28 7.01 7.10
31 62.68 62.94 5.31 5.28 7.08 7.10
32 66.40 66.47 5.44 5.58 7.66 7.75
33 66.42 66.47 5.60 5.58 7.55 7.75
34 62.07 62.98 5.10 5.28 11.46 11.60
35 65.11 65.04 5.08 5.03 5.89 5.99
36 64.94 65.04 4.97 5.03 6.03 5.99
37 62.58 62.65 5.26 5.42 8.63 8.86
38 60.87 61.62 5.22 5.48 8.23 8.45
40 62.28 62.43 4.78 5.08 11.28 11.38
41 63.44 63.63 5.69 5.80 8.36 8.48 !
185 029 ciąg dalszy tabeli 5
1 2 3 4 5 6 7
42 63.83 63.63 5.77 5.80 8.40 8.48
43 66.54 66.75 5.52 5.60 5.61 5.70
45 56.47 56.50 4.40 4.60 7.89 7.99
46 64.49 64.71 5.77 5.87 7.92 8.16
47 63.46 63.63 5.84 5.80 8.39 8.48
48 65.16 65.53 6.38 6.20 7.71 7.84
49 65.43 65.53 6.25 6.20 7.81 7.84
50 63.71 63.63 5.64 5.80 8.40 8.48
51 61.79 61.62 5.46 5.48 8.31 8.45
52 64.50 64.71 5.70 5.87 7.92 8.16
53 63.77 63.63 5.90 5.80 8.25 8.48
54 63.54 64.53 5.15 5.29 5.19 5.37
55 67.97 68.56 5.65 5.60 6.02 6.31
56 63.34 63.46 5.39 5.49 6.79 6.94
57 63.54 63.46 5.43 5.49 6.97 6.94
59 63.58 63.63 5.75 5.80 8.37 8.48
60 64.13 63.97 5.61 5.69 6.60 6.78
61 63.41 63.97 5.65 5.69 6.60 6.78
62 62.65 62.87 5.76 5.72 9.97 10.18
63 58.77 58.92 5.14 5.19 4.99 5.03
65 63.78 64.08 6.24 5.98 7.97 8.30
66 62.89 64.22 5.41 5.39 11.03 10.96
67 63.06 64.22 5.18 5.39 10.62 10.96
69 60.74 61.28 5.57 5.68 11.15 11.28
70 62.34 62.53 4.81 5.11 11.62 11.82
71 54.59 54.69 4.03 4.20 7.04 7.29
72 59.45 59.57 5.01 5.28 9.71 9.92
74 54.84 54.85 4.18 4.47 9.28 9.41
76 59.66 60.19 6.21 6.06 8.93 9.36
78 63.95 64.08 5.90 5.98 8.23 8.30
79 55.18 55.25 4.08 4.38 7.04 7.16
82 62.65 63.63 5.80 5.80 8.22 8.48
83 61.84 63.63 5.91 5.80 8.00 8.48
84 58.20 58.49 5.21 5.38 12.81 13.20
85 61.55 62.53 5.15 5.11 11.53 11.82
86 63.82 63.97 5.58 5.69 6.73 6.78
87 67.38 68.37 5.48 6.15 5.48 5.70
185 029
ciąg dalszy tabeli 5
1 2 3 4 5 6 7
92 61.87 61.95 5.17 5.32 6.32 6.72
93 57.14 57.47 4.71 4.92 5.02 5.26
94 66.62 66.84 5.55 5.75 7.23 7.60
95 58.94 58.94 5.60 5.58 6.97 7.05
96 52.25 52.35 4.82 4.97 11.15 11.25
97 62.54 62.35 5.26 5.37 11.64 11.79
98 63.86 63.82 5.30 5.51 8.39 8.51
99 64.29 64.28 5.40 5.69 8.17 8.33
100 62.13 62.35 5.16 5.37 11.59 11.79
101 64.49 64.28 5.68 5.69 8.08 8.33
102 67.17 66.84 5.82 5.75 7.36 7.60
103 58.42 58.69 5.39 5.47 6.15 6.08
104 64.16 64.28 5.73 5.69 8.31 8.33
105 63.95 64.08 6.01 5.98 8.25 8.30
106 62.27 62.65 5.37 5.42 8.84 8.86
107 63.76 63.82 5.54 5.51 8.45 8.51
108 54.46 54.69 4.08 4.20 7.20 7.29
109 58.46 58.49 5.19 5.38 12.90 13.20
110 56.57 57.14 4.58 4.80 7.96 8.13
111 56.80 57.14 4.59 4.80 7.99 8.13
112 56.42 56.33 4.73 4.88 10.77 10.95
114 54.52 54.17 4.61 4.82 5.75 5.74
115 64.06 64.08 6.07 5.98 8.16 8.30
116 63.87 64.08 5.89 5.98 8.11 8.30
117 55.13 55.25 4.18 4.38 7.05 7.16
118 57.96 58.41 4.90 5.12 6.06 6.19
119 60.60 60.60 5.45 5.42 9.12 9.42
120 59.92 59.72 4.73 4.70 6.20 6.53
121 63.51 63.82 5.60 5.51 8.43 8.51
122 63.53 63.82 5.77 5.51 9.05 8.51
123 64.81 65.00 5.75 5.75 10.17 10.24
131 63.23 63.15 5.72 5.61 8.51 8.66
132 60.00 60.34 4.90 5.21 7.76 8.04
133 59.93 60.34 5.17 5.21 7.94 8.04
134 60.22 60.34 5.22 5.21 7.94 8.04 i
135 60.87 60.34 5.44 5.21 7.97 8.04 !
137 59.04 59.34 5.01 5.12 7.43 7.69 .
185 029 ciąg dalszy tabeli 5
1 2 3 4 5 6 7
138 57.81 57.62 4.76 4.97 7.54 7.68
139 57.28 57.62 4.73 4.97 7.25 7.68
140 57.53 57.91 4.88 4.86 7.18 7.50
141 57.45 57.91 4.79 4.86 7.21 7.50
142 73.32 74.19 8.25 7.96 9.28 9.61
143 61.66 62.21 5.77 5.82 10.21 10.36
144 75.31 75.54 7.76 7.68 10.28 10.68
145 76.49 77.32 7.43 7.37 9.33 9.75
170 53.73 55.03 4.46 4.62 7.14 7.40
192 64.48 65.13 6.20 6.33 7.84 7.99
C. Przykład farmakologiczny
Przykład C.1. Antagonizm w stosunku do wywołanego działaniem substancji P zwiotczenia tętnicy wieńcowej u świni.
Odcinki tętnic wieńcowych pobranych od świń (uśmierconych za pomocą wstrzyknięcia pioedawkowαzej ilości soli sodowej peNtobarbitalu) odwrócono i zamocowano w celu rejestrowania ieemetryczzego Napięcia w kąpielach do badań narządów (objętość 20 ml), ze śródbłezkiem od strony zewnętrzNej. Preparaty przetrzymywaze w roztworze Krebsa-Henseleita jako kąpieli. Roztwór ten utrzymywano w temperaturze 37°C i zagazewywazo mieszaniną O2/CO2 (95/5). Po ustabilizowaniu preparatów, wprowadzono 10'5 M prostaglazęyzy w celu eαizdkkewaząa skurczu. Czynności te powtarzano tak długo, aż uzyskane odpowiedzi, polegające na skurczu, ustaliły się. Następnie, poNowNie wprowadzono piostaglaNdyNę F3i i ęI)ęαze 3 x 10^ M i 10'9 M substancji P (dawka skumulowana). Substancja P wywołała zwiotczenia zależne od środbłonka. Po odmyciu agonów, wprowadzoNo związek o wzeiee (I) w znanych stężeniach. Po okresie inkubacj i trwaj ącym 30 minut, ponowNie yprowadeoze 10'5 M prostaglazduzy F2F i substancję P w takich samych stężeniach, jakie powyżej wymieząezo, w obecności poddawanego badaniu związku. Zwiotczenie spowodowane działaniem substancji P wyrażono jako zwietceenie w warunkach koNtrolowaNych i jako miarę aNtagonistycz^ej aktywności badanego związku przyjęto procent zahamowania odpowiedzi na działanie substancji P w stężezik 10'9 M. W tabeli 6 wyseceygólziezo wartości IC50 (stężenie, przy którym następuje 50% zahamowania przez badane związki działania 10- M substancji P) dla związków poddawanych badaniu.
185 029
Związek nr IC50 (w 10-9 M)
1 2
5 4.61
17 1.68
19 0.54
22 0.37
24 0.64
25 0.79
26 2.75
27 0.13
28 13.3
29 0.45
33 0.60
34 0.35
35 17.0
36 2.31
37 9.60
38 0.86
42 0.93
43 5.63
44 8.34
45 0.15
46 0.42
48 0.26
49 0.59
50 2.43
Tabela 6
Związek nr IC50 (w W9M)
1 2
51 1.35
52 1.10
53 0.35
55 2.8
56 3.25
58 0.24
59 1.20
61 15.2
62 0.24
63 8.38
65 6.39
68 5.88
69 1.57
70 0.29
73 5.73
76 14.1
85 0.15
86 2.13
87 1.90
91 0.07
92 0.78
93 4.99
94 0.42
95 0.10
Związek nr IC50 (w 10‘9 M)
1 2
97 1.58
99 1.46
101 0.75
102 1.85
104 0.30
105 1.05
107 0.96
115 2.23
119 2.81
120 0.82
121 2.77
122 1.68
124 0.06
128 0.35
132 2.08
133 0.62
134 0.04
135 0.01
136 0.31
137 0.23
138 0.16
139 0.13
Przykład C. 2. Antagonizm w stosunku Oo wywołanego działaniem substancji P wynaczyniecia osocza u świnek morskich.
Wynazzynienie osocza wywołano za pomocą wstrzyknięcia substancji P, w ilości 2 mg/kg, Oo tętnicy udowej świnek morskich, samic. Jednocześnie dokonano wstrzyknięcia błękitu Eyacsa w ilości 30 mg/kg. Związek badany lub ro/pus/czalnik podawano na godzinę przed wstrzyknięciem sabsrpccji P. Po upływie 10 minut o0 dokonacia prowokacji, zwierzęta poddano ocenie pod względem niebieskiego zabarwienia (jest to bezpośrednia miara wy4az/ynienia osocza) nosa, łap drzh0nich i spojówki. Po upływie 30 minut o0 dokonania prowokacji zwierzęta uśmiercono za pomocą inhalacji CO2 i poddano ocenie pod względem niebieskiego zabarwiecia tchawicę i pęcherz moczowy. Jako dawki, które aktywnie hamują wynaczynipcie osocza wywoływane działaniem substancji P, określa się te dawki, w przypadku których jedynie 1/3, lub mciej, całej powierzchci nosa, łap przeOcich, spojówki, tchawicy lub pęcherza moczowego została /pbprwiocp ca niebiesko w wyniku intensywnego wycaczynipnia. W tabeli 7 wyu/c/egplcio4o wartości 4ajciSu/yzh dawek aktywnych (LAD) w mg/kg dla poddanych badaniu związków.
185 029
Tabela 7
Związek nr LAD (w mg/kg)
nos łapy przednie spojówka tchawica pęcherz moczowy
1 2 3 4 5 6
8 10.0 10.0 10.0 >40.0 >40.0
12 >40.0 >40.0 >40.0 >40.0 40.0
16 40.0 40.0 40.0 >40.0 >40.0
17 10.0 10.0 10.0 >40.0 10.0
19 2.50 2.50 2.50 10.0 >40.0
21 10.0 10.0 10.0 >40.0 10.0
22 2.50 2.50 2.50 10.0 >40.0
23 10.0 10.0 >40.0 >40.0 >40.0
24 2.50 2.50 10.0 10.0 >40.0
25 2.50 2.50 10.0 >40.0 >40.0
26 10.0 10.0 20.0 40.0 20.0
27 0.63 0.63 0.63 0.63 0.63
33 2.50 10.0 2.50 >40.0 >40.0
34 2.50 10.0 2.50 10.0 10.0
38 10.0 10.0 10.0 >40.0 >40.0
40 10.0 10.0 10.0 >40.0 >40.0
42 1.25 1.25 2.50 5.00 5.00
45 0.63 0.63 0.63 >40.0 2.50
46 0.63 0.63 0.63 >40.0 0.63
47 40.0 40.0 40.0 >40.0 >40.0
48 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50
49 2.50 2.50 2.50 10.0 >40.0
50 10.0 10.0 10.0 10.0 >40.0
52 0.63 0.63 2.50 10.0 10.0
53 1.25 1.25 1.25 2.50 2.50
56 10.0 10.0 10.0 40.0 2.50
59 2.50 2.50 2.50 5.00 5.00
68 10.0 10.0 >40.0 >40.0 >40.0
70 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
73 10.0 10.0 10.0 >40.0 >40.0
74 10.0 10.0 10.0 >40.0 >40.0
82 2.50 2.50 2.50 10.0 >40.0
83 0.63 0.63 2.50 >40.0 0.63
85 2.50 2.50 2.50 2.50 10.0
87 10.0 10.0 10.0 10.0 >40.0 ;
185 029 ciąg dalszy tabeli 7
1 2 3 4 5 6
90 10.0 10.0 10.0 10.0 >40.0
94 2.50 2.50 2.50 10.0 10.0
95 0.31 0.31 0.31 0.63 2.50
96 10.0 10.0 10.0 >40.0 >40.0
101 10.0 10.0 10.0 >40.0 >40.0
103 2.50 2.50 2.50 10.0 2.50
105 2.50 2.50 2.50 >40.0 >40.0
107 2.50 2.50 2.50 2.50 10.0
119 2.50 2.50 2.50 10.0 >40.0
128 0.63 0.63 0.63 >40.0 10.0
132 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
133 2.50 2.50 2.50 10.0 10.0
134 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
135 0.63 0.63 0.63 2.50 >40.0
136 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50
137 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50
138 2.50 2.50 2.50 10.0 >40.0
139 2.50 2.50 2.50 2.50 2.50
D. Przykłady kompozycji.
Stosowany w całym tekście niniejszych przykładów termin „składnik aktywny” (A.I.) odnosi się do związku o wzorze (I), jego farmaceutycznie dozwolonej soli addycyjnej, jego sterezizomeru i jego tlenku.
Przykład D. 1. Krople stosowane doustnie.
W 0,5 litra kwasu 2lhydroksypropionzwegz i 1,5 litra glikolu polietylenowego rozpuszczono, w temperaturze -0 - 80°C, 500 g A.I. Po schłodzeniu otrzymanego roztworu do temperatury 30 ~ 40°C dodano 35 litrów glikolu polietylenowego i utworzoną mieszaninę starannie wymieszano. Następnie dodano roztwór 1750 g soli sodowej sacharyny w 2,5 litra wody oczyszczonej, a następnie dodano, przy mieszaniu, 2,5 litra aromatu kakaowego i glikol polietylenowy q.s. do objętości 50 litrów, w wyniku czego otrzymano roztwór stosowany doustnie, zawierający A.I. w stężeniu 10 mg/ml. Wytworzonym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.
Przykład D. 2. Roztwór stosowany doustnie.
W 4 litrach wrzącej wody oczyszczonej rozpuszczono 9 g 4-hydroksybeneoesanu metylu i 1 g 4-hydrzksybenezesanu propylu. W 3 litrach tak utworzonego roztworu rozpuszczono wpierw 10 g kwasu 2,3-dihydrzksybutanodiowego, a następnie 20 g A.I. Tak otrzymany roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu i dodano 12 litrów 1 PJ-propanotriolu i 3 litry 70% roztworu sorbitolu. W 0,5 litra wody rozpuszczono 40 g soli sodowej sacharyny, po czym podano 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Tak utworzony roztwór połączono z roztworem poprzednio sporządzonym i do całości dodano wodę q.s. do objętości 20 litrów, w wyniku czego otrzymano roztwór do stosowania doustnego zawierający w jednej łyżeczce do herbaty (5 ml) 5 mg składnika czynnego. Otrzymanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.
185 029
Przykład D. 3. Tabletki powleczone błoną.
Otrzymywanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobii dobrze wymieszano, po czym zwilżono roztworem 5 g siarczanu dodecylo-sodowego i 10 g po1iwioy1oniro1idonu w około 200 ml wody. Tak otrzymaną wilgotną mieszaninę w postaci mokrego proszku przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dobrze wymieszano ze sobą i sprasowano w tabletki, w wyniku czego otrzymano 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg składnika aktywnego.
Powlekanie
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml etanolu denaturowanego wprowadzono roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1.2,3-nropanotrio]u. Osobno 10 g glikolu polietylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Tak otrzymany roztwór dodano do roztworu poprzednio sporządzonego i do całości wprowadzono 2,5 g stearynianu magnezowego, 5 g po1iwioy1opirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwiącej, po czym całość zhomogenizowano. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono, w aparacie do powlekania, rdzenie tabletek.
Przykład D.4. Roztwór do wstrzykiwań.
W około 0,5 litra wrzącej wody do wstrzykiwań rozpuszczono 1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g 4-hodroksobeozoesaou propylu i po schłodzeniu do temperatury około 50°C dodano, przy mieszaniu, 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g A.I. Otrzymany roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do wstrzykiwań q.s. do objętości 1 litra, w wyniku czego otrzymano roztwór zawierający A.I. w stężeniu wynoszącym 4 mg/ml. Roztworem tym, po wyjałowieniu za pomocą sączenia, napełniono jałowe pojemniki.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowa 1-(1,2-dwupodstawiona-piperydynylo)-4-podstawiona pochodna piperazyny o wzorze (I)
    R —X—C-N )—N N-L (1) w którym: n oznacza 0 lub 1; m oznacza 1; p oznacza 1 lub 2;
    =Q oznacza =O;
    X oznacza wiązanie kowalencyjne lub dwuwartościową grupę o wzorze -O- lub -NR3-;
    R1 oznacza grupę Ar1C1_6-alkilową; .
    R2 oznacza grupę o symbolu Ar2, grupę ArC^-alkilową lub grupę o symbolu Het1;
    R3 oznacza wodór;
    L oznacza wodór; grapę o symbolu Ar3; grupę C^-alkilową; grupę C1_6-iilkil<^,^ią podstawioną 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, grupę o symbolu Ar3, grupę A^C^-alkiloksylową i grupę o symbolu Het2; grupę A? C, _6-alkenylową; lub grupę o wzorze:
    O — (CHR4)<,-NR5-C-R6 O —(CHR4)r—Ć-Y'-R7 (a-l);
    (a-2);
    —(CHR4),
    O
    II c
    R8
    I
    NA^n (a-3); lub
    R8 w których to wzorach:
    każdy symbol q oznacza, niezależnie 2; każdy symbol r oznacza 0, 1 lub 3;
    185 029 każdy symbol Y1 oznacza, niezależnie, wiązanie kowalencyjne, -O- lub NR3;
    Y2 oznacza wiązanie kowalencyjne, lub grupę o wzorze
    -C -alkilNR3;
    każdy symbol -A=B- oznacza, niezależnie, dwuwartościową grupę o wzorze -CH=CHlub -N=CH-;
    każdy symbol R4 oznacza, niezależnie, wodór lub grupę o symbolu Aj2;
    R5 oznacza wodór lub grupę Ci_6-alkilową;
    R6 oznacza grupę Ci.--alkilową lub grupę o symbolu Ar5;
    R7 oznacza grupę o symbolu Ar3; grupę di (AR3)Ci--alkilową; grupę C^-alkilową; grupę C3-7-cykloalki]owąpodstawionagrupąo symbolu Ar3; grupę tiazolilową; grupę imidazolilową podstawioną grupą C i„--alkilową lub grupą AbC^-alkilową; grupę indolinylową; grupę indolinylową podstawioną grupą CM-alkilową; grupę 2,3,4-trihydrochinolinylową; grupę pirolidynylową lub grupę furanylową;
    każdy symbol R8 oznacza, niezależnie, wodór lub grupę o wzorze:
    -Alk-Rn (b-1), lub
    -Alk-Z-R’2 (b-2), w których to wzorach:
    Alk oznacza grupę C, ^-alkanodiylową;
    Z oznacza dwuwartościową grupę o wzorze -O-;
    Rii oznacza grupę fenylową podstawioną fluorowcem; grupę oksazolilową podstawioną 1 podstawnikiem C, --alkilowym;
    R'2 oznacza grupę C^-alkilową;
    Ar1 oznacza grupę fenylową podstawioną 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy jest wybrany, niezależnie, z grupy obejmującej fluorowiec lub grupę fluorowco-CM-alkilową;
    Ar2 oznacza grupę naftalenylową; grupę fenylową, grupę fenylową podstawioną 1,2 lub 3 podstawnikami, z których każdy, niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej fluorowiec, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, grupę CM-alkilową grupę fluorowco-Ci-j-alkilową, grupę Ci_4-alkoksylową i grupę Ci^-alkiloksykarbonylową;
    Ar3 oznaczą grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną i, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluorowiec, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę aminokarbonylową, grupę Ci--alki^<^owią grupę fluorowco-CH)-alkilo\vąlub grupę Ci--alkiloksylową;
    Het oznacza monocykliczne ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę furanylową grupę tienylową, grupę izoksazolilową grupę pirydynylową i grupę pirazynylową; albo bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę chinolinylową grupę chinoksalinylow'ą, grupę indolilową, grupę benzofuranylową i grupę benzotienylową; przy czym każde monocykliczne lub bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne może być, ewentualnie, podstawione przy atomie węgla i lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluorowiec lub grupę CM-alkilową oraz
    Het2 oznacza ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę l,4-dihydro-5-okso-tetrazol-l-ilową, grupę imidazo[i,2-a]pirydynylową, grupę oksazolilową lub grupę imidazolilową; przy czym każde ze wspomnianych ugrupowań heterocyklicznych może być podstawione jedną lub, tam, gdzie jest to możliwe, dwiema grupami CM-alkilowymi oraz jej N-tlenki, jej farmaceutycznie dozwolona sól addycyjna lub jej izomer stereochemiczny.
  2. 2. Związek według zastrz.l, w któtym Ir oznacza wodór; grupę C ^-alkilową; oruP? C^-alkilową podstawioiną grupą hydroksylową; grupę o symbolu Ar3; grupę A^C^-alkilową; grupę di(Ar3)Cl_6laląilzwą grupę Ar3C-_--aląenylową albo grupę o wzorze (a-i), (a-2) lub (a-4), w których to wzorach:
    R7 oznacza grupę o symbolu Ar3; grupę di(Ar3)Cl--alkiloww; grupę Cl-laląilzwą; grupę C3_7lcyąlzaląilzwą podstawioną grupą o symbolu Ar3; grupę tiazzlilzwą; grupę imi4
    185 029 dazolilowa podstawioną grupą C.-.-alkilową lub grupą Ar3C^-alkilową lub chlorowcem; grupę pirolidynylową lub grupę furanylową;
    Ar3 oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluorowiec, grupę hydroksylową, grupę aminokarbonylową, grupę C, .-alkilową, grupę fluorowco-C^-alkilową lub grupę C^-alkiloksylową;
    He? oznacza monocykliczne ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę furanylową, grupę tienylową, grupę izoksazolilową, grupę pirydynylową i grupę pirazynylową; albo bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę chinolinylową, grupę benzofuranylową i grupę benzotienylową; przy czym każde monocykliczne i bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne może być, ewentualnie, podstawione przy atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluorowiec lub grupę C ^-alkilową.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R1 oznacza grupę AlC^-alkilową, R2 oznacza grupę fenylową podstawioną 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę metylową i grupę trifluorometylową,
    X oznacza wiązanie kowalencyjne i =Q oznacza -=O.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym n i m oznaczają 1, a p oznacza 1 lub 2.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę fenylornetylową; R2 oznacza grupę fenylową podstawioną 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę metylową lub grupę trifluorometylową; n, m i p oznaczają 1; X oznaczą wiązanie kowalencyjne i =Q oznacza =0.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym L oznacza grupę o wzorze (a - 2), w którym R4 oznacza wodór lub grupę fenylową; r oznacza 0 lub 1; γ1 oznacza wiązanie kowalencyjne, -O- lub -NH-; R7 oznacza grupę pirolidynylową, grupę furanylową, grupę 1-fenylocykloheksanylową, grupę difenylometylową lub grupę fenylową podstawioną 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy, niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej grupę metylową, metoksylową lub chlor.
  7. 7. Związek według zastrz. 5 albo 6, który to związek ma konfigurację trans.
  8. 8. Związek według zastrz. 5 albo 6, który to związek ma konfigurację cis.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, w którym L oznacza wodór.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, który to związek stanowi:
    4-[l-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-N-(2,6-dimetylofenylo)-1 -piperazynoacetamid;
    4-[l-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-N-(l-fenylocykloheksylo)-1 -piperazynoacetamid;
    1-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(fenylometylo)-4-[4-ja-(l-pirolidyny]okarbonylo)benzylo-1 -piperazynylo]-piperydynę;
    l-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-4-[4-[l-[(2-metylo-5-oksazolilo)metylo]-lH-benzimidazol-2-ilo]-1 -piperazynylo]-2-(fenylometylo)piperydynę;
    4-[l-[3,5-bis(tnfluorometylo)benzoilo]-2-[(4-trifluorometylofenylo)metylo]-4-piperydynylo]-N-(2,6-dimetylofenylo)-1-piperazynoacetamid;
    4-[l-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-[(3 ,4-dichlorofenylo)metylo]-4-piperydynylo]-N-(2,6-dimctylofenylo)-1 -piperazynoacetamid.
  11. 11. Związek według zastrz. 10, który to związek stanowi; (+)-(B)-trans-4-[l-[3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo]-2-(fenylometylo)-4-piperydynylo]-N-(2,6-dimetylofenylo)-l-piperazynoacetamid;
    (-)-(B)-cis-4-[1-[3,5-bis(trifluoromety1o)benzoilo]-2-(fenylometylo)--^-peeydynylo)-N-(2,6-dimetydofenylo)-1 -piperazynoacetamid; lub (+)-(B)-trans-4-[]-[3,5-bis(trif1uorometylo)benz.oi1o]-2-(ienylomety]o)-4-piperydynylo]-N-(2,6-dimetylofenylo)-l -piperazynoacetamid w postaci soli z kwasem L-jabłkowym (1:1).
    185 029
  12. 12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną l-(l ,2-pod.stawioną-piperydynylo)-4-podstawioną pochodną piperazyny o wzorze (I)
    R1
    9 k
    R2-X-C-N )—N N-L (1) V(CH2)n ^-(0¾ w którym: n oznacza 0 lub 1; m oznacza 1; p oznacza 1 lub 2;.
    =Q oznacza =0;
    X oznacza wiązanie kowalencyjne lub dwuwartościową grupę o wzorze -O- lub -NR3-;
    R1 oznacza grupę A^C^-alkilową;
    R2 oznacza grupę o symbolu Ar2 grupę Ar2<C ^-alkilową lub grupę o symbolu Het ;
    R3 oznacza wodór;
    L oznacza wodór; grupę o symbolu Ar3; grupę C- alkilową; grupę C^-alkilową podstawioną 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, grupę o symbolu Ar3, grupę Ar3C3_6-alkilcksylową i grupę o symbolu
    Het2; grupę ANCd^-alkenylową; lub grupę o wzorze:
    O —(CHR4)<,-NR5-C-R6 (a-l);
    (a-2);
    (a-3); lub (a-4);
    o —(CHR4)r—C-Y‘-R7 R8 w których to wzorach:
    każdy symbol q oznacza, niezależnie 2;
    każdy symbol r oznacza 0,1 lub 3;
    każdy symbol γ1 oznaczanie zależnie, wiązanie kowalencyjne, -O- lub NR3;
    γ2 oznacza wiązanie kowalencyjne, lub grupę o wzorze -CM-alkilNR3;
    każdy symbol -A=B- oznacza, niezależnie, dwuwartościową grupę o wzorze -CH=CHlub -N=CH-;
    każdy symbol R4 oznacza, niezależnie, wodór lub grupę o symbolu Ar2;
    R5 oznacza wodór lub grupę C^-alkilową;
    R6 oznacza grupę C^-alkilową lub grupę o symbolu Ar3;
    R7 oznacza grupę o symbolu Ar3; grupę di(AR3)C16-alkilową; grupę C^-alkilową; grupę C3_7-cyklcalkilową podstawioną grupą o symbolu Ar3; grupę tiazolilową; grupę imidazolilową podstawioną grupą C ^-alkilową lub grupą ArC ^-alkilową; grupę indolinylową;
    185 029 grupę indolinylową podstawioną grupą C,^-alkilową; grupę 2,3,4-trihydrochinolinylową grupę pirolidynylową lub grupę furanylową każdy symbol R8 oznacza, niezależnie, wodór lub grupę o wzorze:
    -Alk-R11 (b-1), lub
    -Alk-Z-R12 (b-2), w których to wzorach:
    Alk oznacza grupę C, ^-alkanodiylową;
    Z oznacza dwuwartościową grupę o wzorze -O-;
    R11 oznacza grupę fenylową podstawioną fluorowcem; grupę oksazolilową podstawioną 1 podstawnikiem C^-alkilowym;
    R’2 oznacza grupę C^-alkilową;
    A? oznacza grupę fenylową podstawioną 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy jest wybrany, niezależnie, z grupy obejmującej fluorowiec lub grupę fluorowco-C1 ^-alkilową
    Ar2 oznacza grupę naftalenylową; grupę fenylową, grupę fenylową podstawioną 1, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy, niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej fluorowiec, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, grupę CM-alkilową grupę fluorowco-C^-alkilową, grupę CM-alkoksylowąi grupę CM-alkiloksykarbonylową;
    Ar3 oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną. 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluorowiec, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę aminokarbonylową, grupę Cb6-alkilową, grupę fluorowco-C1.6-alkilowąlub grupę C^-alkiloksylową;
    Het oznacza monocykliczne ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę furanylową grupę tienylową, grupę izoksazolilową grupę pirydynylową i grupę pirazynylową; albo bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę chinolinylową, grupę chinoksalinylową, grupę indolilową, grupę benzofuranylową i grupę benzotienylową przy czym każde monocykliczne lub bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne może być, ewentualnie, podstawione przy atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluorowiec lub grupę CM-alkilową oraz
    Het2 oznacza ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę l,4-dihydro-5-okso-tetrazol-l-iłową grupę imidazo[1,2-a]pirydynylową grupę oksazolilową lub grupę imidazolilową przy czym każde ze wspomnianych ugrupowań heterocyklicznych może być podstawione jedną lub (tam, gdzie jest to możliwe) dwiema grupami CM-alkilowymi oraz jej N-tlenki, jej farmaceutycznie dozwoloną sól addycyjną lub jej izomer stereochemiczny.
  13. 13. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej polegający na mieszaniu farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i/lub substancji pomocniczych oraz substancji czynnej, znamienny tym, że jako substancję czynną stosuje się 1-(1,2-dwupodstawioną-piperydynylo)-4-podstawioną pochodną piperazyny o wzorze (I)
    Rl
    Q V(CHŁg y-K
    R2-X-C-N )—N N—L (D w którym: n oznacza 0 lub 1; m oznacza 1; p oznaczą 1 lub 2;
    =Q oznacza =O;
    X oznacza wiązanie kowalencyjne lub dwuwartościową grupę o wzorze -O- lub -NR3R1 oznaczą grupę AriC^-alkilową;
    R2 oznacza grupę o symbolu Ar2, grupę ArC^-alkilowa.lub grupę o symbolu Het1;
    185 029
    R3 oznacza wodór;
    L oznacza wodór; grupę o symbolu Ai3; grupę C, ^-alkilową; grupę C^-alkilową podstawioną 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, grupę o symbolu Ar’, grupę Ar^C-i^-alkiloksylową i grupę o symbolu Het2 ; grupę Ar3C’_6-alkenylową; lub grupę o wzorze:
    O — (CHR4)q-NR5—C—Ró (a-l);
    O —(CHR4)r-C-Yl-R7 (a-2);
    R8 w których to wzorach:
    każdy symbol q oznacza, niezależnie 2;
    każdy symbol r oznacza 0, 1 lub 3;
    każdy symbol Y1 oznacza, niezależnie, wiązanie kowalencyjne, -O- lub NR’;
    Y2 oznacza wiązanie kowalencyjne, lub grupę o wzorze - Ci-j-alkilNR’;
    każdy symbol -A=B-; oznacza, niezależnie, dwuwartościową grupę o wzorze -CH=CHlub -N=CH-;
    każdy symbol R4 oznacza, niezależnie, wodór lub grupę o symbolu Am ;
    R5 oznacza wodór lub grupę Ci ^-alkilową;
    R6 oznacza grupę Cty-alkilową lub grupę o symbolu Ar’;
    R7 oznacza grupę o symbolu Ai3; grupę di(AR3)Ci_6-alkilową; grupę C^-alkilową; grupę Cj^-cykloalkilową podstawioną grupą o symbolu Ar’; grupę tiazolilową; grupę imidazolilową podstawioną grupą C^-alkilową lub grupą AkC^-alkilową; grupę indolinylową; grupę indolinylową podstawioną grupą CM-alkilową; grupę 2, 3, 4-trihydrochinolinylową; grupę pirolidynylową lub grupę furanylową;
    każdy symbol R8 oznacza, niezależnie, wodór lub grupę o wzorze:
    -Alk-Ri (b-1, , lub
    -Alk-Z-R‘2 (b-2), w których to wzorach:
    Alk oznacza grupę C^-alkanodiylową;
    Z oznacza dwuwartościową grupę o wzorze -O-;
    Rii oznacza grupę fenylowąpodstawionąfluorowcem; grupę oksazolilową podstawioną 1 podstawnikiem C ^-alkilowym;
    R’2 oznacza grupę C^-alkilową;
    A! oznacza grupę fenylowąpodstawioną 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy jest wybrany, niezależnie, z grupy obejmującej fluorowiec lub grupę fluorowco-Cj^-alkilową;
    Ar2 oznacza grupę naftalenylową; grupę fenyl^o^u^ą grupę fenylowąpodstawioną 1,2 lub 3 podstawnikami, z których każdy, niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej fluorowiec, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, grupę C^-alkilową, grupę fluorowco-CM-alkilową, grupę C,„4-alkoks^l(^^'w^ąi grupę CM-alkiloksykarbonylową;
    185 029
    Ai3 oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluorowiec, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę aminokarbonylową, grupę C^alkilową, grupę flucrowco-Cl.6-alkilowąlub grupę Cl.6-alkilcksylową;
    Het oznacza monocykliczne ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę furanylową, grupę tienylową grupę izoksazolilową, grupę pirydynylową i grupę pirazynylową; albo bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę chinolinylową, grupę chinoksalinylową, grupę indolilową grupę benzofuranylową i grupę benzotienylową; przy czym każde monocykliczne lub bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne może być, ewentualnie, podstawione przy atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluorowiec lub grupę C^-alkilową; oraz
    Het2 oznacza ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę
    1,4-dihydro-5-okso-tetrίuzolll-ilcwą, grupę imidazo[1,2-a]piIydynylcwą, grupę oksazolilową lub grupę imidazclilcwą; przy czym każde ze wspomnianych ugrupowań heterocyklicznych może być podstawione jedną lub (tam, gdzie jest to możliwe) dwiema grupami C,_4-alkilowymi orazjej N-tlenki, jej farmaceutycznie dozwolona sól addycyjna lubjej izomer stereochemiczny.
  14. 14. 1-(O-dwupodstawiona-piperydynyloj^-podstawiona pochodna piperazyny o wzorze (I)
    R2-X-C-N
    R1
    9 y-iCH^
    1 )—N N—L O V(CH2)n ^-((¾ w którym: n oznacza 0 lub 1; m oznacza 1; p oznacza 1 lub 2;
    =Q oznacza =0;
    X oznacza wiązanie kowalencyjne lub dwuwartościową grupę o wzorze -O- lub -NR3-;
    R1 oznacza grupę Ar *C ^-alkilową;
    R2 oznacza grupę o symbolu Ar2 grupę ArC^-alkilową lub grupę o symbolu Het!
    R3 oznacza wodór;
    L oznacza wodór; grupę o symbolu Ar3; grupę C .-alkilową; grupę C^-alkilową podstawioną 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy ooeemującej grupę hydroksylową, grupę o symbolu Ar3, grupę AhC^-alkiloksylową i grupę o symbolu Het2; grupę A^Cj-^-alkenylową; lub grupę o wzorze:
    Jl —(CHR4)q-NR5-C-R6 O (a-l);
    II —(CHR4)r—C-Y'-R7 R8 (a-2);
    (a-4);
    185 029 w których to wzorach:
    każdy symbol q oznacza, niezależnie 2;
    każdy symbol r oznacza 0, 1 lub 3;
    każdy symbol Y* oznacza, niezależnie, wiązanie kowalencyjne, -O- lub NR3;
    γ2 oznacza wiązanie kowalencyjne, lub grupę o wzorze C14-alkilNR3;
    każdy symbol -A=B- oznacza, niezależnie, dwuwartościowągrupę o wzorze -CH=CH- lub
    -N=CH-;
    każdy symbol R4 oznacza, niezależnie, wodór lub grupę o symbolu Ar2;
    R5 oznacza wodór lub grupę C^-alkilową;
    R6 oznacza grupę C^-alkiiowąlub grupę o symbolu Ai3;
    R7 oznacza grupę o symbolu Ar3; grupę di(AR3)C ^-alkilową; grupę C[ ^-alkilową; grupę C3_7-cykloalkilową podstawioną grupą o symbolu Ar3; grupę tiazolilową; grupę imidazolilową podstawioną grupą C^-alkilową lub grupą. ALC ^-alkilową; grupę indolinylową; grupę indolinylową podstawioną grupą C^-alkilową; grupę 2,3,4-trihydrochinolinylową; grupę pirolidynylową lub grupę furanylową;
    każdy symbol R8 oznacza, niezależnie, wodór lub grupę o wzorze:
    -Alk-R1 (b-1), lub -Alk-Z-Rn (b-2), w których to wzorach:
    Alk oznacza grupę C^-alkanodiylową;
    Z oznacza dwuwartościowągrupę o wzorze -O-;
    R11 oznacza grupę fenylową podstawioną fluorowcem; grupę oksazolilową podstawioną 1 podstawnikiem C^al-kilowym;
    R1 oznacza grupę C^-alkilową;
    Ari oznacza grupę fenylowąpodstawioną 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy jest wybrany, niezależnie, z grupy obejmującej fluorowiec lub grupę fluorowco-C14-alkilową;
    Ar2 oznacza grupę naftalenylową; grupę fenylową, grupę fenylowąpodstawioną 12 lub 3 podstawnikami, z których każdy, niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej fluorowiec, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, grupę C^-alkilową. grupę fluorowco-C,.,,-alkilową, grupę C,_4-alkoksylową.i grupę CM-alkiloksykarbonylową;
    Ar3 oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową ·podstawioną 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluorowiec, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę aminokarbonylową, grupę C^-alkilową, grupę fluorowco-C^-alkilowąlub grupę C1_4-alkiloksylową;
    Het oznacza monocykliczne ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę furanylową, grupę tienylową, grupę izoksazolilową, grupę pirydynylowąi grupę pirazynylową; albo bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę chinolinylową, grupę chinoksalinylową, grupę indolilową, grupę benzofuranylową i grupę benzotienylową; przy czym każde monocykliczne lub bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne może być, ewentualnie, podstawione przy atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluorowiec lub grupę C,---alkilową; oraz
    Het2 oznacza ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę 1, 4-dihydro-5-okso--etrazoH-ilową, grupę imidazo[1,2-a]pirydynylową, grupę oksazolilową lub grupę imidazolilową; przy czym każde ze wspomnianych ugrupowań heterocyklicznych może być podstawionejednąlub (tam, gdziejestto możliwe) dwiema grupami CM-alkilowymi orazjej N-tlenki, jej farmaceutycznie dozwoloną sól addycyjną lub jej izomer stereochemiczny; do stosowania jako lek do leczenia chorób, w których mediatorem jest tachikinina.
  15. 15. Sposóbv^twarzania 1-(1,2 -d\wpodstawionej-pipefydynylo)-4-pods4awionej pochodnej piperazyny o wzorze (I)
    185 029
    R1
    9 y-(CH2)m yR2-X-C-N )—N N—L 0) ^-(CH^ ^(CHUp w którym: n oznacza 0 lub 1; m oznacza 1; p oznacza 1lub 2;
    =Q oznacza =0;
    X oznacza wiązanie kowalencyjne lub dwuwartościową grupę o wzorze -O- lub -NR3-;
    R1 oznacza grupę AriC^-alkilową
    R2 oznacza grupę o symbolu Ai2, grupę Ar2 C ^-alkilową lub grupę o symbolu Het!
    R3 oznacza wodór;
    L oznacza wodór; grupę o symbolu Ar3; grupę Cj--alkilową; grupę C^-alkilową. podstawioną 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, grupę o symbolu Ai3 , grupę ApC^-alkiloksylowąi grupę o symbolu Het2 ; grupę Ar3 C3_6-alkenylową lub grupę o wzorze: 0 —(CHR4)q-NR5-C-R6 (a-l);
    O —(CHR4)r—C—y'-R7 9-2);
    R8
    9 N^/^b —(CHR4)r—C—Y1—I I 03); lub każdy symbol q oznacza, niezależnie 2; każdy symbol r oznacza 0,1 lub 3; każdy symbol Ył oznacza, niezależnie, wiązanie kowalencyjne, -O- lub NR3;
    Y2 oznacza wiązanie kowalencyjne, lub grupę o wzorze
    - CM-alkilNR3;
    każdy symbol -A=B- oznacza, niezależnie, dwuwartościowągrupę o wzorze -CH=CH- lub -N=CH-;
    każdy symbol R4 oznacza, niezależnie, wodór lub grupę o symbolu Ar2 ;
    R5 oznacza wodór lub grupę C ^-alkilową
    R6 oznacza grupę C^-alkilową lub grupę o symbolu Ar5;
    R7 oznacza grupę o symbolu Ar5; grupę di(AR3)C,_6-alkilową grupę C^-alkilową grupę C3_76cykloalkilową podstawioną grupą o symbolu Ar5; grupę tiazolilową grupę imidazolilową podstawioną grupą C^-alkilową lub grupą Ar3C-alkilową; grupę indolinylową; grupę indolinylową podstawioną grupą CM-alkilową grupę 2,3,4-trihydrochinolinylową; grupę pirolidynylową lub grupę furanylową;
    185 029 każdy symbol R8 oznacza, niezależnie, wodór lub grupę o wzorze:
    -Alk-Ru (b-1), lub
    -Alk-Z-R12 (b-2), w których to wzorach:
    Alk oznacza grupę C^-alkanodiylową;
    Z oznacza dwuwartościową grupę o wzorze -O-;
    R1 oznacza grupę fenylową podstawioną fluorowcem; grupę oksazolilową podstawioną 1 podstawnikiem C^-alkilowym;
    R'2 oznacza grupę C ^alkilową a! oznacza grupę fenylowąpodstawioną 1 lub 2 podstawnikami, z których każdy jest wybrany, niezależnie, z grupy obejmującej fluorowiec lub grupę fluorowco- C^-alkilową
    Ar2 oznacza grupę naftalenylową; grupę fenylową, grupę feny lowa^podstawioną 1,2 lub 3 podstawnikami, z których każdy, niezależnie, jest wybrany z grupy obejmującej fluorowiec, grupę cyjanową, grupę nitrową, grupę aminową, grupę C1_4-alkilową grupę fluorowco-C1_4-alkilową, grupę CM-alkoksylowąi grupę CM-alkiloksykarbonylową;
    Ar3 oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluorowiec, grupę hydroksylową, grupę nitrową, grupę aminokarbonylową, grupę C1_6-alkilową grupę fluoro’wco-C1_6-alk^lową lub grupę C^-alkiloksylową;
    Het oznacza monocykliczne ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę furanylową grupę tienylową, grupę izoksazolilową, grupę pirydyirylo^^^ćąi grupę pirazynylową; albo bicykliczne ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę chinolinylową, grupę chinoksalinylową, grupę indolilową, grupę benzofuranylową i grupę benzotienylową; przy czym każde monocykliczne lub bicyklicznę ugrupowanie heterocykliczne może być, ewentualnie, podstawione przy atomie węgla 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej fluorowiec lub grupę C^-alkilową; oraz
    Het2 oznacza ugrupowanie heterocykliczne wybrane z grupy obejmującej grupę 14-dihydro-5-okso-tetrazoH-ilową, grupę imidazo[1,2-a]pirydynylową, grupę oksazolilową lub grupę imidazolilową; przy czym każde ze wspomnianych ugrupowań heterocyklicznych może być podstawione jedną lub (tam, gdzie jest to możliwe) dwiema grupami C1_4-alkilowymi oraz jej N-tlenki, jej farmaceutycznie dozwolona sól addycyjna lub jej izomer stereochemiczny, znamienny tym, że:
    a) poddaje się redukcyjnemu N-alki lowanlo związek pośeednioevzorze (IH© wktórym L i p mają wyżej podane znaczenie, z udziałem związku pośieęziego o wzorze (tt),
    R1 ? z—K
    R2-X-C-N \=O + H-N N—L —τη-:—- (I) \_zrMC \_zrM) redukcyjne u
    MCHty N-alkilcwanie W (HI) w którym R1, R2, X, Q, n i m mają wyżej podane znaczezie, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności odpowiedniego środka redukującego i, ewentualnie, w obecności stosownego środka kompleksotwórczego;
    b) poddaje ddę zwięzew poeredoi o wzorzw ziAO, wktótym R2,X iQ majQ wyżą, podane zzαczezie, a W oznacza odpowiednią grupę eVseczypialną reakcji ze związkiem pośrednim o weeiee (V)
    185 029
    Q ιι r2-x-c-w‘ (IV)
    R1 \-(CH2)m /-K + H-N )—N N-L-^-(CH^ \-(CH2)p zasada (V) w którym Ri, L, n, m i p mają wyżej podane znaczenie, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji i w obecności odpowiedniej zasady;
    c) poddaje się związek o wzorze (I-b) reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (VI),
    Q
    II
    R*
    Rl
    R2-X-C-N
    -N (CH2)n (I-b) \_
    N-H + L'-W2 (CHtJp zasada
    R2-X-C-N (VI) (CH2)n (I-a)
    -N N-L’ ^(TOp w którym podstawnik o symbolu L' jest taki sam jak wyżej zdefiniowany podstawnik o symbolu L, ale inny niż wodór, a W2 oznacza odpowiednią grupę oc^i^zz^c^t^f^ii^llną w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji i w obecności odpowiedniej zasady, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze (I-a); oraz, jeżeli jest to pożądane, przekształca się związki o wzorze (I)jeden w drugi sposobami przekształcania znanymi w tej dziedzinie techniki, a następnie, jeżeli jest to pożądane, przekształca się związki o wzorze (I) w terapeutycznie aktywne nietoksyczne kwaśne sole addycyjne za pomocą poddania ich reakcji z kwasem, lub w terapeutycznie aktywne zasadowe sole addycyjne za pomocą poddania ich reakcji z zasadą, albo na odwrót, przekształca się kwaśne sole addycyjne w postać wolnej zasady za pomocą poddania ich reakcji z odczynnikiem zasadowym, albo przekształca się zasadowe sole addycyjne w postać wolnego kwasu za pomocą podziałania kwasem; oraz, jeżeli jest to pożądane, otrzymuje się jej izomery stereochemiczne lub jej N-tlenki.
    * * *
PL96327406A 1995-10-30 1996-10-25 Nowa 1-(1,2-dwupodstawiona-piperydynylo)-4-podstawiona pochodna piperazyny, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania 1-(1,2-dwupodstawionej-piperydynylo)-4-podstawionej pochodnej piperazyny PL185029B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95202929 1995-10-30
PCT/EP1996/004660 WO1997016440A1 (en) 1995-10-30 1996-10-25 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL327406A1 PL327406A1 (en) 1998-12-07
PL185029B1 true PL185029B1 (pl) 2003-02-28

Family

ID=8220780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96327406A PL185029B1 (pl) 1995-10-30 1996-10-25 Nowa 1-(1,2-dwupodstawiona-piperydynylo)-4-podstawiona pochodna piperazyny, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania 1-(1,2-dwupodstawionej-piperydynylo)-4-podstawionej pochodnej piperazyny

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6197772B1 (pl)
EP (1) EP0862566B1 (pl)
JP (1) JP3073238B2 (pl)
KR (1) KR100407067B1 (pl)
CN (2) CN1117744C (pl)
AR (1) AR004698A1 (pl)
AT (1) ATE188691T1 (pl)
AU (1) AU704155B2 (pl)
BR (1) BR9611184B8 (pl)
CA (1) CA2234096C (pl)
CY (1) CY2177B1 (pl)
CZ (1) CZ291794B6 (pl)
DE (1) DE69606196T2 (pl)
DK (1) DK0862566T3 (pl)
EA (1) EA000909B1 (pl)
ES (1) ES2143238T3 (pl)
GR (1) GR3033154T3 (pl)
HR (1) HRP960507B1 (pl)
HU (1) HU227341B1 (pl)
IL (1) IL123962A (pl)
MX (1) MX9803407A (pl)
MY (1) MY116575A (pl)
NO (1) NO310232B1 (pl)
NZ (1) NZ321575A (pl)
PL (1) PL185029B1 (pl)
PT (1) PT862566E (pl)
SI (1) SI0862566T1 (pl)
TR (1) TR199800756T2 (pl)
TW (1) TW460473B (pl)
WO (1) WO1997016440A1 (pl)
ZA (1) ZA969090B (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives
TW382017B (en) 1995-12-27 2000-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives
AU2307899A (en) * 1997-12-23 1999-07-12 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
US6689765B2 (en) 1999-05-04 2004-02-10 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6391865B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
AU7788500A (en) * 1999-10-25 2001-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of substance p antagonists for influencing the circadian timing system
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK1373256T3 (da) 2001-03-29 2005-10-10 Schering Corp CCR5-antagonister, der er nyttige til behandling af AIDS
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2003066589A1 (en) * 2002-02-08 2003-08-14 Glaxo Group Limited Piperidylcarboxamide derivatives and their use in the treatment of tachykinim-mediated diseases
GB0203022D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1326846C (zh) 2002-06-24 2007-07-18 詹森药业有限公司 生产n－(2,6－二甲基苯基)－2－哌嗪－1－基乙酰胺的方法
WO2004056772A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as tachykinin antagonists
MY141736A (en) * 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
EP1551811A1 (en) * 2002-10-17 2005-07-13 Amgen Inc. Benzimidazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
DE60312042T2 (de) 2002-12-23 2007-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituierte 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazinderivate und deren verwendung als neurokininantagonisten
US7514424B2 (en) 2002-12-23 2009-04-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 4-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-azepane derivatives and their use as neurokinin antagonists
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
JO2696B1 (en) 2002-12-23 2013-03-03 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of 1-piperdine-4-yl-4-biprolidine-3-yl-piperazine substituted and used as quinine antagonists
DE602004013772D1 (de) * 2003-06-10 2008-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Kombination von opioiden und einem piperazin-derivat für die behandlung von schmerzen
MXPA05013295A (es) * 2003-06-10 2006-03-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivado sustituido de 1,4-piperidin-4-il-piperazina combinado con un analgesico opioideo y su uso para el tratamiento de dolor y efectos secundarios asociados con tratamientos de base opioidea.
UY28538A1 (es) * 2003-09-26 2005-04-29 Vertex Pharma Derivados de fenil-piperazina como moduladores de receptores muscarínicos
JO2527B1 (en) * 2004-04-06 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-Spiro- (5,5) -andecan and their use as antihistamines
JO2676B1 (en) * 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
JO2525B1 (en) * 2004-04-08 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derived 4-alkyl-and-4-canoelperidine derivatives and their use as anti-neroquin
ES2431524T3 (es) 2004-04-13 2013-11-26 Incyte Corporation Derivados de piperazinilpiperidina como antagonistas de los receptores de quimiocinas
WO2005123081A2 (en) * 2004-06-22 2005-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. (2-benzyl-4-{4-[1-(tetrahydrofuran-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-piperazin-1-yl}-piperidin-1-yl)-(3,5-trifluoromethyl-phenyl))-methanone for the treatment of schizophrenia
US20060024481A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Eastman Kodak Company Jet printing of patterned metal
ATE415819T1 (de) 2004-08-19 2008-12-15 Monsanto Technology Llc Herbizide glyphosatsalzusammensetzung
WO2006071958A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
AU2006221984C1 (en) 2005-03-08 2012-02-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Diaza-spiro-[4.4]-nonane derivatives as neurokinin (NK1) antagonists
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
JP2010516731A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２ｓ−フェニル−ピペリジン−３ｓ−イル）−アミンを含む医薬組成物
WO2010081851A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Genoscience Pharma Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection
CN101913076B (zh) * 2010-06-23 2012-09-05 中国科学院自动化研究所 基于工业机器人的活塞、活塞销和连杆装配方法及装置
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
GB201218864D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
US9980973B2 (en) 2012-10-19 2018-05-29 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218850D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218862D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
EP3466930B1 (en) 2013-02-08 2022-07-20 General Mills, Inc. Reduced sodium food product
MY186311A (en) 2013-12-20 2021-07-08 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
SI3377064T1 (sl) * 2016-01-08 2019-11-29 Nerre Therapeutics Ltd Orvepitant za zdravljenje kroničnega kašlja

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
CN1042335C (zh) * 1993-01-03 1999-03-03 诺瓦提斯公司 1－酰基哌啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途
DK0625504T3 (da) * 1993-05-12 1997-12-08 Heumann Pharma Gmbh & Co Stabil og krystallinsk form af Bezafibrat
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
AU7856194A (en) * 1993-10-26 1995-05-22 Ciba-Geigy Ag N-benzoyl-4-oxy/thio-2-substituted piperidines as substance-p receptor antagonists
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
NZ289498A (en) * 1994-07-15 1998-02-26 Meiji Seika Co Piperidinylpiperazine derivatives such as various piperidinylpiperazinylacetylphenoxy acetic acid derivatives, pharmaceutical compositions
DE69525355T2 (de) * 1994-09-30 2002-09-19 Novartis Ag, Basel 1-acyl-4-aliphatische aminopiperidin verbindungen
NZ321575A (en) * 1995-10-30 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4- substituted piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GR3033154T3 (en) 2000-08-31
BR9611184B8 (pt) 2015-02-18
SI0862566T1 (en) 2000-04-30
CN100415716C (zh) 2008-09-03
CA2234096C (en) 2005-06-14
PL327406A1 (en) 1998-12-07
CN1438220A (zh) 2003-08-27
TR199800756T2 (xx) 1998-07-21
EA000909B1 (ru) 2000-06-26
HUP9802985A2 (hu) 1999-10-28
AU704155B2 (en) 1999-04-15
TW460473B (en) 2001-10-21
NZ321575A (en) 1999-05-28
CN1205699A (zh) 1999-01-20
JP3073238B2 (ja) 2000-08-07
ZA969090B (en) 1998-04-29
US6197772B1 (en) 2001-03-06
CA2234096A1 (en) 1997-05-09
HRP960507A2 (en) 1998-02-28
IL123962A (en) 2001-01-11
NO981534D0 (no) 1998-04-03
KR100407067B1 (ko) 2004-06-04
WO1997016440A1 (en) 1997-05-09
ES2143238T3 (es) 2000-05-01
EP0862566A1 (en) 1998-09-09
NO981534L (no) 1998-06-24
BR9611184A (pt) 1999-03-30
DE69606196T2 (de) 2000-09-21
ATE188691T1 (de) 2000-01-15
JPH11514634A (ja) 1999-12-14
US6521621B1 (en) 2003-02-18
EP0862566B1 (en) 2000-01-12
MY116575A (en) 2004-02-28
AU7493296A (en) 1997-05-22
HUP9802985A3 (en) 2002-10-28
CZ132298A3 (cs) 1998-09-16
EA199800404A1 (ru) 1998-10-29
CY2177B1 (en) 2002-08-23
DK0862566T3 (da) 2000-06-13
DE69606196D1 (de) 2000-02-17
AR004698A1 (es) 1999-03-10
HU227341B1 (en) 2011-04-28
HRP960507B1 (en) 2001-08-31
CN1117744C (zh) 2003-08-13
NO310232B1 (no) 2001-06-11
USRE37886E1 (en) 2002-10-15
MX9803407A (es) 1998-09-30
PT862566E (pt) 2000-06-30
KR19990064178A (ko) 1999-07-26
CZ291794B6 (cs) 2003-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185029B1 (pl) Nowa 1-(1,2-dwupodstawiona-piperydynylo)-4-podstawiona pochodna piperazyny, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania 1-(1,2-dwupodstawionej-piperydynylo)-4-podstawionej pochodnej piperazyny
TW531537B (en) 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
DE69008012T2 (de) 4-Fluorbenzolderivate, Herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
US20100113502A1 (en) Novel Tetrahydro-1H-Pyrido[4,3-b] Indole Derivatives as CB1 Receptor Ligands
DE69613705T2 (de) Piperinderivate als neurokininantagoniste
DE19952146A1 (de) Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE60203481T2 (de) Piperidinderivate als neurokinin 1 antagonisten
JPS61137884A (ja) ベンズオキサゾール‐及びベンゾチアゾールアミン誘導体
CA3103166A1 (en) Compounds
AU673754B2 (en) Tetrazole derivatives having antihistaminic and antiallergic activity
DE3878371T2 (de) Psychotropische bizyklische imide.
DE69414855T2 (de) N-(piperidinyl-1-alkyl)-substituierte cyclohexancarbonsäureamide als 5ht1a rezeptor antagonisten
DE69031111T2 (de) Indolderivate
DE69513846T2 (de) N-substituierte piperidinyl bicyclische benzoatderivate
EP0727421B1 (en) Agents for improving sleep
DE69612753T2 (de) (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxamid, verfahren zu seinerherstellung und dieses enthaltende medizinische zubereitung
DE60112725T2 (de) Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors
DE69717969T2 (de) Substituierte n-methyl-n-(4-(piperidin-1-yl)-2-arylbutyl)-benzamide zur behandlung von allergischen erkrankungen
JPS6322575A (ja) ４−（アロイルアミノ）ピペリジンブタンアミド誘導体
PL198532B1 (pl) Pochodna benzopiranu podstawiona pirolidynylem, piperydynylem lub homopiperydynylem i sposób jej otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej otrzymywania
AU2005287429A1 (en) Compounds, compositions containing them, preparations thereof and uses thereof II
JPS6153281A (ja) １，３−置換−２−イミダゾリジノン誘導体，胃腸運動亢進剤及びその製造方法
MX2007003121A (es) Derivados de bencimidazol, compuestos, composiciones que los contienen, preparacion y usos de los mismos ii.