DE3878371T2

DE3878371T2 - Psychotropische bizyklische imide.

Info

Publication number: DE3878371T2
Application number: DE8888903638T
Authority: DE
Inventors: Magid Abdel-Megid Abou-Gharbia; Edward James Podlesny; Gary Paul Stack
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1987-04-03
Filing date: 1988-03-31
Publication date: 1993-07-08
Anticipated expiration: 2008-04-01
Also published as: AU1594988A; US4748240A; EP0309544B1; GB2203431B; GB2203431A; PT87034B; GB8807934D0; WO1988007530A1; GR880100215A; GR1000245B; ES2009257A6; DE3878371D1; EP0309544A1; CA1335502C; AU616656B2; PT87034A; ATE85614T1; JPH01502757A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf eine Gruppe von antipsychotischen/anxiolytischen N-(Heteroarylpiperazinylalkyl)-bicyclischen-1,3-dicarbonsäureimiden.
Die EP-A-0 268 369, veröffentlicht am 25.Mai 1988 und Prioritätsbeanspruchung vom 21.Oktober 1986, offenbart eine Klasse von überbrückten bicyclischen Tmiden, die Antianxietas- und antidepressive Eigenschaften aufweisen. Die Verbindungen sind jene der Formel (A)
und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hievon, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils aus der Gruppe bestehend aus H und CH&sub3; ausgewählt sind; R&sub3; aus der Gruppe bestehend aus H und F ausgewählt ist; und entweder
a) X aus der Gruppe bestehend aus CH&sub2;, CH&sub2;CH&sub2; und CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2; ausgewählt ist; und Y aus der Gruppe bestehend aus CH&sub2;, CH(CH&sub3;), C(CH&sub2;)&sub4; und CH&sub2;CH&sub2; ausgewählt ist; oder
b) X aus der Gruppe bestehend aus CH=CH, CH&sub2;CH(CH&sub3;) und CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub2; ausgewählt ist und Y die Bedeutung CH&sub2; hat.
Die Verbindungen der Formel (A) werden durch Umsetzen eines cyclischen Anhydrids mit dem erforderlichen Amin hergestellt. Anspruch 4 der Literaturstelle offenbart durch seinen Rückbezug auf vorhergehende Ansprüche eine Verbindung der Formel (A) und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hievon, worin R¹ und R² jeweils H darstellen, Y die Bedeutung CH&sub2; hat; X CH&sub2;CH&sub2; ist und R³ H bedeutet, das heißt, 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hievon. Andere geoffenbarte Verbindungen sind 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion;
3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-methyl-3- azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion und 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8,8-dimethyl-3- azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Gruppe von antipsychotischen anxiolytischen N-(Heteroarylpiperazinylalkyl)- bicyclischen-1,3-dicarbonsäureimiden der Formel (I)
worin X die Bedeutung -O-, -S-, -SO, -SO&sub2;- oder -CR&sub3;R&sub4; hat, wobei R&sub3; und R&sub4; unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen; Y Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkenylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; in eine der ganzen Zahlen 2, 3, 4 oder 5 ist; n eine der ganzen Zahlen 0 oder 1 ist; und R 2-Pyrimidinyl, Halogenpyrimidin-2-yl, 2-Pyrazinyl, Halogenpyrazin-2-yl, 2-Pyridinyl, Cyanopyridin- 2-yl, Halogenpyridin-2-yl, Chinolyl oder Halogenchinolyl darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon. Die vorliegende Erfindung sieht diese Verbindungen als neue Verbindungen vor, mit der Maßgabe, daß
3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion;
3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion;
3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-methyl-3- azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion und 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8,8-dimethyl-3- azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion und deren pharmazeutisch annehmbare Salze ausgeschlossen sind, ausgenommen ein pharmazeutisch annehmbares Salz von 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8,8-dimethyl-3- azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion mit Salzsäure, und ein pharmazeutisch annehmbares Salz von 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion mit Salzsäure.
Von den vorliegenden anwendbaren Halogensubstituenten, einschließlich Fluor, Chlor und Brom, wird Chlor bevorzugt. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind jene, die von organischen und anorganischen Säuren, wie Essig-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Malon-, Glucon-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfonsäure, und ähnlich bekannten annehmbaren Säuren abgeleitet sind.
Die Verbindungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Die Herstellungsweise kann durch (a) Cyclisierung einer geeigneten 1,3-Dicarbonsäure (II)
oder eines reaktiven Derivats hievon, mit einem Piperazinylalkylamin (III)
oder eines reaktiven Derivats hievon, unter Bildung eines Imids erfolgen. Die Cyclisierung kann durchgeführt werden, indem die Säure (II), oder das von dieser stammende Anhydrid, mit dem Amin (III) in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, vereinigt und während eines längeren Zeitraumes entweder mit chemischer (z.B. Ethoxyacetylen) oder mechanischer (z.B. Dean-Stark-Falle) Wasserentfernung am Rückfluß gehalten werden. Alternativ dazu kann die Cyclisierung durch Umsetzen des Anhydridderivats der Säure (II) mit dem Isocyanatderivat des Amins (III) durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch durch (b) Cyclisieren eines N-substituierten Säureamids (IV)
oder eines reaktiven Derivats hievon, hergestellt werden. Das Säureamid (IV) kann durch Umsetzen des von der Säure (II) stammenden Anhydrids mit dem Amin (III) in einem Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, hergestellt werden. Die Cyclisierung des Säureamids (IV) kann durchgeführt werden, indem dieses in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, mit chemischer oder mechanischer Wasserentfernung, z.B. mittels einer Dean-Stark-Falle, am Rückfluß gehalten wird.
Die Verbindungen der Erfindung können auch durch (c) N-Alkylierung eines Imids (V)
oder eines Salzes hievon hergestellt werden, wobei eine substituierte Alkylgruppe (VI)
eingeführt wird. Die Alkylierung kann durch Umsetzen des Imids (V) in Salzform mit einer Verbindung der Formel R&sub1;-Z, worin R&sub1; eine Gruppe der Formel (VI) bedeutet und Z eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor oder Brom, darstellt, durchgeführt werden. Die Alkylierung kann auch durch Umsetzen des Salzes von (V) mit einem spirocyclischen quaternären Ammoniumsalz, wie (VIa)
durchgeführt werden.
Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie DMF, durchgeführt werden. Die Salzform des Imids kann durch Vereinigen des Imids mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, gebildet werden. Die Alkylierung des Imids (V) kann auch durch Umsetzen desselben mit dem Alkohol R&sub1;-OH mittels Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch durch (d) N-Alkylierung eines Piperazinderivats (VII)
wobei eine substituierte Alkylgruppe (VIII)
eingeführt wird, oder reduktive Alkylierung des Piperazinderivats (VII) mit einem Aldehyd (IX)
hergestellt werden. Als Alkylierungsmittel kann eine Verbindung der Formel R&sub2;-Z, worin R&sub2; eine Gruppe der Formel (VIII) darstellt und Z eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Chlor, Brom, Tosylat oder Mesylat, ist, verwendet werden. Die Alkylierung und reduktive Alkylierung können auf für die Herstellung tertiärer Amine bekannte Weise durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel R&sub2;-Z kann durch Alkylierung eines Imids (V) mit einem geeigneten Dihalogen-nied.alkan Z-(CH&sub2;)m-Z in Anwesenheit einer starken Base, wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie DMF, hergestellt werden. Alternativ dazu kann die Verbindung der Formel R&sub2;-Z durch Imidbildung aus dem Anhydrid der Säure (II) und einem Omega-(trimethylsilyloxy)-alkylamin, wie 4-(Trimethylsilyloxy)-butylamin, hergestellt werden. Die Entfernung der Trimethylsilyl-Schutzgruppe kann mit Wasser bewirkt werden und wird gefolgt von der Aktivierung der Omega-Hydroxylgruppe, beispielsweise mit einer Tosyl- oder Mesylgruppe. Aldehyde (IX) können aus entsprechenden Alkylhalogeniden R&sub2;-Z auf bekannte Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch durch N-Heteroarylierung eines Piperazinderivats (X)
hergestellt werden, wobei die Gruppe R eingeführt wird. Die Reaktion kann mit einem Heteroarylhalogenid R-Z, worin Z Chlor, Brom oder Fluor bedeutet, beispielsweise 2,6-Dichlorpyrazin, durchgeführt werden. Das Piperazinderivat (X) kann durch Modifizieren eines der Verfahren (a) bis (d) durch Ersetzen von R durch eine N-Schutzgruppe, z.B. durch Umsetzen des Anhydridderivats der Säure (II) mit einem Amin (XI)
unter Bildung des Imidderivats hievon oder durch Umsetzen der Verbindung R&sub2;-Z mit einem N¹-geschützten Piperazin, wie 1-Benzylpiperazin, hergestellt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe vom Produkt ergibt das Piperazinderivat (X). Die Schutzgruppe kann Benzyl sein. Das Entschützen zur Entfernung der Benzylgruppe kann durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, wie Platin oder Palladium, erfolgen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, worin X die Bedeutung -SO- oder -SO&sub2;- hat, können durch (f) Oxidieren einer Verbindung der Formel (I), worin X die Bedeutung -S- hat, oder eines Salzes hievon, unter Bildung eines Sulfoxids oder Sulfons, oder Oxidation einer Verbindung der Formel (I), worin X die Bedeutung -SO- hat, oder eines Salzes hievon, unter Bildung eines Sulfons hergestellt werden. Die Oxidation kann auf bekannte Weise, beispielsweise mit Wasserstoffperoxid und Eisessig oder mit m-Chlorperbenzoesäure, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Addition einer geeigneten Säure in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze übergeführt werden. Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können durch Neutralisierung des Säureadditionssalzes in die Verbindungen der Formel (I) übergeführt werden.
Die antipsychotischen Eigenschaften der Verbindungen dieser Erfindung wurden durch pharmakologisch anerkannte Standardverfahren festgestellt, die Untersuchungen über konditioniertes Meiden involvieren, in denen dressierte männliche CD-Ratten (Charles River), 400 bis 450 g Körpergewicht, einem fünfzehn Sekunden anhaltenden Warnton (konditionierter Stimulus) ausgesetzt werden, der weitere fünfzehn Sekunden begleitet von einem Elektroschock fortgesetzt wird. Die Ratte kann den Elektroschock meiden, indem sie auf ein freiliegendes Brett springt (Brettsprungreaktion). Eine Reaktion während des anfänglichen Warntons wird als Meidereaktion angesehen, während eine Reaktion im Laufe der Schockabgabe als Fluchtreaktion betrachtet wird. Das Brettsprungreaktions-Testverfahren folgte jenem von Herman et al., Comm. in Psychopharm., 3, S.165-171 (1979). Die Verbindungen dieser Erfindung wurden bei einer Einzeldosis (40 mg/kg i.p.) in diesem Verfahren getestet und relativ zu ihrer Inhibierung einer konditionierten Meidereaktion bewertet. Ein ähnliches Testverfahren (Einzelversuch), in dem ein Drücken auf einen Hebel statt des Sprungs auf das Brett erfolgte, wurde zur Feststellung der oralen (p.o.) Wirksamkeit der Testverbindungen verwendet. Oral wirksame Verbindungen wurden über einen gesamten Dosisbereich getestet und die Meide-Blockwirksamkeiten als "AB&sub5;&sub0;S" (mg/kg) angegeben.
Als weiteres Maß antipsychotischer Wirksamkeit wurden die Verbindungen dieser Erfindung auch als Antagonisten von Apomorphin-induziertem stereotypen Verhalten und Klettern untersucht, wobei CF-1-Mäuse (Charles River) die Testverbindung i.p. bei verschiedenen Dosishöhen (1, 10, 30 und 60 mg/kg) (sechs Mäuse pro Dosishöhe) und dreißig Minuten später 1 mg/kg Apomorphin s.c. erhalten. Fünf Minuten nach Injektion werden das durch Apomorphin induzierte Schnupper-Leck-Nage-Syndrom und das Kletterverhalten für jedes Tier bewertet. Die Bewertungen werden alle fünf Minuten während einer dreißigminütigen Testsitzung wiederholt. Ein ED&sub5;&sub0;-Wert (mit 95 % Konfidenzintervallen) wird für die Inhibierung von Apomorphin-induziertem stereotypen Verhalten und Klettern unter Verwendung einer nicht-linearen Berechnung kleinster Quadrate mit inverser Prädiktion berechnet. Das Verhältnis der ED&sub5;&sub0; für stereotypes Verhalten zur ED&sub5;&sub0; für Klettern wird berechnet. Hohe Verhältnisse geben antipsychotische Wirksamkeit mit niedriger Wahrscheinlichkeit der extrapyramidalen Nebenwirkungen an, die eine Langzeitbehandlung mit derartigen antipsychotischen Standardarzneimitteln, wie Haloperidol (Verhältnis = 1,00), Chlorpromazin (Verhältnis = 1,51) und Thioridazin (Verhältnis = 1,83), begleiten.
Als weitere Bestätigung des niedrigen Potentials für Nebenwirkungen wurde gefunden, daß die Verbindungen dieser Erfindung nur eine schwache Bindung an den D-2 Dopaminrezeptor aufweisen, als sie gemäß einer Modifikation der Verfahren von Fields et al., Brain Res., 136, 5.578-584 (1977), und Yamamura et al., Hrg., Neutransmitter Receptor Binding, Raven Press, N.Y. (1978), getest wurden, in denen homogenisiertes Limbusgehirngewebe mit ³H-Spiroperidol und verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung inkubiert, filtriert und gewaschen wird, und mit Hydrofluor-Szintillationscocktail (National Diagnostics) geschüttelt und in einem Packard 460CD Szintillationszähler gezählt wird. In den Fällen, in denen eine mäßige Bindung des D-2 Dopaminrezeptors auftrat, war die Bindung dieser Verbindungen an den 5HT1A- Serotoninrezeptor ausreichend, um eine verwendbare Wirkungsselektivität in einem derartigen Ausmaß zu zeigen, daß ein Problem extrapyramidaler Nebenwirkungen relativ minimiert wurde. Die Ergebnisse dieser Tests mit für die Erfindung repräsentativen Verbindungen, deren Herstellung an Hand von Beispielen nachstehend angegeben wird, sind wie folgt: Konditioniertes Meiden [³H]-Spiroperidol-Bindung Brettsprung 40 mg/kg, Einzel-Versuch AB&sub5;&sub0; Apomorphin-Antagonismus Inhibierung Stereotypie Klettern unwirksam schwach
Aus diesen Daten ist ersichtlich, daß das Wirksamkeitsprofil der Verbindungen dieser Erfindung jenes antipsychotischer Mittel mit niedrigerem Potential für extrapyramidale Nebenwirkungen ist, wie sie die Verwendung bekannter Beruhigungsmittel (Sedierung, Pseudoparkinsonismus, Ataxie, Muskelentspannung, etc.) begleiten. Dieses Wirksamkeitsprofil ist jenem der anxiolytischen Verbindung Buspiron ähnlich. Weitere Beweise, daß das pharmakologische Profil der Testverbindungen jenem von Buspiron ähnlich ist, wurden durch die Messung der Fähigkeit der Verbindungen, [³H] 8-OH DPAT (Dipropylaminotetralin) vom 5-HT1A- Serotoninrezeptor zu verdrängen, durch das Verfahren von Hall et al., J. Neurochem. 44: 1685-1696, 1985, erhalten. Verbindungen der Erfindung zeigten, wie Buspiron, starke Affinität zu diesem Serotoninrezeptor-Subtyp. Derzeit wird angenommen, daß die anxiolytische Wirksamkeit von Buspiron zumindest teilweise auf diesen Rezeptor zurückzuführen ist (Vander Maclen et al., Eur. J. Pharmacol. 1986, 129(1-2), 123-130. Die Testergebnisse dieser Untersuchung sind wie folgt: Beispiel Inhibierung von [³H] 8-OH DPAT-Bindung Ki, nM oder % bei 1uM
Daher sind die Verbindungen dieser Erfindung antipsychotische Mittel und anxiolytische Mittel, die bei der Behandlung von Psychosen, wie Paranoia und Schizophrenie, sowie bei einer Milderung von Angstzuständen verwendbar sind. Als solche können sie in reiner Form oder mit einem pharmazeutischen Träger einem diese benötigenden Patienten verabreicht werden. Der pharmazeutische Träger kann fest oder flüssig sein.
Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen enthalten, die auch als Geschmackstoffe, Schmiermittel, Lösungsvermittler, Suspendiermittel, Füllmittel, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettendesintegriermittel wirken können; er kann auch ein Einkapselungsmaterial sein. In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der mit dem fein zerteilten aktiven Bestandteil gemischt ist. In Tabletten ist der aktive Bestandteil mit einem Träger, der die notwendigen Kompressionseigenschaften aufweist, in geeigneten Mengen gemischt, und wird zur gewünschten Form und Größe kompaktiert. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99 % des aktiven Bestandteils. Geeignete feste Träger sind beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Zellulose, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, Polyvinylpyrrolidin, niederschmelzende Wachse und Ionenaustauscherharze.
Flüssige Träger werden zur Herstellung von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren und druckbeaufschlagten Zusammensetzungen verwendet. Der aktive Bestandteil kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger, wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einer Mischung von beiden oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten, gelöst oder suspendiert sein. Der flüssige Träger kann andere geeignete pharmazeutische Additive, wie Lösungsvermittler, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsmittel, Süßstoffe, Geschmackstoffe, Suspendiermittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmoregulatoren, enthalten. Geeignete Beispiele flüssiger Träger für orale und parenterale Verabreichung sind Wasser (insbesondere mit Additiven wie oben, z.B. Zellulosederivaten, vorzugsweise Natriumcarboxymethylzelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertiger Alkohole und mehrwertiger Alkohole, z.B. Glykole) und deren Derivate sowie Öle (z.B. fraktioniertes Kokosnußöl und Erdnußöl). Für parenterale Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester, wie Ethyloleat und Isopropylmyristat, sein. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form für parenterale Verabreichung verwendet. Der flüssige Träger für druckbeaufschlagte Zusammensetzungen kann halogenierter Kohlenwasserstoff oder ein anderes pharmazeutisch annehmbares Treibmittel sein.
Flüssige Pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können beispielsweise durch intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Wenn die Verbindung oral wirksam ist, kann sie entweder in Form einer flüssigen oder festen Zusammensetzung oral verabreicht werden.
Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z.B. als Tabletten oder Kapseln, vor. In einer derartigen Form ist die Zusammensetzung in geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthaltende Einheitsdosen unterteilt; die Einheitsdosierungsformen können verpackte Zusammensetzungen sein, beispielsweise paketierte Pulver, Phiolen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Flüssigkeiten enthaltende Sachets. Die Einheitsdosierungsform kann beispielsweise eine Kapsel oder Tablette selbst oder eine geeignete Anzahl derartiger Zusammensetzungen in Packungsform sein.
Die bei der Behandlung einer spezifischen Psychose zu verwendende Dosierung muß subjektiv vom behandelnden Arzt festgelegt werden. Die involvierten Variablen schließen die spezifische Psychose oder den Angstzustand und die Größe, das Alter und das Reaktionsmuster des Patienten ein.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung repräsentativer Verbindungen dieser Erfindung.

Beispiel I: 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion

4,0 g (2,3 mMol) 1,3-Cyclohexandicarbonsäure wurden in das Anhydrid übergeführt, indem sie während 3 h in 20 ml Essigsäureanhydrid am Rückfluß gehalten wurden. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Hexan extrahiert. Bei Abdampfen ergab das Hexan 3,54 g Cyclohexan-1,3-dicarbonsäureanhydrid. Dies wurde mit 5,99 g (2,5 mMol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin in 50 ml Dichlormethan vereinigt und über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch 75 ml Toluol ersetzt. Die Mischung wurde mit Wasserabscheidung über eine Dean-Stark-Falle 24 h am Rückfluß gehalten. Das Produkt wurde im Vakuum konzentriert und auf 200 g Silikagel mit 5 % Ethanol/Chloroform chromatographiert. Durch Umkristallisation aus 100 ml Isopropanol bei Zusatz von 4,3 ml 4n HCl/Isopropylalkohol wurden 2,06 g der Titelverbindung als Dihydrochlorid erhalten; Fp. 213-214,5ºC.

Elementaranalyse:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub2;.2HCl: C 54,05; H 7,03; N 15,76
Gefunden: C 53,96; H 6,79; N 15,80.

Beispiel 2: 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]- butyl]-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion

4,0 g (25 mMol) 1,3-Cyclopentandicarbonsäure wurden in das Anhydrid übergeführt, indem sie während 3 h in 20 ml Essigsäureanhydrid am Rückfluß gehalten wurden. Nach Entfernung von überschüssigem Essigsäureanhydrid, Extraktion mit Hexan und Abdampfen des Hexans wurden 3,95 g Cyclopentan-1,3-dicarbonsäureanhydrid erhalten. Das Anhydrid wurde mit 6,51 g (27 mMol) 1-(4-Aminobuty1)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin in 50 ml Dichlormethan vereinigt und über Nacht bei Raumtemperatur gerüht. Das Dichlormethan wurde im Vakuum entfernt und durch 75 ml Toluol ersetzt. Die Mischung wurde mit Wasserabscheidung über eine Dean-Stark-Falle 24 h am Rückfluß gehalten. Das Produkt wurde im Vakuum konzentriert und auf 200 g Silikagel mit 5 % Ethanol/Chloroform chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und konzentriert, und der Rückstand wurde aus Isopropanol mit Zusatz von 4n HCl/Isopropanol kristallisiert (2 Ernten). Durch eine zweite Umkristallisation aus Isopropanol wurden 1,1 g der Titelverbindung als Dihydrochloridhemihydrat erhalten; Fp. 201-203ºC. (d).

Elementaranalyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub2;.2HCl.1/2H&sub2;O: C 51,94; H 6,88; N 15,94
Gefunden: C 51,97; H 6,66; N 15,93.

Beispiel 3: 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]- butyl]-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion

1,5 g (10 mMol) Tetrahydrofuran-2,5-dicarbonsäureanhydrid wurden in 150 ml Toluol in einem 500 ml Rundkolben, ausgerüstet mit einer Dean-Stark-Falle und einem Kühler, gelöst. 2,59 g (11 mMol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin wurden Zugesetzt, und die Mischung wurde 24 h am Rückfluß gehalten. Als die Analyse das erwartete Produkt nicht nachwies, wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch Xylol ersetzt. Der Rückfluß wurde 48 h fortgesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand auf 100 g Silikagel säulenchromatographiert, wobei eine Gradientenelution von reinem Chloroform zu 5 % Ethanol/Chloroform verwendet wurde. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, und das Produkt kristallisierte aus Isopropanol mit Zusatz von 4n HCl/Isopropanol. 1,2 g der Titelverbindung wurden als Dihydrochlorid erhalten; Fp. 221-222ºC.

Elementaranalyse:

Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;.2HCl: C 50,00; H 6,29; N 16,20
Gefunden: C 49,85; H 6,01; N 16,07.

Beispiel 4: 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]- butyl]-8-thia-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion

3,0 g (17 mMol) Tetrahydrothiophen-2,5-dicarbonsäure wurden zu 200 ml Benzol, enthaltend 1,5 g (19 mMol) Acetylchlorid, zugesetzt. Die Lösung wurde 4 h am Rückfluß gehalten und über Nacht abkühlen gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und durch 250 ml Xylol ersetzt. 4,4 g (19 mMol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 48 h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde wiederum im Vakuum entfernt, der Rückstand in Chloroform gelöst und durch 75 g Silikagel filtriert. Nach Konzentration im Vakuum wurde das Produkt aus 25 ml Isopropanol mit Zusatz von 4 ml 4n HCl/Isopropanol umkristallisiert. 1,1 g der Titelverbindung wurden als Hydrochloridhemihydrat erhalten; Fp. 239-241ºC. (d).

Elementaranalyse:

Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub2;S.HCl.1/2 H&sub2;O: C 51,35; H 6,46; N 16,44
Gefunden: C 51,01; H 6,17; N 16,41. Beispiel 5: 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]

butyl]-9-thia-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion

2,4 g (14 mMol) Tetrahydrothiopyran-2,6-dicarbonsäure und 3,5 g (15 mMol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin wurden in 250 ml Toluol gelöst und mit Wasserabscheidung über eine Dean-Stark-Falle 48 h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und durch Chloroform ersetzt. Die Mischung wurde durch 75 g Silikagel filtriert, im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Isopropanol mit Zusatz von 4n HCl/Isopropanol umkristallisiert. Durch eine zweite Kristallisation aus Isopropanol wurde 1 g der Titelverbindung als Monohydrochlorid erhalten; Fp. 238-241ºC. (d).

Elementaranalyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub2;S.HCl: C 53,57; H 6,63; N 16,44
Gefunden: C 53,42; H 6,49; N 16,40.

Beispiel 6: 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]- buty1]-9-thia-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion-9-oxid

3,2 g (8 mMol) 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]- butyl]-9-thia-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dionhydrochlorid, hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 5, wurden in 80 ml Eisessig gelöst und 2,4 ml 30 %iges Wasserstoffperoxid zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde dann auf einem Dampfbad 6 h erhitzt und wiederum über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Silikagel in Chloroform filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Isopropanol mit Zusatz von 4n HCl/Isopropylalkohol wurden 0,82 g der Titelverbindung als Hydrochlorid erhalten; Fp. 254-257ºC.

Elementaranalyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub3;S.HCl: C 51,63; H 6,38; N 15,85
Gefunden: C 51,35; H 6,29; N 15,43.

Beispiel 7: 2-[4-[4-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-1- piperazinyl]-butyl]-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion

2,3 g (15 mMol) Cyclohexan-1,3-dicarbonsäureanhydrid und 4,0 g (15 mMol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(6-chlor-2-pyrazinyl)- piperazin wurden in 300 ml Xylol vereinigt und mit Wasserabscheidung über eine Dean-Stark-Falle 48 h am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und durch 75 g Silikagel filtriert, wobei 2 % Ethanol/Chloroform zum Spülen der Säule verwendet wurden. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Isopropanol mit Zusatz von 4n isopropanolischer HCl umkristallisiert, wobei 2,3 g der Titelverbindung als Monohydrochlorid erhalten wurden; Fp. 238-239ºC.

Elementaranalyse:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2;Cl.HCl: C 54,30; H 6,61; N 15,83
Gefunden: C 54,13; H 6,30; N 15,69.

Beispiel 8: 3-[4-[4-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-1- piperazinyl]-butyl]-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion

8,0 g (51 mMol) 1,3-Cyclopentandicarbonsäure wurden in das Anhydrid übergeführt, indem sie während 3 h in 100 ml Essigsäureanhydrid am Rückfluß gehalten wurden. Das überschüssige Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand 18 h im Vakuum gelagert. Das so erhaltene rohe Anhydrid wurde mit 14 g (50 mMol) 1-(4-Aminobutyl)-4-benzylpiperazinhydrochlorid und 5,0 g (50 mMol) Triethylamin in 500 ml Xylol vereinigt. Die Mischung wurde mit Wasserabscheidung über eine Dean-Stark-Falle 48 h am Rückfluß gehalten. Das Produkt wurde im Vakuum konzentriert und auf 200 g Silikagel mit 2 % Ethanol/Chloroform chromatographiert. Das Produkt wurde durch Zusetzen von 4n HCl/Isopropylalkohol aus Ethanol kristallisiert, wobei Cyclopentan-1,3- dicarbonsäure-N-[4-(4-benzyl-1-piperazinyl)-butyl]-imiddihydrochlorid erhalten wurde; Fp. 273-275ºC.
5,6 g (13 mMol) der im vorhergehenden Absatz hergestellten Benzyl-geschützten Zwischenverbindung wurden in 100 ml Essigsäure gelöst, und 1,0 g 10 %iges Palladium-auf-Holzkohle zugesetzt. Die Mischung wurde 24 h bei 60 psi (etwa 4,14 bar) hydriert, durch Celite filtriert, im Vakuum konzentriert und aus Ethanol kristallisiert. 4,9 g des Produkts, Cyclopentan-1,3-dicarbonsäure-N-[4-(1-piperazinyl)-butyl]-imid wurden als Dihydrochloridhemihydrat gewonnen; Fp. 240-241ºC.
Zu 1,05 g (3,0 mMol) der im vorhergehenden Absatz hergestellten entschützten Zwischenverbindung wurden 0,60 g (4,0 mMol) 2,6-Dichlorpyrazin, 1,0 g (10 mMol) Triethylamin und 50 ml Dimethylformamid zugesetzt. Die Mischung wurde 16 h auf 60ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und durch 250 ml Dichlormethan ersetzt. Die Lösung wurde mit gesättigter Bicarbonatlösung, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Konzentration im Vakuum und Kristallisation aus Isopropanol mit Zusatz von 4n HCl/Isopropylalkohol wurden 0,54 g der Titelverbindung als Hydrochloridhemihydrat erhalten; Fp. 220-221ºC.

Elementaranalyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub5;O&sub2;Cl.HCl.1/2H&sub2;O: C 52,17; H 6,45; N 16,01
Gefunden: C 52,15; H 6,14; N 16,45.

Beispiel 9: 3-[4-[4-(2-chinolyl)-1-piperazinyl]-butyl]- 3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion

1,6 g (10 mMol) 1,3-Cyclopentandicarbonsäure und 2,8 g (10 mMol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-chinolyl)-piperazin wurden in 200 ml Xylol vereinigt und mit Wasserabscheidung über eine Dean- Stark-Falle 24 h am Rückfluß gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Chloroform wieder gelöst und durch 75 g Silikagel filtriert. Die Säule wurde mit 5 % Ethanol/Chloroform gespült, und die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol mit Zusatz von 4n isopropanolischer HCl umkristallisiert, wobei 820 mg der Titelverbindung als Dihydrochloridhemihydrat erhalten wurden; Fp. 240-242ºC.

Elementaranalyse:

Berechnet für C&sub2;&sub4;H3&sub0;N&sub4;O&sub2;.2HCl.1/2H&sub2;O: C 59,02; H 6,81; N 11,47
Gefunden: C 58,93; H 6,59; N 11,35.

Beispiel 10: 3-[4-[4-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-1- piperazinyl]-butyl]-8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion

1,26 g (8,8 mMol) Tetrahydrofuran-2,5-dicarbonsäureanhydrid und 2,37 g (8,8 mMol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(6-chlor-2-pyrazinyl)- piperazin wurden vereinigt und in 200 ml Methylenchlorid 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und durch 300 ml Xylol ersetzt. Die Mischung wurde mit Wasserabscheidung über eine Dean-Stark-Falle 48 h am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wurde die Mischung durch 75 g Silikagel filtriert und die Säule mit 5 % Ethanol/Chloroform gespült. Das Produkt wurde im Vakuum konzentriert und aus Isopropanol mit Zusatz von 4n isopropanolischer HCl umkristallisiert. 0,60 g der Titelverbindung wurden als Monohydrochlorid erhalten; Fp. 233-235ºC. (d).

Elementaranalyse:

Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub5;O&sub3;Cl.HCl: C 50,24; H 5,85; N 16,28
Gefunden: C 49,89; H 5,83; N 16,06.

Beispiel 11: 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]- butyl]-9-oxa-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion

3,0 g (19 mMol) Tetrahydropyran-2,6-dicarbonsäureanhydrid und 4,98 g (21 mMol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)- piperazin wurden vereinigt und in 200 ml Methylenchlorid 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und durch 300 ml Xylol ersetzt. Die Mischung wurde mit Wasserabscheidung über eine Dean-Stark-Falle 48 h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde wiederum im Vakuum entfernt und der Rückstand auf 100 g Silikagel säulenchromatographiert, wobei eine Gradientenelution mit Chloroform begann und mit 5 % Ethanol in Chloroform endete. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und das Produkt kristallisierte aus Isopropanol mit Zusatz von 4n isopropanolischer HCl und Ether. Durch eine zweite Kristallisation aus Isopropanol wurden 1,9 g der Titelverbindung als Dihydrochloridhemihydrat erhalten; Fp. 232-233ºC. (d).

Elementaranalyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub3;2HCl.1/2H&sub2;O: C 50,11; H 6,64; N 15,38
Gefunden: C 50,41; H 6,76; N 15,07.

Beispiel 12: 3-[4-[4-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-1- piperazinyl]-butyl]-9-thia-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion

3,7 g (21 mMol) Tetrahydrothiopyran-2,6-dicarbonsäureanhydrid und 5,63 g (21 mMol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(6-chlor-2- pyrazinyl)-piperazin wurden in 200 ml Methylenchlorid vereinigt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und 200 ml Toluol wurden zugesetzt. Die Mischung wurde mit Wasserabscheidung über eine Dean-Stark-Falle 48 h am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung zu einem Öl konzentriert, dieses in 2 % Ethanol/Chloroform gelöst und durch Silikagel filtriert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden im Vakuum konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde aus Isopropylalkohol mit Zusatz von 4n isopropanolischer HCl umkristallisiert. 0,6 g der Titelverbindung wurden als Hydrochloridhydrat erhalten; Fp. 248-250ºC.

Elementaranalyse:

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub5;O&sub2;Cl.HCl.H&sub2;O: C 47,69; H 6,11; N 14,64
Gefunden: C 47,59; H 5,78; N 14,64.

Beispiel 13: 3-[4-[4-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-1- piperazinyl]-butyl]-9-oxa-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion

3,12 g (20 mMol) Tetrahydropyran-2,6-dicarbonsäureanhydrid und 5,94 g (22 mMol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(6-chlor-2-pyrazinyl)- piperazin wurden in 200 ml Methylenchlorid vereinigt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und durch 350 ml Xylol ersetzt. Die Mischung wurde mit Wasserabscheidung über eine Dean-Stark-Falle 50 h am Rückfluß gehalten. Das Xylol wurde abgedampft und der Rückstand durch 75 g Silikagel mit 2 % Ethanol/Chloroform filtriert. Das Produkt wurde im Vakuum konzentriert und kristallisierte aus Isopropanol mit Zusatz von 4n isopropanolischer HCl. Durch eine zweite Umkristallisation aus Methanol wurden 4,18 g der Titelverbindung als Monohydrochlorid erhalten; Fp. 252-253ºC.

Elementaranalyse

Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub5;O&sub3;Cl.HCl: C 51,35; H 6,12; N 15,76
Gefunden: C 51,21; H 6,02; N 15,56.

Beispiel 14: 3-[4-[4-(2-Pyrazinyl)-1-piperazinyl]- butyl]-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion

1,65 g (9,6 mMol) 1,3-Cyclohexandicarbonsäure wurden in 75 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 3 h unter N&sub2; am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und durch 250 ml Methylenchlorid ersetzt. 2,35 g (10 mMol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrazinyl)-piperazin wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch 200 ml Xylol ersetzt und die Mischung mit Wasserabscheidung über eine Dean-Stark-Falle 24 h am Rückfluß gehalten. Das Produkt wurde im Vakuum zu einem Öl konzentriert und in 100 g Silikagel mit einer Gradientenelution, die von Methylenchlorid zu 5 % Isopropanol/Methylenchlorid fortschritt, chromatographiert. Eindampfen der relevanten Fraktionen ergab 1,4 g der Titelverbindung, die aus Isopropanol mit Zusatz von 4n isopropanolischer HCl umkristallisiert wurde, wobei 900 mg Monohydrochloridmonohydrat erhalten wurden; Fp. 226-229ºC.

Elementaranalyse:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub2;.HCl.H&sub2;O: C 56,39; H 7,57; N 16,44
Gefunden: C 56,57; H 7,12; N 16,86.

Beispiel 15: 3-[4-[4-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-1- piperazinyl]-butyl]-8,8-dimethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4- dion

1,68 g (10 mMol) 2,2-Dimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäureanhydrid und 2,97 g (11 mMol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(6-chlor-2- pyrazinyl)-piperazin wurden in 500 ml Xylol vereinigt und mit Dean-Stark-Wasserabscheidung 48 h am Rückfluß gehalten. Durch Konzentration im Vakuum, Säulenchromatographie auf 100 g Silikagel mit Chloroform und Umkristallisation aus 50 ml Isopropanol mit Zusatz von 4n isopropanolischer HCl wurden 0,55 g der Titelverbindung als Monohydrochlorid erhalten; Fp. 210ºC. (d).

Elementaranalyse:

Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;N&sub5;O&sub2;.Cl.HCl: C 55,26; H 6,85; N 15,34
Gefunden: C 55,30; H 6,84; N 14,95.

Beispiel 16: 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]- butyl]-8,8-dimethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion

1,68 g (10 mMol) 2,2-Dimethylcyclopentan-1,3-dicarbonsäureanhydrid und 2,55 g (11 mMol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(2- pyrimidinyl)-piperazin wurden in 500 ml Xylol vereinigt und mit Wasserabscheidung über eine Dean-Stark-Falle 48 h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf 100 g Silikagel chromatographiert, wobei eine Gradientenelution von reinem Chloroform zu 5 % Ethanol/Chloroform verwendet wurde. Durch Konzentration des Produkts im Vakuum und Umkristallisation aus Isopropanol mit Zusatz von 4n isopropanolischer HCl und Aceton wurden 600 mg der Titelverbindung als Dihydrochloridmonohydrat erhalten; Fp. 227-229ºC. (d).

Elementaranalyse:

Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub2;.2HCl.H&sub2;O: C 52,93; H 7,40; N 14,70
Gefunden: C 52,96; H 7,10; N 15,25.

Beispiel 17: 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]- butyl]-8-oxa-3-azabicyclo[4.3.1]dec-3-en-7,9-dion

2,1 g (13 mMol) 5-Cyclohepten-1,3-dicarbonsäureanhydrid und 3,27 g (14 mMol) 1-(4-Aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin wurden in 500 ml Xylol vereinigt und mit Dean-Stark-Wasserabscheidung 48 h am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf 100 g Silikagel mit Chloroform säulenchromatographiert. Nach Konzentration im Vakuum wurde der Rückstand aus Isopropanol mit Zusatz von 4n isopropanolischer HCl umkristallisiert, wobei 0,6 g der Titelverbindung als Dihydrochloridviertelhydrat erhalten wurden; Fp. 236-238ºC. (d).

Elementaranalyse:

Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub2;.2HCl.1/4H&sub2;O: C 54,72; H 6,89; N 15,19
Gefunden: C 54,60; H 6,70; N 15,43.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

worin X die Bedeutung -O-, -S-, -SO, -SO&sub2;- oder -CR&sub3;R&sub4; hat, wobei R&sub3; und R&sub4; unabhängig Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen; Y Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkenylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet; m eine der ganzen Zahlen 2, 3, 4 oder 5 ist; n eine der ganzen Zahlen 0 oder 1 ist; und R 2-Pyrimidinyl, Halogenpyrimidin-2-yl, 2-Pyrazinyl, Halogenpyrazin-2-yl, 2-Pyridinyl, Cyanopyridin- 2-yl, Halogenpyridin-2-yl, Chinolyl oder Halogenchinolyl darstellt; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon; bei welchem Verfahren

(a) ein N-substituiertes Säureamid der Formel (IV)

worin X, Y, R, n und m wie oben definiert sind, oder ein reaktives Derivat hievon unter Bildung eines Imids cyclisiert wird; oder

(b) ein Imid der Formel (V)

worin X, Y und n wie oben definiert sind, oder ein Salz hievon N-alkyliert wird, wobei eine substituierte Alkylgruppe der Formel (VI)

worin R und m wie oben definiert sind, eingeführt wird; oder

(c) ein Piperazinderivat der Formel (VII)

worin R wie oben definiert ist, N-alkyliert wird, wobei eine substituierte Alkylgruppe der Formel (VIII)

worin X, Y, m und n wie oben definiert sind, eingeführt wird, oder mit einem Aldehyd der Formel (IX)

worin X, Y, m und n wie oben definiert sind, reduktiv alkyliert wird; oder

(d) ein Piperazinderivat der Formel (X)

worin X, Y, m und n wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel RZ, worin Z Chlor, Brom oder Fluor bedeutet und R wie oben definiert ist, umgesetzt wird; oder

(e) eine Verbindung der Formel (I), wie oben gezeigt, worin X die Bedeutung -S- oder -SO- hat und Y, R, m und n wie oben definiert sind, oder ein Salz hievon oxidiert wird, wobei ein Sulfoxid oder Sulfon aus einem Sulfid oder ein Sulfon aus einem Sulfoxid gebildet wird; und, wenn gewünscht, eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon durch Addition einer Säure übergeführt wird oder ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) neutralisiert wird, wobei eine Verbindung der Formel (I) gebildet wird.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

worin X, Y, R, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hievon, bei welchem eine 1,3-Dicarbonsäure der Formel (II)

worin Y, X und n wie oben definiert sind, oder ein reaktives Derivat hievon mit einem Piperazinylalkylamin der Formel (III)

worin R und m wie oben definiert sind, oder ein reaktives Derivat unter Bildung eines Imids cyclisiert wird, und, wenn gewünscht, eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon durch Addition einer Säure übergeführt wird oder ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) neutralisiert wird, wobei eine Verbindung der Formel (I) gebildet wird, mit der Maßgabe, daß, wenn das Amin der Formel (III) mit einem cyclischen Anhydridderivat der Formel

worin X, Y und n wie oben definiert sind, umgesetzt wird, das Endprodukt des Verfahrens von

a) 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3- azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion;

3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion;

3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-methyl-3- azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion und

3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8,8-dimethyl-3- azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion

und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen verschieden ist, ausgenommen, daß das Endprodukt ein pharmazeutisch annehmbares Salz, das von 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8,8-dimethyl-3- azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion und Salzsäure abgeleitet ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, das von 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion und Salzsäure abgeleitet ist, sein kann.

3. Verbindung der Formel (I)

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, worin X, Y, R, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, daß die folgenden ausgeschlossen sind:

3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion;

3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8,8-dimethyl-3- azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, ausgenommen das Salz, das von 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8,8-dimethyl-3- azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion und Salzsäure abgeleitet ist, und das Salz, das von 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion und Salzsäure abgeleitet ist.

4. Pharmazeutisch annehmbares Salz, abgeleitet von 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8,8-dimethyl-3- azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion und Salzsäure.

5. Pharmazeutisch annehmbares Salz, abgeleitet von 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion und Salzsäure.

6. 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-9-oxa-3- azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

7. 3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-oxa-3- azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

8. 8-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8- azabicyclo[4.3.1]dec-3-en-7,9-dion, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

9. 3-[4-[4-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-piperazinyl]-butyl]-3- azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

10. Verbindung, ausgewählt aus

3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl-9-thia-3- azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion-9-oxid;

3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-thia-3- azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion;

3-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-9-thia-3- azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion;

3-[4-[4-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3- azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion;

3-[4-[4-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8-oxa-3- azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion;

3-[4-[4-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8,8- dimethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion;

3-[4-[4-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-9-thia-4- azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion;

3-[4-[4-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-9-oxa-3- azabicyclo[3.3.1]octan-2,4-dion;

3-[4-[4-(2-Pyrazinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-2,4-dion;

3-[4-[4-(2-Chinolyl)-1-piperazinyl]-3-azabicyclo[3.2.1]octan- 2,4-dion, und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen hievon.

11. Verbindung nach Anspruch 3, die ein von Salzsäure abgeleitetes Säureadditionssalz ist.

12. 3-[4-[4-(2-Pyrimidyl)-1-piperazinyl]-butyl]-8,8-dimethyl- 3-azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-diondihydrochloridmonohydrat.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 3 bis 12, in Vereinigung oder Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.