DE69904849T2 - 3-tetrahydropyridin-4-yl-indole zur behandlung von psychotischen störungen - Google Patents
3-tetrahydropyridin-4-yl-indole zur behandlung von psychotischen störungenInfo
- Publication number
- DE69904849T2 DE69904849T2 DE69904849T DE69904849T DE69904849T2 DE 69904849 T2 DE69904849 T2 DE 69904849T2 DE 69904849 T DE69904849 T DE 69904849T DE 69904849 T DE69904849 T DE 69904849T DE 69904849 T2 DE69904849 T2 DE 69904849T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- formula
- tetrahydropyridin
- alkyl
- indole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- UVHQBWHIEIBOSH-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C1=CNCCC1C1=CNC2=CC=CC=C12 UVHQBWHIEIBOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- -1 amine compound Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- NOBJPJHWOFGLFA-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1=CCNCC1 NOBJPJHWOFGLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- PNYCEUPETJSSHU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound C1N(CCCCN)CCC(C=2C3=CC(F)=CC=C3NC=2)=C1 PNYCEUPETJSSHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOKYFODRTMMQGY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butanenitrile Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2NC=C1C1=CCN(CCCC#N)CC1 ZOKYFODRTMMQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYVSWFIJIOPUDN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indole Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C1=CCNCC1 IYVSWFIJIOPUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADRFIPABFNUDGK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[4-[4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C=3CCN(CC=3)CCCCN3C(=O)C4=CC=C(C=C4C3=O)F)=CNC2=C1 ADRFIPABFNUDGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMKZAAFVWXIII-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 XVMKZAAFVWXIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940123603 Dopamine D2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical class CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
- Die Erfindung betrifft eine neuartige Gruppe von 3-Tetrahydropyridin-4-yl-indolderivaten der Formel (I):
- worin
- - R&sub1; Halogen, CF&sub3;, Alkyl (1-3C), Alkoxy (1-3C), CN oder SCH&sub3; darstellt
- - m den Wert 0, 1 oder 2 hat
- - R&sub2; für H oder Alkyl (1-3C) steht
- - n den Wert 3, 4, 5 oder 6 hat
- - R&sub3; Halogen, Alkyl (1-4C) oder Alkoxy (1-4C) darstellt
- - p den Wert 0, 1 oder 2 hat
- und Salze davon.
- Es wurde gefunden, dass die Verbindungen mit der Formel (I) hohe Affinität für den Dopamin-D&sub2;-Rezeptor zeigen und gute Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SRI's) sind.
- Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen mit der Formel (I), worin R&sub1; für Wasserstoff (also m = 0) oder F, Cl, CH&sub3; oder CN steht, und m = 1, R&sub2; für H oder CH&sub3; steht, n = 4, R&sub3; für Wasserstoff (also p = 0) oder F oder Alkyl (1-4C) steht, p = 1 und die Salze davon.
- Besonders bevorzugt wird die Verbindung mit der Formel (I), worin (R&sub1;)m für F steht, R&sub2; für Wasserstoff steht, n = 4 und p = 0 und die Salze davon.
- Es wurde gefunden, dass die Verbindungen gemäß der Erfindung hohe Affinität für sowohl den Dopamin-D&sub2;-Rezeptor, als auch die Serotonin-Wiederaufnahmestelle haben. Diese Kombination ist brauchbar für die Behandlung von Schizophrenie und anderen psychotischen Störungen und könnte eine vollständigere Behandlung aller Krankheitssymptome (z. B. positive Symptome und negative Symptome) ermöglichen.
- Die Verbindungen zeigen Wirksamkeit als Antagonisten an Dopamin-D&sub2;-Rezeptoren, da sie wirkkräftig durch Apomorphin hervorgerufenes Kletterverhalten in Mäusen antagonisieren. Die Verbindungen zeigen ebenfalls Wirksamkeit als Hemmer von Serotonin- Wiederaufnahme, da sie durch 5-HTP hervorgerufenes Verhalten in Mäusen potenzieren.
- Die Verbindungen sind in therapeutischen Modellen wirksam, die empfindlich gegenüber klinisch relevanten Antipsychotika (z. B. der konditionierten Vermeidungsrespons; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31: 61-67) und Antidepressiva oder Anxiolytika (z. B. Suppression von durch Stress hervorgerufener Vokalisation; von der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148) sind.
- Im Gegensatz zu klinisch relevanten Dopamin-D&sub2;-Rezeptor Antagonisten haben die beschriebenen Verbindungen eine geringe Neigung, Katalepsie in Nagern hervorzurufen und als solche rufen sie wahrscheinlich weniger extrapyramidale Nebenwirkungen hervor, als bestehende antipsychotische Wirkstoffe.
- Die hemmende Wirksamkeit von Serotonin-Wiederaufnahme, welche diesen Verbindungen innewohnt, kann für die therapeutischen Wirkungen verantwortlich sein, welche in Verhaltensmodellen beobachtet wurden, die empfindlich gegenüber entweder Antidepressiva oder Anxiolytika sind.
- Die Verbindungen können für die Behandlung von Affektionen oder Erkrankungen des zentralen Nervensystems verwendet werden, welche durch Störungen in entweder den dopaminergen oder serotonergen Systemen verursacht werden, zum Beispiel: Aggression, Angststörungen, Autismus, Schwindelgefühl, Depression, Störungen von Kognition oder Gedächtnis und insbesondere Schizophrenie und andere psychotische Störungen.
- Pharmakologisch annehmbare Säuren, mit welchen die Verbindungen der Erfindung geeignete Säureadditionssalze bilden können, sind zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und organische Säuren wie Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Naphthalinsulfonsäure.
- Die Verbindungen und ihre Säureadditionssalze können in Formen gebracht werden, welche zur Verabreichung mittels geeigneter Verfahren unter Verwendung von Hilfssubstanzen wie flüssigen und festen Trägermaterialien geeignet sind.
- Die Verbindungen mit der Formel (I) können wie folgt erhalten werden:
- durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
- mit einer Verbindung der Formel (III)
- worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben und L eine sogenannte Abgangsgruppe darstellt, zum Beispiel Brom.
- Diese Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Acetonitril in Gegenwart von Triethylamin oder K&sub2;CO&sub3; und Kl bei Rückflusstemperatur durchgeführt, oder
- a) durch (i) Reduktion der Cyanogruppe in einer Verbindung der Formel (IV)
- worin A die Gruppe -(CH&sub2;)n-1-CN darstellt, zur entsprechenden Gruppe -(CH&sub2;)n-NH&sub2; und
- (ii) Umsetzen des erhaltenen Amin mit einem gegebenenfalls substituierten Phthalsäureanhydrid der Formel (V)
- in welcher Formel die Symbole die oben gegebenen Bedeutungen haben.
- Umsetzungsschritt b (i) kann zum Beispiel mit LiAlH&sub4; in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei Rückflusstemperatur durchgeführt werden.
- Umsetzungsschritt (ii) kann zum Beispiel in organischen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran und Toluol bei Rückflusstemperatur durchgeführt werden.
- Die Ausgangsverbindungen, wie sie in Verfahren a) der Formel (II) verwendet werden, können auf eine per se bekannte Weise durch Umsetzen eines gegebenenfalls substituierten Indolderivats mit 4-Piperidon erhalten werden.
- Die in Verfahren b) mit der Formel (IV) verwendeten Ausgangsverbindungen können durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel (II) mit einem Bromalkylnitril der Formel Br-(CH&sub2;)n-1- CH auf eine per se bekannte Weise erhalten werden.
- Die Herstellung der Verbindungen mit der Formel (I) wird nun detaillierter in den folgenden Beispielen beschrieben werden.
- Zu einer Lösung aus 4-Piperidon.H&sub2;O.HCl (50 g, 0,32 mol) in 100 ml Essigsäure und 150 ml Trifluoressigsäure wurde tropfenweise eine Lösung aus 1-Methylindol (11,5 ml, 0,09 mol) in 100 ml Essigsäure bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren für 1 Std. wurde das Umsetzungsgemisch konzentriert (in Vakuum, Temp. ca. 30ºC), Wasser wurde zugegeben, das Gemisch wurde mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und durch Silicagel-Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid = 84/51/1) gereinigt, um 9 g (47%) der Titelverbindung zu ergeben.
- Zu einer Lösung aus Natrium (60 g, 2,6 mol) in 1000 ml Methanol wurden 5-Fluorindol (49 g, 0,36 mol) und 4-Piperidon.H&sub2;O. HCl (170 g, 1,11 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 18 Std. erhitzt, dann konzentriert, Wasser wurde zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der sich ergebende Feststoff wurde in Methanol (etwa 200 ml) gelöst und dann mit Wasser (etwa 1000-1500 ml) verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser und Petroleumether gewaschen und dann in einem Vakuumofen bei 60ºC getrocknet. Ausbeute 74 g (95%) eines gelben Feststoffs.
- Eine Lösung aus 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- indol (7,5 g, 34,7 mmol), N-(4-Brombutyl)phthalimid (10,8 g, 38,3 mmol), Triethylamin (4,5 ml) und Kaliumiodid (5,5 g) in 150 ml Acetonitril wurde unter Rückfluss für 18 Std. erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert und durch Silicagel-Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid = 92/7,5/0,5) gereinigt, um 8,3 g der Titelverbindung als freie Base zu ergeben. Fp. 186ºC. Das Hydrochlorid wurde durch Lösen der oben erwähnten freien Base in 20 ml von 1M HCl in Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde konzentriert und der sich ergebende Feststoff wurde mit Ether gewaschen. Ausbeute 8,4 g (54%) von Verbindung 1, Fp. 224ºC (dec.).
- Eine Lösung aus 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- indol (10 g, 46 mmol), 4-Brombutyronitril (5,6 ml, 56 mmol), Kaliumcarbonat (6,3 g) und Kaliumiodid (7,6 g) in 100 ml Acetonitril wurde unter Rückfluss für 18 Std. erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und der Rückstand an dem Filter wurde mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid = 84/15/1 gewaschen. Die organische Schicht wurde konzentriert, um 10,9 g (83%) der Titelverbindung zu ergeben, Fp. 152ºC.
- Zu einer Lösung aus 5-Fluor-3-[1-(3-cyanopropyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]indol (10 g, 35 mmol) in 300 ml trockenem THF wurde langsam LiAlH&sub4; (2,0 g) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und für 2 Std. auf Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Umsetzungsgemisch gekühlt und Wasser (1,9 ml) in THF (10 ml) wurde langsam zugegeben, gefolgt von 2 N Natriumhydroxid (1,9 ml). Dieses Gemisch wurde für 0,25 Std. auf Rückfluss erhitzt, über Hyflo filtriert und konzentriert, um 8,76 g (88%) der Titelverbindung zu ergeben.
- Zu einer Lösung aus 5-Fluor-3-[1-(4-aminobutyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]indol (1,46 g, 5 mmol) in 20 ml THF würden 4-Fluorphthalsäureanhydrid und 50 ml Toluol zugegeben. Das THF wurde durch Destillation entfernt und das sich ergebende Gemisch wurde für 18 Std. mit azeotroper Entfernung von Wasser (Dean und Stark Apparat) auf Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert und durch Silicagel-Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid = 92/7,5/0,5) gereinigt, um 1,52 g (69%) der Titelverbindung 19 zu ergeben, Fp. 197- 199ºC.
- Gemäß Verfahren a), wie in den Beispielen 1-3 veranschaulicht, oder Verfahren b), wie in den Beispielen 4-6 veranschaulicht, sind die in der folgenden Tabelle aufgelisteten Verbindungen hergestellt worden: Tabelle
Claims (7)
1. Verbindung mit der Formel (I)
worin
- R&sub1; Halogen, CF&sub3;, Alkyl (1-3C), Alkoxy (1-3C), CN oder SCH&sub3;
darstellt
- m den Wert 0, 1 oder 2 hat
- R&sub2; für H oder Alkyl (1-3C) steht
- n den Wert 3, 4, 5 oder 6 hat
- R&sub3; Halogen, Alkyl (1-4C) oder Alkoxy (1-4C) darstellt
- p den Wert 0, 1 oder 2 hat
und pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
2. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin (R&sub1;)m für H,
F, Cl, CH&sub3; oder CN steht, m 1 ist, R&sub2; für H oder CH&sub3; steht, n 4
ist, (R&sub3;)p für H, F oder Alkyl (1-4C) steht und p 1 ist, und
pharmakologische Säureadditionssalze davon.
3. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin (R&sub1;)m für F
steht, m 1 ist, R&sub2; für H steht, n 4 ist und p 0 ist, und
pharmakologische Säureadditionssalze davon.
4. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung, wie in Anspruch
1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine Verbindung der Formel (II)
umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel (III)
worin L eine Abgangsgruppe darstellt,
oder b) (i) eine Verbindung der Formel (IV)
worin A eine Gruppe -(CH&sub2;)n-1-CN darstellt, reduziert wird in die
entsprechende Verbindung, worin A die Gruppe -(CH&sub2;)n-NH&sub2;
darstellt und
(ii) Umsetzen der erhaltenen Aminverbindung mit einer
Phthalsäureanhydridverbindung der Formel (V)
worin Formeln R&sub1;, m, R&sub2;, n, R&sub3; und p die in Anspruch 1 gegebenen
Bedeutungen haben.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche mindestens eine
Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, als Wirkstoff
enthält.
6. Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung, wie in Anspruch 5 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass eine
Verbindung nach Anspruch 1 in eine zur Verabreichung geeignete Form
gebracht wird.
7. Verwendung einer Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht,
für die Herstellung einer Zusammensetzung zum Behandeln von CNS-
Störungen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98203499 | 1998-10-16 | ||
| PCT/EP1999/007912 WO2000023441A1 (en) | 1998-10-16 | 1999-10-15 | 3-tetrahydropyridin-4-yl indoles for treatment of psychotic disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69904849D1 DE69904849D1 (de) | 2003-02-13 |
| DE69904849T2 true DE69904849T2 (de) | 2003-11-13 |
Family
ID=8234230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69904849T Expired - Lifetime DE69904849T2 (de) | 1998-10-16 | 1999-10-15 | 3-tetrahydropyridin-4-yl-indole zur behandlung von psychotischen störungen |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6391896B1 (de) |
| EP (1) | EP1121356B1 (de) |
| JP (1) | JP4659984B2 (de) |
| KR (1) | KR100619464B1 (de) |
| CN (1) | CN1140524C (de) |
| AR (1) | AR020773A1 (de) |
| AT (1) | ATE230741T1 (de) |
| AU (1) | AU750811B2 (de) |
| BR (1) | BR9914582A (de) |
| CA (1) | CA2346896C (de) |
| CZ (1) | CZ20011353A3 (de) |
| DE (1) | DE69904849T2 (de) |
| DK (1) | DK1121356T3 (de) |
| DZ (1) | DZ2917A1 (de) |
| ES (1) | ES2188260T3 (de) |
| HK (1) | HK1039333A1 (de) |
| HU (1) | HUP0104701A3 (de) |
| IL (2) | IL142589A0 (de) |
| NO (1) | NO320531B1 (de) |
| NZ (1) | NZ511289A (de) |
| PL (1) | PL195734B1 (de) |
| RU (1) | RU2222535C2 (de) |
| SI (1) | SI1121356T1 (de) |
| SK (1) | SK285764B6 (de) |
| TR (1) | TR200101808T2 (de) |
| TW (1) | TW577884B (de) |
| UA (1) | UA66888C2 (de) |
| WO (1) | WO2000023441A1 (de) |
| ZA (1) | ZA200103251B (de) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4552200A (en) * | 1999-05-12 | 2000-12-05 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Method of treating psychotic disorders |
| SI1212320T1 (en) | 1999-08-23 | 2005-10-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors |
| AR032711A1 (es) * | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Derivados de fenilpiperazina, un metodo para la preparacion de los mismos y una composicion farmaceutica que los contiene |
| AR032712A1 (es) * | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
| US7371769B2 (en) | 2004-12-07 | 2008-05-13 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites |
| US20060122247A1 (en) | 2004-12-08 | 2006-06-08 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Aryloxyethylamine and phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition |
| US20060227421A1 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Stover Carl A | Optical bodies including strippable boundary layers |
| ATE411161T1 (de) * | 2005-04-06 | 2008-10-15 | 3M Innovative Properties Co | Optische körper mit rauen abziehbaren grenzschichten und asymmetrischen oberflächenstrukturen |
| US9709700B2 (en) * | 2005-04-06 | 2017-07-18 | 3M Innovative Properties Company | Optical bodies including rough strippable boundary layers |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4414113A1 (de) * | 1994-04-22 | 1995-10-26 | Merck Patent Gmbh | 3-Indolylpiperidine |
| US5576321A (en) | 1995-01-17 | 1996-11-19 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
| ZA9711376B (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
-
1999
- 1999-10-12 AR ARP990105138A patent/AR020773A1/es active IP Right Grant
- 1999-10-13 TW TW088117668A patent/TW577884B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 SK SK512-2001A patent/SK285764B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 BR BR9914582-0A patent/BR9914582A/pt active Search and Examination
- 1999-10-15 JP JP2000577167A patent/JP4659984B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 US US09/807,408 patent/US6391896B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 KR KR1020017004764A patent/KR100619464B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 IL IL14258999A patent/IL142589A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-15 TR TR2001/01808T patent/TR200101808T2/xx unknown
- 1999-10-15 CN CNB998135801A patent/CN1140524C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 DE DE69904849T patent/DE69904849T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 WO PCT/EP1999/007912 patent/WO2000023441A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-15 CA CA002346896A patent/CA2346896C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 SI SI9930196T patent/SI1121356T1/xx unknown
- 1999-10-15 PL PL99347329A patent/PL195734B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 RU RU2001113272/04A patent/RU2222535C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 CZ CZ20011353A patent/CZ20011353A3/cs unknown
- 1999-10-15 UA UA2001053312A patent/UA66888C2/uk unknown
- 1999-10-15 ES ES99952604T patent/ES2188260T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 NZ NZ511289A patent/NZ511289A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 AU AU64741/99A patent/AU750811B2/en not_active Ceased
- 1999-10-15 DK DK99952604T patent/DK1121356T3/da active
- 1999-10-15 HU HU0104701A patent/HUP0104701A3/hu unknown
- 1999-10-15 AT AT99952604T patent/ATE230741T1/de active
- 1999-10-15 EP EP99952604A patent/EP1121356B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-16 DZ DZ990217A patent/DZ2917A1/xx active
-
2001
- 2001-04-15 IL IL142589A patent/IL142589A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-17 NO NO20011892A patent/NO320531B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 ZA ZA200103251A patent/ZA200103251B/en unknown
-
2002
- 2002-02-05 HK HK02100870A patent/HK1039333A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69929689T2 (de) | Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zur Behandlung von Herzversagen und anderer Erkrankungen | |
| DE60021194T2 (de) | Phenylpiperazin-derivate als inhibitoren der serotonin-wiederaufnahme | |
| DE69413542T2 (de) | Perhydroisoindolderivate als substanz p antagonisten | |
| DE69230926T2 (de) | Benzimidazolonderivate als 5-HT1A und 5-HT2-Antagonisten | |
| DE69209290T2 (de) | Perhydroisoindolderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE69407176T2 (de) | Antipsychotische benzimidazolderivate | |
| DE69213544T2 (de) | Benzisothiazol- und Benzisoxazol-3-carboxamide, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Anwendung als antipsychotische Arzneimittel | |
| DE69716062T2 (de) | Benzofuran-derivate und deren verwendung | |
| EP0683166B1 (de) | 3-Indolylpiperidine | |
| DE69105659T2 (de) | 3-Arylindol- und 3-Arylindazolderivate. | |
| DE69833297T2 (de) | Substituierte Pyridylmethylpiperazin- und piperidinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) | |
| DE69819903T2 (de) | Bicyclische verbindungen als liganden der 5-ht1 rezeptoren | |
| DE69022744T2 (de) | Piperidin und pyrrolidin derivate. | |
| DE68904342T2 (de) | Cyclische amide. | |
| US5017584A (en) | Antidepressant 2-(4,5-dihydro-1H-imidazolyl)-dihydro-1H-indoles, -1,2,3,4-tetrahydroquinolines and -1H-indoles, and methods of use thereas | |
| DE69414855T2 (de) | N-(piperidinyl-1-alkyl)-substituierte cyclohexancarbonsäureamide als 5ht1a rezeptor antagonisten | |
| DE60123643T2 (de) | Benzimidazolonderivate mit affinität zu serotonin- und dopaminrezeptoren | |
| DE69722281T2 (de) | 3-Aza-piperidon- (Tetrahydropyrimidin-2-on) und 3-Oxa-piperidon (1,3-Oxazin-2-on) Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Tachykinin/Neurokinin Antagonisten | |
| DE69904849T2 (de) | 3-tetrahydropyridin-4-yl-indole zur behandlung von psychotischen störungen | |
| DE69530988T2 (de) | Benzimidazolderivate mit dopaminerger wirkung | |
| DE69519047T2 (de) | Benzodioxan Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen | |
| DE69936572T2 (de) | Benzisoxazolderivate mit d4-antagonistischer wirkung | |
| EP1210335B1 (de) | Aminocarbonyl-substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE69819266T2 (de) | Piperidin- und Piperazin Derivate als 5-HT1-Rezeptor-Agonisten | |
| DE60225195T2 (de) | Flavaxat-derivate als muscarin-rezeptor antagonisten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |