[go: up one dir, main page]

PL184433B1 - Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego - Google Patents

Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego

Info

Publication number
PL184433B1
PL184433B1 PL96316685A PL31668596A PL184433B1 PL 184433 B1 PL184433 B1 PL 184433B1 PL 96316685 A PL96316685 A PL 96316685A PL 31668596 A PL31668596 A PL 31668596A PL 184433 B1 PL184433 B1 PL 184433B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
basic
enteric coating
core material
salt
layer
Prior art date
Application number
PL96316685A
Other languages
English (en)
Other versions
PL316685A1 (en
Inventor
Per J. Lundberg
Kurt Lövgren
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20397154&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL184433(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL316685A1 publication Critical patent/PL316685A1/xx
Publication of PL184433B1 publication Critical patent/PL184433B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego, pole- gajacy na wytworzeniu materialu rdzenia zawierajacego inhibitor pompy protonowej, jeden lub wiecej zwiazków zasadowych i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, pokryciu materialu rdzenia rozpuszczalna w wodzie warstwa oddzielajaca i warstwa po- wloki dojelitowej, znamienny tym, ze warstwe oddzielajaca i warstwe powloki dojelito- wej wytwarza sie w jednym etapie stosujac warstwe polimerowa powloki dojelitowej do zasadowego materialu rdzenia, a warstwa oddzielajaca tworzy sie in situ, przez nalozenie warstwy polimerowej powloki dojelitowej na zasadowy material rdzenia, w postaci roz- puszczalnej w wodzie soli pomiedzy polimerem (polimerami) warstwy powloki dojelito- wej a zwiazkami zasadowymi obecnymi w stezeniu wiekszym niz 0,1 mmoli/g suchych skladników w zasadowej czesci materialu rdzenia. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego, zawierającego związki heterocykliczne, nietrwałe w środowisku kwaśnym, o hamującym wpływie na wydzielanie kwasu żołądkowego, zwane w dalszym ciągu niniejszego opisu „inhibitorami pompy protonowej”. Nowe preparaty są przeznaczone do stosowania doustnego.
Inhibitory pompy protonowej stanowią np. związki o ogólnym wzorze I
O
II
HetrX-S-Het2 1 w którym Het, stanowi
X=
-CHlub
184 433 w którym
N stanowi cząstkę benzoimidazolową, co oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony Rft-Ry może ewentualnie być podmieniony atomem azotu bez podstawników;
R„ R2i R3 stanowiajednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy atom wodoru, grupa alkilowa, alkoksylowa, ewentualnie podstawiona atomem fluoru, alkilotiowa, alkoksyalkoksylowa, dwualkiloaminowa, piperydynowa, morfolinowa, atom chlorowca, grupa fenylowa i grupa fenyloalkoksylowa;
R4 i R5 stanowią jednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy wodór, grupa alkilowa i aroalkilowa;
R'6 stanowi atom wodoru, chlorowca, grupa trójfluorometylowa, alkilowa lub alkoksylowa;
R6-R9 stanowią jednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy atom wodom, grupa alkilowa, alkoksylowa, atom chlorowca, grupa chlorowcowoalkoksylowa, alkilokarbonylowa, alkoksykarbonylowa, oksazolilowa, trójfluoroalkilowa lub też sąsiadujące ze sobą grupy R(,-Rq tworzą struktury pierścieniowe, do których mogą być przyłączone dalsze podstawniki;
R10 stanowi atom wodoru lub też tworzy wraz z R3 łańcuch alkilenowy i
Rh i Ro stano wiąjednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy atom wodoru, chlorowca lub grupa alkilowa i grupy alkilowe, grupy alkoksylowe i ich cząstki, mogą stanowić rozgałęzione lub proste łańcuchy C,-C9 lub zawierać cykliczne grupy alkilowe, np. grupę cykloalkiloalkiłową.
Przykłady inhibitorów pompy protonowej według wzoru stanowią:
| Omeprazol
H
H
184 433
Lanzoprazol
H ochf2
Pantoprazol
H
Pariprazol
184 433
Leminoprazol och3
184 433
Η
Inhibitory pompy protonowej, stosowane w preparatach według wynalazku, można stosować w postaci o odczynie obojętnym lub w postaci soli zasadowej, jak np. sole M.g2+ Ca2+, Na+ K+ lub Li+, korzystnie, sole Mg2+. Następnie, w przypadkach, do których niniejsze ma zastosowanie, związki wymienione powyżej można stosować w ich postaci racemicznej lub w postaci w zasadzie czystego enancjomeru, albo też w postaci zasadowych soli racematów lub pojedynczych enancjomerów.
Odpowiednie inhibitory pompy protonowej opisano np. w EP-A1 -0005129, EP-A1-174726, EP-A1-166287, GB 2 163 747 oraz WO90/06925, WO91/19711, WO91/19712. Inne szczególnie korzystne związki opisano w WO94/27988 i WO95/01977.
Te inhibitory pompy protonowej są, jak to wspomniano powyżej, korzystne do hamowania wydzielania kwasu żołądkowego u ssaków i u człowieka. Bardziej ogólnie, można je stosować do zapobiegania i leczenia chorób związanych z kwasem żołądkowym u ssaków i u człowieka, takich jak np. refluksowe zapalenia przełyku (zapalenia przełyku spowodowane zarzucaniem treści żołądkowej do przełyku), zapalenie żołądka, zapalenie dwunastnicy, wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy. Ponadto mogą one być stosowane do leczenia innych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, w których pożądane jest działanie hamujące wydzielanie kwasu żołądkowego, np. u pacjentów przyjmujących niesterydowe środki przeciwzapalne, u pacjentów z przewlekłym zapaleniem żołądka bez obecności niszy wrzodowej, u pacjentów z objawowym refluksem żołądkowo-jelitowym i u pacjentów z nowotworami wydzielającymi gastrynę. Można je również stosować u pacjentów wymagających intensywnej opieki medycznej, u pacjentów z ostrym krwawieniem z górnego odcinka przewodu pokarmowego, w okresie okołooperacyjnym w celu zapobiegania aspiracji kwasu żołądkowego oraz w celu zapobiegania i leczenia owrzodzeń stresowych. Stosowanie ich może być również korzystne w leczeniu zakażeń Helicobacter i chorób z nimi związanych.
184 433
Te inhibitory pompy protonowej są jednakże podatne na degradację/transformację w środowisku kwaśnym i obojętnym. Ich rozpad jest katalizowany przez związki o odczynie kwaśnym; inhibitory pompy protonowej ulegają zwykle stabilizacji w mieszaninie ze związkami o odczynie zasadowym.
Biorąc pod uwagę właściwości stabilności wspomnianych powyżej inhibitorów pompy protonowej jest oczywiste, że inhibitor pompy protonowej w postaci stałej do podawania doustnego musi być chroniony przed kontaktem z kwasem żołądkowym, który ma odczyn kwaśny, i że substancja czynna musi być przeniesiona w nienaruszonej postaci do tej części przewodu pokarmowego, w której pH jest mniej kwasowe, obojętne lub zasadowe, i gdzie może nastąpić szybkie wchłonięcie substancji farmaceutycznie czynnej, to znaczy inhibitora pompy protonowej.
Preparat farmaceutyczny inhibitorów pompy protonowej jest najlepiej chroniony przed kontaktem z kwaśnym sokiem żołądkowym przez warstwę powłoki doj elitowej. Takie preparaty w powłoce dojelitowej rozmaitych substancji nietrwałych w środowisku kwaśnym opisano w patencie US-A 4853230. Preparaty te zawierają rdzeń z materiału o odczynie zasadowym. zawierający substancję czynną, warstwę oddzielającą i warstwę powłoki dojelitowej.
Zwykłe warstwy powłoki dojelitowej zawierają jednakże związki posiadające w swym składzie grupy kwasowe. Substancja nietrwała w środowisku kwaśnym w przypadku pokrycia jej taką warstwą powłoki dojelitowej może ulegać szybkiemu rozpadowi poprzez bezpośredni lub pośredni kontakt z grupami kwasowymi, co powoduje odbarwienie zawartości i spadek zawartości związku czynnego w miarę upływu czasu. Odbarwieniu można zapobiec, stosując pewnego rodzaju warstwę oddzielającą między materiałem rdzenia, zawierającym wrażliwy inhibitor pompy protonowej, a warstwą powłoki dojelitowej.
I tak, w wielu zgłoszeniach patentowych opisywano taką warstwę oddzielającą między materiałem rdzenia, zawierającym substancję farmaceutycznie czynną, a warstwą powłoki dojelitowej. Por. np. US-A 4786505, EP 0277741, EP 0342522 i EP 247983. Znane ze stanu techniki sposoby, polegające na zastosowaniu co najmniej dwóch różnych warstw na rdzeniu grudki lub na tabletce zawierającej związek nietrwały w środowisku kwaśnym, są dosyć skomplikowane; istnieje potrzeba wynalezienia nowych sposobów i preparatów, umożliwiających uproszczenie wytwarzania takich preparatów, w powłokach dojelitowych, zawierających substancje nietrwale w środowisku kwaśnym.
Krótki opis wynalazku
Wynalazek zapewnia sposób wytwarzania dwóch funkcjonalnie różnych warstw w jednym etapie wytwarzania. W procesie tym wytwarza się zarówno warstwę oddzielającą zawierającą rozpuszczalną w wodzie sól polimeru tworzącego powłokę dojelitową jak też samą warstwę powłoki dojelitowej.
I tak, niniejszy wynalazek upraszcza wytwarzanie preparatów w powłoce dojelitowej, zawierających warstwę oddzielającą pomiędzy materiałem rdzenia a warstwą powłoki dojelitowej poprzez zapewnienie sposobu wytwarzania takich preparatów. Według niniejszego sposobu, warstwę oddzielającą wytwarza się poprzez reakcję in situ pomiędzy polimerem tworzącym powłokę dojelitową a zasadowym materiałem rdzenia, zawierającym substancję farmaceutycznie czynną.
Figura 1 stanowi zdjęcie, ukazujące w przekroju poprzecznym tabletkę wytworzoną według wynalazku opisanego w niniejszym zgłoszeniu.
Figura 2 stanowi schematyczny rysunek zdjęcia z fig. 1: tabletka posiada warstwę powłoki dojelitowej (3), nałożoną na zasadowy materiał rdzenia (1), zawierający substancję farmaceutycznie czynną. Pomiędzy warstwą powłoki dojelitowej (3) a materiałem rdzenia (1) znajduje się ukazana warstwa oddzielająca (2). Warstwa oddzielająca (2) na zdjęciu jest zabarwiona barwnikiem fluorescencyjnym.
Według wynalazku sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego, polegający na wytworzeniu materiału rdzenia zawierającego inhibitor pompy protonowej, jeden lub więcej związków zasadowych i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, pokryciu materiału rdzenia rozpuszczalną w wodzie warstwą oddzielającą i warstwą powłoki dojelitowej, charakteryzuje się tym, że warstwę oddzielającą i warstwę powłoki
184 433 dojelitowej wytwarza się w jednym etapie stosując warstwę polimerową powłoki dojelitowej do zasadowego materiałU rdzenia, a warstwa oddzielająca tworzy się in situ, przez nałożenie warstwy polimerowej powłoki dojelitowewj na zasadowy materiał rdzenia, w postaci rozpuszczalnej w wodzie soli pomiędzy polimerem (polimerami) warstwy powłoki dojelitowej a związkami zasadowymi obecnymi w stężeniu większym niż 0,1 mmoli/g suchych składników w zasadowej części materiału rdzenia.
W sposobie według wynalazku związki zasadowe dobiera się z grupy, do której należą zasadowe substancje organiczne, wodorotlenki metali alkalicznych oraz ich sole zasadowe kwasu fosforowego, węglowego lub krzemowego, oraz zasadowa sól amonowa.
Korzystnie związek zasadowy stanowi wodorotlenek metalu alkalicznego lub zasadowa sól kwasu fosforowego, węglowego lub krzemowego, lub zasadowa sól amonowa.
W kolejnym wykonaniu wynalazku związek zasadowy stanowi zasadowa substancja organiczna, korzystnie aminokwas lub jego sól, amina zasadowa lub jej pochodna, lub sól zasadowa słabego kwasu organicznego, przy czym zasadową substancję organiczną stanowi aminokwas, korzystnie lizyna, arginina, omityna lub histydyna, lub amina zasadowa lub jej pochodna, korzystnie. N-metylo-D-glukamina lub trometamina.
W sposobie według wynalazku polimer (polimery) tworzące powlokę dojelitową stanowi (stanowią) pochodna (pochodne) hydroksypropylocelulozy, korzystnie bursztynanooctan hydroksypropylometylocelulozy.
Korzystnie polimer tworzący powłokę dojelitową stanowią, kopolimeryzowane estry metylowe kwasu metakrylowego/kwasu metakrylowego.
Według wynalazku w sposobie stosuje się inhibitor pompy protonowej stanowiący związek o ogólnym wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, lub enancjomer w postaci obojętnej lub w postaci soli zasadowej
Het,
II
X-S- Het2 w którym Het, stanowi
Het2 stanowi lub
-CH— lub
X=
184 433 w którym:
N w cząstce benzoimidazolowej oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony R6-R9 może ewentualnie być podmieniony atomem azotu bez podstawników;
R,, R2i R3 stanowi ąjednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy atom wodoru, grupa alkilowa, alkoksylowa, ewentualnie podstawiona atomem fluoru, alkilotiolowa, alkoksyalkoksylowa, dwualkiloaminowa, piperydynowa, morfolinowa atom chlorowca, grupa fenylowa i grupa fenyloalkoksylowa;
R4 i R5 stanowią jednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy wodór, grupa alkilowa i aralkilowa;
R'6 stanowi atom wodoru, chlorowca, grupa trój fluorometylowa, alkilowa lub alkoksylowa;
Rg-Rę, stanowi ąjednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy atom wodoru, grupa alkilowa, alkoksylowa, atom chlorowca, grupa chlorowcowoalkoksylowa alkilokarbonylowa, alkoksykarbonylowa, oksazolilowa, trójfluoroalkilowa lub też sąsiadujące ze sobą grupy Rg-R, tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być dalej podstawione;
Ru stanowi atom wodom lub też tworzy wraz z R3 łańcuch alkilenowy i
Ru-R,1 stanowią jednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy atom wodoru, chlorowca lub grupa alkilowa i grupy alkilowe, grupy alkoksylowe i ich części, mogą stanowić rozgałęzione lub proste łańcuchy R,-Rę lub zawierać cykliczne grupy alkilowe, np. grupę cykloalkiloalkilową.
Korzystnie inhibitor pompy protonowej stanowi omeprazol lub jego sól zasadowa lub czysty enancjomer omeprazolu lub jego sól zasadowa.
W korzystnym wykonaniu inhibitor pompy protonowej stanowi lanzoprazol. jeden z jego czystych enancjomerów lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, albopantoprazol, jeden z jego czystych enancjomerów lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W sposobie według wynalazku zasadowy materiał rdzenia wytwarza się w postaci pojedynczych grudek, przeznaczonych do pakowania w kapsułki lub w postacie dawek wielokrotnych w formie tabletek.
Zasadowy materiał rdzenia wytwarza się także w postaci tabletek.
W kolejnym wykonaniu wynalazku pojedyncze grudki w powłoce dojelitowej prasuje się do postaci dawek wielokrotnych w formie tabletek.
Preparat farmaceutyczny wytworzony sposobem według wynalazku wykazuje dalsze następujące cechy. Stosowane tabletki lub pojedyncze rdzenie (w postaci małych tabletek, kulek, granulek lub grudek) zawierają inhibitor pompy protonowej w postaci racematu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów lub w i postaci soli zasadowej tego związku lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów. Tabletki lub pojedyncze rdzenie, zawierające również jeden lub więcej związków o odczynie zasadowym, które mogą tworzyć sole rozpuszczalne w wodzie, reagując z materiałem tworzącym powłokę dojelitową, pokrywa się jedną lub więcej warstwami tworzącymi powłokę dojelitową.
Warstwę oddzielającą wytwarza się in situ poprzez reakcję między polimerem (polimerami) tworzącymi powłokę dojeli^ow^ a związkiem (związkami) o odczynie zasadowym materiału rdzenia w czasie nakładania powłoki dojelitowej.
Materiał rdzenia do wytwarzania grudek powlekanych w powłoce dojelitowej można wytwarzać według dwóch głównych sposobów. Po pierwsze, ziarna można pokrywać inhibitorem pompy protonowej, związkiem (związkami) o odczynie zasadowym i niezbędnymi zarobkami dla wytworzenia zasadowego materiału rdzenia lub zasadowy materiał rdzenia można wytwarzać jako w zasadzie homogenne rdzenie lub tabletki zawierające inhibitor pompy protonowej i związek (związki) o odczynie zasadowym.
Związek (związki) o odczynie zasadowym w materiale rdzenia lub w rdzeniach w postaci tabletki, niezbędne do reakcji in situ z polimerem tworzącym powłokę dojelitową, stanowią substancje mogące wytwarzać rozpuszczalną w wodzie sól z polimerem tworzącym powłokę dojelitową. Takie związki zasadowe stanowią np. aminokwasy, takie jak lizyna, arginina, omityna, histydyna, organiczne związki buforowe, takie jak prometamina (np. Trisbufor), cukry N-aminowe, takie jak N-metylo-D-glukamina (tzn. Meglumine), N-etylo-D12
184 433 glukamina (tzn. Egiumine), glukozamma, N-stearoiloglutaminian dwusodowy, heterocykliczne pochodne aminowe, takie jak piperazyna lub sześciowodzian, N-metylopiperazyna, morfolina, l-(2-hydroksyetylo)-pirolidyna, zasadowe sole kwasu cytrynowego, kwasu winnego, kwasu kapronowego lub kwasów tłuszczowych, fosforany, krzemiany lub węglany metali alkalicznych, wodorotlenki sodowy, potasowy, magnezowy, wapniowy lub glinowy, i aminy organiczne, takie jak etyloamina, dwucykloheksyloamina lub trójetanoloamina, lub zasadowe sole amonowe.
Materiał rdzenia jako taki powinien stanowić materiał rdzenia o odczynie zasadowym, to znaczy ilość związku (związków) zasadowych, znajdujących się w materiale rdzenia, powinna być wystarczająca do wytworzenia soli pomiędzy polimerem (polimerami) tworzącymi powłokę dojelitową, a związkiem (związkami) o odczynie zasadowym.
I tak, stężenie związku (związków) o odczynie zasadowym w materiale rdzenia (przed nałożeniem polimeru tworzącego powłokę dojelitową) wynosi od około 0,0 mmol/g suchych składników w zawierającej substancje zasadowe części materiału rdzenia do około i5 mmol/g; korzystnie, stężenie to powinno wynosić powyżej 0,3 mmol/g suchych składników w części o odczynie zasadowym materiału rdzenia.
Górna granica ograniczona jest jedynie potrzebą dodania środka farmaceutycznie czynnego i zaróbek takich, jak np. substancje wiążące itd. do zasadowego materiału rdzenia. Stężenie związku (związków) o odczynie zasadowym można zilustrować w następujący sposób. W materiale rdzenia, w którym znajdować się ma np. 00% wagowo inhibitora pompy protonowej i 5% wagowo zaróbek (środki wiążące, powierzchniowo czynne itd.), pozostałe 85% wagowo mogą ewentualnie stanowić środki o odczynie zasadowym. W przypadku takiego materiału rdzenia oznacza to, że jeżeli środek o odczynie zasadowym stanowi dwuwęglan sodowy, o dość niskiej masie cząsteczkowej, wynoszącej 84u, stężenie materiału zasadowego w rdzeniu będzie stanowić [(85/84)/0 00]xl000, tzn. ok. 9,9 mmol/g w części/warstwie zawierającej substancje zasadowe. ,
Na wytwarzany materiał rdzenia lub tabletki nakłada się jedną lub więcej warstw tworzących powłokę doj elitową, stosując odpowiednie wodne techniki pokrywania. Materiał tworzący powłokę dojelitową jest rozpraszany i/lub rozpuszczany w nośniku wodnym. Jako polimer/polimery tworzące powłokę doj elitową można stosować jeden lub więcej, oddzielnie lub w połączeniu, następujących środków: kopolimery kwasu metakrylowego, sól ftalowa octanu celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, sól bursztynowa octanu hydroksypropylometylocelulozy, sól ftalowa octanu poliwinylowego, sól trójmelitanowa octanu celulozy, karboksymetyloetyloceluloza, szelak lub inny odpowiedni polimer/polimery do wytwarzania powłok dojelitowych.
Warstwa/warstwy, tworzące powłokę dojełitow<ą mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalne zmiękczacze dla uzyskania odpowiednich pożądanych właściwości mechanicznych, takich jak elastyczność i twardość warstwy/warstw, tworzących powłokę dojelitową. Ilość zmiękczacza dobiera się optymalnie dla poszczególnych preparatów w powłoce dojelitowej w odniesieniu do dobranego polimeru/polimerów tworzących tę powłokę dojel^i^to^ią dobranego zmiękczacza (zmiękczaczy) i zastosowanej ilości polimeru/polimerów. Właściwości mechaniczne powłoki dojelitowej są szczególnie ważne w przypadku postaci dawek wielokrotnych w formie tabletek, to znaczy poszczególne dawki w powłoce dojelitowej muszą być odporne na wtłaczanie do opakowania dawek wielokrotnych bez istotnego wpływu na ich oporność na działanie kwasu. Odpowiednie zmiękczacze stanowią, na przykład, jednakże nie są one do nich ograniczone, trójacetyna, estry kwasu cytrynowego, estry kwasu ftalowego, dibutylowe sole kwasu sebacynowego, alkohol cetylowy, glikole polietylenowe, polisorbaty lub inne zmiękczacze.
Wytwarzanie materiału rdzenia, zawierającego inhibitor pompy protonowej i związek (związki) o odczynie zasadowym opisano bardziej szczegółowo poniżej. Pojedyncze rdzenie w powłoce dojelitowej można wytwarzać według różnych sposobów.
Substancja czynna - inhibitor pompy protonowej - stosowana w postaci racematu lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, lub soli zasadowej tego związku lub jednego z jego pojedynczych enancjomerów, zmieszana ze związkiem (związkami) o odczynie zasadowym, nakładana jest na ziarna i stosowana do dalszej obróbki.
184 433
Ziarna pokrywane substancją czynną mogą stanowić nierozpuszczalne w wodzie ziarna zawierające różne tlenki, celulozę, polimery organiczne i inne materiały, pojedynczo lub wmieszaninach, lub ziarna rozpuszczane w wodzie, zawierające różne sole nieorganiczne, cukiy, „NonPareil” i inne materiały, pojedynczo lub w mieszaninach. Ponadto, ziarna mogą zawierać substancje czynne w postaci kryształów, aglomeratów, kompaktów itd. Rozmiar ziaren nie jest istotny dla niniejszego wynalazku; może on wahać się między 0,1 a 2 mm. Ziarna pokrywane substancją czynną wytwarza się poprzez nakładanie warstwy proszku lub roztworu/zawiesiny z zastosowaniem np. urządzeń do granulacji lub urządzeń do powlekania rozpryskowego.
Przed pokryciem ziaren warstwą substancję czynną miesza się ze związkiem (związkami) o odczynie zasadowym i innymi składnikami dla uzyskania korzystnych właściwości obróbki i odpowiedniego stężenia substancji czynnej. Stosować można zarobki farmaceutyczne takie, jak środki wypełniające, wiążące, poślizgowe, rozsadzające, powierzchniowo czynne i inne farmaceutycznie dopuszczalne środki dodatkowe. Środki wiążące stanowią np. celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i sól sodowa karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon, cukry, skrobie i inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje o właściwościach kohezyjnych. Odpowiednie środki powierzchniowo czynne należą do grupy farmaceutyczne dopuszczalnych niejonowych i jonowych środków powierzchniowo czynnych, takich jak np. sól sodowa siarczanu laurylowego lub polisorbaty.
Zamiast tego, substancję czynną zmieszana ze związkiem (związkami) o odczynie zasadowym i dalej zmieszaną z odpowiednimi składnikami, można wytwarzać w postaci tabletek lub pojedynczych rdzeni. Takie tabletki lub rdzenie można wytwarzać przez prasowa-nie/formowanie/sferonizację lub grudkowanie z zastosowaniem różnych urządzeń do obróbki. Wytworzone tabletki lub rdzenie można następnie powlekać dodatkowymi składnikami, zawierającymi substancję czynną i związek (związki) o odczynie zasadowym i/lub możnaje stosować do dalszej obróbki.
Substancję czynna można ewentualnie mieszać z farmaceutycznie dopuszczalną substancją lub substancjami w celu dalszej stabilizacji. Substancje takie można dobierać z grupy (do której jednak nie są one ograniczone) substancji takich, jak np. wymienione powyżej związki o odczynie zasadowym lub inne substancje o odczynie zasadowym znane specjalistom jako korzystne do stosowania jako stabilizatory substancji wrażliwych na działanie kwasu.
Zamiast tego, wspomniany powyżej materiał rdzenia o odczynie zasadowym można wytwarzać poprzez technikę suszenia rozpryskowego lub zamrażania rozpryskowego.
Wytworzony materiał o odczynie zasadowym w postaci tabletek lub grudek pokrywa się rozpryskowo wodną dyspersją/roztworem polimeru tworzącego powłokę dojelitową. Parametry procesu, takie jak temperatura powietrza przy wlocie, przepływ powietrza w rozpylaczu i prędkość rozpylania, doprowadza się do wartości właściwych dla stosowanego w tym procesie sprzętu i dla danego polimeru (polimerów) tworzących powłokę dojelitową. Temperatura powietrza na wlocie nie może powodować blokowania polimeru (polimerów) tworzących powłokę dojelitową w dyszach rozpylających.
Wynalazek opisano bardziej szczegółowo w następujących przykładach, które nie mają na celu ograniczenia zakresu wynalazku.
Przykład 1
Według następującego sposobu wytwarza się tabletki zawierające lanzoprazol i argininę. Najpierw suche składniki miesza się starannie, po czym granuluje się je wraz z roztworem w mieszaczu laboratoryjnym. Wysuszone granulki miesza się ze środkami poślizgowymi itp. w końcowym etapie mieszania.
Suche składniki do granulacji Stężżnie(imnollg suchych skkadników
(na ok. 4000 tabletek) w zasadaasadm Kłzemutabletkil
Lanzoprazol 40,4 g
L-arginina (przechodząca przez sito 120) 365,4 g 4,2
Celuloza mikrokrystaliczna 38,5 g
Roztwór do granulacji
Woda destylowana 173 g
Skrobia kukurydziana 7,7 g
184 433
W czasie mieszania roztwór wylewa się na uprzednio zmieszany proszek. Mokre granulki suszy się na tacy w szafie suszarniczej. Wysuszone granulki miele się do takiej średnicy, aby przechodziły przez sito 0,0 mm.
Granulki miesza się z:
Talk 3,1 g
Sól sodowa siarczanu dodecylowego 20,8 g
Celuloza mikrokrystaliczna 19,2 g
Stearynian magnezowy 5,0 g w mieszaczu laboratoryjnym, a następnie prasuje w tabletki o średnicy 7 mm i wadze około 025 mg. Wytworzone tabletki wykazują zawartość lanzoprazolu 00 mg na tabletkę. Wytworzone tabletki pokrywa się rozpryskowo zdefiniowaną poniżej dyspersją w urządzeniu fluidyzacyjnym typu Wurster.
Dyspersja powłoki dojelitowej
Woda 80,0 g
Cytrynian trójetylowy 1,3 g
Sól Na siarczanu laurylowego 0,:2 g
Sól bursztynowa octanu hydroksypropylometylocelulozy LF 6,3 g
Talk 1,9 g
W tym pojedynczym etapie powlekania wytworzono tabletki posiadające dwie warstwy polimeru o różnej charakterystyce. Wewnętrzna warstwa nie jest rozpuszczalna w acetonie, jak warstwa zewnętrzna, lecz jest rozpuszczalna w wodzie. Na fig. 0, uzyskanej z zastosowaniem współogniskowej laserowej mikroskopii skaningowej (CLSM), ukazano przekrój poprzeczny tabletki, na którym warstwa oddzielająca jest łatwo zauważalna jako warstwa wykazująca intensywną fluorescencję.
Warstwa oddzielająca wytwarza się spontanicznie in situ w czasie tego procesu jako sól związku zasadowego i polimeru tworzącego powłokę dojeli^ł^o^r^.
Przykład 2
Poprzez wyciskanie i sferonizację wytwarza się materiał rdzenia, zawierający sól magnezową (-)-omeprazolu i zasadowego związku trometaminy (=Tris-bufor).
Masę w postaci proszku miesza się w mieszaczu laboratoryjnym, a następnie dodaje H wodę.
, Stężenie (mmol/g suchych składników
Mieszanina w postaci proszku \ , · , r w zasadowymmatenale rdzenia)
Sól magnezowa (-)-omeprazolu Celuloza mikrokrystaliczna Trometamina 000 g 300 g 0000g 4,0
PVP-XL 000 g
Sproszkowany mannit 15 5g
Hydroksyprapylametylocelulozd 6 cps 5 g
Woda q.s.
Mieszaninę w postaci proszku miesza się z wodą i mokrą masę miesza się dla uzyskania
odpowiedniej konsystencji masy.
Prowadzi się wyciskanie, używając wyciskacza zaopatrzonego w sito 0,0 mm. Wyciskany produkt formuje się w grudki na urządzeniu do sferonizacji i suszy w suszarce fluidyzacyjnej.
200 g wytworzonych grudek pokrywa się rozpryskowo zdefiniowaną poniżej dyspersją powłoki dojelitowej w urządzeniu fluidyzacyjnym typu Wurster.
Dyspersja powłoki dojelitowej
Woda 93,9 g
Glikol polietylenowy 400 6,6 g
Eudragit™ L30D-55 151,5 g
W tym pojedynczym etapie powlekania wytworzono grudki posiadające dwie warstwy polimeru o różnej charakterystyce. Wewnętrzna warstwa nie jest rozpuszczalna w acetonie, jak warstwa zewnętrzna, lecz jest rozpuszczalna w wodzie. Warstwa oddzielająca wytwarza
184 433 się spontanicznie in situ w czasie tego procesu jako sól związku zasadowego i polimeru tworzącego powłokę dojelitową.
Uzyskuje się grudki w powłoce dojelitowej, posiadające warstwę oddzielającą. Grudki te można pakować do kapsułek lub saszetek do podawania doustnego.
Przykład 3
Poprzez wyciskanie i sferonizację opisanej niżej kompozycji wytworzono, z zastosowaniem tego samego sposobu, co w przykładzie 2, materiał rdzenia, zawierający omeprazol
i N-metnlo-D-olUkαwioę (wneglumioe).
Mieszanina w postaci proszku Stężenie (mmol/g suchych sSiudęikęw w zasadowym materiale rdzenia)
Omeprazol 100,0 g
Celuloza mikrokrystaliczna 50 g
Meglumine 500,0 g 2,6
Sproszkowany mannit 297,0 g
Sól sodowa glikolanu skrobi 48,0 g
Sól sodowa siarczanu laurylowego >0g
Woda q.s.
Wytworzone grudki/rdzenie pokrywa się rozpryskowo opisaną poniżej dyspersją powłoki dojelitowej w urządzeniu fluidyzacyjnym typu Wurster.
Subreyycjy
Oczyszcapπa woda Etanol 99% (etęjewagowe/ HPMC4 c.o
N-metylo-D-ptuępmtna S& jl4aonηżow a omaprazo^
Dyspersja powłoki dojelitowej
Woda 93,9 g
Glikol polietylenowy 400 4,6 g
Eudragit™L30D-55 151,5 g
W tym pojedynczym etapie powlekania wytworzono tabletki posiadające dwie warstwy polimeru o różnejcharakterystyce.Wewoętr.ua warstwa nie jest rozpuszczalna w acetonie, jak warstwa zewnętrzna, lecz jest rozpuszczalna w wodzie. Warstwa oddzielająca wytwarza się spontaOmepr insrtu w czasie tego procesu jako sól związku zasadowego i polimem tworzącego powłokę Cojebtową
Uzyskane grudki, posiadające warstwę oddzielającą i powlokę debitową nadają się do Sekowaniy do rwandych kapsułek żelatynowych lub saszetek do podawanie goustnego.
Ptyykłae 4
Pojnaez nt^^aniewawewy w urządzeniu fluidyzacyjnym typu Wuoster wytwarza się Wzianiach cukru materiał rdzenia, zawierający sól magnezową omeprazolu i N-metylo-Dglukamint; (yMygjumine)i wpeocesio tym stosuje s^nus^w ąoe meterίetoi
Stężenie (mmol/g suchych składników w warstwie zawierającej substancje zasadowe)
02 g (>2 g 2g
33y a^,a<7
4wg
Nwn Pewnie 0 (Mg
Najpieuw zndeezano wodę i eikaol, pzw izym za wytwoI·oonym ror4wyyrz rozpueyyzonu OTMC. w roztworze rozpuszczono/zawieszono N-metylo-D-glukaminę i sól magnezową o-mepr^zίolk.aękoziameyoePatkdwyels wytworzeeda materiayłtduemazaaty7owαpπ eπky:)wejNon yίerpllc). Dp ^daweldy aywiesinu γοπ^^ο] ttotowyno eom4soeoystaltyczną, zasilrząz praddością3,9 g/min.
Uyeądxenie tyπdW^rwtarzynpyr44ln7 łytow Mmm iwkę w^ukiej incerpjy o enzeιbcu οπ mm, w taić sposób, poaystowi7ła ιιοηί^ sooęelmy 1 omm.StysowΣNO (tysy: rozo otwOTeg 0) mm. yrerydęveo^ymlscas4ęojviatasawuI70sirę,3 Νπτ/h, a ciśnienie powietrza wynosiłoE9 ba^-Tamperatura powietrzu przy wlocie wynoeiła (WĄ/o suco/cw s 4a mki.
Po etapie wytwprzania rdzenia, 100 g wytwoyzrπrgr mzierielu ądejma p^yto powtoką o zpszcJ ao^tyskowy, stosując dyspersję powłoki dojelitowej wc020 poniższego opisu, z zastosowami togooweego sprzętu, co w etapie tworzenia rdzenia.
184 433
Dyspersja powłoki dojelitowej
Oczyszczona woda 183 g
Cytrynian trójetylowy 2,9 g
Sól sodowa siarczanu laurylowego 0,4 g
Sól bursztynowa octanu
hydroksypropylometylocelulozy LF 14,4 g
Talk 4,3 g
Najpierw cytrynian trójetylowy rozpuszczono w wodzie, a następnie dodano sól sodową
siarczanu laurylowego. w roztworze zawieszono sól bursztynową octanu hydroksypropylometylocelulozy, po czym dodano talk. Dyspersje podawano z prędkością 3,8 g/min.
Temperatura powietrza przy wlocie wynosiła 42°C, a przepływ ustawiono na 40 Nm3/h. Przepływ powietrza rozpylanego wynosił 2,1 Nm3/h, a ciśnienie wynosiło 1,7 bar.
Po zakończeniu rozpylania, temperaturę powietrza na wlocie podnosi się do 60°C i produkt utrzymuje się w tej temperaturze przez ok. 5 minut.
W tym pojedynczym etapie powlekania wytworzono rdzenie posiadające dwie polimerowe warstwy powlekające o różnej charakterystyce. Wewnętrzna warstwa nie jest rozpuszczalna w acetonie, jak warstwa zewnętrzna, lecz jest rozpuszczalna w wodzie. Obecność warstwy wewnętrznej potwierdzono z zastosowaniem współogniskowej laserowej mikroskopii skaningowej (CLSM), ukazującej przekrój poprzeczny rdzeni opisanych w niniejszym przykładzie.
Warstwa oddzielająca wytwarza się spontanicznie in situ w czasie tego procesu jako sól związku zasadowego i polimeru tworzącego powłokę dojelitową
Przykład 5
Do wytworzenia sferycznych rdzeni zawierających pantoprazol zastosowano rotogranulator. Jako materiał początkowy zastosowano obojętne ziarna cukru (Non-Pareille) o średnicy wynoszącej średnio 0,6-0,71 mm. Ziarna cukru pokryto powłoką, stosując opisaną poniżej mieszaninę w postaci proszku, rozpylając 5% roztwór HPMC 6 cps w wodzie.
Wytworzony materiał rdzenia, zawierający pantoprazol, suszono w temperaturze 40°C przez 16 godzin w próżni, po czym przesiewano dla uzyskania granulek o wymiarach pomiędzy 0,6 mm a 1,25 mm.
Materiał początkowy
Non-Pareille 11 Oczęśc i wagowych
Stężenie (mmol/g suchych
Mieszanina w postaci proszku Ilość składników w warstwie zawierającej substancje zasadowe)
29,3 c^ί^<ęś<ii wagowych 2222
36,7
42,5
36,7
Pantoprazol
L-lizyna
Sacharoza
Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Roztwór
Hydroksypropylometyloce luloza Woda
0,88
2,9 (58,7)
250 g wytworzonego w ten sposób materiału rdzenia pokryto sposobem rozpryskowym dyspersja powłoki dojelitowej w urządzeniu fluidyzacyjnym typu Wurster. Dyspersję wytworzono, dodając opisane składniki w wymienionej kolejności, mieszając.
Dyspersja
626,8 g
9,8 g
1,5 g
Woda Cytrynian trójetylowy Sól sodowa siarczanu laurylowego Sól bursztynowa octanu hydroksypropylometylocelulozy
49,2 g
LF
Talk 14,8 g
184 433
Uzyskano grudki pokryte powłoką dojelitową, posiadające rozpuszczalną w wodzie warstwę oddzielającą. Grudki te można pakować do kapsułek lub saszetek do podawania doustnego.
Przykład 6
Poprzez mieszanie i granulację suchego proszku w mieszaczu Kenwood wytworzono tabletki omeprazolu o średnicy 6 mm, zawierające 20 mg omeprazolu. W tym procesie zasto-
sowano następujące materiały: Ql 1 rtcf ΟΤΊΓΊ Q Stężenie (mmol/g suchych składni-
OUUDUxilvJa llUbC ków w zasadowym rdzeniu tabletki)
Omeprazol 40,0 g
Sproszkowany mannit 68,0 g
Celuloza mikrokrystaliczna 35,0 g
Usieciowany poliwinylopirolidon 30,0 g
Hydroksypropylometyloceluloza o małej
zawartości podstawników 20,0 g
L-arginina 5,3 g 0,1 4
Sól sodowa siarczanu laurylowego 2,0 g
Oczyszczona woda q. s. okoto50g
Sól sodowa fumaranu stearylowego (SSF) 1,0 g
Suche proszki, z wyjątkiem SSF, zmieszano do uzyskania homogenności. Mieszaninę tę zwilżono wodą i mokrą masę suszono na tacy w piecu suszarniczym. Uzyskane granulki mielono tak, aby przechodziły przez sito o szczelinach 0,8 mm. Następnie do granulek domieszano środek poślizgowy SSF, stosując ten sam, co uprzednio, mieszacz Kenwood.
Za pomocą tabletkarki, zaopatrzonej w stemple o średnicy 6 mm. dokonano prasowania rdzeni o średniej masie 101 mg.
Po etapie wytwarzania rdzenia, 50 g wytworzonych rdzeni pokryto w sposób rozpryskowy powłoką, z wodnej dyspersji powłoki dojelitowej, jak to opisano poniżej, z zastosowaniem urządzenia fluidyzacyjnego typu Wurster.
Dyspersja powłoki dojelitowej
Substancja Bóść
Oczyszczona woda 183 g
Cytrynian trójetylowy 2,9 g
Sól sodowa siarczanu laurylowego 0,4 g
Sól bursztynowa octanu
hydroksypropylometylocelulozy LF 14,4 g
Talk 4,3 g
W tym pojedynczym etapie powlekania wytworzono rdzenie posiadające dwie polime-
rowe warstwy powlekające o różnej charakterystyce. Wewnętrzna warstwa nie jest rozpuszczalna w acetonie, jak warstwa zewnętrzna, lecz jest rozpuszczalna w wodzie.
Warstwa oddzielająca wytwarza się spontanicznie in situ w czasie tego procesu jako sól związku zasadowego i polimeru tworzącego powłokę dojelitową.
Przykład 7
Poprzez mieszanie i granulację składników w postaci suchego proszku z roztworem wodnym zawierającym sól sodową siarczanu laurylowego, w mieszaczu Kenwood, wytworzono tabletki o średnicy 7 mm, zawierające omeprazol i wodorofosforan dwusodowy. W tym procesie zastosowano następujące materiały:
Sutetancja
Omeprazol
Sproszkowany mannit Celuloza mikrokrystaliczna L-HPC
Dwuwodzian wodorofosforanu dwusodowego Płyn granulacyjny Ilość
80,0 g 88,0 g 132,0 g 53 g 104g
Stężenie (mmol/g suchych składników w zasadowym rdzeniu tabletki)
1,1 2
184 433
Oczyszczona woda 80 g
Sól sodowa siarczanu laurylowego 3 g
Oczyszczona woda q.s.
Mieszanie końcowe
Sól sodowa fumaranu stearylowego (SSF) 10g
Usieciowany poliwinylopirolidon 50 g
Suche proszki, z wyjątkiem SSF, zmieszano do uzyskania homogenności. Mieszaninę tę zwilżono płynem granulacyjnym, a następnie wodą, aż do uzyskania odpowiedniej konsystencji masy. Mokrą masę suszono na tacy w piecu suszarniczym. Uzyskane granulki mielono tak, aby przechodziły przez sito o szczelinach 0,8 mm, a następnie do granulek domieszano środek poślizgowy SSF i środek rozsadzający - usieciowany poliwinylopirolidon, stosując ten sam, co uprzednio, mieszacz Kenwood.
Za pomocą tabletkarki, zaopatrzonej w stemple o średnicy 7 mm dokonano prasowania rdzeni o średniej masie 130 mg.
Po etapie wytwarzania rdzenia, 50 g wytworzonych rdzeni pokryto w sposób rozpryskowy powłoką z wodnej dyspersji powłoki dojelitowej, jak to opisano poniżej, z zastosowaniem urządzenia fluidyzacyjnego typu Wurster.
Dyspersja powłoki dojeliowej
Oczyszczona woda 183 g
Cytrynian trójetylowy 2,9 g
Sól sodowa siarczanu laurylowego 0,4 g
Sól bursztynowa octanu
hydroksypropylometylocelulozy LF 14,4 g
Talk 4,3 g
W tym pojedynczym etapie powlekania wytworzono rdzenie posiadające dwie polime-
rowe warstwy powlekające o różnej charakterystyce. Wewnętrzna warstwa nie jest rozpuszczalna w acetonie, jak warstwa zewnętrzna, lecz jest rozpuszczalna w wodzie. Warstwa oddzielająca wytwarza się spontanicznie in situ w czasie tego procesu jako sól nieorganicznego związku zasadowego i polimeru tworzącego powłokę dojelitową.
Odniesienia do przykładów 1 i 2
Poprzez mieszanie i granulację składników w postaci suchego proszku z wodą w mieszaczu Kenwood wytworzono tabletki placebo o średnicy 6 mm. W tym procesie zastosowano następujące materiały:
Stężenie (mmol/g suchych C1. · Ilość składnikówwwiurswie wawieJ raasące subsstacje ^-^^s^a^oow^e
Ad Prz. 1 Ad Prz. 2 Ad Prz. 1 Ad P-z.2
Sproszkowany mannit 1161,5 g 141,3 g
Celuloza mikrokrystaliczna 38,5 g 38,5 g
Na2HPO4x2H2) - 20,,2 g - 0,56
Oczyszczona woda q.s. ok. 45 g 45 g
Sól sodowa fumaranu stearylowego
(SSF) 1,0 g 1, 0g
Suche proszki, z wyjątkiem SSF, zmieszano do uzyskania homogenności. Mieszaninę tę zwilżono wodą i mokrą masę suszono na tacy w piecu suszarniczym. Uzyskane granulki mielono tak, aby przechodziły przez sito o szczelinach 0,8 mm, a następnie do granulek domieszano środek poślizgowy SSF, stosując ten sam, co uprzednio, mieszacz Kenwood.
Za pomocą tabletkarki, zaopatrzonej w stemple o średnicy 6 mm dokonano prasowania rdzeni o średniej’ masie 93-94 mg.
Po etapie wytwarzania rdzenia, 50 g każdego rodzaju wytworzonych rdzeni pokryto (oddzielnie) w sposób rozpryskowy powłoką z wodnej dyspersji powłoki dojelitowej, jak to opisano poniżej, z zastosowaniem urządzenia fluidyzacyjnego typu Wurster. Dyspersja powłoki dojelitowej
184 433
Substancja Ilość
Oczyszczona woda 083 g
Cytrynian trójetylowy 2,9 g
Sól sodowa siarczanu laurylowego (0,4 g
Sól bursztynowa octanu hydroksypropylometylocelulozy LF ,4-,4 g
Talk 4,3 g
Te przykłady odniesienia wykazują, że obecność zasadowego materiału w składzie materiału rdzenia jest niezbędna do wytworzenia tworzącej się spontanicznie in situ warstwy oddzielającej.
W odniesieniu do przykładu 0, w tym pojedynczym etapie powlekania wytworzono rdzenie posiadające tylko jedną warstwę powlekającą rozpuszczalną w acetonie. Nie wytworzyła się spontanicznie warstwa oddzielająca.
W odniesieniu do przykładu 2, w tym pojedynczym etapie powlekania wytworzono rdzenie posiadające dwie polimerowe warstwy powlekające o różnej charakterystyce. Wewnętrzna warstwa nie jest rozpuszczalna w acetonie, jak warstwa zewnętrzna, lecz jest rozpuszczalna w wodzie. Warstwa oddzielająca wytwarza się spontanicznie in situ w czasie tego procesu jako sól związku zasadowego i polimeru tworzącego powłokę dojelitową.
Stosując współogniskową laserową mikroskopię skaningową do badania przekroju poprzecznego rdzeni z odniesienia do przykładu 2, potwierdzono obecność warstwy wewnętrznej, Przeciwnie, badając przekrój poprzeczny rdzenia z odniesienia do przykładu 0, nie stwierdzono obecności warstwy wewnętrznej.
Najbardziej korzystny sposób wykonania wynalazku stanowią preparaty opisane w przykładach li 2.
Według informacji zawartej w Zgłoszeniu Patentowym wzmiankowanym na str. 6 niniejszego zgłoszenia wytwarza się rozmaite substancje czynne, np. inhibitory pompy protonowej.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania doustnego, polegający na wytworzeniu materiału rdzenia zawierającego inhibitor pompy protonowej, jeden lub więcej związków zasadowych i ewentualnie farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, pokryciu materiału rdzenia rozpuszczalna w wodzie warstwa oddzielająca i warstwą powłoki dojelitowej; znamienny tym, że warstwę oddzielaj ącą i warstwę powłoki dojelitowej wytwarza się w jednym etapie stosując warstwę polimerową powłoki dojelitowej do zasadowego materiału rdzenia, a warstwa oddzielająca tworzy się in situ, przez nałożenie warstwy polimerowej powłoki dojelitowej na zasadowy materiał rdzenia, w postaci rozpuszczalnej w wodzie soli pomiędzy polimerem (polimerami) warstwy powłoki dojelitowej a związkami zasadowymi obecnymi w stężeniu większym niż 0,1 mmoli/g suchych składników w zasadowej części materiału rdzenia.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związki zasadowe dobiera się z grupy, do której należą zasadowe substancje organiczne, wodorotlenki metali alkalicznych oraz ich sole zasadowe kwasu fosforowego, węglowego lub krzemowego, oraz zasadowa sól amonowa.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że związek zasadowy stanowi wodorotlenek metalu alkalicznego lub zasadowa sól kwasu fosforowego, węglowego lub krzemowego, lub zasadowa sól amonowa.
  4. 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że związek zasadowy stanowi zasadowa substancja organiczna, korzystnie aminokwas lub jego sól, amina zasadowa lub jej pochodna, lub sól zasadowa słabego kwasu organicznego.
  5. 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że zasadową substancję organiczną stanowi aminokwas, korzystnie lizyna, arginina, omityna lub histydyna, lub amina zasadowa lub jej pochodna, np. N-metylo-D-glukamina lub trometamina.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że polimer (polimery) tworzące powłokę dojelitową stanowi (stanowią) pochodna (pochodne) hydroksypropylocelulozy, korzystnie bursztynianooctan hydroksypropylometylocelulozy.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że polimer tworzący powłokę dojelitową stanowią kopolimeryzowane estry metylowe kwasu metakrylowego/kwasu metakrylowego.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że inhibitor pompy protonowej stanowi związek o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lub enancjomer w postaci obojętnej lub w postaci soli zasadowej
    O
    II
    Het!- X -S- Het2 1 w którym Het, stanowi
    184 433
    Het2 stanowi w którym:
    N w cząstce benzoimidazolowej oznacza, że jeden z atomów węgla podstawiony R^-R^ może ewentualnie być podmieniony atomem azotu bez podstawników;
    R„ R2i R3 stanowiąjednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy atom wodoru, grupa alkilowa, alkoksylowa, ewentualnie podstawiona atomem fluoru, alkilotiolowa, alkoksyalkoksylowa, dwualkiloaminowa, piperydynowa, morfolinowa, atom chlorowca, grupa fenylowa i grupa fenyloalkoksylowa;
    R4 i R5 stanowią jednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy wodór, grupa alkilowa i aralkilowa;
    R'6 stanowi atom wodoru, chlorowca, grupa trójfluorometylowa, alkilowa lub alkoksylowa;
    R(-R9 stanowiąjednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy atom wodoru, grupa alkilowa, alkoksylowa, atom chlorowca, grupa chlorowcowoalkoksylowa, alkilokarbonylowa, alkoksykarbonylowa, oksazolilowa, trójfluoroalkilowa lub też sąsiadujące ze sobą grupy R(,-R) tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być dalej podstawione;
    R10 stanowi atom wodoru lub też tworzy wraz z R3 łańcuch alkilenowy i
    Ru i R12 stanowiąjednakowe lub różne podstawniki, dobrane z grupy, do której należy atom wodoru, chlorowca lub grupa alkilowa i grupy alkilowe, grupy alkoksylowe i ich części, mogą stanowić rozgałęzione lub proste łańcuchy C1-C9 lub zawierać cykliczne grupy alkilowe, korzystnie grupę cykloalkiloalkilowa.
  9. 9. Sposób według zastrz. 0, znamienny tym, że inhibitor pompy protonowej stanowi omeprazol lub jego sól zasadowa.
    00. Sposób według zastrz. 0, znamienny tym, że inhibitor pompy protonowej stanowi enancjomer omeprazolu lub jego sól zasadowa.
    0 0. Sposób według zastrz. 0, znamienny tym, że inhibitor pompy protonowej stanowi lanzoprazol, jeden z jego enancjomerów lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
    02. Sposób według zastrz. 0, znamienny tym, że inhibitor pompy protonowej stanowi pantoprazol, jeden z jego czystych enancjomerów lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
    03. Sposób według zastrz. 0, znamienny tym, że zasadowy materiał rdzenia wytwarza się w postaci pojedynczych grudek, przeznaczonych do pakowania w kapsułki lub w postacie dawek wielokrotnych w formie tabletek.
    184 433
  10. 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zasadowy materiał rdzenia wytwarza się w postaci tabletek.
  11. 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pojedyncze grudki w powłoce dojelitowej prasuje się do postaci dawek wielokrotnych w formie tabletek.
PL96316685A 1995-02-09 1996-02-09 Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego PL184433B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9500478A SE9500478D0 (sv) 1995-02-09 1995-02-09 New pharmaceutical formulation and process
PCT/SE1996/000161 WO1996024338A1 (en) 1995-02-09 1996-02-09 New pharmaceutical formulation and process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL316685A1 PL316685A1 (en) 1997-02-03
PL184433B1 true PL184433B1 (pl) 2002-10-31

Family

ID=20397154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96316685A PL184433B1 (pl) 1995-02-09 1996-02-09 Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6013281A (pl)
EP (2) EP1174136A3 (pl)
JP (1) JP3881377B2 (pl)
KR (1) KR100405586B1 (pl)
CN (1) CN1182841C (pl)
AT (1) ATE218327T1 (pl)
BR (1) BR9605121A (pl)
CA (1) CA2186037C (pl)
CZ (1) CZ291720B6 (pl)
DE (1) DE69621523T2 (pl)
DK (1) DK0752851T3 (pl)
EE (1) EE03379B1 (pl)
ES (1) ES2179175T3 (pl)
FI (1) FI119141B (pl)
HK (1) HK1008302A1 (pl)
HU (1) HUP9603112A3 (pl)
IS (1) IS1884B (pl)
MX (1) MX9604497A (pl)
NO (1) NO315925B1 (pl)
NZ (1) NZ301424A (pl)
PL (1) PL184433B1 (pl)
PT (1) PT752851E (pl)
RU (1) RU2170090C2 (pl)
SE (1) SE9500478D0 (pl)
SK (1) SK281202B6 (pl)
TR (1) TR199600785T1 (pl)
UA (1) UA44890C2 (pl)
WO (1) WO1996024338A1 (pl)
ZA (1) ZA961078B (pl)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2094694B1 (es) 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6623759B2 (en) 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
WO1998040069A2 (en) * 1997-03-13 1998-09-17 Hexal Ag Stabilization of acid sensitive benzimidazoles with amino acid/cyclodextrin combinations
WO1998050019A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
CA2294117A1 (en) * 1997-07-03 1999-01-14 Dupont Pharmaceuticals Company Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
ES2362418T3 (es) * 1997-12-08 2011-07-05 Nycomed Gmbh Nueva forma de supositorio que comprende un compuesto activo ácido-lábil.
DK173431B1 (da) 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
JP4127740B2 (ja) * 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
WO1999053918A1 (fr) 1998-04-20 1999-10-28 Eisai Co., Ltd. Compositions stabilisees contenant des composes du type benzimidazole
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US7041313B1 (en) 1998-08-12 2006-05-09 Altana Pharma Ag Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles
US7094426B2 (en) * 1998-08-27 2006-08-22 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US7365047B1 (en) 1999-09-28 2008-04-29 The Regents Of The University Of California Use of pentagastrin to inhibit gastric acid secretion or as a diuretic
US6228400B1 (en) * 1999-09-28 2001-05-08 Carlsbad Technology, Inc. Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
US6926907B2 (en) * 2001-06-01 2005-08-09 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US20040180087A1 (en) * 2001-06-21 2004-09-16 Boyong Li Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin
JP2005500307A (ja) * 2001-06-21 2005-01-06 アンドルックス ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド プラバスタチンを含む安定な徐放性薬剤組成物
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20030235628A1 (en) * 2001-09-19 2003-12-25 Rajneesh Taneja Methods and pharmaceutical formulations for protecting pharmaceutical compounds from acidic environments
MXPA04002891A (es) * 2001-09-28 2005-06-20 Johnson & Johnson Composicion farmaceutica a base de pasta de azucar.
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
KR100592511B1 (ko) * 2002-12-30 2006-07-03 안경섭 벤즈이미다졸 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의염을 활성물질로 하는 안정성이 강화된 방출제어형 제제및 그 제조방법
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
WO2004073654A2 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained supression of gastric acid
CA2518780C (en) * 2003-03-12 2014-05-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drug composition having active ingredient adhered at high concentration to spherical core
CA2523218A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations of acid-labile active ingredients and process for making same
JP2006528182A (ja) * 2003-07-18 2006-12-14 サンタラス インコーポレイティッド 薬学的製剤および酸に起因する消化器疾患の治療法
EP1648416A4 (en) * 2003-07-18 2012-03-28 Santarus Inc PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR INHIBITING THE ACIDIC ACIDIFICATION AND MANUFACTURING AND USE METHOD
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
WO2005044240A2 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Dexcel, Ltd. Stable lansoprazole formulation
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005046634A2 (de) * 2003-11-14 2005-05-26 Siegfried Generics International Ag Magensaftresistente verabreichungsform
HU227317B1 (en) * 2003-11-25 2011-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Enteric coated tablet containing pantoprazole
KR100581967B1 (ko) * 2003-12-18 2006-05-22 한국유나이티드제약 주식회사 소화성 궤양 치료를 위한 프로톤펌프 저해제와클래리스로마이신을 함유하는 이중 펠렛 제제 및 그의제조방법
CA2552440A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical composition
ITMI20040235A1 (it) * 2004-02-13 2004-05-13 Therapicon Srl Preparazione farmaceutica per il cavo orale
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2469427A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
EP1755566A2 (en) * 2004-06-15 2007-02-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds
CA2570916C (en) 2004-06-16 2013-06-11 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Pulsed release dosage form of a ppi
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US20050287185A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-29 David Wong Extended release oxybutynin formulation
CN100364989C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏豪森药业股份有限公司 拉唑类衍生物及其盐和用途
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
AU2006213439A1 (en) * 2005-01-03 2006-08-17 Lupin Limited Pharmaceutical composition of acid labile substances
KR100570446B1 (ko) * 2005-02-14 2006-04-12 지엘팜텍 주식회사 산 불안정성 약리활성물질 함유 장용성 경구용 제제 및 이의 제조방법
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
GB0514926D0 (en) * 2005-07-20 2005-08-24 Huntleigh Technology Plc Bed assembly
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
CA2630235A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
WO2007099433A2 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Wockhardt Ltd Delayed release dosage form of pantoprazole or salt thereof
LT2007362T (lt) 2006-04-04 2018-11-26 Kg Acquisition Llc Geriamosios vaisto formos, apimančios prieštrombocitinį agentą ir rūgšties inhibitorių
DE102006017896A1 (de) † 2006-04-13 2007-10-25 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Leflunomid enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JP2009538901A (ja) * 2006-06-01 2009-11-12 デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． 複式ユニット製薬的製剤
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
CA2667682A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
JP5167345B2 (ja) * 2007-05-07 2013-03-21 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 薬剤を加速放出する腸溶コーティングを含む固体剤形
WO2009105568A1 (en) 2008-02-20 2009-08-27 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
US20090263475A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Nagaraju Manne Dexlansoprazole compositions
WO2009136398A2 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
DE102008045339A1 (de) * 2008-09-01 2010-03-04 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutisches Pellet
CN102209529A (zh) 2008-09-09 2011-10-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 将药物组合物递送至有需要的患者的方法
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
CN102638978A (zh) * 2009-06-25 2012-08-15 波曾公司 用于治疗需要阿司匹林治疗之患者的方法
JP2012531409A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｓａｉｄ関連潰瘍を発症するリスクがある患者の処置方法
JP5691142B2 (ja) * 2009-07-17 2015-04-01 ニプロ株式会社 ベンズイミダゾール系注射剤
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
CN102085188B (zh) * 2011-01-14 2013-01-02 寿光富康制药有限公司 一种兰索拉唑肠溶微丸的制备方法
EA028049B1 (ru) 2011-12-28 2017-10-31 Поузен Инк. Улучшенные композиции и способы доставки омепразола и ацетилсалициловой кислоты
WO2013141827A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Enteric coated solid pharmaceutical compositions for proton pump inhibitors
EP2929885A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
WO2015155281A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
KR102227486B1 (ko) * 2017-06-30 2021-03-12 롯데정밀화학 주식회사 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
CN114569579B (zh) 2020-12-02 2023-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
ZA861026B (en) * 1985-02-13 1986-09-24 Ciba Geigy Ag Pesticidal compositions
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
SE9002206D0 (sv) * 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
CA2083606C (en) * 1990-06-20 2001-08-21 Arne Elof Brandstrom Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
TW359614B (en) * 1993-08-31 1999-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd Composition containing benzimidazole compounds for rectal administration
DK0723436T3 (da) * 1994-07-08 2001-11-26 Astrazeneca Ab Tabletteret flerenhedsdoseringsform
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
MX9700152A (es) * 1994-07-08 1997-04-30 Astra Ab Nueva formulacion farmaceutica oral, que contiene sal de magnesio de omeprazol.
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process

Also Published As

Publication number Publication date
AU695774B2 (en) 1998-08-20
DE69621523D1 (de) 2002-07-11
HK1008302A1 (en) 1999-05-07
US20020012676A1 (en) 2002-01-31
CA2186037A1 (en) 1996-08-15
MX9604497A (es) 1997-11-29
UA44890C2 (uk) 2002-03-15
HUP9603112A3 (en) 2001-12-28
NO315925B1 (no) 2003-11-17
BR9605121A (pt) 1997-10-14
DK0752851T3 (da) 2002-09-16
FI119141B (fi) 2008-08-15
JP3881377B2 (ja) 2007-02-14
ZA961078B (en) 1997-08-11
FI964028A0 (fi) 1996-10-08
EP1174136A2 (en) 2002-01-23
US20040234594A1 (en) 2004-11-25
IS1884B (is) 2003-08-15
EP1174136A3 (en) 2003-04-23
TR199600785T1 (tr) 1997-08-21
DE69621523T2 (de) 2003-01-30
PT752851E (pt) 2002-11-29
EE9600148A (et) 1997-04-15
CZ291720B6 (cs) 2003-05-14
FI964028A (fi) 1996-10-08
NO964271L (no) 1996-10-08
IS4359A (is) 1996-09-17
EP0752851A1 (en) 1997-01-15
JPH09511768A (ja) 1997-11-25
EP0752851B1 (en) 2002-06-05
SK281202B6 (sk) 2001-01-18
CN1146720A (zh) 1997-04-02
NZ301424A (en) 1998-07-28
AU4683996A (en) 1996-08-27
US6013281A (en) 2000-01-11
SE9500478D0 (sv) 1995-02-09
KR100405586B1 (ko) 2004-05-31
WO1996024338A1 (en) 1996-08-15
SK126196A3 (en) 1997-10-08
ATE218327T1 (de) 2002-06-15
CZ291896A3 (en) 1997-07-16
EE03379B1 (et) 2001-04-16
RU2170090C2 (ru) 2001-07-10
HUP9603112A2 (en) 1997-08-28
ES2179175T3 (es) 2003-01-16
CN1182841C (zh) 2005-01-05
NO964271D0 (no) 1996-10-08
PL316685A1 (en) 1997-02-03
US20030113375A1 (en) 2003-06-19
CA2186037C (en) 2002-04-16
US20020086029A1 (en) 2002-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184433B1 (pl) Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego
US5753265A (en) Multiple unit pharmaceutical preparation
JP4293750B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体を含む経口投与製剤及びその製造方法
CZ280797A3 (cs) Vícesložková efervescentní léková forma zahrnující inhibitor protonové pumpy
AU729038B2 (en) Benzimidazole pharmaceutical composition and process of preparation
US20010053387A1 (en) Benzimidazole pharmaceutical composition and process of prepatation
CA2496044A1 (en) A process for manufacture of stable oral multiple units pharamceutical composition containing benzimidazoles
US8911787B2 (en) Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
US20050191353A1 (en) Process for manufacture of stable oral multiple unit pharmaceutical composition containing benzimidazoles
AU695774C (en) New pharmaceutical formulation and process

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120209