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CN1146720A - 新的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

新的口服药物剂型，该剂型包括含有质子泵抑制剂、一种或多种碱性反应化合物和任意地含有可药用赋形剂的芯物质，该剂型具有水溶性的隔离层和肠溶衣层。芯物质是碱性的，在碱性反应芯物质与肠溶衣层之间的隔离层是在碱性反应化合物与肠溶衣聚合物之间以水溶性盐的形式就地形成的。本发明还描述了一步法制备这种含有两种不同功能层剂型的新的高效方法，以及该剂型的医药应用。

Description

新的药物制剂及其制备方法
发明领域
本发明涉及新的含有不稳定酸胃抑制作用的杂环化合物的药物制剂，在下文中该化合物被称作质子泵抑制剂。该新制剂是供口服使用的。此外，本发明涉及制备该制剂的新方法，以及该新制剂的医疗应用。发明背景
质子泵抑制剂是例如通式I化合物其中Het1是
Figure A9619009000052
或
Figure A9619009000053
Het2是或
Figure A9619009000055
或 X＝
Figure A9619009000061
或
Figure A9619009000062
苯并咪唑部分中的N是指被R6-R9取代的碳原子之一任意地被不带取代基的氮原子置换；
R1、R2和R3相同或不同，它们选自氢、烷基、任意地被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯烷氧基；
R4和R5相同或不同，它们选自氢、烷基和芳烷基；
R′6是氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；
R6-R9相同或不同，它们选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、恶唑基、三氟烷基，或者相邻的R6-R9基团形成可以被进一步取代的环状结构；
R10是氢或者与R3一起形成亚烷基链，并且
R11和R12相同或不同，它们选自氢、卤素或烷基，并且烷基和烷氧基及其一部分可以是支链和直链的C1-C9链或者包括环烷基，例如环烷基烷基。
式I的质子泵的实例是        奥美拉唑
Figure A9619009000071
Figure A9619009000072
   兰索拉唑
Figure A9619009000073
  泮脱拉唑
Figure A9619009000081
    Pariprazole
Figure A9619009000082
    Leminoprazole
Figure A9619009000091
本发明剂型中所用的质子泵抑制剂可以以其原形或其碱性盐的形式使用，例如Mg2+、Ca2+、Na+、K+或Li+盐，优选Mg2+盐。此外还可以使用外消旋形式或基本上纯的对映体形式的上述化合物或这些外消旋体或单一对映体的碱盐。
在例如EP-A1-0005129、EP-A1-174726、EP-A1-166287、GB 2163747和WO90/06925、WO91/19711、WO91/19712中描述了合适的质子泵抑制剂，并且在WO94/27988和WO95/01977中描述了特别适合的化合物。
正如前面所述的，这些质子泵抑制剂适用于抑制哺乳动物和人胃酸分泌。更广义地说，它们可以用于预防和治疗哺乳动物和人与胃酸有关的疾病，例如消化性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。此外，它们还可用于治疗其他需要胃酸抑制作用的胃肠疾病，例如进行NSAID治疗的患者、患有非溃疡性消化不良的患者、具有胃-食管回流症状疾病的患者和胃癌(gastrinomas)患者。这些化合物还可以用于处于紧张状态的患者、术前和术后患有胃肠道上部出血的患者以防止胃酸抽吸和预防及治疗紧张性溃疡。另外，它们还适用于治疗螺旋杆菌感染和与此有关的疾病。
但是这些质子泵抑制剂对在酸性反应中和中性介质中的降解/转化敏感。降解是被酸性反应化合物催化的，并且质子泵抑制剂与碱性反应化合物的混合物一般是稳定的。
考虑到上述质子泵抑制剂的稳定性，显然必须将口服剂型中的质子泵抑制剂进行保护以避免其与酸性胃液接触，并且必须在pH为弱酸性、中性或碱性的胃肠道中将活性物质转化为完整的形式，并且在这里药物活性物质、即质子泵抑制剂可以被迅速吸收。
最好是用肠溶衣层将这些质子泵抑制剂的药物剂型进行保护以避免与酸性胃液接触。在US-A-4853230中描述了不同不稳定酸物质的这样的肠溶衣制剂。所述制剂含有包括活性物质的碱性芯物质、隔离层和肠溶衣层。
但是，普通的肠溶衣层含有包括酸性基团的化合物。如果用这样的肠溶衣层包衣，不稳定酸物质通过直接或间接与酸性基团接触迅速分解，从而导致该成分变色以及在一段时间内活性化合物含量减少。通过在含有敏感的质子泵抑制剂的芯物质与肠溶衣层之间施加某种类型的隔离层可以避免变色。
因此，有许多专利申请描述了在含有药物活性物质的芯物质与肠溶衣层之间的这种隔离层。例如参见，US-A-4786505、EP 0277741和EP 0342522。现有技术在含有不稳定酸化合物的丸芯或片上施加至少两种不同的包衣层相当复杂，需要发现新的方法和制剂以使含有酸不稳定物质的这种肠溶衣药物的制造过程简化。发明概述
本发明一方面提供了肠溶衣片剂形式的新的药物剂型。或者，制备独立肠溶衣单位并将其装入胶囊、香囊中或者包含在多单元片剂中。
本发明的特征在于在含有药物活性不稳定酸物质的碱性反应芯物质与肠溶衣层之间存在隔离层，其中隔离层含有肠溶衣聚合物的水溶性盐。
本发明第二方面提供了一步法制造两种不同功能层的方法。通过这种方法得到含有肠溶衣聚合物水溶性盐的隔离层和肠溶衣层本身。
因此，本发明通过提供新的制备这种剂型的方法，简化了在芯物质与肠溶衣层之间含有隔离层的肠溶衣药物的制备过程。根据所述方法，通过在肠溶衣聚合物与含有药物活性物质的碱性芯物质之间就地反应形成隔离层。附图的简要说明
图1为按照本说明书所述的本发明制备的片剂的横截面照片。
图2为图1所示照片的示意图。该片具有一个肠溶衣层(3)，它施加在含有药物活性物质的碱性芯物质(1)上。在肠溶衣层(3)和片芯物质(1)之间有一个隔离层(2)。隔离层(2)在照片上用荧光色标记。发明详述
本发明的一个目的是提供新的肠溶衣药物制剂，该制剂包括含有质子泵抑制剂、一种或多种碱性反应化合物和任意地含有可药用赋形剂的芯物质，该制剂具有水溶性的隔离层和肠溶衣层，并且其中芯物质是碱性的，隔离层是在包肠溶衣过程中、在肠溶衣聚合物与芯物质中的碱性反应化合物之间以盐的形式就地形成的。
本发明的另一个目的是提供这种肠溶衣药物制剂的新的制备方法，该制剂包括质子泵抑制剂的芯物质，其中隔离层在包肠溶衣过程中通过肠溶衣聚合物与芯物质中的一种或多种碱性反应化合物反应就地形成，即在肠溶衣聚合物与碱性反应化合物之间形成盐。
本发明新药物剂型的特征还在于如下所述。致密的片或独立的芯(小片、小珠、颗粒或丸剂形式)含有质子泵抑制剂，该质子泵抑制剂为外消旋形式或其一种单一的对映体或者所述化合物或其一种单一对映体的碱性盐。这些片或独立的芯还含有一种或多种碱性反应化合物，它通过与肠溶衣物质反应就地形成水溶性盐，用一层或多层肠溶衣层将这些片或独立的芯包衣。
隔离层在包肠溶衣过程中通过肠溶衣聚合物与芯物质中的碱性反应化合物反应就地形成。
制备肠溶衣小丸的芯物质可以按照两种主要的原则进行制备。首先，可以用质子泵抑制剂、碱性反应化合物和必须的赋形剂层压成种芯以得到碱性反应芯物质，或者可以将碱性反应芯物质制备成含有质子泵抑制剂和碱性反应化合物的基本上均匀的芯或片。
需要就地与肠溶衣聚合物反应反应的芯物质或片芯中的碱性反应化合物是在此情况下与肠溶衣聚合物形成水溶性盐的物质。这种碱性反应化合物是例如氨基酸(如赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、组氨酸)、有机缓冲化合物(如氨基丁三醇，即Tris-缓冲液)、N-氨基糖(如N-甲基-D-葡萄糖胺、即葡甲胺，N-乙基-D-葡萄糖胺、即葡乙胺，葡糖胺，N-硬脂酰谷氨酸二钠)、杂环胺衍生物(如哌嗪或其六水合物、N-甲基哌嗪、吗啉、1-(2-羟乙基)吡咯烷)、柠檬酸、酒石酸、己酸或脂肪的碱盐、碱金属磷酸盐、硅酸盐或碳酸盐、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙或氢氧化铝以及有机胺(如乙胺、二环己胺或三乙醇胺)或碱性铵盐。
芯物质应该是碱性反应芯物质，即芯物质中的碱性反应化合物的含量应足以在肠溶衣聚合物与碱性反应化合物之间形成盐。
因此，在芯物质中碱性反应化合物的浓度(在施加肠溶衣聚合物之前)为约0.1毫摩尔/克含碱芯物质中的干组分至最高达15毫摩尔/克，优选的浓度应该是小于0.3毫摩尔/克含碱芯物质中的干组分。
上限范围仅仅受到在碱性芯物质中需要包括药物活性成分和赋形剂(如粘结剂等)的限制。可以对碱性反应化合物的浓度进行如下说明。例如，对于芯物质来说，其中可以包括10％(重量/重量)质子泵抑制剂和5％(重量/重量)赋形剂(粘结剂。表面活性剂等)，其余85％为碱性反应化合物。对于这样的芯物质，这意味着，如果碱性反应化合物是碳酸氢钠(其分子量相当低，为84u)，则在芯物质中碱性物质的浓度将是[(85/84)/100]×1000，即在含碱部分/层中为约9.9毫摩尔/克。
采用合适的水包衣技术，将一个或多个肠溶衣层施加到所制备的芯物质上。肠溶衣物质是分散和/或溶解在含水赋形剂中的。作为肠溶衣聚合物，可以单独或结合使用一种或多种下列物质：甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯基酯、乙酸1，2，4-苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、紫胶片或其他合适的肠溶衣聚合物。
肠溶衣层可含有可药用增塑剂以得到所需的力学性质，例如肠溶衣层的屈曲性和硬度。对于每一肠溶衣制剂最合适的增塑剂的量与所选择的肠溶衣聚合物、所选择的增塑剂和所述聚合物的施加量有关。肠溶衣的力学性质对于压成多单元片剂是非常重要的，即单独的肠溶衣单元必须经得起压成多单元片剂的压制过程、而对耐酸性没有显著的影响。合适的增塑剂是例如、但不限于：三乙酸甘油酯、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、多乙氧基醚或其他增塑剂。
下面将更详细地描述含有质子泵抑制剂和碱性反应化合物的芯物质的制备。
将与碱性反应化合物混合的活性物质、即质子泵抑制剂(该质子泵抑制剂为外消旋体或其一种单一的对映体或者是所述化合物或其一种单一对映体的碱盐)施加到种芯上，并用于进一步加工。
与活性物质层压的种芯可以是水不溶性的种芯，它含有不同的氧化物、纤维素、有机聚合物和其他物质中的一种或它们的混合物，或者水不溶性种芯含有不同的无机盐、糖、non-pareils和其他物质中的一种或它们的混合物。再者，这些种芯可以含有结晶、结块或致密等形式的活性物质。种芯的大小对于本发明来说不是关键的，但是一般为约0.1-2毫米。采用例如造粒或喷雾包衣/涂层装置，通过粉末或溶液/悬浮液涂层法制备用活性物质涂层的种芯。
在对种芯涂层之前，将活性物质与碱性反应化合物和其他成分混合，以得到优选的加工和处理性质及合适的活性物质浓度。可以使用药物组分，例如填充剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂和其他可药用添加剂。粘结剂是例如纤维素类(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、糖、淀粉和其他可药用的具有粘附性质的物质。合适的表面活性剂是可药用的的非离子或离子型表面活性剂，例如月桂基硫酸钠或多乙氧基醚。
或者，将与碱性化合物混合、并进一步与合适的组分混合的活性物质制成片剂或独立的芯。采用不同的加工设备，通过压片/挤出/成球方法可以制备所述的片或芯。所制备的片或芯可以用含有活性物质和碱性反应化合物的其他成分进一步涂层，和/或用于进一步加工。
活性物质可以任意地与碱性可药用物质混合以使其更加稳定。这些物质可以选自、但不限于例如上述碱性反应化合物或其他本领域专业人员已知的用作酸敏感物质稳定剂的碱性反应物质。
或者，可以通过使用喷雾干燥或喷雾凝结技术制备上述碱性反应芯物质。
用肠溶衣聚合物水分散液/溶液对所制备的片或丸形式的碱性反应芯物质进行喷雾包衣。根据加工所用的设备和具体的肠溶衣聚合物调节加工参数如入口空气温度、气流、原子化气流和喷雾速度。入口空气温度一定是不能使肠溶衣聚合物阻塞在喷嘴中。
通过下列实施例更详细地描述本发明，而非限制本发明的范围。实施例1
按照下列方法制备含有兰索拉唑和精氨酸的片剂。首先，将干的组分彻底混合，然后在实验室混合器中用溶液造粒。在最终的混合步骤中将干燥的颗粒与润滑剂混合。造粒用的干组分(约4000片)                       浓度
                                    (毫摩尔/克在碱性
                                     片芯中的干组分)兰索拉唑                  40.4克L-精氨酸(过120目筛)      365.4克               4.2微晶纤维素                38.5克造粒溶液蒸馏水                     173克玉米淀粉                   7.7克
在混合下将溶液倒入预混合的粉状物质中。湿的颗粒在干燥柜中于盘上干燥。研磨干颗粒使其通过1.0毫米的筛。在实验室混合器中将该颗粒与下列成分混合滑石                       3.1克十二烷基硫酸钠                20.8克微晶纤维素                    19.2克硬脂酸镁                       5.0克然后将其压成直径7毫米、重约125毫克的片。所得片剂每片含有10毫克兰索拉唑。
在沃斯特装备流化床上将所得片剂用下面定义的肠溶衣分散液喷雾包衣。肠溶衣分散液水                             80.0克柠檬酸三乙酯                    1.3克月桂基硫酸钠                    0.2克乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素LF     6.3克滑石                            1.9克
这种单一的包衣步骤使得片剂具有不同特征的两个聚合物层。内层与外层一样不溶于丙酮，但溶于水。用同焦点激光扫描显微镜(CLSM)得到的图1显示了该片剂的横截面，其中具有强荧光的隔离层可以容易地被检测到。
隔离层在此过程中以盐的形式在碱性反应化合物和肠溶衣聚合物之间就地自发形成。实施例2
通过挤出和成球制备含有(-)-奥美拉唑和碱性反应化合物氨基丁三醇的镁盐(＝tris缓冲液)的芯物质。
在实验室混合器中将粉末物质混合，然后加入水。粉末混合物                                        浓度
                                       (毫摩尔/克在碱性
                                        片芯中的干组分)(-)-奥美拉唑镁盐                 400克微晶纤维素                       300克氨基丁三醇                      1000克             4.1PVP-XL                          100克甘露醇粉末                       195克羟丙基甲基纤维素6cps               5克水                                适量
将粉末与水混合并将湿的物料混合，得到粘度合适的物料。
用装有1.0毫米筛的挤出机进行挤出。挤出物在成球机上形成小丸，并在流化床干燥器上干燥。
在沃斯特装备流化床上将所得200克小丸用下面定义的肠溶衣分散液喷雾包衣。肠溶衣分散液水                                 93.9克聚乙二醇400                         4.6克EudragitTML30D-55                151.5克
这种单一的包衣步骤使得小丸具有不同特征的两个聚合物层。内层与外层一样不溶于丙酮，但溶于水。隔离层在此过程中以盐的形式在碱性反应化合物和肠溶衣聚合物之间就地自发形成。
如此得到具有隔离层的肠溶衣小丸。可以将这些小丸装入口服胶囊或香囊中。实施例3
采用与实施例2相同的方法，通过将下列组分挤出和成球制备含有奥美拉唑和N-甲基-D-葡萄糖胺(葡甲胺)的芯物质。粉末混合物                                         浓度
                                          (毫摩尔/克在碱性
                                           片芯中的干组分)奥美拉唑                         100.0克微晶纤维素                        50.0克葡甲胺                           500.0克            2.6甘露醇粉末                       297.0克羟乙酸淀粉钠                      48.0克月桂基硫酸钠                       5.0克水                                  适量
在沃斯特装备流化床上将所得干燥的小丸/芯用下面描述的肠溶衣分散液喷雾包衣。肠溶衣分散液水                                93.9克聚乙二醇400                        4.6克EudragitTML30D-55               151.5克
这种单一的包衣步骤使得片剂具有不同特征的两个聚合物层。内层与外层一样不溶于丙酮，但溶于水。隔离层在此过程中以盐的形式在碱性反应化合物和肠溶衣聚合物之间就地自发形成。
可以将如此得到的具有隔离层和肠溶衣层的小丸装入口服硬凝胶胶囊或香囊中。实施例4
通过在沃斯特装备的流化床上在糖种芯上进行层包衣，制备含有奥美拉唑镁盐和N-甲基-D-葡萄糖胺(葡甲胺)的芯物质。为此使用下列物质：物质                            量                浓度
                                        (毫摩尔/克在含碱
                                          层中的干组分)纯化水                         102克99％乙醇(w/v)                  102克HPMC 6cps                        2克N-甲基-D-葡萄糖胺               3.3克               0.37奥美拉唑镁盐                     40克Non Pareille                   500克
首先将水和乙醇混合，然后在所得溶液中溶解HPMC。在该溶液中溶解/悬浮N-甲基-D-葡萄糖胺和奥美拉唑镁盐。用糖芯(Non Pareille)作为形成芯物质的起始种芯。用蠕动泵喂入喷雾悬浮液，速度为3.9克/分钟。
沃斯特装置上安装有一个60毫米高的插管，其直径为50毫米，其下部留有10毫米的裂隙。使用口径为0.8毫米的喷嘴。原子化空气流为2.3Nm3/h，所用气压为1.9巴。入口空气温度为50℃，空气流速为43m3/h。
芯形成步骤后，采用与芯形成步骤相同的技术，通过喷雾、用下述肠溶衣分散液对100克所得到的芯物质进行膜包衣。肠溶衣分散液纯化水                           183克柠檬酸三乙酯                     2.9克月桂基硫酸钠                     0.4克乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素LF     14.4克滑石                             4.3克
首先，将柠檬酸三乙酯溶于水中，然后加入月桂基硫酸钠。将羟丙基甲基纤维素分散在该溶液中，然后加入滑石。以3.8克/分钟的速度喂入分散液。
入口空气温度为42℃，流速为40Nm3/h。原子化空气流为2.1Nm3/h，以1.7巴的压力得到。
在喷雾结束后，入口空气温度升至60℃，并使产物在此温度下保持约5分钟。
这种单一的膜包衣步骤使得芯具有具不同特征的两个聚合物层。内层与外层一样不溶于丙酮，但溶于水。用同焦点激光扫描显微镜研究该实施例得到的芯的横截面，证实存在内层。
隔离层在此过程中以盐的形式在碱性反应化合物和肠溶衣聚合物之间就地自发形成。实施例5
用旋转造粒机制备含有泮脱拉唑的球形芯单元。作为原料的惰性糖种芯(Non-Pareille)，其平均粒度为直径0.6-0.71毫米。通过喷雾在水中的5％HPMC 6 cps溶液，用下述粉末混合物对糖种芯进行层状包衣。
所得到的含有泮脱拉唑的芯物质在40℃真空干燥16小时，然后过筛，得到直径为0.6-1.25毫米的颗粒。原料Non-Pareille                                 110份重量粉末混合物                      量             浓度
                                     (毫摩尔/克在含碱
                                       层中的干组分)泮脱拉唑                     29.3份重量L-赖氨酸                     22.0份重量        0.88蔗糖                         36.7份重量玉米淀粉                     42.5份重量微晶纤维素                   36.7份重量溶液羟丙基甲基纤维素              2.9份重量水                          (58.7份重量)
在沃斯特装备的流化床上用肠溶衣分散液对250克如此得到的芯物质喷雾包衣。通过在搅拌下、按照所述的顺序加入所述的成分制备该分散液。分散液水                              626.8克柠檬酸三乙酯                      9.8克月桂基硫酸钠                      1.5克乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素LF      49.2克滑石                             14.8克
如此得到具有水溶性隔离层的肠溶衣小丸。可以将这些小丸装入口服胶囊或香囊中。实施例6
通过在Kenwood混合器中将干粉成分混合并造粒，制备直径6毫米含20毫克奥美拉唑的奥美拉唑片。为此使用下列原料：物质                               量             浓度
                                       (毫摩尔/克在碱性
                                        片芯中的干组分)奥美拉唑                         40.0克甘露醇粉末                       68.0克微晶纤维素                       35.0克交联聚乙烯吡咯烷酮                30.0克低取代的羟丙基纤维素              20.0克L-精氨酸                          5.3克           0.14月桂基硫酸钠                      2.0克纯化水                 适量      约50克硬脂酰富马酸钠(SSF)               1.0克
将除SSF之外的干粉混合均匀。该混合物用水润湿，湿的物料在干燥炉中在盘中干燥。研磨所得颗粒使其通过0.8毫米孔径的的筛。然后用如前所述的相同的Kenwood混合器将润滑剂SSF与该颗粒混合。
将平均重101毫克的芯在装有6毫米直径冲头的压片机上压片。
在芯形成步骤后，采用沃斯特装备的流化床，通过喷雾如下所述的肠溶衣水分散液对50克所得到的芯进行膜包衣。肠溶衣分散液物质                               量纯化水                            183克柠檬酸三乙酯                      2.9克月桂基硫酸钠                      0.4克乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素LF      14.4克滑石                            4.3克
这种单一的膜包衣步骤使得芯具有不同特征的两个聚合物包衣层。内层与外层一样不溶于丙酮，但溶于水。
隔离层在此过程中以盐的形式在碱性反应化合物和肠溶衣聚合物之间就地自发形成。实施例7
通过在Kenwood混合器中将干粉成分混合并用含有月桂基硫酸钠的水溶液造粒，制备直径7毫米含奥美拉唑和磷酸氢二钠的片剂。为此使用下列原料：物质                              量                浓度
                                         (毫摩尔/克在碱性
                                          片芯中的干组分)奥美拉唑                         80克甘露醇粉末                       88克微晶纤维素                      132克L-HPC                            53克磷酸氢二钠二水合物               104克                1.12造粒液体纯化水                           80克月桂基硫酸钠                      3克纯化水                           适量最终混合硬脂酰富马酸钠(SSF)              10克交联聚乙烯吡咯烷酮               50克
将除SSF之外的干粉混合均匀。该混合物用造粒液体润湿，然后用水调成所需稠度的物料。湿的物料在干燥炉中在盘中干燥。研磨所得颗粒使其通过0.8毫米孔径的的筛，然后用如前所述的相同的Kenwood混合器将润滑剂SSF和崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮与该颗粒混合。
将平均重130毫克的芯在装有7毫米直径冲头的压片机上压片。
在芯形成步骤后，采用沃斯特装备的流化床，通过喷雾如下所述的肠溶衣水分散液对50克所得到的芯进行膜包衣。肠溶衣分散液纯化水                                183克柠檬酸三乙酯                          2.9克月桂基硫酸钠                          0.4克乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素LF          14.4克滑石                                  4.3克
这种单一的膜包衣步骤使得芯具有不同特征的两个聚合物包衣层。内层与外层一样不溶于丙酮，但溶于水。隔离层在此过程中以盐的形式在无机碱性反应化合物和肠溶衣聚合物之间就地自发形成。对照实施例1和2
通过在Kenwood混合器中将干粉成分混合并造粒，制备直径6毫米的安慰片剂。为此使用下列原料：物质                                   量          浓度
                                         (毫摩尔/克在含碱
                                           层中的干组分)
               对照例1     对照例2    对照例1     对照例2甘露醇粉末        161.5克      141.3克微晶纤维素         38.5克       38.5克Na2HPO4×2H2O    ……             20.2克     ……               0.56纯化水  适量       约45克         45克硬脂酰富马酸钠(SSF) 1.0克        1.0克
将除SSF之外的干粉混合均匀。该混合物用水润湿，并将湿的物料在干燥炉中在盘中干燥。研磨所得颗粒使其通过0.8毫米孔径的的筛，然后用如前所述的相同的Kenwood混合器将润滑剂SSF与该颗粒混合。
将平均重93-94毫克的芯在装有6毫米直径冲头的压片机上压片。
在芯形成步骤后，采用沃斯特装备的流化床，通过喷雾如下所述的肠溶衣水分散液对50克每种所得到的芯(分别)进行膜包衣。肠溶衣分散液物质                               量纯化水                           183克柠檬酸三乙酯                      2.9克月桂基硫酸钠                      0.4克乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素LF      14.4克滑石                              4.3克
这些对照实施例表明，为了就地自发形成隔离层需要在芯物质组合物中含有碱性物质。
对于对照实施例1，该单一膜包衣步骤使得芯仅具有一个溶于丙酮的包衣层。没有自发形成隔离层。
对于对照实施例2，该单一膜包衣步骤使得芯具有具不同特征的两个聚合物包衣层。内层与外层一样不溶于丙酮，但溶于水。隔离层在此过程中以盐的形式在碱性反应化合物和肠溶衣聚合物之间就地自发形成。
用同焦点激光扫描显微镜研究对照实施例2得到的芯的横截面，证实存在内层。相反，检查对照实施例1得到的芯的横截面未发现内层存在。
实施本发明的最佳方式是如实施例1和2所述的制剂。不同的活性物质，即质子泵抑制剂按照本说明书第5页提及的专利说明书中公开的资料进行制备。

Claims (20)

1.口服药物剂型，该剂型包括含有质子泵抑制剂、一种或多种碱性反应化合物和任意地含有可药用赋形剂的芯物质，该剂型具有水溶性的隔离层和肠溶衣层，其特征在于芯物质是碱性的，隔离层是在包肠溶衣过程中、在肠溶衣聚合物与碱性反应化合物之间以水溶性盐的形式就地形成的。
2.按照权利要求1的剂型，其中碱性反应化合物选自碱性有机物质、碱金属氢氧化物或其碱性磷酸盐、碳酸盐或硅酸盐之一、或碱性铵盐。
3.按照权利要求2的剂型，其中碱性反应物质是碱金属氢氧化物或碱性磷酸盐、碳酸盐或硅酸盐，或碱性铵盐。
4.按照权利要求2的剂型，其中碱性反应化合物是碱性有机物质例如氨基酸或其盐、碱性胺或其衍生物或者弱有机酸的碱性盐。
5.按照权利要求2的剂型，其中碱性有机物质是氨基酸例如赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸或组氨酸，或者碱性胺或其衍生物例如N-甲基-D-葡萄糖胺或氨基丁三醇。
6.按照权利要求1的剂型，其中碱性反应化合物的浓度为大于0.1毫摩尔/克在碱性芯物质中的干组分。
7.按照权利要求1的剂型，其中肠溶衣聚合物是羟丙基纤维素衍生物例如乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。
8.按照权利要求1的剂型，其中肠溶衣聚合物是共聚的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯。
9.按照权利要求1的剂型，其中质子泵抑制剂是通式I化合物或其可药用盐或其纯的对映体，该抑制剂是天然形式的或是碱盐形式的其中Het1是或
Figure A9619009000032
Het2是或 或
Figure A9619009000035
X＝
Figure A9619009000036
或 其中
苯并咪唑部分中的N是指被R6-R9取代的碳原子之一任意地被不带取代基的氮原子置换；
R1、R2和R3相同或不同，它们选自氢、烷基、任意地被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯烷氧基；
R4和R5相同或不同，它们选自氢、烷基和芳烷基；
R′6是氢、卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基；
R6-R9相同或不同，它们选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、恶唑基、三氟烷基，或者相邻的R6-R9基团形成可以被进一步取代的环状结构；
R10是氢或者与R3一起形成亚烷基链，并且
R11和R12相同或不同，它们选自氢、卤素或烷基，并且烷基和烷氧基及其一部分可以是支链和直链的C1-C9链或者包括环烷基，例如环烷基烷基。
10.按照权利要求1的剂型，其中质子泵抑制剂是奥美拉唑或其碱盐。
11.按照权利要求1的剂型，其中质子泵抑制剂是奥美拉唑的纯对映体或其碱盐。
12.按照权利要求1的剂型，其中质子泵抑制剂是兰索拉唑、一种其纯的对映体或其可药用盐。
13.按照权利要求1的剂型，其中质子泵抑制剂是泮脱拉唑、一种其纯的对映体或其可药用盐。
14.按照权利要求1的剂型，其中碱性反应芯物质是独立的用于制备胶囊制剂或多单元片剂的小丸。
15.按照权利要求1的剂型，其中碱性反应芯物质是片。
16.按照权利要求1的剂型，其中将独立包肠溶衣的小丸压成多单元片剂。
17.口服包肠溶衣的药物剂型的制备方法，该剂型包括含有质子泵抑制剂、一种或多种碱性反应化合物和任意地含有可药用赋形剂的芯物质，该剂型具有水溶性的隔离层和肠溶衣层，其特征在于制备碱性反应芯物质，并用肠溶衣聚合物包衣，其中在芯物质与肠溶衣之间的隔离层是在将肠溶衣包覆在碱性反应芯物质过程中、在肠溶衣聚合物与碱性反应化合物之间进行反应就地形成的。
18.用于抑制哺乳动物和人胃酸分泌的权利要求1-16中任何一项所定义的含有质子泵抑制剂的口服药物剂型。
19.抑制哺乳动物和人胃酸分泌的方法，该方法是给需要此治疗的宿主施用权利要求1-16中任何一项所定义的含有治疗有效量的质子泵抑制剂的剂型。
20.权利要求1-16中任何一项所定义的口服药物剂型在制备治疗与胃酸有关疾病的药物中的应用。
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