[go: up one dir, main page]

PL175831B1 - Pochodna pirazolu - Google Patents

Pochodna pirazolu

Info

Publication number
PL175831B1
PL175831B1 PL93309356A PL30935693A PL175831B1 PL 175831 B1 PL175831 B1 PL 175831B1 PL 93309356 A PL93309356 A PL 93309356A PL 30935693 A PL30935693 A PL 30935693A PL 175831 B1 PL175831 B1 PL 175831B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
group
formula
amino
methylthio
Prior art date
Application number
PL93309356A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309356A1 (en
Inventor
William S. Faraci
Willard M. Welch Jr.
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL309356A1 publication Critical patent/PL309356A1/xx
Publication of PL175831B1 publication Critical patent/PL175831B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1 . Pochodna pirazolu stanowiaca z w it e k o wzorze I w z ó r I lub jego kwasowa sól addycyjna, w którym A oznacza grupe C=O lub A i R1 razem z atomami wegla, do których sa one przylaczone, tworza ugrupowanie pirymidynyowe, które moze byc podstawione R5, który oznacza wodór, grupe C1-C6 alkilowa, fluor, chlor, brom, grupe hydroksylowa, aminowa, O(C 1 -C6 a l k i - lo w a ),N H (C 1 -C 6 alkilowa), N(C 1 -C6alkilowo)(C1 -C6 alkilowa), SH lub grupe o wzorze S(O)n(C 1 -C6 alkilowa), w którym n = 0 ,1 lub 2, w których to grupach gru- py C 1 -C 6 alkilowe m oga zawierac od jednego do dwóch wiazan podwójnych albo potrójnych 1 m ogabyc podstawione od 1 do 3 podstawnikami R6, który oznacza grupe hydroksylowa, aminowa, C1 -C3 alkoksylowa, dimetyloaminowa, dietyloammowa, metyloamanowa, etyloammowa, NH(C=O)CH3, fluor, chlor, brom lub grupe C 1-C3 tioalkilowa, R 1 oznacza grupe C 1 -C6 alkilowa, aminowa, N H (C 1 -C6 alkilowa) lub N (C 1 -C6 alkilo) ( C1 -C6 alkilowa), R2 oznacza grupe C1-C6 alki- lowa, O(C 1-C6 alkilowa), NH(C1-C6 alkilowa) lub grupe o wzorze S(O)n (C 1 -C6 alkilowa), w którym n = 0 ,1 lub 2, R 3 oznacza grupe fenylowa, naftylowa lub 3 do 8 czlonowa grupe cykloalkilowa, w których kazda z grup moze byc niezalez n e podstawiona jednym do trzech podstawników sposród fluoru, chloru, bromu, grupy tnfluorometylowej, C 1 -C6 alkilowej lub C 1-C6 alkoksylowej lub jedna grupa nitrowa, N(C 1 -C4 a lk ilo )(C 1 -C4 alkilowa, COO(C1-C4 alkilowa), SO2 NH(C1 -C4 alkil), SO2NH(C 1-C4 alkilo)(C1 - C 2 alkilowa) lub SO2NH2 , w których C 1 -C6 alkil moze byc podstawiony grupa hydroksylowa, a R4 oznacza fenyl lub pirazolil, przy czym kazda grupa m oze byc niezaleznie podstawiona jednym do trzech podstawników sposród fluoru, chloru, bromu, grupy trifluorometylo- wej lub C2 -C6 alkilowej albo jedna grupa nitrowa lub SO2NH2, pod warunkiem, ze jezeli R 1 oznacza grupe aminowa, R2 oznacza grupe metylotio a R4 oznacza fe- nyl lub 4-nitrofenyl, to R3 ma inne znaczenie niz fenyl, 4-chlorofenyl lub 4-bromofenyl, z tym, ze R4 nie oznacza niepodstawionego fenylu i pod dalszym warunkiem, ze jezeli R 1 oznacza grupe aminowa, R2 oznacza grupe metylotio a R4 oznacza 2,4,6-tnchlorofenyl, to R 3 ma inne znaczenie niz 2-chlorofenyl P L 175831 B 1 PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy pirazoli i pirazolopirymidyn.
Związki te stosowane są w kompozycjach farmaceutycznych zawierających te związki i podawane osobom potrzebuj ącym leczenia środkami wykazuj ącymi aktywność antagonistyczną w stosunku do czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF).
Antagoniści CRF znani z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych U.S Patents 4,605,642 i 5,063, (f45 odnoszą się odpowiednio, do peptydów i pirazolinonów. Ważność antagonistów CRF omówionajest w literaturze, np. w opisie patentowym U.S. Patent 5,063,245, cytowanym tutaj jako odnośnik.
Ostatnie omówienie różnych aktywności wykazywanych przez antagonistów CRF znaleźć można w pracy M. J. Owens i wsp., Pharm. Rev., Vol. 43, str. 425-473 (1991) również cytowanej tutaj jako odnośnik. W oparciu o badania naukowe opisane w tych dwóch i innych odnośnikach uważa się, że antagoniści CRF są substancjami efektywnymi w leczeniu szerokiego zakresu chorób, w tym chorób związanych ze stresem jak wywoływane przez stres depresja, lęk, ból głowy; zespół brzuszno-jelitowy; stany zapalne, obniżenie odporności immunologicznej; infekcje związane z wirusem braku odporności immunologicznej u ludzi (HIV); choroba Alzheimera; choroby żołądkowo-jelitowe; jadło-wstręt psychiczny; wstrząs krwotoczny, zespół odstawienia leku i alkoholu; uzależnienie od leków oraz problemy płodności.
Związek o podanym poniżej wzorze I, gdzie A jest grupą C=O, Ri grupą aminową, R grupąmetylotiolową R3 2-chlorofenylowąi R4 grupą2,4,6-trichlorofenylowąjest związkiem dostępnym handlowo o nieznanym zastosowaniu.
Niniejszy wynalazek dotyczy związku o wzorze I «3 fi r2
. R4 i jego soli z kwasami, w którym
A oznacza grupę C=O lub A i Ri razem z atomami węlga, z którymi się łączą, tworzą ugrupowanie pirymidynylowe, które może być podstawione przez R5 będące wodorem, grupą alkilową Ci-C6, fluorem, chlorem, bromem, grupą hydroksylową, aminową, O(CrC6 alkilową), NH(Ci-C6 alkilową), N(CrC6 alkilową) (CrC6 alkilową), SH, S(O)n(C^^C6 alkilową), w którym n=0, 1 lub 2, w których to grupach grupy C©6 alkilowe mogą zawierać od jednego do dwóch wiązań podwójnych albo potrójnych i mogą być podstawione od 1 do 3 podstawnikami R6, który oznacza grupę hydroksylową aminową, C1-C3 alkoksylową dimetyloaminową diety loaminową, metyloaminową, etyloaminową, NH(C=O)CH3, fluor, chlor, brom lub grupę CrC3 trioalkilową, R1 oznacza grupę CrC6 alkilową, aminową, NH(CrC6 alkilową) lub N(CrC6 alkilo)( C1-C6 alkilową), I© oznacza grupę CrC6 alkilową, O(C1-C6 alkilową), NH(C1-C6 alkilową) lub grupę o wzorze S(O)n (CrC'6 alkilową), w którym n=0,1 lub 2, R3 oznacza grupę fenylową, naftylową lub 3 do 8 członową grupę cykloalkilową, w. którym każda z grup może być niezależnie podstawiona jednym do trzech podstawników spośród fluoru, chloru, bromu, grupy trifluo4
175 831 rometylowej, CrC6 alkilowej lub CrC6 alkoksylowej lub jedną grupę nitrową, N(C,-C4 alkilo)(CrC2 alkilową), COO(CrC4 alkilową), SO2NH(CrC4 alkil), SO2NH(CrC4 alkilo) (CrC alkilową lub SO2NH2, w których Cj-Cy, alkil może być podstawiony grupąhydroksylową, a R4 oznacza fenyl lub pirazolil, przy czym każda grupa może być niezależnie podstawiona jednym do trzech podstawników spośród fluoru, chloru, bromu, grupy trifiuorometylowej lub Cj-C6 alkilowej albo jednągrupąnitrową lub SO2NH2, pod warunkiem, że jeżeli Rj oznacza grupę aminowy R2 oznacza grupę metylotio, a R4 oznacza fenyl lub 4-nitrofenyl, to R3 ma inne znaczenie niż fenyl, 4-chlorofenyl lub 4-bromofenyl, z tym, że R4 oznacza niepodstawionego fenylu i pod dalszym warunkiem, że jeżeli Rj oznacza grupę aminową, R2 oznacza grupę metylotio, a R4 oznacza 2,4,6-trichlorofenyl, to R3 ma inne znaczenie niż 2-chlorofenyl.
Bardziej specyficznymi związkami o wzorze I są takie, w których R3 jest grupą fenylową podstawioną niezależnie jednym lub dwoma podstawnikami jak fluor, chlor, brom, grupa metylowa, trifluorometylowa, nitrowa, Cj-C6 alkilowa, Cj-C6 alkoksylowa. SO2NH2, SO2NH(CrC6 alkil), SO2N(Cj-C6 alkil), lub R3 jest pierwszo-, drugo-, lub trzeciorzędową grupą alkilową zawierającą od 4 do 9 atomów węgla, w której wymieniona grupa alkilowa Cj-C9 może zawierać jedno lub dwa wiązania podwójne lub potrójne i może zawierać od 1 do 3 podstawników R6 będących takimi grupami jak hydroksylowa, aminowa C-C3 alkoksylowa, dimetyloaminowa, dietyloaminowa, metyloaminowa, etyloaminowa, NH(C=O)CH3, fluor, chlor, brom lub C1-C3 tioalkilowa.
Bardziej specyficznymi związkami o wzorze I są takie, w których A oznacza CO, takie gdzie Rj jest grupą aminową, metyloaminową lub dimetyloaminowa; takie, gdzie R2 jest grupą etylową lub mety lotioiowąi takie, gdzie R4 jest grupaU,4,6-trichlorofenylową, 2,4,6-trimetylofenylową, 2,6-dichloro-4-trifluoromety lofenylową. lub 4-bromo-2,6-dimetylofenylową.
Dalszymi bardziej specyficznymi związkami o wzorze I są takie, w których R3 jest grupą fenylową, która może być podstawiona w pozycjach 2 lub 5 jedną lub dwiema grupami spośród metylowej, C2-C6 alkilowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, trifiuorometylowej, fluoru, chloru, bromu lub grupy nitrowej, takie gdzie A i Rj tworzą razem pierścień pirymidynowy, tak, ze utworzona bicykliczna struktura jest pirazolo[3,4-d]pirymidyną, i R5 jest podstawione w położeniu 6; i takie, w których R3 jest grupąfenylowąpodstawbonąniezależnie jednym lub dwoma podstawnikami takimi jak fluor, chlor, brom, grupa metylowa, trifluorometylowa nitrowa, Cj© alkilowa, C|-C6 alkoksylowa, SO2NH2, SO2nH(Cj-C6 alkil), SO2N(Cj-C6 alkil)2, R4 jest grupą 2,4,6,-trichlorofenylową, 2,4,6-trimetylofenylową, 2,6-diehloro-4-trifluorometylofenylowąlub 4-bromo-2,6-dimetylofenylową, i R2 jest grupąmetylotiolową, metylową lub etylową.
Bardziej specyficznymi związkami o wzorze I sąrównież takie, w których R3 j est grupą fenylowąpodstawioną niezależnie jednym lub dwoma podstawnikami jak fluor, chlor, brom, grupa metylowa, trifluorometylowa, nitrowa, Cj-C6 alkilowa, Cj-C6 alkoksylowa, SO2NH2, SO2NH(Cj-C6 alkil), SO2N(CrC6 alkil^, lub R3 jest pierwszo-, drugo- lub trzeciorzędowągrupą alkilową zawierającą od 4 do 9 atomów węgla, w której wymieniona grupa alkilowa C4-C9 może zawierać jedno lub dwa wiązania podwójne lub potrójne i może zawierać od i do 3 podstawników R będących takimi grupami jak hydroksylowa, aminowa, C-C3 alkoksylowa, dimetyloaminowa, dietyloaminowa, metyloaminowa, etyloaminowa, NH(C=D)CH3, fluor, chlor, brom lub C-C3 tioalkilowa, R4 jest grupą 2,4,6-trichlorofenylową, 2,4,6- trimetylofenylową , 2,6-dicldoro-4-trifluorometylofenylow’ą lub 4-bromo-2,6-dimetylofenylową, Rj jest grupą aminową, metyloaminową lub dimetyloaminową; i R2 jest grupąmetylotiolową lub etylową,.
Najbardziej preferowanymi związkami wynalazku są:
[5-amino-1-(2.6-di.ehloro-4-trifhlorometylofenylo)-3-metylosul.fanylo-1H-pirazΌl-4-ilo]-(2,5-dimetylofenylo)metanon,
[5-amino-1-(2,6-diehloro-4-trifluorometylofenylo)-3-metylosulfanylo-1H-pirazol-4-ilo]-(2.5-bis-trifluorometyloienylo)metanon,
[5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-metylosulfanylo-1H-pirazol-4-ilo]-(5-izopropylo-2-metylofenylo)metanon,
175 831
[5-amino-3-metylosulfanylo-1-(2,4,6-trichlorofenylo)-1H-pirazol-4-ilo]-(5-izopropylo-2-metylofenylo)metanon, i
[5-amino-1-(4-bromo-2,6-dimetylofenylo)-3-metyIosul£anylo-1H-pirazoł-4-ilo]-(2,5-dibromofenyl.o)metanon.
Związki według wynalazku można stosować do wytwarzania środków farmaceutycznych do leczenia chorób wywołanych przez czynnik uwalniający kortykotropinę lub którym on sprzyja, zawierających związki o zdefiniowanym powyżej wzorze I lub związek znany o wzorze I, gdzie A jest grupą C=O, IR grupą aminową, R2 metylotiolową, R3 jest grupą 2-chlorofenylową i R4 grupą2,4,6-trichloro fenylową w ilości efektywnej do leczenia wymienionych chorób, i akceptowany farmaceutycznie nośnik, oraz mieszanki farmaceutycznej do leczenia stanów zapalnych, schorzeń związanych ze stresem i lękiem obejmujących wywoływaną stresem depresję i ból głowy, zespół brzuszno-jelitowy, obniżenie odporności immunologicznej, infekcje wirusem HIV, choroba Alzheimera, choroby żołądkowo-jelitowe, jadłowstręt psychiczny, wstrząs krwotoczny, zespół odstawienia leku i alkoholu, uzależnienie od leku i problemy płodności, która składa się ze związku o wzorze I jak również znanego związku, które zdefiniowano powyżej zawartego w ilości efektywnej do leczenia wymienionych chorób i akceptowanego farmaceutycznie nośnika. Bardziej specyficzne i najbardziej preferowane mieszanki służące do leczenia takich chorób i schorzeń zawierają bardziej specyficzne i najbardziej preferowane związki o wzorze I zdefiniowanym powyżej.
Związki według wynalazku stosowane są w metodzie leczenia chorób wywołanych przez czynnik uwalniający kortykotropinę lub którym on sprzyja, polegającej na podawaniu pacjentowi wymagającemu takiego leczenia związku o wzorze I lub związku znanego, zdefiniowanych powyżej i stosowania tych związków w metodzie leczenia schorzeń związanych ze stresem i lękiem, jak wywoływana stresem depresja i ból głowy, zespół brzuszno-jelitowy, stany zapalne, obniżenie odporności immunologicznej, infekcje wirusem HIV, choroba Alzheimera, choroby żałądkowo-jelitowe, jadłowstręt psychiczny, wstrząs krwotoczny, zespół, odstawienia leku i alkoholu, uzależnienie od leku i problemy płodności, a zwłaszcza depresji przez, podanie pacjentowi wymagającemu takiego leczenia związku o wzorze I lub związku znanego zdefiniowanego powyżej.
Bardziej specyficzne i najbardziej preferowane metody leczenia takich chorób i schorzeń stosują bardziej specyficzny i najbardziej preferowany związek o wzorze I opisany powyżej.
Gdziekolwiek wymieniana jest tutaj nazwa grupa alkilowa C,-C6 oznacza ona prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy zawierający od jednego do sześciu atomów węgla jak np. grupa metylowa, etylowa, izopropylowa lub heksylowa.
Gdziekolwiek wymieniane jest tutaj określenie grupa alkilowa C,-C6 w definiowaniu R5 i Rt obejmuje ono nienasyconą grupę C2-C6 alkilową, jak np. grupę C2-C6 alkilową zawierającą jedno podwójne lub potrójne wiązanie, grupę C3-C6 alkilową zawierającą dwa wiązania podwójne i grupę C4-C6 alkilową zawierającą dwa wiązania potrójne.
Gdziekolwiek wymieniane jest tutaj określenie związek o wzorze I obejmuje ono znany związek o wzorze I jak to opisano powyżej.
Gdziekowiek R4 jest grupą heterocykliczną przyłączenie do azotu pierścienia pirazolu zachodzi poprzez jeden z atomów węgla w grupie heterocyklicznej.
Gdziekowiek wymieniane jest tutaj określenie 3- do 8- członowy pierścień cykloalkilowy lub 9- do 12-członowy bicykloalkilowy zawierający jeden do trzech O, S lub N-Z należy rozumieć, że atomy tlenu lub siarki nie sąsiadują ze sobą.
Związki o wzorze I, w którym Rjest grupą aminową lub C-CJ alkilową, a R2 oznacza podstawnik metylotiolowy, o niepokazanym wzorze II, można otrzymać ze związku o wzorze
175 831
R3 A C R10
II c
<SCH3)2 w którym R10 jest grupą cyjanową lub C(O) (C^Cg alkil) i A oraz R3 sąjak zdefiniowano wyżej określając wzór I, w reakcji związku o wzorze
R4-NHNH2 IV gdzie R4 jest takie, jak zdefiniowano określając wzór I. Reakcję przeprowadza się zazwyczaj w rozpuszczalniku polarnym, takim jak alkohol Ci-C6. Reakcję przeprowadza się zwykle w temperaturach z przedziału od około 20°C do około 160°C; wygodnie jest prowadzić jąw temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną.
Związki o wzorze III można otrzymać poddając reakcji związek o wzorze R3-A-CH2R10 V z zasadątakąjak wodorek sodowy w obecności dwusiarczku węgla, a następnie poddając uzyskany związek przejściowy reakcji z jodkiem metylu w takim rozpuszczalniku jak dimetylosulfotlenek.
Związki o wzorze IV są łatwo dostępne oraz łatwe do otrzymania metodami znanymi w dziedzinie.
Związki o wzorze V można otrzymać znanymi metodami.
Związki o wzorze I, gdzie R2 jest grupą alkoksylową, aminową lub mono-, lub dwupodstawioną aminową można otrzymać według powyższej procedury z R4-NHNH2 wychodząc z odpowiednich związków o wzorze
R3-fl-C-R10 R3-fl-C-R10 <0R>2 (NR/R//)e gdzie A 1 R3 sąjak to zdefiniowano opisując wzor I, jest zdefiniowane przy opisie związku III, i R, R' i R sąkażdy wodorem lub grupąC^-Cg alkilową zgodnie z podaną wyżej definicją R2.
Związki o wzorze I, wktórym RJest grupą CrCg alkoksylową lub CrCg alkilotiolowąi R2 jest grupą Ci-C6 alkilową otrzymuje sie ze związku o wzorze *3 fl R2
IX
w którym R* jest chlorem lub bromem, R2 jest grupąCi-Cg alkilową, i R3, R4, A sąjak to zdefiniowano opisując wzór I w reakcji z alkoholem Ci-Cg lub merkaptanem CrCg w obecności zasady. Reakcję przeprowadza się generalnie w polarnym rozpuszczalniku, takim jak etanol lub t-butanol w temperaturach od około 20°C do około 160°C wygodnie w temperaturze pokoj owej.
175 831
Związki o wzorze IX można otrzymać traktując związek o wzorze
czynnikiem halogenującym jak chlorek lub bromek tionylu, tlenochlorek, pięciochlorek fosforu, lub tlenobromek, lub pięciobromek fosforu. Reakcję można prowadzić bez rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku aprotonowym, takimjak chlorek metylenu lub dichloroetan w temperaturach od około 0°C do około 100°C.
Związki o wzorze IX można otrzymać traktując związki o wzorze
Λ
XI
Ra aktywowaną pochodną kwasu karboksylowego lub sulfonowego o wzorze R3AOH, taką jak chlorek kwasowy o wzorze R3ACl, gdzie R3 i A są takie jak to zdefiniowano opisując wzór I, w obecności wodorotlenku wapniowego w rozpuszczalniku aprotonowym jak np. dioksan, tak jak to opisano w pracy: Jensen, Acta Chem. Scand. 13, 1668-1670 (1959) w temperaturach od około 20°C do około 100°C. Związki o wzorze XI są znane w dziedzinie.
Związki o wzorze I, gdzie Ri jest grupąCpCf alkoksylowąlub C,-C6 alk.ilotiolowąi R2 jest grupą Cj-C6 alkilotiolową można otrzymać ze związku o wzorze fi Rj
I *4
XII gdzie Ry jest chlorem lub bromem, a R3, R,ji A sątakie, jak to zdefiniowano opisując wzór I w reakcji z alkoholem Cj-Cf, lub merkaptanem C,-C6 w obecności zasady. Reakcję przeprowadza się generalnie w polarnym rozpuszczalniku takim jak etanol lub t-butanol w temperaturach od około 20°C do około 160°C, wygodnie w temperaturze pokojowej.
Związki o wzorze XII można otrzymać ze związków o wzorze fi Rs
I
R4
XIII
175 831 w reakcji z czynnikiem halogenującym jak chlorek lub bromek tionylu, tlenochlorek, pięciochlorek fosforu lub tlenobromek, lub pięciobromek fosforu. Reakcję można prowadzić bez rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku aprotonowym. takim jak chlorek metylenu lub dichloroetan w temperaturach od około 0°C do około 100°C.
Związki o wzorze XIII można otrzymać w reakcji związków o wzorze
A
XIV z aktywowanymi pochodnymi kwasu benzoesowego lub sulfonowego, dogodnie z chlorkami kwasowymi, w obecności wodorotlenku wapniowego w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak dioksan, tak jak to opisano przez Jensena w wymienionym wyżej odnośniku.
Związki o wzorze XIV można otrzymać ze związków o wzorze
Λ
XV
R4 gdzie R2 jest chlorem, bromem w reakcji z merkaptanem CrCg w obecności zasady. Reakcję przeprowadza się generalnie w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak t-butanol w temperaturach od około 20°C do około 160°C, wygodnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną.
Związki o wzorze XV można otrzymać ze związków o wzorze OH
XVI w reakcji z czynnikiem halogenującym jak chlorek lub bromek tionylu, tlenochlorek, pięciochlorek fosforu, lub tlenobromek lub pięciobromek fosforu. Reakcję można prowadzić bez rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak chlorek metylenu lub dichloroetan w temperaturach od około 0°C do około 100°C.
Związki o wzorze I, gdzie R1 jest grupą C,-Cg alkoksylową lub CrCg alki^^^ti^i^li^^wąi R2 jest grupą CrCg alkoksylową można otrzymać ze związku o wzorze 3 o fl A
R
R4
N
XVII
175 831 gdzie R* jest chlorem lub bromem, R2jest grupąC-Cf alkoksylowąalR;, R4 i A sątakiejak to zdefiniowano opisując wzór I w reakcji z alkoholem CrCf lub merkaptanem w obecności zasady. Reakcję przeprowadza się generalnie w polarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak etanol lub t-butanol w temperaturach od około 20°C do około 160°C, wygodnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną.
Związki o wzorze XVII można otrzymać ze związków o wzorze n r2
XVIII w reakcji z czynnikiem halogenującym, jak chlorek lub bromek tionylu, tlenochlorek, pięciochlorek fosforu lub tlenobromek, lub pięciobromek fosforu. Reakcję można prowadzić bez rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak chlorek metylenu lub dichloroetan w temperaturach od około 0°C do około 100°C.
Związki o wzorze XVIII można otrzymać ze związków o wzorze r2
XIX ©a/'
R4 z aktywowanymi pochodną kwasu karboksylowego lub sulfonowego o wzorze R3AOH, dogodnie z chlorkiem kwasowym o wzorze R3AO, gdzie R3 i A są jak to zdefiniowano wyżej omawiając wzór I, w obecności wodorotlenku wapniowego w rozpuszczalniku aprotonowym takim jak dioksan, tak jak to opisano przez Jensena w cytowanym wyżej odnośniku.
Związki o wzorze XIX można otrzymać w reakcji związku o powyższym wzorze XV z alkoholem w obecności zasady. Reakcję przeprowadza się generalnie wpolarnym rozpuszczalniku organicznym takimjak etanol w temperaturach od około 20°C do około 160°C, wygodnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną.
Związki o wzorze I, w którym Rj jest grupąaminową, aR2jestgr^]^^O(C1-C6 alkil) można otrzymać poddając reakcji związek o wzorze
175 831 gdzie R3, R4 i A sąjak to zdefiniowano wyżej omawiając wzór I, z hydrazyną w rozpuszczalniku takim jak alkohol Cr(R, najdogodniej w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
Związki o wzorze XX można otrzymać w reakcji związków o wzorze
XXI gdzie R3, R4 i A sąjak to zdefiniowano wyżej omawiając wzór I, z czynnikiem alkilującym takim jak siarczan di(C1-C6) alkilowy w obecności zasady, takiej jak wodorek sodowy, w rozpuszczalniku takim jak dimetylosulfotlenek.
Związki o wzorze XXI można otrzymać w reakcji związków o wzorze
XXII z aktywną pochodną kwasu karboksylowego lub sulfonowego o wzorze R3AOH, takąjak chlorek kwasowy o wzorze R3ACl, gdzie R3 i A sąjak to zdefiniowano wyżej omawiając wzór I, w obecności kwasu Lewisa jak np. chlorku glinowego w rozpuszczalniku aprotonowym jak np. chlorek metylenu, dichloroetan lub tetrachloroetan, w temperaturach od około 0°C do około 150°C.
Związki o wzorze XXII można otrzymać w reakcji związków o wzorze
XXIII
R4 z bezwodnikiem ftalowym w kwasie octowym w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Związki o wzorze XXIII można otrzymać w reakcji chlorku cyjanoacetylu z R4NHNH2 w obecności zasady i następnie ogrzewanie powstałego hydrazydu w obecności zasady w roztworze alkoholowym do wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Związki o wzorze I, w którym AilR tworząwspólnie układ pirymidynylowy mająwzór
175 831
XXIV gdzie R2, R3, R4 i R5 majątaką budowę jak to zdefiniowano przy opisie wzoru I. Związki te można otrzymać przez cyklizację związku o powyższym wzorze I, gdzie A jest C=O i R1 jest grupą aminową ze związkiem o wzorze
II r5-c-nh2 XXV gdzie R5 jest jak to zdefiniowano przy opisie wzoru I. Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturach od 100 do 250°C, dogodnie w temperaturze wrzenia związku XXV.
Związki o wzorze I, gdzie A jest C=O, a Ri R2 są taką samą grupą R7 można otrzymać w reakcji β ketonu o wzorze
II
X
CH·
II
X.
z hydrazyną o wzorze IV definiowaną powyżej uzyskując związek pirazolu o wzorze
R„
Reakcja przebiega w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak etanol. Po bromowaniu związku pirazolu np. bromem w kwasie octowym do odpowiedniej 4-bromopochodnej i konwencjonalnej metylacji np. t-butylolitem w temperaturze -78°C w tetrahydrofuranie dodaje się odpowiednio aktywowany kwas karboksylowy np. w formie chlorku kwasowego R3C(O)Cl, aby otrzymać żądany związek I.
Związki o wzorze I, gdzie A jest C=O, a R, i R2 nie sątakie same i gdzie R1 i R2 połączone są poprzez fragment C2H4 można otrzymać z piranonu o wzorze o o
Z
XXXIV
175 831 gdzie R3jest jak zdefiniowano powyżej, R jak zdefiniowano powyżej wówczas, kiedy R11 jest grupąC3-C6 alkilową, która może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników R, lub R2 jest R1 gdy R1 jest g^-^^^C3-G6 alkilową, która może być podstawiona przez 1 do 3 podstawnikówj ak grupa hydroksylowa, aminowa, karboksylowa, amidowa, NH(C=O) alkil), N(C1-C6 alkil) (C1-C6 alkil), alkil), C,-C3 alkoksylowa, tioalkilowa, fluor, chlor, brom, jod, grupa cyjanowa lub nitrowa. Związek XXXIV poddaje się reakcji z hydrazyną o wzorze HjNNHR.j gdzie R4 jest zdefiniowane wyżej aby otrzymać związki o wzorach
które po hydratacji i wodorowamu prowadzą do związków o wzorach
Związki o wzorze I, gdzie A jest C=O, a IR jest O(C1-C6 alkil) można otrzymać w reakcji hydrazyny o wzorze RRUNIR ze związkiem o wzorze (A) w odpowiednim rozpuszczalniku, jak np. THF lub chlorek metylenu i późniejszej cyklizacji powstałego hydrazydu na gorąco do związku przejściowego (B).
(A) <B)
Związek ten można poddać reakcji z aktywowaną pochodną kwasu karboksylowego taką jak chlorek kwasowy o wzorze R3(C=O)Cl w obecności kwasu Lewisajak np. chlorku glinowego w takim rozpuszczalniku jakdichlorek etylenu w temperaturach od około -10°Cdo około 80°C. Utworzony związek o wzorze I, w którym R jest grupą hydroksylową, można poddać reakcji ze związkiem (CR CU alkil)L, gdzie L jest taką grupą opuszczającą jak chlor, brom lub tosylan i C1-C6 alkil może być podstawiony zgodnie z podstawieniem definiowanym dla R.
Takie związki o wzorze I, w którym R1 jest grupą alkiloaminowąlub di(C1-C6 alkilo)aminową otrzymuje się z odpowiednich związków o wzorze I, gdzie R1 jest grupą aminową. Gdy R1 oznacza podstawnik metyloaminowy lub dimetyloaminowy, do reakcji bierze się taki odczynnik metylujący jak jodek metylu. Gdy R1 oznacza grupę alkiloaminowąlub di(G(5C6 alkilo)aminową czynnikiem alkilującym w reakcji jest alkilo-L, gdzie L jest taką grupą opuszczającąjak chlor, brom lub tosylan lub mesylan. Obie reakcje, metylowanie i CRj, alkilo175 831 wanie prowadzi się w obecności takiej zasady jak wodorek sodowy i w takich rozpuszczalnikach tetrahydrofuran, dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek.
Sole z kwasami sporządza się w sposób konwencjonalny dodając do roztworu lub zawiesiny wolnej zasady o wzorze I jeden równoważnik chemiczny akceptowanego farmaceutycznie kwasu. Do izolowania soli stosuje się klasyczne techniki zatężania lub krystalizacji. Przykładami odpowiednich kwasów są: kwas octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, benzoesowy, cynamonowy, fumarowy, siarkowy, fosforowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, amidosulfonowy, kwasy sulfonowe takie jak metanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfononowy i kwasy pokrewne.
Związki według wynalazku można podawać osobno lub w kombinacji z farmaceutycznie akceptowanymi nośnikami w pojedynczej dawce lub wielokrotnej. Odpowiednimi farmaceutycznie nośnikami sąodpowiednie stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, sterylne roztwory wodne i różne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje farmaceutyczne sporządzone przez zmieszanie nowych związków o wzorze I z farmaceutycznie akceptowanymi nośnikami są następnie łatwo podawane w rozmaitych dozowanych formach takich jak tabletki, proszki, pigułki, syropy, roztwory do injekcji tym podobne. Takie kompozycje farmaceutyczne mogą, jeśli jest to wskazane, zawierać dodatkowe składniki jak substancje smakowe, wiążące, rozczynniki i tym podobne. Tak więc przy podawaniu doustnym tabletki zawierające różne rozczynniki jak cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan wapnia mogą być stosowane wspólnie z różnymi rozdrabniaczami jak skrobia, kwas alginowy i pewne kompleksy krzemiankowe, i łącznie z czynnikami wiążącymi j ak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Ponadto, często przy tabletkowaniu stosuje się czynniki zwilżające jak stearynian magnezu, siarczan sodowo-laurylowy i talk. Kompozycje stałe podobnego typu można stosować jako wypełnienia w miękkich i twardych żelatynowych kapsułkach. Preferowanymi materiałami stosowanymi do tego celu są laktoza, cukier mleczny i wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Jeśli pożądane jest stosowanie do podawania doustnego wodnych zawiesin lub eliksirów właściwy aktywny składnik może być zmieszany z różnymi dodatkami słodzącymi lub smakowymi, substancjami kolorującymi, barwnikami i, jeśli wskazane, czynnikami emulgującymi lub zawieszającymi, łącznie z rozcieńczalnikami takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich kombinacje.
Przy podawaniu pozajelitowym można stosować roztwory nowych związków o wzorze I w oleju sezamowym lub z orzeszków ziemnych (peanut), w wodnym glikolu propylenowym, w sterylnych roztworach wodnych. Takie roztwory wodne powinny być, w miarę konieczności, odpowiednio buforowane i ciekły rozcieńczalnik najpierw doprowadzony do izotoniczności przez dodanie roztworu soli lub glukozy. Takie właśnie roztwory wodne są szczególnie przydatne do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego i dootrzewnowego. Wszystkie stosowane sterylne wodne układy są łatwo osiągane znanymi w dziedzinie standardowymi technikami.
Ponadto możliwe jest też podawanie związków według niniejszego wynalazku na powierzchnię ciała przy leczeniu stanów zapalnych skóry stosując kremy, galaretki, żele, pasty i maście zgodnie ze standardową prakt^k^ farmaceutyczną.
Efektywna doza związku o wzorze I zależy od proponowanej drogi podania i od innych czynników, takich jak wiek i waga pacjenta ogólnie znanych dobrze lekarzowi. Doza zależy również od rodzaju leczonego schorzenia. Dzienna dawka zawiera się generalnie w przedziale od około 0.1 do 50 mg/kg wagi ciała leczonego pacjenta. Bardziej specyficznie dzienna dawka przy leczeniu chorób wywoływanych stresem wynosi generalnie od około 0.1 do 50 mg/kg wagi ciała pacjenta, przy leczeniu stanów zapalnych potrzebna dawka wynosi od około 0.1 do około 100 mg/kg, przy chorobie Alzheimera od około 0.1 do około 50 mg/kg, tak samo przy leczeniu chorób żołądkowo-jelitowych, jadłowstrętu psychicznego, wstrząsu krwotocznego, symptomów odstawienia leku i alkoholu.
Metody testowania związków o wzorze I na ich antagonisty czną aktywność względem CRF opisane sąwEndocrinology, 116,1653-1659 (1985) i wPeptides 10,179-188 (1989) i oparte są na określaniu aktywności wiązania testowanych związków z receptorem CRF. Aktywność wiązania związków o wzorze I zawiera się ogólnie w przedziale od 0.2 nanomola do 10 mikromoli.
175 831
W przykładach zastosowano następujące skróty: Ph = fenyl; iPr=izopropyl; HRMS = widmo masowe wysokiej rozdzielczości.
Przykład 1
A. 2-Bromo-2', 5'-dimetyloacetofenon
Mieszaninę 10,60 g (0.10 mola) para-ksylenu i 16.53 g (0.105 mola) chlorku α-bromoacetylu w 300 mL 1,2-dichloroetanu oziębiono w łaźni z lodem i w atmosferze suchego azotu dodano do niej porcjami 14.15 g (0.106 mola) chlorku glinu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 0-5°C i następnie przez 2.5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylano następnie na lód i warstwę wodną wykwaszono stężonym HCl. Warstwę organiczną oddzielono a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono roztworem solanki i siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 23.87 g bursztynowego oleju, który użyto do następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
B. 2-Cyjano-2', 5'-dimetyloacetofenon
Do produktu powyższej reakcji (w przybliżeniu 0.10 mola) rozpuszczonego w 300 mL etanolu dodano roztwór 16.25 g (0.25 mola) cyjanku potasu w 30 mL wody i otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut. Po oziębieniu etanol usunięto z mieszaniny na wyparce obrotowej i pozostałość doprowadzono do odczynu lekko kwaśnego dodajac stężony kwas solny. Produkt ekstrahowano octanem etylu zwracając uwagę na uniknięcie wydzielania się cyjanowodoru. Ekstrakty organiczne wysuszono solankąi siarczanem magnezu i odparowano je otrzymując gumowaty półstały produkt. Po traktowaniu go kilkakrotnie gorącym heksanem i oziębieniu uzyskano żądany produkt w postaci igieł, 8.50 g (49% licząc na obie reakcje, temp. top. 75-76°C.
C. 3,3-Bis-metylotic>-2-(2,5-dimetylobenzoilo)-akryloniti'yl
Do mieszanego roztworu 4.96 g (28.6 mmoli) 2-cyjanc-2',5'-dimetyloacetcfenonu w 120 mL suchego dimetylosufotlenku i 3.43 mL (57.3 mmoli) dwusiarczku węgla w wysuszonej w płomieniu kolbie trójszyjnej okrągłodennej dodano pod azotem w temperaturze 15-18°C w pięciu porcjach 1.41 g (58.7 mmoli) wolnego od oleju wodorku sodowego. Otrzymany ciemno czerwony roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 18°C po czym oziębiono go do 15°C, a następnie wkroplono 3.92 mL (8.95 g, 63.0 mmoli) jodku metylu.
W trakcie dodawania temperatura wzrosła do 22°C. Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wylano do zimnej wody i warstwę organiczną ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto trzykrotnie wodą i wysuszono solanką oraz siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymano 8.96 g tytułowego związku w postaci ciężkiego pomarańczowego oleju, który wykrystalizował w lodówce. Próbkę do analizy przekrystalizowano z etanolu, temp. top. 74.5-75.5°C.
D. 5-Amino-1 -(2,6-dichl<cro-4-triΠuoromety lo feny loC-4-(2,5-dimetylobenzoilo’)-3-metylotiopirazol
Zawiesinę 7.94 g (28.6 mmoli) produktu z etapu C i 7.01 g (28.6 mmoli) 2,6-dichloro4-trifluorometylofenylohydrazyny w 100 mL etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Podczas ogrzewania mieszaniny reakcyjnej składniki uległy rozpuszczeniu. Po odparowaniu większości etanolu na wyparce obrotowej i pozostałość podzielono pomiędzy rozcieńczony kwas solny i octan etylu. Fazę organiczną przemyto raz wodą i solanką, a następnie wysuszono siarczanem magnezu. Roztwór zadano węglem odbarwiającym i po przesączeniu roztwór odparowano. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny 10:1 heksan/octan etylu otrzymując w dwóch rzutach 12.00 g (88%) tytułowego produktu, temp. top. 130-132°C.
Przykład 2
5-Metyloamino-4-(2-chlorobemzcilo)-3-metylotio-1-(2.4,6-trichlorcfenylo)pirazcl i 5-dimetyloamino-4-(2-chlorobenzoilo)-3 -metylotio-1 -RAb-trichlorofenylojpirazol
Do mieszaniny 0.50 g (1.16 mmoli) 5-amino-4-(2-chlcrobenzoilo)-3-metylcΐio-1 -(2,4,6-trichlcrcfenylo)pirazolu w 5 mL tetrahydrofuranu dodano 50 mg (1.16 mmoli) wodorku sodowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie wkroplono 0.75 mL
175 831 (1.71 g, 12.0 mmoli) jodku metylu, mieszanie kontynuowano przez g0 minut w temperaturze pokoj owej. Reakcj ę przerwano dodaj ąc wodę i produkty ekstrahowano octanem etylu. Po zatężeniu wysuszonego roztworu i chromatografii na żelu krzemionkowym w mieszaninie heksanu i octanu etylu otrzymano mniej polarnądim.etyloaminowąpochodną(300 mg, 54%) jako białąpiankę. Anal. dla wzoru C^H^O^SCty C, 48.02; H, 3.18; N, 8.88. Znal.: C, 47.84; H, 3.09; N, 9.01.
Mniej polarny monometylowany tytułowy związek wyizolowano z kolumny w podobny sposób w postaci białej pianki (34 mg, 6%o). Anal. dla wzoru C18HBON3SCl4; C, 4g.88;
H, 2.84; N, 9.11. Znal.: C, 46.ó4; H, 2.89; N, 9.07. ''
Przykład 3
5-Amino-4-(2-metoksybenzcilo)-3-metylotio-1-(2,4,6-trichlorofenylc)pirazol
Do roztworu bromku 2- metoksyfenylomagnezowego otrzymanego z 18.7 g (0.10 mola) 2-bromoa^zolu i 2.43 g (0.10 mola) wiórków magnezowych w eterze dodano pod suchym azotem 1^ g (5.0 mmoli) 5-amino-4-cyjano-3-metylotio-1-(2,4,6-trichlorofenylo)pirazclu i otrzymaną mieszaninę mieszano i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia przez 1g godzin. Po oziębieniu reakcję przerwano dodając 50 mL nasyconego roztworu chlorku amonu. Fazę organiczną ekstrahowano wodnym roztworem kwasu solnego i kwaśny ekstrakt zadano 10 mL stężonego kwasu solnego i ogrzewano w temperaturze 80-90°C przez. 10 minut, po czym mieszaninę oziębiono i zalkalizowano. Po ekstrakcji chlorkiem metylenu i chromatografii ekstraktów mieszaninami heksanu i octanu etylu otrzymano 313 mg (14%) tytułowego związku, temp. top. 200-202°C. Anal. Oblicz, dla C^HA^SCty C, 48.82; H, 3.18; N, 9.49. Znal.: C, 48.54; H, 3.32; N, 9.09.
Przykład 4
5-Amino-4-(2-chlcrcbenzoilo)-3-metylo-1-(2,4.6-trichlcrofenylo)pirazol
A. 5-Amino-3 -metylo-1 -tyNg-trichlorofenylojpirazol
Do roztworu 0.51 g (22.0 mmoli) sodu w metanolu dodano 1 .gg g (20.0 mmoli) 5-metyloizoksazolu. Mieszaninę ogrzewano pod chłcdnicąz.wrctnądo wrzenia przez 8 godzin, a następnie mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Wówczas dodano 4.23 g (20.0 mmoli) 2,4,6>-^ϊchlorofenylohydrazyny i mieszaninę reakcyjną ponownie ogrzewano pod chłodnicązwTotnądo wrzenia przez 4 godziny. Po dodaniu drugiej porcji sodu w metanolu ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną kontynuowano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do rozcieńczonego kwasu solnego i eteru. Ekstrakty organiczne przemyto rozcieńczonym roztworem kwasu solnego, solankąi wysuszono siarczanem magnezu. Po odparowaniu otrzymano kryształy o temp. top. 132-134°C. Analiza materiału, a zwłaszcza dwa pasma CN w widmie w podczerwieni (IR) przy 2190 - 2250 cm4, wskazują, że jest to mieszanina cis- i trans-izomerów 2,4,g-trichlorofenylchydrazonów 1 -cyjanoacetonu.
Materiał ten zawieszono w metanolu i potraktowano roztworem 10.0 mmoli metanolanu sodu w 5 mL metanolu. Po 5 minutach w temperaturze pokojowej dodano wodę aby wykrystalizować produkt, który następnie odsączono i dobrze przemyto wodą. Po wysuszeniu na powietrzu produkt ważył 2.21 g (40%) i topił się w temp. 134.0-135.5°C. Pomimo podobieństwa w temperaturach topnienia materiał ten różnił się wyraźnie od poprzedniego mając Rf 0.g7 w porównaniu do 0.78 dla związku przejściowego na płytkach TLC z żelem krzemionkowym rozwijanych w układzie heksan - octan etylu 1:1, wyraźnie różne były też ich widma protonowe NMR (300 MHz).
B. 5-(2-Chlorobenzoamido)-4-(2-chlorobenzoilo)-3-mi^1t^i^(^-1-(2,4,g^-^l^chlorofenylo)pira:zol
Do zawiesiny 2.34 g (17.50 mmoli) trichlorku glinu w 20 mL 1,1,2,2-tetrachloroetanu dodano 2.02 mL (2.78 g, 15.9 mmoli) chlorku i otrzymany roztwór mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Wówczas dodano 2.00 g (7.23 mmoli) produktu z etapu A i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod c^odniCiązwTo^^do wrzenia przez 1g godzin. Po oziębieniu mieszaninę wylano na lód i część nierozpuszczalną odsączono i przemyto octanem etylu. Warstwę organiczną oddzielono a warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostałość chromatcgrafowanc na żelu krzemionkowym eluując układem 4:1 heksan/octan etylu.
4ó
175 83j
Otrzymano 2.05 g (5j%) tytułowego produktu w postaci amorficznej pianki. Anal. Oblicz, dla C24Hj4O2N3Cl5; C, 52.06; H, 2.55; N 7.59. Znal.: C, 52.jj; H, 2.57; N, 7.27.
C. 5-Amino-4-(2-chlorobemjoiio)-3-metylo-j-(2,4,6-trichlorofenylo)pirazol
Roztwór j.94 g (3.50 mmoli) produktu z etapu B w 20 mL lodowatego kwasu octowego zadano 20 mL 48% roztworu bromowodoru i mieszano ogrzewając mieszaninę pod chłodnicą zwrotną do wrzenia przez 8 godzin. Do oziębionej mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i wykrystalizowany produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu. Otrzymano L45 g (j00%) tytułowego produktu, temp. top. związek mięknie przy 2j0°C i topi się w 222°C. Anal. Oblicz, dla Cj7HnON3Cl4; 4j2.9656, znal. 4j2.9722.
Przykład 5
5-Metyloam ino-4-(2-chlorobcnzoiio)-3-metylo- j -(2,4,6-trichlorofenylo)pirazol i 5-dimetyloamino-4-(2-chlorobenzoilo)-3 -metylo- j -(2,4,6-trichlorofenylo)pirazol
Roztwór 0.208 g (0.5 mmoli) związku z etapu 4C w 20 mLtetrahydrofuranu(THF) mieszano w łaźni z wodąi lodem po czym dodano 5.0 mL 04 M roztworu heksametylodisilazydu sodowego w THF, a następnie 0.5 mL (1.14 g, 8 mmoli) jodku metylu. Mieszanie kontynuowano przez noc w temperaturze pokojowej po czym mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty wysuszono i zatężono. Pozostałość, poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent układ 5: j heksan/octan etylu. Otrzymano mniej polarny tytułowy związek, 52 mg (23%), temp. top. 108-109°C (eter/pentan).
Bardziej polarny produkt podobnie krystalizowano z układu eter/pentan otrzymując 39 mg (18%) monomctylaminowej pochodnej tytułowego związku, temp. top. 174-175°C.
Przykład 6
5-Amino-j-(2F-dichloro-4-tnfluorometylofenylo)-4-(2,5-dimety'lobenzoilo)-3-(n-propylo)pirazol
Roztwór 0.52 g (3.0 mmoli) 2,5-dimetylobenzoilo-acetonitrylu, 0.45 g (3.0 mmoli) ortomaślanu tri metylowego i 0.632 g (0.58 mL, 6.2 mmoli) bezwodnika octowego w 5.0 mL octanu etylu ogrzewano do wrzenia przez noc pod chłodnicą zwrotną, a następnie oziębiono. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w j0 mL etanolu. Połowę tego roztworu, zawierającą 1.5 mmoli 1-cyjano-1-(2,5-dimetyΊobenzoilo)-3-metoksy-j-pentenu zmieszano z 0.7 mL (0.51 g, 5.0 mmoli) trietyloaminy i 0.37 g (1.50 mmoli) 2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylohydrazyny i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2.5 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i podzielono pomiędzy rozcieńczony kwas solny i octan etylu. Fazę organiczną przemyto wodąi następnie wysuszono solankai siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano olej, który poddano “flash” - chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent układ 4:1 heksan/octan etylu. Otrzymano tytułowy związek jako bezpostaciową piankę. Anal. dla wzoru C22H20ON3CI2F3 oblicz. 469.0935, znal. 469.0889.
Przykład 7
5-Amino-4-(2-chlorobemzoilo)-3-etoksy-j-(2,4,6-trichlorofenylo)pirazol.
A. 5-Ammo-3-hydroksy-j-(2,4,6-r*ichlcrOfenylo)-pirazol
Kwas cyjanooctowy (8.5 g, 0.j0 mola) w 200 mL suchego eteru zadano 20.8 g (0.10 mola) pięciochlorku fosforu, szybko zagrzano do wrzenia i schłodzono do temperatury pokojowej. W tym czasie cały pięciochlorek fosforu uległ rozpuszczeniu. Niewielką ilość nierozpuszczonego materiału odsączono i eter odparowano na wyparce obrotowej. Wówczas dodano j 00 mL toluenu i ponownie odparowano aby usunąć tlenochlorek fosforu. Pozostały jasno żółty olej rozpuszczono od razu w 50 mL zimnego chlorku metylenu i roztwór dodano do oziębionej zawiesiny 21.15 g (0.10 mola) 2,4,6-trichlorofenylohydrazyny w 14.0 mL trietyloaminy i 100 mL chlorku metylenu utrzymując za pomocą łaźni z lodem temperaturę poniżej 20°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez godzinę, po czym dodano 500 mL zimnej wody. Wytrącony osad odsączono i przemyto wodą oraz niewielką ilością chlorku metylenu otrzymując związek przejściowy N-(2,4,6-trichlorofenylo)hydrazyd kwasu 2-cy175 831 janooctowego 14.92 g (54%), temp. top. 166-168°C. Anal. dla wzoru C9H6ON3 oblicz.:
C, 38.81; H, 2.17; N, 15.09; znal.: C, 38.83; H, 2.06; N, 14.81.
Materiał ten (14.92 g, 53 mmole) rozpuszczono w roztworze 2.80 g (0.12 mola) sodu w 200 mL metanolu i ogrzewano do wrzenia chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po całonocnym mieszaniu w temperaturze pokojowej odparowano większość metanolu i pozostałość wylano do wody. Warstwę wodną ekstrahowano eterem, a następnie zakwaszono stężonym kwasem solnym. Produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty wysuszono solanką i siarczanem magnezu i odparowano uzyskując piankę, którą przekiystalizowano z eteru. Otrzymano 12.28 g (93%) tytułowego produktu, temp. top. 221-223°C. Anal. dla wzoru C9H6ON3 oblicz.: C, 38.81; H, 2.17; N, 15.09; znal.; C, 38.81; H, 2.16; N, 14.84.
B. 3-Hydroksy-5-fłalimido-1 -(2,4,6-trichlorofenylo)-pirazol
Mieszaninę 4.50g(18.0 mmoli) związku z etapu Ai2.8lg(19.0 mmoli) bezwodnika ftalowego w 40 mL lodowatego kwasu octowego ogrzewano pod chłodnicą zwrotną do wrzenia przez 4 godziny i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie wkroplono około dwóch objętości wody i otrzymany .osad odsączono i przemyto wodą. Wilgotny materiał zadano niewielką ilością etanolu, odsączono i przemyto niewielkąilośeiąetanolu i eteru i wysuszono na powietrzu otrzymując tytułowy związek, 5.11 g (69%), temp. top. 295-298°C (rozkład). Anal. dla wzoru CpHgO^C^ oblicz.: C, 49.97; H, 1.97; N, 10.28; znal.: C, 49.28; H, 1.95; N, 10.06.
C. 4-(2-Chlorobenzoilo)-3-hydroksy-5-ftalimido-1-(2,4,6,-trichlorofenylo)-pirazol
Do roztworu chlorku 2-ehlorobenzoilu w 60 mL 1,1,2,2-tetrachloroetanu dodano trichlorek glinu (2.34 g, 17.6 mmoli) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Wówczas jednorazowo dodano 2.87 g związku z etapu B i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez noc do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Oziębionąmieszaninę wylano do wody i fazę wodną ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Ekstrakty organiczne wysuszono solanką i siarczanem magnezu, po czym je odparowano otrzymując czerwony olej, który zadany metanolem krystalizuje. Otrzymano tytułowy związek, 2.97 g (77%), o temp. top. 245-246°C.
D. 4-(2-Chlorobernzoilo)-3-etoksy-5-ftalimido-1-(2,4,6,-ttichlorofenylo)pirazol
Do roztworu 0.55 g (1.0 mmoli) związku z etapu C w 10 mL suchego dimetylosulfotlenku dodano porcjami 3 6 mg (1.5 mmoli) wodorku sodowego i mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 0.21 mL (0.25 g, 1.61 mmoli) siarczanu dietylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie wylano ją do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą i wysuszono solanką i siarczanem magnezu po czym je odparowano otrzymując gumę. Produkt krystalizowano z wrzącego etanolu otrzymując produkt (230 mg, 40%) w postaci ładnych kryształów, temp. top. 215-216°C.
E. 5-Amino-4-(2-chlorobenzoilo)-3-etoksy-1-(2,4,6,-trichlorofenylo)pirazol
Zawiesinę 184 mg związku z etapu D w 10 mL etanolu zadano 0.5 mL 55% roztworu hydratu hydrazyny i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po oziębieniu osad odsączono i odrzucono a przesącz odparowano do gumowatej pozostałości, którą zadano eterem i odsączono. Przesącz ponownie odparowano uzyskując piankę będącą analitycznie czystym związkiem tytułowym, 104 mg. Anal. dla wzoru ClgHj3O2N3Cl4 oblicz.: C, 48.57; H, 2.94; N, 9.44; znal.: C, 48.41; H, 2.52; N, 9.43.
Przykład 8
5-Dimetyloamino-4-(2-ehlorobenzoilo)-metoksy-1-(2,4,6-trichlorofenylo)pirazol
Do roztworu 60 mg (0.14 mmoli) 5-amino-4-(2-ehlorobenzoilo)-3-metoksy-1-(2,4,6-trichlorofenylo)pirazolu otrzymanego zgodnie z przykładem 7 w 5 mL suchego dimetylosulfotlenku dodano 22 mg (0.88 mmoli) wolnego od oleju wodorku sodowego otrzymując żółty roztwór. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej dodano do roztworu 0.2 mL (0.46 g, 3.21 mmoli) jodku metylu. Po 5 godzinach mieszania mieszaninę wylano do wody, produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty wysuszono solanką i siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano tytułowy związek w postaci pianki czysty chromatograficznie (jedna plama). *H-NMR (CDCl3): 2.77 (6H, s); 3.63 (3H, s), 7.24-7.42 (4H, m); 7.48 (2H, s).
175 831
Przykład 9
A. 3,3-Bis-etoksy-2(33-trifluorometylobenzoilo)-akrylonitryl
Do sodu (0.126 g, 5.5 mmoli) rozpuszczonego w 15 mL etanolu dodano 20 mL dioksanu, a następnie 1.59 g (5.0 mmola) 3,3-bis-metylotio-2-(3-trinuorometylobenzoilo)-akrylonitrylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez. 4 godziny i pozostawiono mieszając przez noc w temperaturze pokojowej. Związek ten jest względnie nietrwały w warunkach kwaśnych i jako taki nie był izolowany. Zamiast tego pobrano próbkę mieszaniny i związek identyfikowano za pomocą metody rezonansu protonowego NMR (300 MHz) NMR (DMSO-d6): 1.14 (6H, t, J=7), 3.45 (4H, q, J=7), 7.44-8.16 (4H, m).
B. 5-Amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-etoksy-4-(3-trifluorometylobenzoilo)pirazol
Próbkę powyzszego roztworu z etapu A zawierającą w przybliżeniu dwa milimole 3,3-bis-etoksy-2-(3-trifluorometyk)benz.oi)o--akrylonitrylu poddano reakcji z 0.49 g (2.0' mmola)
2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylohydrazyny w 10 mL etanolu ogrzewając mieszaninę do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Oziębioną mieszaninę wylano do rozcieńczonego kwasu solnego (HC1) i produkt ekstrahowano octanem etylu (EtOAc), ekstrakty przemyto wodąi solanką, i wysuszono nad siarczanem magnezu (MgSOR Po chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent układ heksan/EtOAc 4:1 otrzymano tytułowy związek, 320 mg (31%), temp. top. 77-78°C (z pentanu).
Przykład 10
5-Amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(2,5-dimetylobenzoilo)-3-etoksypirazol
Roztwór zawierający 0.26 g (1.5 mmoli) 2,5-dimetylobenzoiloacetonitrylu, 0.34 mL (0.31 g, 1.60 mmoli) ortowęglanu tetraetylowego i 0.30 mL (0.33 g, 3.20 mmoli) bezwodnika octowego ogrzewano do wrzenia w 10 mL EtOAc pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika dodano 10 mL absolutnego etanolu i ponownie odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 10 mL etanolu, dodano 368 mg (1.5 mmoli) 2.6-dichloro-4-triiluorometylofenylohydrazyny 0.7 mL (0.51 g, 5.0 mmoli) trietyloaminy i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 90 minut. Mieszaninę wylano do wody, ekstrahowano EtOAc i ekstrakty organiczne przemyto rozcieńczonym kwasem solnym i solanką i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu gumowatą pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent układ heksan/EtOAc 4:1; otrzymano tytułowy związek, który krystalizowano z pentanu, 15 mg (2%), temp. top. 99-101°C.
Przykład 11
-(2,6-Dichloro-4-tril'luorometylofenylo)-5 -metylo-4-(3 -metylobenzoilo)-3 -metylotiopirazol
Do roztworu 2.97 g (16.9 mmoli) 4-(3-metylofenylo) butano-2,4-dionu i 4.04 mL (5.14 g, 67.6 mmoli) dwusiarczku węgla w 60 mL suchego dimetylosulfotlenku dodano porcjami 0.89 g (37.1 mmoli) wolnego od oleju wodorku sodowego utrzymując temperaturę 15-18°C. Po 30-minutowym mieszaniu wkroplono 2.31 mL (5.27 g, 37.1 mmoli) jodku metylu i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę wylano do wody i produkt ekstrahowano eterem. Ekstrakty przemyto wodąi wysuszono nad MgSO4 otrzymując 4.30 g (91%) oleju, który wykrystalizował stojąc przez noc w lodówce, temp. top. 44-46°C. Ή-NMR (CDCl3): 2.16 (3H, s), 2.38 (6H, s), 2.72 (3H, s), 7.26-7.38 (2H, m), 7.58-7.74 (2H, m). Mieszaninę 1.95 g (6.96 mmoli) 3,3-bismetylotio-2-(3-metylobenzoilo)-2-acetyloetenu i 1.71 g
2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylohydrazyny w 20 mL etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 6 godzin, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez. 24 godziny. Mieszaninę wylano do rozcieńczonego roztworu kwasu solnego i produkt ekstrahowano EtOAc. Roztwór wysuszono i zatężono a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent układ heksan/EtOAc 10:1; otrzymano tytułowy związek, który krystalizowano z pentanu, 1.67 g (52%), temp. top. 103-104°C.
175 831
Przykład 12
5-Anmno-1-(2,6-dichloro-4-tnniiorometylofcnylo)-4-(5-[3-hydroksypropyio]-2-metylobenzoilo)-3-metylotiopirazol
Roztwór 0.530 g (1.0 mmol) 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-4-(5-le-metoksykarbonyloetylol-ż-metylobenzoiloj-j-metylotiopirazolu w 10 mL THF oziębiono w łaźni z lodem po czym dodano 1.33 mL 1.5 M roztworu DIBAL w THF. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i przerwano reakcję dodając wodę. Produkt ekstrahowano EtOAc, ekstrakty suszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę heksan/EtOAc. Tytułowy związek otrzymano jako bezpostaciową piankę, 174 mg (34%). Anal. dla wzoru C22H20O2N 3SCl2F3 oblicz.: C, 50.97; H, 3.88;
N, 8.10; znal.: C, 51.10; H, 3.96; N, 7.60.
Przykład 13
[5-AlniJno-1-(2,6-dichloro-4-tr^:^'l^oroI^^et^tylθff^τ^y^θ)^^3-:rm^t^t/^D^l^llf)1^nll<^)-1Π-pirazol-4ilo] -(2,5 -dimetylofeny lo)metanon
Do roztworu 200 mg (0.42 mmoli) [5-amino-1-(2,6-dichloro-4-trifluoromttyloftnylo)-3-mttylosulfonylo-1H-pirazol-4-ilo]-(2,5-climetylofenylo)mttanonu w 10 mL THF dodano
O. 176 g (2.10 mmoli) bezwodnego węglanu sodowego, a następnie roztwór 145 mg (0.42 mmoli) kwasu 3-Cl^k)ronadbenzocso\vtgo w 8 mL THF. Po dwóch godzinach w temperaturze pokojowej dodano dodatkowo 0.5 g wodorowęglanu sodowego i 290 mg (0.84 mmoli) kwasu 3-chloronadbenzoesowego. Mieszaninę ogrzano szybko do 50°C, oziębiono i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjna dodano do wody i produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto wodą i rozcieńczonym rotworem wodorowęglanu sodowego i po wysuszeniu odparowano. Tytułowy związek krystalizowano z eteru otrzymując 150 mg (70% wydajności) bezbarwnych kryształów, temp. top. 193.5-194.5°C.
Przykład 14
Następujące związki z tabel 1 i 2 otrzymano zgodnie z omówionymi przykładami. Tabela 1
175 831
Proces wg. Przykładu ol - - - - CM CM LO - - - - LO -
G czs O
Dane fizyczne temp, topnienia (°C) analiza elementarna NMR HMRS 00 o 00 o 00 CO LO O CM r- co r-> o CM CM CM 00 00 LO CM CO CM δ te oc G ci Z: d t io 55 » O -4 2 -O . ~ u-< og® Ί3 OL O 00 MO
00 r- 00 r- o 3· O CM irj co Tt O O CM CM LO 00 LO O co CM Arno C,42 Znal: 00 0 »—“1 LO ΜΊ
CM cd r- G
te te te z z z z Z Z z Tj- z Z
cź Ό G G tu G G G G cyklopropyl CS z υ G G G
CM te CM CM CM CM CM CM CM τΤ CM CM CM
0? G o G O G G G G G G tu
LO LO te LO O LO LO Z LO LO LO LO LO
0? *± G G G G G G G G G G tu
te Tj- z m· M- Tj-
Od co G G CS (-U o G G G G o? U G G G G
CM CM Tj- CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
n od CM z o CZ) CS te o CZ) z1 u 00 z o <z> es Z υ en z u CZ) Z o z o 00 Cl z o CZ) CS z o CZ) cs Z 0 CZ) E U Z 0 co
Od - CM Z z te z z z CM Z z CS z o CM z—s z o z CM CS Z u S-Z z CM K 2 z CM CM t£ 0 '^Z z CM Z z
175 831 cd. tabeli 1
OS CN - - CN - - *Zł - - - CN - - - -
00 ty G 00 O O ty OS ty Os tyR W so 2 V) CJ h- 2 00 Cł Cs X . SO U-ι IT) s § 3 < o 182- 184 147- 150 121 - 125 o Os 1 SO 00 200 - 202 207-210 CN CN t< Z Tt so cn £ E ? G* « m — ty tyT _j cj n £ -j E O o ty -L C/0 ι/ą c O <p < tyty g»* H ty C3 < O N 178-180 149- 151 150-153 120 - 122 158- 160 00 . TT τ cn O CZ) Ź CN O co · % 3 G <3 O LO cn *5 Os 2 es vn W CN . « IT) o .. cn —· CN -O Λ O *sO Uh CJ G 00 O Z oo = Os E ty CJ Sto tg e ós ty tyc) _! Z X) . - — O £ 7 j, 3N.o ^ = 5 s + s < CJ N 125- 129
r- X E E Z E E E E E E E E E E E E
so u, 1 Cs] Ul 1 CN G ( CN G 1 cn G 1 CN E CJ O 1 CN G 1 CN G 1 CN fn E CJ 1 cn G 1 cn E CJ 1 cn U cn Uh U cn J U 1 CN G CJ t cn G 1 CN
•Z) O so X z O so G 1 so G I SO Ul O 1 Tt G 1 Tt G 1 Tt CO Ul CJ 1 τΤ co Uh CJ 1 Tt co Ul CJ 1 Tt G i Tt G 1 Tt O Tt E
G t T u so Ul I Tt c Tt G 1 G t G 1 so G 1 so o SO G 1 SO G 1 so G 1 so u so G 1 so Uh O 1 SO U Tt
Cty o CN G 1 CN u. 1 CN G 1 CN G 1 CN G 1 CN G 1 CN G I CN G 1 CN G 1 CN G 1 CN G 1 CN G 1 CN G 1 CN G 1 CN E CJ 1 CN
CN E cj 00 £ o CZ3 E u CZ5 E o 00 co Z o z z E U (Λ fO E U IZ) E CJ 00 co E CJ t>0 E CJ oo co E CJ 00 E CJ IZ) E CJ czo E CJ 00 E CJ oo E O tZ)
- <s CO E o z E z E Z E u z (M X z E Z E sO CJ o <s E CJ n E Z Γ4 CJ E CJ z E Z E O O U E CJ E Z <s CJ E Z
175 831 cd. tabeli 1
O - - - CN - - - - - - - - -
oo 112-115 130-132 148- 151 >£> fc es G CZ) O tn Z 00 CCI SC rC <5+ z 42 Ε Ά Ό Ά <* _4 Z cś O £ ffi„ 73 C°d' p..§ < U N 124 - 127 139-142 182-184 116-117 PL? G 00 O % oo ΐ ń 0 m <· β Ό 44 33 °\ σ\ Z tń O 00 · 33 n § g z ·+ < . „ X) + £ O 2 33 G CZ) O % ® SC 2 JS z ci Ó Τί '“l. CN _; X τζ 5 44 SC ° W 33 T-O) O Z η < . . <Z) 2 υ 1- . O \D -~3 e ά g <UN 163 - 165 124 - 127 143 - 146 fc Ł-> 0Q CZ) O - cn % ®o O t< Z 42 ÓC -· Z cń n on - 73 'tŚT6' O O -g S T g < υ n 196-198
r-· Z SC u 1 SC Z Z Z m z u 1 on Z Z z Z Z Z z SC u t cn
Ό o 1 cn SC u 1 CN G 1 cn £ u 1 cn g 1 cn υ cn tn Z u 1 CN tn Z u 1 cn fc u 1 cn g 1 cn G 1 cn tn Z o 1 cn co fc υ 1 cn co fc u 1 cn SC u 1 CN
1/Ί z C 1 <O SC g 1 \o z z u 1 ko g 1 Ό z u i tn Z o 1 kO SC o 1 O m Z o i vo SC o 1 \o 6-CH, hJ u i kO
Tt o 1 Tt u u ł Tt SC u 1 O fc O 1 Tt p? u 1 N* i o G 1 Tt G 1 Tt g 1 Tt G 1 Tt tn K u 1 Tt SC o s- SC o t Tt U 0Q 1 Tt fc U « Tt
cn SC u « CN o 1 CN tn SC o CS G 1 CN G 1 CN et Z u 1 CN O CN O (N tn Z u 1 CN SC u 1 CN tn Z o 1 CN SC u 1 CN tn Z α 1 CN tn Z u 1 CN o 1 CN
CN «*> z u ΪΛ SC u 00 SC o <Z) SC o CZ) SC u CZ) si u (Z) SC o CZ) SC υ (Z) tn Z o CZ) SC o CZ) SC u 00 SC o 00 SC o 00 SC o 00 SC o CZ)
- SC Z fS SC z rs z z CO z o z CS § tS § tS z z SC U 2 rs CS SC z rs rs rs Z z
175 831 cd. tabeli 1 ΰ
CZJ
O z
c* z
Ch
O ci co
Ί·
O\.
z
- d „ O\ c~ _: Z cc q ćs Z ° °° O A ΌcO
C <
Z <=> un cuSU p §
U N o
I cn ffl
I
ΌZ o
tZD
U tz:
Ó
Z pC4 u
Z pi
Jo z co Ή θ' „Zn.
X
O
G <
<o I-M Os ΛΓ m tzą
Z Z . .. 'Cl
ĆO
U N cr>
Z
U
Cł o
u fc.
O u
I
Cl
Z α
(Z)
OÓ
O
Z z
CJ uS co T
O
Ok z
„ η,ο u z η, góCZ co — cn c z ό < . „ <n cfc U ó u s n g < U N
Z
U
Tf
CN rU ł
k© &.
α
O
I
CN
Z u
tzi z ε
Λ<\ u
I
CN o
f k© u
I
Tt u
I
CN u
I kO
O et
O
I
CN z
o
C4
Z o
o fu o
u
I
CN u
( k© u
ł et u
CN u
( k© ffc-1
O o
cl z
©, z
o o
U N X1 2 '5pQ
-g*o ” z > a > <j r~ > cg oo 5 A £ N £ x
O 3
X .-4 N ►> <->
> x/i kO O O
U N o© δ o S .2 cn 5 N N < T3 Tt u
( k© fcl u
U
I
CN z
o z
υ o
, Ul Ν X4 o ©o
Z 8 £
S Os o 00 00 CO OO ' O >>
£ <υ
CG
CO s
o
I
Ό Ok N k© .2 t
O § .u N
CJ *(Λ U0 s o
N Q\ o
.2 oi Ν Ό Ό Tf υ
I k© fcl
O o
I
CN z
υ <s z
υ
3?
U
175 831 cd. tabeli 1
Uh
O r*1
J5 o 8 t/5 fT* * O <L> Th *
O ^3 t/5
Λ N ε ~
O X | O ‘>C o »> SZ3 r— Ό O <0 fD o - A g .2 o £ c rn C ^r \o ro
Tt N
CC
O cc u
o
I \o o
I
Tt u
I
CM
CC o
fN
CC u
<N
CC o
CC z
cc cd roo ° cd ΓCM
CO
K CD CM
U S Q χ o CN ?FF o
I
VO
Uh u
o
I
CM
X o
czi cc z
Rw X £ *7-T
Uh CD
-X o
Ł0 >>
£ o
£
O iZ)
Λ ε
o
I
Uh
ΓΝ
O co coo
O o *7 CM
Ss
Ό O .
N 00 o o CM CD UD
CC o
Tf (N
CC α
cc u
U<
O o
i
CM
CC u
oo
Ό CM cc u
Z υ
ł
CM
Uh
O u
t
CM
CC υ
CN
CC υ
cc u
I
CM α
I <o υ
>
Tt o
I
CM u
CN
CC u
cc z
O\ 00 U? VO ffi So trT
CM £ Ό t—i . Λ
Tt O CM
N r ? u U
U- Ch £ υ _
Λ U d
1Γ
H cj ,_« <OZ
Uh
U
Uh υ
u
I
CM cc t_>
cz
CN u
« o
c?
u ffi
O
I
CM
U
I \o
u.
u o
I
CM
CC o
(Z) cc z
SC u
cc o
fcu, u
u
CN
CC o
CZ5 cc z
μ-Γ £ o G. o'
CM cO \O
Ut>
cn aS ud 3C 53 oo CM ίήϊ cc
Ό o B § W rż G cc o
o cc u
o tu
U
U
CN
CC u
oo cc z
175 831 cd. tabeli 1
OM o OM OM Om - CN - - - - - -
00 N· 1 CN 00 r- 1 Γ- r- tT O 1 cn o O MO 1 00 un OO o OO T3 cn . »·. § .. z 5 33 v> A θ P3 cn < 2 33 cs 6 an g < O O N ł2§ O O «f£ U? OO Z · CH ro cn . c z z” ® CS O 33 o £ O 0-! O U Łh · · O ·: -3 ss g <OsJ MO CN 1 CN OO 1 un cn ά . oo _£* © oo y o ffl o aS Z m z ” CN Η-Γ z z ® O mo~ cn «3 =* r— N Ξ u Z α .· o . —. § 3 c Ν’ Γ- CN CN r- CN o o 1 OM OM tT N CN 1 CN Ν’ CN . o N °® OM~ cn £? G G σ< ™ oo ~ “„a2 O ά-ό? 0? 2 <S ł Tt n. Z -T. z m-*’ —: oo 33 5 rH Τ3 O s- s® g < α n
u- z 33 £ z 5 - izopropyl Z O Cn CS z o 1 wn Z z Z z Z z z
MD Pu? U 1 cn Pu? U 1 cn 33 U 1 cn pi α 1 m Z O (S 33 U 1 CN 33 CS o o o u 1 CN Rn i R12 połączone z fenylem dają 2-naftyl i-< m 1 cn Pu? O I cn CS z z CS o CZ) cn CS o CZ) 1 cn rs u z CS o CZ) 1 cn
<Z*1 G 1 MO G I MO G 1 MO 33 υ 1 MO G 1 MO G 1 MO G 1 MO G ł MO G 1 MO Ó MO G 1 MO z α 1 MO G ł MO
n pi u 1 N pi O 1 n- Pp O 1 N- m 1 N pi U N- cn PL< U N“ u? α 1 N- cn Γι- α 1 Ν’ ti α 1 N CS 1 O co 1 N pi U 1 Ν' łl m 1 Ν’ pi O 1 N*
cn G 1 CN G 1 CN G 1 CN cn z u 1 CN G 1 CN G 1 CN G 1 CN G 1 CN G t CN G 1 CN U CN 33 α 1 CN G t CN
CN 3? U CS I u o 33 U CS 33 U O C*1 33 O 33 O O m Z o CS z u o 33 U tz> 33 O 00 m Z o 00 Z α OO 33 α 00 33 U 00 Z α V) 33 α 00 33 α oo
- CS z 1 * 33 Z CS 33 Z z CS z z 33 Z CS z z CS z z CS z z CS z z 33 Z CS
175 831 cd. tabeli 1
OL - - - LO LO - UD CD r—. - UD - - UD
UD UD CN CN
UD OL OL 00
Tt CD 00 CN OO LO <—s
O O o
Br [0 70 10,52 o Γ- UD il. 435.1
tu? es 8.54 ,8.47 al. 51 O al. 46 al. 51 UD UD c3
e Τ/' ^Zz SC ż;f„ fi N Ol Tt fi N fi N Zn fi hJ
00 U Aył , •g· CD po *s$< es . „ .1Γ υ oo $ ud ξ ^esg υ $ tj- 10; H,3.50; .37; H,3.28 UD . 510.0295 sowę FAB . 467.0393 515.0809 557.1277 .435.0669:
fi ' · 0© =3 3 T 94 172 Tf Ol 76 60 fi o θ =3oogg .: C,49. L: C,50 Tt Ol T—S CN Obi fi s Obi Obi Obi Obi
Έ u° O . —5 1 UD ’“1 1 1 “ T 1 UD CO o CO CO CO CO
P 'n < O N CN OL 192 UD r* T“-< 00 UD T—< HR1 Obi Zna Obi Zna 193 124 Wid a a
Γ- Σ'
es es 23
a u CH CH £ n-b i Pr £
a a Z UD UD a a UD a a a UD UD UD UD
''s
a a
u C) >s
KO z Z a rfi
es O es o 1 a ia o __ a CN a a a1 es a
00 co u u z o u fi u u u o u
1 1 1 1 I ł 1 1 .b 1 1 1 I 1
CD CD CN a CN CN CD CN CN CD Cu CN CN CN CN CN
ud r-i a eS es tu. u es IŁ, CS Ud tu? tu? es U- es
u O o O U ffl O o o o O u o u O O
KO Ό Ό Tt Tt Tt Tt Tt Tf Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt
'd· 1-. es U< te
CQ U u u u u o o o o u u u CJ o o
Tt Tt Tt LO ko LO KO LO LO KO KO LO KO LO LO LO
CD
a __ —_ a1 t _ |
u o o O u α u o o u u O o U U CJ
CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
CN es a
K Z £ Z a a u es a es a a a es a a es
u o o u a a u o O u u o u o u a
GO (O CO co o u CO CO co CO CO CO CO CO CO o
a
0' es
a
es u es es a a es
a PC Z a a ffi a i z o a a CJ rę
z z z z z z Z z z Z z z z z z z
175 831 cd. tabeli 1
OL mo X MO mo - MO - - - - - - - - - - -
O LO co 00 X r~
O O LO co MO Ol MO Ol o
X MO »—H Tt MO X r- O o
CO «—' O O o O —f
mo có OL MO Ol
00 LO o O MO CO G”
MO MO MO MO MO MO co
r, - 1 | • —' : ._
Os G «3 CO G G G 03
CM Ci G G G G G G
X N N N N N N N
OO OL _1 r~ CO co O
£. CO CM Γ MO MO CM 00
V) >> MO -—1 CM LO X o CZ3
—« O o -C o >·
e mo CO OL — ,—1 MO OL a
o 00 tt LO O o MO CO <u
MO MO mo MO MO MO G- O Mo
—H X ę G M0
ε ^Z o —< o X X X Λ X X X s —
o o o o o O o co G MO Ol CO r- ..... MO co OL G OL o CM co Tf C'
r- ϋ CZ) CO 00 CO co co co CM CM CM r—1 co X» 1—1 CM CM
MO *g *>! *5 5? *5 1 1 • l » 1 1 1 ,
<2 s 2 qJ XI X/ CM CM 00 CO 00 1 CM 00 OL CM
S 2 z z z z z z z CM MO CM co CM X G? O co OL OL CM CM CM
>>
X
Γ- o.
X - iPr £ -iPr -CH: id-u - iPr - CH: y y y y Br U m Br Br Br
MO MO MO Mn MO MO MO X X X X z MO MO M0 MO MO MO
3θ
x
LO m r-l ci Cl o U Cl Cl z Ui Z Z Z
Z Z Z z X Z z z __ _, y X y y o
u u o y G y o y u u y o o o o o CQ m
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
mo Cl X X X fŁ Cl X c X X Γ-Ι z Z
o u u y y y y y y y u y y y u y y u
xr G- fif fit fit •G- X X X X X X X X X X X
cr
_ _ _, — —M X | tu X X
o u o y y y y y y m y y y 0Q y y y y
LO LO LO X X X X G- G G· G- G- G- G G G- Tj-
co ci Z rs
1-^ —« _— ___ Z
u U u y U y y u y u y y y y u o y y
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
CM
Z te Z Z Z z Z Z z Z Z z Z Z z Z te Z
u o o o u u o y y u u u u C) o u o u
CO 00 oo CO 00 co CO CO CO co co co co CO co CO co
—
t£ z te t© z
u, o y. y y
y,' 'X w-1 c\
Z CM z 3 x> z z <N Ή z IN Z cs
O uz u o (1) u U 5 y z z z z z z
z z CO z z z Z Z z z z z z z Z z z z z
175 831 cd. tabeli 1
OS - - - - - - - -
„ II /•T i“> r- II σ- Ci u Λ CC SD cd, os 4_r +r- £
w -
00 ®- T- s co 3C o g
CM
UD Η o C3 N
r—1 r- os o OO Os 1 oo UD oi ffi κ ci <i CM, CM
00 Os UD r—H 100 Os
OS UD 00 SD UD O SD 1 CD Z oo o r- ćń 4 \o oo cn >n
r* OS 1—H Tt c- 00 os Os
os OS -ir* r-i uS c< t<
c- u CN O ΓΝ o CN O CN o CN O
ffl cc z z z z z
UD UD UD z z UD UD UD UD z
sd IO z
U- Ł- z z Z Cl z cn U
ffl ca u u u u u u u o
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
UD X Z Z Z Cl z
o o u o u o o u u u
so SD SD SD SD SD SD SD SD SD
Tt t-. r-> Z u ΡΊ U? cc
« o « o u u m u u υ
Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt Tt
CD
X z z —_ __ z z
o u o υ u u o u o O
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
CM
cc Z z Z z Z cc Z z z
u u u o u u u u u o
co CO CO co co co co co co co
- CN CN CN CN PN
w z Z Z rrj z Z z z
z z z z z z z z z z
175 831
Tabela 2
5CH3
r3 R4 Dane fizyczne temp. topnienia (°C) Proces wg przykładu
C2H5CHC4H9 2,6-Cl2-4-CF3Ph HRMS, Oblicz. 467.Θ809 Znal. 467.Θ913 1
C3H 7CH=CH-C2H 5 2,6-Cl2-4-CF3Ph Widmo masowe FAB: 4gg 1
2-metylccyklopentyl 2.4,6-Cl3Ph HRMS, Oblicz. 417.Ω236 Znal.: 417.0328 1
2-OC 2H5-1-naftyl 2,6-Cl2-4-CF3Ph 149-151 1
2-OC2H5-1-naftyl 2,4.6-Cl3Ph 125-128 1
3-CFsPh 1.3-(CH3)2-4-NO2-plrazol·-5-il DlaC 17H15O3N 6SF3 Obl. C, 46J6; H, 3.43; N, 19 08 Znal.: C, 4Ó.51; H, 3.37; N, 18.10 1
Przykład 15
4-(2-Chlorofenylo)-1-(2,6-dichlorc-4-trifluorcmetylcfenylo)-3-metylotiopirazclo [3,4-d]pirymidyna
Zawiesinę 66c9 mg (1.39 mmoli) 5-amino-1-(2,6-dichloro-4-triiluorometylcienylc)-4-(2-chloroben.zoilc)-3-metylotio-pirazolu w 5 mL formamidu ogrzewano przez noc w temperaturze 150°C. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej wypadł jasno żółty' osad. Do mieszanej zawiesiny dodano 50 mL wody do całkowitego wytrącenia produktu, który następnie odsączono i przemyto wodą. Ia pomocąchromatografii cienkowarstwowej (TLC) stwierdzono, że w kcie znajdująsię nieoddzielone ślady materiału wyjściowego, tak więc powyższąprocedurę powtórzono jeszcze raz z otrzymaną mieszaniną uzystkując brązowy stały produkt nie zawierający juz śladów materiału wyjściowego. Zadanie stałego związku chlorkiem metylenu daje jasno żółty roztwór, z którego po zatężeniu otrzymuje się żądany produkt jako biały krystaliczny osad, temp. top. 156-158oC.
175 831
Przykład 16
Następujące związki otrzymano według przepisu podanego w przykładzie 15
R13
R3 R9 Ru Temp. topnienia lub HRMS
2-Cl-Ph H Cl 193-195
3-Cl-Ph H Cl 171-173
2-Cl-Ph H CF3 156-158
2-Cl-Ph OH Cl 313-316
2-Cl-Ph Cl Cl 193-195
2-Cl-Ph 4-etoksykarbonylo- piperazynyl Cl 222-225
1-naftyl H CF3 171-173
2-Cl-Ph CH, Cl 210-212
2-CHs-5-iPrPh ch3 Cl 141-142
2,6-(CH3)2-Ph ch3 Cl HRMS Obl. 462 023 Znal. 462 0369
2-(OC2H5)-Ph ch3 Cl 189-192
2-(OC2H5)-1 -naftyl CH, Cl HRMS Obl. 528.0345 Znal. 528 0226
2-OCHs-Ph ch3 Cl 214-216
2-C2H5-Ph CH3 Cl HRMS Obl. 462.0239 Znal. 462.0219
Ph ch3 CF3 114-116
2,5-(CHs)2-Ph ch3 CF3 HRMS Obl. 497 0579 Znal. 497.0602
2-CFs-Ph CH3 Cl HRMS Obl. 501.9800 Znal. 501.9778
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna pirazok stanowiąca związek o wzorze I wzór I lub jego kwasowa sól addycyjna, w którym A oznacza grupę C=O lub A i R, razem z atomami węgla, do których są one przyłączone, tworzą ugrupowanie pirymidynyowe, które może być podstawione R5, który oznacza wodór, grupę C1 -C6 alkilową, fluor, chlor, brom, grupę hydroksylową, aminową, O(C,-C'6 alkilową), NH(CrC6 alkilową), N(CrC6 alkilowo)(CrC6 alkilową), SH lub grupę o wzorze S(O)n(CrC6 alkilową), w którym n=0, 1 lub 2, w których to grupach grupy CrC6 alkilowe mogą zawierać od jednego do dwóch wiązań podwójnych albo potrójnych i mogą być podstawione od 1 do 3 podstawnikami R6, który oznacza grupę hydroksylową, aminową, ό',-ϋ, alkoksylową dimetyloaminową dietyloaminową, metyloaminową, etyloaminową, NH(C=O)CH3, fluor, chlor, brom lub grupę C,-C3 tioalkilową, R, oznacza grupę C,-C() alkilową aminową NH(CrC6 alkilową) lubN(CrC6 alkilo)( CrÓ6 alkilową), R2 oznacza grupę C !-C6 alkilową, O(C,-C.6 alkilową), NH(CrC-6 alkilową) lub grupę o wzorze S(O)n(C,-C6 alkilową), w którym n==0, 1 lub 2, R3 oznacza grupę fenylową, naflylowąlub 3 do 8 członową grupę cykloalkilową w których każda z grup może być niezależnie podstawiona jednym do trzech podstawników spośród fluoru, chloru, bromu, grupy trifluorometylowej, C!-C6 alkilowej lub Cj-C6 alkoksylowej lub jedną grupą nitrową, N(CrC4 alkilo)( C1-C2 alkilową, cOO(C]-C4 alkilową), SCkNIRCj-C,, alkil), SO2NH(CrC4 alkiio)) CrC2 alkilową) lub SO2NH2, w których CrC'6 alkil może być podstawiony grupąhydroksylową, a R4 oznacza fenyl lub pirazolil, przy czym każda grupa może być niezależnie podstawiona jednym do trzech podstawników spośród fluoru, chloru, bromu, grupy trifluorometylowej lub C-C6 alkilowej albo jedną grupą nitrową lub SO2NH2, pod warunkiem, że jeżeli R1 oznacza grupę aminową, R2 oznacza grupę metylotio a R4 oznacza fenyl lub 4-nitrofenyl, to R3 ma inne znaczenie niż fenyl, 4-chlorofenyl lub 4-bromofenyl, z tym, że R4 nie oznacza niepodstawionego fenylu i pod dalszym warunkiem, że jeżeli R1 oznacza grupę aminową, R2 oznacza grupę metylotio a R4 oznacza 2,4,6-trichlorofenyl, to R3 ma inne znaczenie niż 2-chlorofenyl.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza grupę fenylową niezależnie podstawionąjednym lub dwoma takimi podstawnikami jak fluor, chlor, brom, grupa trifluorometylowa, nitrowa, CrC’6 alkilowa, Cp-C6 alkoksylową SO2NH2 lub SO2N(CrC2 alkil)2.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R4 oznacza grupę 2,4,6-trichlorofenylową
    2,4,6-trimetylofenylową 2,6)-diehk)ro-4-trifluorometylofenylową lub 4-bromo-2,6-dimetylfenylową.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 albo2,albo3, wktórymR1 oznacza grupę aminową, metyloaminową lub dimetyloaminową.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, w którym R2 oznacza grupę metylotiolową lub etylową.
  6. 6. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, którym jest [5-amino-l-(2.6-dichloro-4-trifluorom.etylofenylo)-3-metylotio-1H-pirazol-4-ilo]-(2,5-dimetylofenylo)-metanon,
    175 831 [5 -amino-1 -(2,6-dichloro-4-trifluorometylofenylo)-3-metylotio-1 H-pirazol-4-iloj-(2.5-bis-tri fluorometylofenylo)metanon, [5-am^^o-l-(2,6-dichloro-4-trifiuor<^i^<^1t^l^ofen;ylo)-3-metyiotio-1H 5pirazol-45ilo]-(5-izopropylo52-metylofenylo)metanon, [5-amino-3-metylotio-1-(2,4,6-trichlorofenylo)-1H-pit&zol54-ilo]-(55izoptopylo52-metylofenylo)metanon lub [5-amino-1-(4-bromo^ó-dimetylofenylojG-metylotio-lH-pirjazoM-iloj-^^-dibromofenylojmetanonL.
PL93309356A 1992-12-17 1993-11-03 Pochodna pirazolu PL175831B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99222592A 1992-12-17 1992-12-17
PCT/US1993/010359 WO1994013643A1 (en) 1992-12-17 1993-11-03 Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having crf antagonist activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309356A1 PL309356A1 (en) 1995-10-02
PL175831B1 true PL175831B1 (pl) 1999-02-26

Family

ID=25538063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93309356A PL175831B1 (pl) 1992-12-17 1993-11-03 Pochodna pirazolu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5712303A (pl)
EP (1) EP0674624B1 (pl)
JP (1) JP2862374B2 (pl)
KR (1) KR0170567B1 (pl)
CN (1) CN1060768C (pl)
AT (1) ATE175961T1 (pl)
AU (1) AU690527B2 (pl)
BR (1) BR9307659A (pl)
CA (1) CA2150483C (pl)
CZ (1) CZ284157B6 (pl)
DE (1) DE69323212T2 (pl)
DK (1) DK0674624T3 (pl)
EG (1) EG20397A (pl)
ES (1) ES2126661T3 (pl)
FI (1) FI113648B (pl)
GR (1) GR3029568T3 (pl)
HU (1) HUT67457A (pl)
IL (1) IL107946A (pl)
MX (2) MX9308042A (pl)
MY (1) MY131382A (pl)
NO (2) NO304831B1 (pl)
NZ (1) NZ257770A (pl)
PL (1) PL175831B1 (pl)
RU (1) RU2142946C1 (pl)
TW (1) TW238303B (pl)
WO (1) WO1994013643A1 (pl)
ZA (1) ZA939404B (pl)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6103900A (en) * 1992-12-17 2000-08-15 Pfizer Inc Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity
US6005109A (en) * 1997-10-30 1999-12-21 Pflizer Inc. Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity
KR960704855A (ko) 1993-10-12 1996-10-09 돈 엠. 커. 1n-알킬-n-아릴피리미딘아민 및 이들의 유도체 (1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof)
US5646152A (en) * 1994-06-15 1997-07-08 Pfizer Inc. Methods of administering CRF antagonists
US5916908A (en) * 1994-11-10 1999-06-29 Cor Therapeutics, Inc. Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
EP0729758A3 (en) * 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines for the treatment of neuronal and other diseases
US6403599B1 (en) 1995-11-08 2002-06-11 Pfizer Inc Corticotropin releasing factor antagonists
US7067664B1 (en) 1995-06-06 2006-06-27 Pfizer Inc. Corticotropin releasing factor antagonists
US5817688A (en) * 1995-12-19 1998-10-06 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
US5922885A (en) * 1995-12-19 1999-07-13 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
US6051578A (en) * 1996-02-12 2000-04-18 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US5760225A (en) * 1996-11-15 1998-06-02 Neurogen Corporation Certain pyrazole derivatives as corticotropin-releasing factor receptor CRF1 specific ligands
US5723608A (en) * 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
WO1998042699A1 (en) * 1997-03-26 1998-10-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-tetrahydropyridylpyrimidine derivatives
SE9701398D0 (sv) * 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
US5985936A (en) * 1997-12-18 1999-11-16 Forbes Medi-Tech, Inc. Method of preventing and delaying onset of Alzheimer's disease and composition therefor
WO1999045007A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
US6291473B1 (en) 1998-04-02 2001-09-18 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9H-pyridino [2, 3-B] indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9H-pyrimidino [4, 5-B] indole derivatives: CRF1 specific ligands
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
US6376527B1 (en) 1998-05-05 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Pyrazole derivatives-p38 map kinase inhibitors
US20020156114A1 (en) * 1998-05-05 2002-10-24 Goldstein David Michael Pyrazole derivatives - p38 MAP kinase inhibitors
AU765030B2 (en) * 1998-05-05 2003-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors
US6316466B1 (en) 1998-05-05 2001-11-13 Syntex (U.S.A.) Llc Pyrazole derivatives P-38 MAP kinase inhibitors
US6531475B1 (en) 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
NZ510955A (en) 1998-11-12 2003-01-31 Neurocrine Biosciences Inc Tricyclic nitrogen containing ring system useful as CRF receptor antagonists
CN1178941C (zh) 1998-11-12 2004-12-08 纽罗克里恩生物科学有限公司 Crf受体拮抗剂以及与其有关的方法
FR2789387B1 (fr) * 1999-02-04 2001-09-14 Aventis Cropscience Sa Nouveau procede de preparation d'intermediaires pesticides
US6387894B1 (en) 1999-06-11 2002-05-14 Pfizer Inc. Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors
US6409988B1 (en) 1999-07-01 2002-06-25 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled 1-aryl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pest GABA receptor ligands
US6506784B1 (en) 1999-07-01 2003-01-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Use of 1,3-substituted pyrazol-5-yl sulfonates as pesticides
US6518266B1 (en) 1999-07-22 2003-02-11 3-Dimensional Pharmaceuticals 1- Aryl-3-thioalkyl pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as insecticides
AU7865000A (en) 1999-10-06 2001-05-10 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Fused 1-(2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl)-pyrazoles, the synthesis thereof and the use thereof as pesticides
US6455525B1 (en) * 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
KR20030016222A (ko) * 2000-02-14 2003-02-26 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제
US6531478B2 (en) * 2000-02-24 2003-03-11 Cheryl P. Kordik Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB0024795D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Hoffmann La Roche Pyrazole derivatives for the treatment of viral diseases
US20060287335A1 (en) 2000-11-28 2006-12-21 Wyeth Serotonergic agents for treating sexual dysfunction
US20060223824A1 (en) 2000-11-28 2006-10-05 Wyeth Serotonergic agents
GB0100621D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
ES2174757B1 (es) * 2001-04-06 2003-11-01 Esteve Labor Dr Empleo de derivados de firazolinas en la elaboracion de un medicamentopara la prevencion y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares.
JP4206273B2 (ja) 2001-04-27 2009-01-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物およびその医薬
IL144900A (en) 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs
US6638981B2 (en) 2001-08-17 2003-10-28 Epicept Corporation Topical compositions and methods for treating pain
DE10142665B4 (de) 2001-08-31 2004-05-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate
ATE335740T1 (de) * 2001-12-04 2006-09-15 Hoffmann La Roche Ringannelierte pyrazolderivate
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
EP1555265B1 (en) 2002-10-22 2009-03-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. 7-phenyl pyrazolopyridine compounds
RU2341518C2 (ru) * 2002-12-02 2008-12-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные индазола как антагонисты крф
AU2003303040B2 (en) 2002-12-13 2009-04-23 Warner-Lambert Company Llc Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders
WO2004092170A2 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists
ATE418555T1 (de) 2003-04-09 2009-01-15 Biogen Idec Inc A2a-adenosinrezeptorantagonisten
WO2004092177A1 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Triazolopyrazines and methods of making and using the same
BRPI0411825B8 (pt) 2003-06-26 2021-05-25 Novartis Ag inibidores de p38 quinase a base de heterociclo de 5 elementos, seus processos de preparação e seus usos, bem como composição farmacêutica
JP4681548B2 (ja) 2003-07-22 2011-05-11 アステックス・セラピューティクス・リミテッド ３，４−ジ置換１ｈ−ピラゾール化合物および、そのサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）およびグリコーゲン・シンセターゼ・キナーゼ−３（ｇｓｋ−３）調節剤としての使用
GB0317127D0 (en) * 2003-07-22 2003-08-27 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
KR100820006B1 (ko) * 2004-02-18 2008-04-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 ｇａｂａ-ａ 아형 선택적 수용체 조절제
CA2568766A1 (en) 2004-05-29 2005-12-08 7Tm Pharma A/S Crth2 receptor ligands for medicinal uses
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
WO2006116151A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists
JP2008538577A (ja) * 2005-04-22 2008-10-30 ワイス ジヒドロベンゾフラン誘導体およびその使用
JP2008538581A (ja) * 2005-04-22 2008-10-30 ワイス ｛［（２ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミン塩酸塩の結晶形態
PE20061298A1 (es) * 2005-04-22 2006-12-24 Wyeth Corp Compuestos derivados de dihidrobenzofurano como agonistas del receptor de serotonina 5-ht2c
TW200800959A (en) 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
TW200901974A (en) 2007-01-16 2009-01-16 Wyeth Corp Compounds, compositions, and methods of making and using them
WO2009104080A2 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
SI2266990T1 (sl) 2008-04-15 2013-01-31 Eisai R&D Management Co. Ltd. Spojina 3-fenilpirazolo(5,1-b)tiazola
EP2291181B9 (en) 2008-04-18 2013-09-11 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Captodiamine for the treatment of depression symptoms
PE20120795A1 (es) 2009-08-07 2012-07-08 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivado de aminopirazol
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
ES2756175T3 (es) 2013-12-27 2020-04-27 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Genes mutantes guardián de fgfr y fármacos que se dirigen a los mismos
WO2016204261A1 (ja) 2015-06-17 2016-12-22 中外製薬株式会社 アミノピラゾール誘導体
EP3448851B8 (en) 2016-04-29 2022-04-27 FGH BioTech, Inc. Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases
AU2017323521B9 (en) 2016-09-07 2022-02-17 Fgh Biotech, Inc. Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases
EP3563848A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-06 S.I.S.S.A. Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati Serpin inhibitors for the treatment of prion and prion-like diseases
CN110950848B (zh) * 2018-09-27 2024-03-26 徐诺药业 新型氨基吡唑类衍生物的合成与应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3778443A (en) * 1969-02-13 1973-12-11 Ciba Geigy Ag 4-tetrahydro pyridyl,hydroxy alkyl pyrazoles
FR2460299A1 (fr) * 1979-07-05 1981-01-23 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux derives du pyrazole et leur application therapeutique
FR2472564A1 (fr) * 1979-12-31 1981-07-03 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux aryl-1 arylsulfonyl-4 1h-pyrazolols-3, et procede pour les preparer
DE3602728A1 (de) * 1985-05-17 1986-11-20 Bayer Ag, 51373 Leverkusen Schaedlingsbekaempfungsmittel auf basis von pyrazolderivaten
US5063245A (en) * 1990-03-28 1991-11-05 Nova Pharmaceutical Corporation Corticotropin-releasing factor antagonism compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MX9308042A (es) 1994-08-31
MY131382A (en) 2007-08-30
EG20397A (en) 1999-02-28
JP2862374B2 (ja) 1999-03-03
MXPA98005325A (es) 2004-08-24
FI935674A0 (fi) 1993-12-16
NO952395L (no) 1995-08-16
NO985494D0 (no) 1998-11-25
ZA939404B (en) 1995-06-15
NO985494L (no) 1995-08-16
FI113648B (fi) 2004-05-31
CA2150483C (en) 1999-09-14
AU5454894A (en) 1994-07-04
PL309356A1 (en) 1995-10-02
US5712303A (en) 1998-01-27
CN1060768C (zh) 2001-01-17
CZ284157B6 (cs) 1998-08-12
WO1994013643A1 (en) 1994-06-23
EP0674624A1 (en) 1995-10-04
BR9307659A (pt) 1999-06-29
HUT67457A (en) 1995-04-28
NO306111B1 (no) 1999-09-20
NO952395D0 (no) 1995-06-16
ES2126661T3 (es) 1999-04-01
NZ257770A (en) 1997-02-24
GR3029568T3 (en) 1999-06-30
AU690527B2 (en) 1998-04-30
CZ158595A3 (en) 1996-01-17
NO304831B1 (no) 1999-02-22
RU2142946C1 (ru) 1999-12-20
KR0170567B1 (ko) 1999-02-18
FI935674L (fi) 1994-06-18
DK0674624T3 (da) 1999-09-13
KR950704261A (ko) 1995-11-17
TW238303B (pl) 1995-01-11
CA2150483A1 (en) 1994-06-23
EP0674624B1 (en) 1999-01-20
CN1092768A (zh) 1994-09-28
IL107946A (en) 1998-09-24
DE69323212D1 (de) 1999-03-04
HU9303591D0 (en) 1994-04-28
DE69323212T2 (de) 1999-05-27
IL107946A0 (en) 1994-04-12
JPH07509725A (ja) 1995-10-26
ATE175961T1 (de) 1999-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL175831B1 (pl) Pochodna pirazolu
US6005109A (en) Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity
CN100404540C (zh) 可抑制蛋白激酶的噻唑并、噁唑并和咪唑并喹唑啉化合物
US3732225A (en) Pyrazolo(3,4-d)pyrimidine derivatives
AU742388B2 (en) Aromatic amine derivatives having nos inhibiting action
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
US2925418A (en) Certificate of correction
CN107033149B (zh) 一种dpp-4酶抑制剂及其制备和应用
US6103900A (en) Pyrazoles and pyrazolopyrimidines having CRF antagonistic activity
HU192653B (en) Process for the production of imidazo /1,2-c/pyrimidines, as well as of therapeutic preparations containing these compounds as agent
JPS59512B2 (ja) ピラゾ−ル −５− オンカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ
WO2015093534A1 (ja) 置換トリアジノン化合物及びｔ型カルシウムチャネル阻害剤
DD284019A5 (de) Verfahren zur herstellung von /1/-benzopyrano/4,3-c/pyrazolen
US4077956A (en) 5-Substituted derivatives of dipyrazolo[1,5-a:4&#39;,3&#39;-e]pyrazine-6-carboxylic acids and esters
US4269774A (en) Thiazolo[5,4-d][2]benzazepines
DK148940B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(p-acylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner
CA2272138C (en) Pyrazolopyrimidine and pyrazolopyridine compounds having crf antagonist activity
JPH06145144A (ja) 新規な３−アミノピリジン誘導体第４級アンモニウム塩及びこれを有効成分とする抗癌剤
US20240043399A1 (en) Pyridinyl pyrazole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and use thereof
JPH02501064A (ja) 強心作用を有するイミダゾリルフエニルピロール‐２‐オン
US4321199A (en) Thiazolo[5,4-d][2] benzazepines and intermediates
US4336388A (en) Thiazolyl benzophenone compounds
CA2501541A1 (en) Pyrazole derivatives
HU211646A9 (hu) Pirazol-pirimidinon antianginás szerek Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik.
BR112019021021B1 (pt) Compostos de inibidor de ask1, usos dos mesmos e composições farmacêuticas