PL175127B1 - Preparat weterynaryjny o przedłużonym uwalnianiu tylozyny oraz sposób wytwarzania preparatu weterynaryjnego o przedłużonym uwalnianiu tylozyny - Google Patents

Abstract

1 . Preparat weterynaryjny o przedluzonym uwalnianu tylozyny, znamienny tym, ze zawiera tylozyne w ilosci 3-30% wagowych i olejowy nosnik w ilosci 70-90% wagowych na jednostke objetosci preparatu oraz srodek zelujacy wybrany z grupy, do której naleza monostearynian glinu, distearynian glinu i tristearynian glinu, przy czym jako olejowy nosnik zawiera diester o malej gestosci alkoholu wielowodorotlenowego z naturalnym kwasem tluszczowym o krótkim lancuchu zawierajacym 8-10 atomów wegla. 16. Sposób wytwarzania preparatu weterynaryjnego o przedluzonym dzialaniu do podawania domiesniowego i podskórnego, znamienny tym, ze miesza sie dopuszczalny w farmacji nosnik olejowy stanowiacy diester o malej gestosci alkoholu wielowodorotlenowego z naturalnym kwasem tluszczowym o krótkim lancuchu zawierajacym 8-10 atomów wegla, w ilosci 70-90% wagowych, ze srodkiem zelujacym dla nadania wlasciwosci przedluzonego uwalniania w temperaturze wystarczajacej na odpowiednie mieszanie, pozostawia sie mie- szanine do ochlodzenia i utworzenia zelowej podstawy, oraz dodaje sie tylozyne w ilosci od 3 do 30% wagowych w jednostce objetosci. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat weterynaryjny do domięśniowego i podskórnego podawania tylozyny oraz sposób jego wytwarzania.

Tylozyna jest członkiem grupy antybiotyków makrolidowych i jest klinicznie wskazana do leczenia wielu infekcji bakteryjnych u bydła ras mięsnych, bydła ras mlecznych w okresie poza laktacją świń.

Tylozyna jest dostępna w postaci preparatu do podawania pozajelitowego zawierającego 50 mg/ml lub 200 mg/ml substancji czynnej, który to preparat podaje się typowo jeden raz dziennie w ciągu trzech dni. Jednak takie preparaty charakteryzują się szybkim zadziałaniem, krótkim okresem działania i towarzyszy im podrażnienie w miejscu iniekcji. Występuje więc kliniczna potrzeba preparatu tylozyny umożliwiającego przedłużone uwalnianie tylozyny w ciągu dni, który można podawać przy minimalnych reakcjach tkankowych. Przedmiotem wynalazku jest usuwanie lub łagodzenie powyższych niedogodności.

Celem wynalazku jest więc otrzymanie preparatu weterynaryjnego do podawania domięśniowego i podskórnego, zawierającego tylozynę w układzie, który umożliwia przedłużone uwalnianie substancji czynnej.

Przedmiotem wynalazku jest preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający tylozynę i olejowy nośnik zawierający środek żelujący, np. sól glinową kwasu tłuszczowego. Olejowym nośnikiem jest diester alkoholu wielowodorotlenowego z naturalnym kwasem tłuszczowym o krótkim łańcuchu zawierającym 8-10 atomów węgla o niskiej gęstości, korzystnie dikaprylan/dikaprynian glikolu propylenowego. Korzystnie, takim nośnikiem jest nośnik dostępny pod nazwą firmową Neobee Oil. Olejowy nośnik jest korzystnie obecny w ilości od 70 do 90%, najkorzystniej 84% wagowych na jednostkę objętości kompozycji.

Środkiem żelującym jest na ogół distearynian glinu, który może być obecny w ilości od 0,75 do 1,25%, najkorzystniej 0,94% wagowego na jednostkę objętości. Zamiast distearynianu glinu mogą być stosowane inne stearyniany, takie jak monostearynian lub tristearynian glinu. Korzystnie monostearynian glinu jest obecny w ilości od 1 do 3%, najkorzystniej około 1,8% wagowych na jednostkę objętości. Alternatywnie, może być obecna równoważna ilość tristearynianu glinu. Korzystnie preparat zawiera około 84% (waga/objętość) dikaprylanu/dikaprynianu glikolu propylenowego, około 15% (waga/objętość) tylozyny i około 1% (waga/objętość) distearynianu glinu.

Wynalazek ponadto dotyczy sposobu wytwarzania preparatu weterynaryjnego o przedłużonym uwalnianiu tylozyny do olejowego nośnika.

Korzystnie tylozyna jest obecna w ilości od 3 do 30%, najkorzystniej około 15% wagowych na jednostkę objętości. Wielkość cząstek substancji czynnej jest tak kontrolowana, że 90% cząstek ma główny wymiar mniejszy niż 25 pm mierzony techniką Coulter Counter lub równoważny wymiar przy pomiarach alternatywnymi sposobami. Korzystniej, wielkość cząstek powinna być mniejsza niż 10 pm.

Wynalazek również dotyczy sposobu wytwarzania preparatu weterynaryjnego do podawania domięśniowego i podskórnego, polegającego na tym, że miesza się dopuszczalny w farmacji (jałowy) nośnik i środek żelujący, umożliwiający przedłużone uwalnianie, ogrzewając przy tym dla zapewnienia odpowiedniego mieszania, po czym pozostawia się do ochłodzenia i utworzenia zawiesiny w postaci żelu, a następnie dodaje się tylozynę i tworzy jej zawiesinę w żelowej podstawie, korzystnie o stężeniu 150 mg/ml.

1715 127

Wynalazek może być bardziej zrozumiały z poniższego opisu kompozycji podanego tutaj jedynie dla przykładu. Poniższy przykład przedstawia bardziej zrozumiale skład kompozycji i sposób jej wytwarzania.

Przykład I

Kompozycja Ilość (g/l)

Tylozyna 150,00

Distearynian glinu 9,35

Neobee Oil M20 840,65

Neobee Oil umieszcza się w ciśnieniowym naczyniu kwasoodpornym, w obszarze jałowym. Zawartość naczynia ogrzewa się w temperaturze 160°C w ciągu jednej godziny, w celu wysterylizowania zawartości naczynia, po czym pozostawia do ochłodzenia i gdy temperatura osiągnie 120°C, dodaje się distearynian glinu i łagodnie miesza aż do rozpuszczenia. Roztwór pozostawia się bez mieszania do ochłodzenia do pokojowej temperatury i dodaje w warunkach jałowych tylozynę. Dla uzyskania pożądanej wielkości cząstek tylozyny, produkt można przepuszczać przez typowe urządzenie do mielenia. Korzystnie jest to młynek kulowy, np. młynek sprzedawany pod nazwą Dyno Mili. Produkt finalny jest stabilną białawą/żółtą zawiesiną, którą można stosować w profilaktyce i leczeniu bydła i świń zakażonych drobnoustrojami wrażliwymi na tylozynę. Na ogół, produkt najlepiej jest podawać drogą iniekcji domięśniowej.

Optymalne stężenie tylozyny wynosi 150 mg/ml i wybrane zostało na podstawie rozważań nad dawką wymaganą dla uzyskania pożądanego działania terapeutycznego po pojedynczym podaniu.

Dla wybrania odpowiednich olejowych nośników przebadano początkowo różne substancje na ich przydatność dla preparatów. Wybrano na tej podstawie diestry alkoholi wielowodorotlenowych z naturalnymi kwasami tłuszczowymi o krótkich łańcuchach, takie jak dikaprylan/ dikaprynian glikolu propylenowego. Ten olej charakteryzuje się małą gęstością, niską temperaturą krzepnięcia i tym samym jest użytecznym nośnikiem dla preparatów pozajelitowych.

Distearynian glinu jest stosowany do żelowania olejowych nośników i promowania w ten sposób przedłużonego uwalniania tylozyny w miejscu iniekcji. Ogrzewanie nośnika, dodawanie stearynianu glinu i pozostawienie do ochłodzenia nadaje w rezultacie stabilny tiksotropowy żel, który umożliwia zarówno zatrzymywanie tylozyny w zawiesinie jak i dokładność dozowania. Stosuje się taką ilość distearynianu glinu, która ułatwia tworzenie się zawiesiny i podawania za pomocą strzykawki.

Wielkość cząstek stosowanej tylozyny ma podstawowe znaczenie, gdyż zapewnia dobre zawieszenie produktu i przyczynia się do przedłużonej aktywności produktu. Z tych powodów korzystnie jest, aby 90% cząstek miało większy wymiar, mniejszy niż 25 μm, mierzony techniką Coulter Counter lub równoważne wymiary przy pomiarach alternatywnymi technikami. Korzystniej, wielkość cząstek jest mniejsza niż 10 pm.

Wynalazek jest dalej opisany poniżej przedstawionymi przykładami.

Przykład II

15% (waga/objętość) tylozynę w Neobee Oil (określaną dalej jako tylozyna LA) przygotowywano stosując zwykłe sposoby przemysłowe. Preparat ten podawano bydłu w dawce 20 mg/kg ciężaru ciała w celu określenia poziomów w plazmie i stąd skuteczności produktu.

Uśredniano poziomy tylozyny w każdym punkcie czasu, oznaczano standardowe błędy i wyniki przedstawiono w tabeli 1 i także graficznie na rysunku 1. Średnie Cma wynosiło 2,612±0,249 pg/ml po 3±0,5 godzinach. Średnia powierzchnia pod krzywą (AUC) wynosiła 31,32±1,84 pg/ml/godzinę. Stwierdzono, że półokres eliminacji wynosi 10,01±1,7 godzin.

175 127

Tabela 1

Poziomy plazmy tylozyny u bydła po podaniu tylozyny LA

	Czas po podaniu (godzin)
0	1	2	3	4	8	12	24	32	48	56	72
Średnia	NW	1,686	2,434	2,160	1,990	1,269	0,839	0,298	0,231	0,111	NW	NW

Granica wykrywania: 0,10 ąg/ml NW - nie wykrywano

Przykład DI

Przeprowadzono badania skuteczności działania po podaniu domięśniowym świniom tylozyny LA i firmowej tylozyny w leczeniu indukowanych infekcji dróg oddechowych.

Badania wykazały, że skuteczność podawanej pozajelitowo tylozyny w leczeniu indukowanej ostrej infekcji dolnych dróg oddechowych przez Pasteurella multocida i Mycoplasma hypopneumonia u świń. Do badań użyto 40 świń, podzielonych na trzy grupy, którym podawano:

1) jednorazowo 20 mg/kg ciężaru ciała tylozyny LA,

2) jednorazowo 30 mg/kg ciężaru ciała tylozyny LA,

3) trzy dzienne dawki 10 mg/kg ciężaru ciała handlowego preparatu tylozyny (50 mg/ml).

Zestawienie wyników dla średniej temperatury ciała i średnie wyniki kliniczne przedstawiono odpowiednio w tabelach 2 i 3.

Zastosowano model powtarzalnego sztucznego zakażenia świń poważnym klinicznym zapaleniem płuc. Dla porównania skuteczności tylozyny LA i handlowej tylozyny stosowano jeden z 3 reżimów dawkowania. Reakcja kliniczna na podawanie była doskonała, pod tym względem, że wszystkie zwierzęta, które przeżyły przez pierwsze 24 godziny po zakażeniu wykazywały znaczącą poprawę kliniczną, podobną do uzyskiwanych podczas terapii antybiotykami naturalnych przypadków klinicznych.

Zastosowanie ważonego systemu punktacji wykazało, że pojedyncze podanie tylozyny LA w obu dawkach (20 mg/kg i 30 mg/kg, podawane w pojedynczej dawce) daje statystycznie znaczącą poprawę stopnia uzdrowienia w porównaniu z trzydniowym leczeniem handlową tylozyną. Można więc wnioskować, że tylozyna LA przy pojedynczym podawaniu będzie co najmniej tak skuteczna jak handlowa tylozyna, podczas stosowania w leczeniu zapalenia płuc.

Tabela 2

Średnia temperatura ciała

Czas (godzin od pierwszego podania)	Tylozyna LA 20 mg/kg (n=11)	Tylozyna LA 30 mg/kg (n=12)	Produkt handlowy (50 mg/ml) 3x10 mg/kg (n=12)
średnia	średnia	średnia
1	2	3	4
-96	102,32	102,08	102,09
-88	102,06	102,12	102,09
-72	102,18	102,09	102,22
-64	102,11	102,08	102,22
-48	102,17	102,18	101,09
-24	102,20	102,09	102,18
-16	102,14	102,25	102,18
0+	104,63	104,68	104,38
4	104,33	104,65	104,47
8	103,75	103,97	103,90
12	103,38	103,62	103,62
24++	103,20	103,20	103,53
32	103,07	103,07	103,60
48+++	102,69	102,82	103,40

17(5127 cd tabeli 2

1	2	3	4
56	102,96	102,90	103,48
72	102,78	102,33	102,97
96	102,56	102,37	102,87
120	102,51	102,30	102,72
192	102,38	102,42	102,83
240	102,40	102,30	102,78
288	102,24*	102,29	102,93
360	102,49*	102,25	102,43

$ n = 10 dla tego punktu czasowego + Podanie tylozyny LA i pierwsze podanie produktu handlowego ++ Drugie podanie produktu handlowego +++ Trzecie podanie produktu handlowego

Tabela 3

Średnia punktacja kliniczna

Czas (godzin od pierwszego podania)	Tylozyna LA 20 mg/kg (n=11)	Tylozyna LA 30 mg/kg (n=12)	Produkt handlowy (50 mg/ml) 3 x 10 mg/kg (n=12)
średnia	średnia	średnia
-16	0	0	0
0+	36,2	35,9	35,0
4	34,3	35,7	34,8
8	29,9	31,4	30,0
12	26,4	29,8	30,4
24++	22,1	24,3	27,1
32	21,8	22,3	28,9
48+++	17,3	18,8	24,6
56	18,2	19,3	24,9
72	15,0	16,8	20,1
96	12,5	17,3	21,0
120	11,2	13,8	17,5
192	9,3	10,5	14,3
240	8,8	9,2	11,9
288	8*	8,9	11,3
360	5,7*	7,7	8,4

* = 10 dla tego punktu czasowego + Podanie tylozyny LA i pierwsze podanie produktu handlowego ++ Drugie podanie produktu handlowego +++ Trzecie podanie produktu handlowego

175 127

175 127

Tylozyna tpg/mU

Fig. 1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (17)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Preparat weterynaryjny o przedłużonym uwalnianu tylozyny, znamienny tym, że zawiera tylozynę w ilości 3-30% wagowych i olejowy nośnik w ilości 70-90% wagowych na jednostkę objętości preparatu oraz środek żelujący wybrany z grupy, do której należą monostearynian glinu, distearynian glinu i tristearynian glinu, przy czym jako olejowy nośnik zawiera diester o małej gęstości alkoholu wielowodorotlenowego z naturalnym kwasem tłuszczowym o krótkim łańcuchu zawierającym 8-10 atomów węgla.
2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako olejowy nośnik zawiera dikaprylan/dikaprynian glikolu propylenowego.
3. 3. Preparat według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że zawiera olejowy nośnik w ilości wynoszącej 84% wagowych na jednostkę objętości preparatu.
4. 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek żelujący zawiera distearynian glinu.
5. 5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera distearynian glinu w ilości około 0,94% wagowego na jednostkę objętości preparatu.
6. 6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera monostearynian glinu w ilości wynoszącej około od 1 do 3% wagowych na jednostkę objętości.
7. 7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera monostearynian glinu w ilości wynoszącej około 1,8% wagowych na jednostkę objętości.
8. 8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera około 84% (waga/objętość) dikaprylanu/dikaprynianu glikolu propylenowego, około 15% (waga/objętość) tylozyny i około 1% (waga/objętość) distearynianu glinu.
9. 9. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się tylozynę o wielkości cząsteczek takiej, że 90% cząstek ma główny wymiar mniejszy niż 10 gm.
10. 10. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera tylozynę i olejowy nośnik zawierający środek żelujący, przy czym tylozyna jest obecna w ilości od 3 do 30% wagowych na jednostkę objętości i ma wielkość cząstek taką, że 90% cząstek ma główny wymiar mniejszy niż 25 gm, mierzony techniką Coulter Counter; olejowy nośnik jest obecny w ilości od 70 do 90% wagowych na jednostkę objętości kompozycji i jest nim diester o niskiej gęstości alkoholu wielowodorotlenowego z naturalnym kwasem tłuszczowym o krótkim łańcuchu, a środkiem żelującym jest stearynian glinu.
11. 11. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że zawiera tylozynę w ilości około 15% wagowych na jednostkę objętości.
12. 12. Preparat według zastrz. 10 albo 11, znamienny tym, że zawiera tylozynę o wielkości cząstek tylozyny takiej, że 90% cząstek ma główny wymiar mniejszy niż 10 gm.
13. 13. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że jako olejowy nośnik zawiera dikaprylan/dikaprynian glikolu propylenowego.
14. 14. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że jako stearynian glinu zawiera distearynian glinu w ilości od 0,75 do 1,25% wagowych na jednostkę objętości.
15. 15. Preparat według zastrz. 10, znamienny tym, że jako stearynian glinu zawiera monostearynian glinu od 1 do 3% wagowych na jednostkę objętości lub tristearynian glinu w równoważnej ilości.
16. 16. Sposób wytwarzania preparatu weterynaryjnego o przedłużonym działaniu do podawania domięśniowego i podskórnego, znamienny tym, że miesza się dopuszczalny w farmacji nośnik olejowy stanowiący diester o małej gęstości alkoholu wielowodorotlenowego z naturalnym kwasem tłuszczowym o krótkim łańcuchu zawierającym 8-10 atomów węgla, w ilości

    175 127

    70-90% wagowych, ze środkiem żelującym dla nadania właściwości przedłużonego uwalniania w temperaturze wystarczającej na odpowiednie mieszanie, pozostawia się mieszaninę do ochłodzenia i utworzenia żelowej podstawy, oraz dodaje się tylozynę w ilości od 3 do 30% wagowych w jednostce objętości.
17. 17. Sposób wedłbg zastrg . 17, znamienny tym, że dodaje się tylozynę wtidciej itości, aby jej stężenie wynosiło 150 mg/ml.