JPH08508032A - タイロシンを含有する長期持続性動物薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 筋肉内および皮下に投与するための長期持続性動物薬である。この動物薬はタイロシンおよびゲル化剤を含む油状賦形剤を含有し、前記ゲル化剤としてはステアリン酸のような脂肪酸のアルミニウム塩を使用することができ、前記油状賦形剤としてはプロピレングリコールのジカプリル酸エステル／ジカプリン酸エステルのような天然に得られる短鎖脂肪酸の低粘度ポリオールジエステルを使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 タイロシンを含有する長期持続性動物薬 本発明はタイロシンを筋肉内および皮下に投与するための医薬組成物、特に動 物薬に関するものである。 タイロシンはマクロライド抗生物質群に属する１種の抗生物質であり、肉牛、 乳汁を分泌しなくなった乳牛および豚における多数の殺菌感染症の治療に臨床的 に必要とされている。 タイロシンは、５０ｍｇ／ｍｌまたは２００ｍｇ／ｍｌの有効成分を含有する 非経口投与される製品として入手することができ、代表的な例では３日間にわた って１日１回投与されている。しかし、このような製剤は作用が迅速に始まり、 その持続期間が短かく、しかも注射部位に刺激を伴う。従って、何日にもわたっ てタイロシンを持続的に放出し、かつ投与に伴う組織との有害な反応を最小にす ることができるタイロシン製剤が、臨床的に必要とされている。本発明の目的は 上述の欠点を除去あるいは軽減することにある。 従って、本発明は、有効成分の持続的放出を助長する系のなかにタイロシンを 含有している筋肉内および皮下に投与するための動物薬を提供することを目的と する。 本発明においては、タイロシンおよび脂肪酸のアルミニウム塩のようなゲル化 剤を含む油状賦形剤を含有する長期持続性組成物（sustained release composit ion）を提供する。油状賦形剤としては、天然に得られる短鎖脂肪酸の低粘度ポ リオールジエステルが好ましく、その代表的な例はプロピレングリコールのジカ プリル酸エステル／ジカプリン酸エステルである。この賦形剤としては、ネオビ ーオイル（Neobee Oil）という商品名で入手することができるものが好ましい。 油状賦形剤は組成物の７０〜９０重量％の量で存在させるのが好ましく、８４重 量％の量で存在させるのが最も好ましい。 存在させるゲル化剤の代表的な例はジステアリン酸アルミニウムである。ジス テアリン酸アルミニウムは０．７５〜１．２５重量％、最も好ましくは０．９４ 重量％の量で存在させることができる。また、他のステアリン酸塩、すなわちモ ノステアリン酸アルミニウムまたはトリステアリン酸アルミニウムを、ジステア リン酸アルミニウムの代りに使用することができる。モノステアリン酸アルミニ ウムは１〜３重量％の量で存在させるのが好ましく、約１．８重量％の量で存在 させるのが最も好ましい。あるいはまた、当量のトリステアリン酸アルミニウム を存在させてもよい。 さらに、本発明は、タイロシンのような有効成分を油状賦形剤中に混入する方 法を提供する。 タイロシンは、単位容積当り好ましくは３〜３０重量％、最も好ましくは約１ ５重量％の量で存在させる。有効成分の粒度範囲は、クルターカウンター（Coul ter Counter）技術を使用して測定した場合に、９０％の粒子において大部分の 大きさが２５μｍより小さくなるか、あるいは他の方法を使用して測定した場合 に、同等な大きさになるように、制御するのが好ましい。粒度は１０μｍより小 さいのが特に好ましい。 また、本発明は、上述のような筋肉内および皮下に投与するための動物薬を製 造する方法を提供し、この方法は、製剤上許容できる（無菌の）賦形剤と放出持 続剤（agent for sustained release）とを混合すると共に、適当な混合を可能 にするのに充分な熱を供給し、次いで生成した混合物を冷却してゲルベースを形 成し、しかる後にタイロシンを添加してタイロシンが前記ゲルベース中に懸濁し ている懸濁液を生成することを特徴とする。 本発明は、以下に１例として示す配合についての説明から、一層明瞭に理解す ることができる： 配 合 量（g/l） タイロシン １５０．００ ジステアリン酸アルミニウム ９．３５ ネオビーオイルＭ２０ ８４０．６５ ネオビーオイルを、無菌区域内に設置したステンレス鋼製圧力容器内に入れる 。次いで、この圧力容器の内容物を１６０℃に加熱し、この温度を１時間維持し て圧力容器の内容物を滅菌する。この内容物を冷却し、温度が１２０℃に達した 際に、ゆるやかにかきまぜながらジステアリン酸アルミニウムを、溶解が生起す るまで添加する。次いで、生成した溶液を、さらにかきまぜることなく、周囲温 度に達するまで冷却する。この段階で、タイロシンを無菌状態で添加して懸濁さ せる。タイロシンの粒度を所要の値にするために、生成物を従来の粉砕装置に通 すことができる。この粉砕装置としては、ビーズミル（bese mill）、例えばダ イノミル（Dyno Mill）という商品名で販売されているものが好ましい。最終生 成物はオフホワイト／クリーム色の安定な懸濁液であり、この懸濁液を、タイロ シンに弱い微生物の感染から牛および豚を予防するために、またこのような微生 物に感染した牛および豚を治療するために、使用することができる。普通、生成 物を筋肉内注射によって投与するのが好ましい。 タイロシンの最適濃度は１５０ｍｇ／ｍｌである。この濃度は、１回投与後に 所要の治療効果を生じさせるのに必要な用量を考慮した後に、選択されたもので ある。 適当な油状賦形剤を選定するに当っては、最初にいくつかの候補をこの製剤中 における適合性について調べた。この結果、プロピレングリコールのジカプリル 酸エステル／ジカプリン酸エステルのような天然に得られる短鎖脂肪酸のポリオ ールエステルを選定した。この油状物質は低い粘度および低いゲル化温度（sett ing point）を有しているので、非経口投与される製品に用いるのに有用な賦形 剤である。 ジステアリン酸アルミニウムを使用して油状賦形剤をゲル化させ、ゲル化を行 うことによって注射部位におけるタイロシンの持続的放出を助長させる。賦形剤 を加熱し、ステアリン酸アルミニウムを添加し、生成物を冷却する処理の結果と して、安定なチキソトロピー性ゲルが得られ、このゲルの存在によってタイロシ ンは懸濁液中に確実に保留され、かつ投与量は確実に正確になる。ジステアリン 酸アルミニウムの使用量は、懸濁液の生成が容易になり、注射が可能になるよう に、選択する。 使用するタイロシンの粒度範囲は、これが生成物の良好な再懸濁を保証しかつ 生成物の持続的活性に寄与するので、極めて重要である。このため、クルターカ ウンター技術を使用して測定した場合に、９０％の粒子において大部分の大きさ が２５μｍより小さくなるか、あるいは他の技術を使用して測定した場合に、同 等な大きさになるのが好ましい。実際に粒度は１０μｍより小さいのが特に好ま しい。 本発明の効果を、次の試験結果を含む実施例についてさらに説明する。実施例１ 普通の工業的方法に従った手順によって、ネオビーオイル中の１５％（Ｗ／Ｖ ）タイロシン（以下に「タイロシンＬＡ」と称する）を製造した。２０ｍｇ／体 重ｋｇの投与割合で、筋肉内注射によって「タイロシンＬＡ」を牛に投与するこ とにより、血漿レベルの検討、従って生成物の効果の検討を行うことができた。 各時点におけるタイロシンの値を測定し、標準誤差を求め、これらの結果を表 １に示すと共に、図１に図示した。３±０．５時間後に得られた平均Ｃ_maxは２ ．６１２±０．２４９μｇ／ｍｌであった。平均曲線下面積（ＡＵＣ）は３１． ３２±１．８４μｇ／ｍｌ・ｈｒであった。消滅の半減期は１０．０１±１．７ 時間であることが分った。 実施例２ 本発明のタイロシンＬＡおよび商業的に入手できる従来のタイロシン製品を筋 肉内投与した後の豚について、気道に誘発された感染の治療における効果の検討 を行った。 この検討は、豚の下部気道におけるパスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella mu ltocida）およびマイコプラスマ・ハイポヌモニア（Mycoplasma hypopneumonia ）によって誘発された急性感染を治療する場合に、非経口投与したタイロシンの 効果を示すものである。この検討には合計で４０匹の豚を使用した。 この検討には、次の３種の処置群を含めた； １．２０ｍｇ／体重ｋｇのタイロシンＬＡを１回投与。 ２．３０ｍｇ／体重ｋｇのタイロシンＬＡを１回投与。 ３．従来のタイロシン製品（５０ｍｇ／ｍｌ）を毎日１０ｍｇ／体重ｋｇの用 量で３日間投与。 平均体重温度の結果および平均臨床成績の結果を、それぞれ表２および表３に まとめて示す。 繰り返えすことのできる人工的感染モデルの重い臨床的肺炎を豚に誘発させた 。３種の投与形式のうちの１種によって処置を行って、その効果についてタイロ シンＬＡと従来のタイロシン製品とを比較した。処置に対する応答は、接種して から最初の２４時間後に生き残っていたすべての動物が、自然な臨床患者を抗生 物質療法で現場処置（field treatment）した場合と同様な、有意な臨床的改善 を示した点で、顕著であった。 加重計算システムを使用することにより、使用した用量割合（２０ｍｇ／ｋｇ または３０ｍｇ／ｋｇを１回投与）のいずれにおいても、タイロシンＬＡの１回 投与が、従来のタイロシン製品による３日間の処置と比較した場合に、回復率に おいて統計的に有意な改善を示すことが、明らかになった。従って、肺炎の治療 に使用した場合に、タイロシンＬＡは、１回の投与において従来のタイロシン製 品を使用する３日間の処置と少なくとも同等以上の効果を示す、と結論すること ができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ホームズ ドゥリュー イギリス国 ビーティー33 ０エスエル コ ダウン ニューキャッスル ブライア ンスフォード ヴィリジ マナー９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．長期持続性組成物において、 タイロシンおよびゲル化剤を含むゲル化剤を含有することを特徴とする長期 持続性組成物。 ２．前記ゲル化剤が脂肪酸のアルミニウム塩であることを特徴とする請求の範囲 第１項記載の長期持続性組成物。 ３．前記脂肪酸がステアリン酸であることを特徴とする請求の範囲第２項記載の 長期持続性組成物。 ４．前記油状賦形剤が天然に得られる短鎖脂肪酸の低粘度ポリオールジエステル であることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項記載の長期持続性組成物 。 ５．前記油状賦形剤がプロピレングリコールのジカプリル酸エステル／ジカプリ ン酸エステルであることを特徴とする請求の範囲第４項記載の長期持続性組成物 。 ６．前記油状賦形剤が「ネオビーオイル（Neobee Oil）」という商品名で入手す ることができるものであることを特徴とする請求の範囲第１項記載の長期持続性 組成物。 ７．前記賦形剤が前記組成物の７０〜９０重量％の量で存在することを特徴とす る請求の範囲第１項または第２項記載の長期持続性組成物。 ８．前記賦形剤が前記組成物の８４重量％の量で存在することを特徴とする請求 の範囲第１項または第２項記載の長期持続性組成物。 ９．前記ゲル化剤がジステアリン酸アルミニウムであることを特徴とする請求の 範囲第３項記載の長期持続性組成物。 １０．前記ジステアリン酸アルミニウムが前記組成物の０．７５〜１．２５重量 ％の量で存在することを特徴とする請求の範囲第９項記載の長期持続性組成物。 １１．前記ジステアリン酸アルミニウムが前記組成物の０．９４重量％の量で存 在することを特徴とする請求の範囲第９項記載の長期持続性組成物。 １２．前記ゲル化剤がモノステアリン酸アルミニウム、ジステアリン酸アルミニ ウムおよびトリステアリン酸アルミニウムからなる群から選択したものであるこ とを特徴とする請求の範囲第３項記載の長期持続性組成物。 １３．モノステアリン酸アルミニウムが１〜３重量％の量で存在することを特徴 とする請求の範囲第１２項記載の長期持続性組成物。 １４．モノステアリン酸アルミニウムが１．８重量％の量で存在することを特徴 とする請求の範囲第１２項記載の長期持続性組成物。 １５．マクロライド抗生物質、例えば、タイロシンのような有効成分を油状賦形 剤中に混入するに当り、 前記有効成分の粒度をクルターカウンター（Coulter Counter）技術を使用 して測定した場合に、９０％の粒子において大部分の大きさが２５μｍより小さ くなるように制御し、前記有効成分を前記油状賦形剤中に混入することを特徴と する有効成分を油状賦形剤中に混入する方法。 １６．前記有効成分がタイロシンであり、タイロシンを単位容量当り３〜３０重 量％の量で存在させることを特徴とする請求の範囲第１５項記載の方法。 １７．前記有効成分の粒度範囲を、９０％の粒子において、大部分の大きさが１ ０μｍより小さくなるように制御することを特徴とする請求の範囲第１５項記載 の方法。 １８．筋肉内および皮下に投与するための動物薬を製造するに当り、 （ｉ）製剤上許容できる賦形剤と放出持続性を付与する物質とを混合すると共 に、適当な混合を可能にするのに充分な熱を供給し、次いで （ii）生成した混合物を冷却してゲルベースを形成し、しかる後に （iii）タイロシンを添加してタイロシンが前記ゲルベース中に懸濁している 懸濁液を生成する ことを特徴とする動物薬の製造方法。 １９．タイロシン濃度が１５０ｍｇ／ｍｌであることを特徴とする請求の範囲第 １８項記載の方法。 ２０．タイロシンに弱い微生物による感染を阻止するために家畜を処置するに当 り、 タイロシンおよびゲル化剤を含む油状賦形剤を含有する長期持続性組成物を前 記家畜に１回に２０〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）が投与される量で、筋肉内または 皮下に投与することを特徴とする家畜の処置方法。