PL173812B1 - Środek farmaceutyczny do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego - Google Patents
Środek farmaceutyczny do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowegoInfo
- Publication number
- PL173812B1 PL173812B1 PL93299147A PL29914793A PL173812B1 PL 173812 B1 PL173812 B1 PL 173812B1 PL 93299147 A PL93299147 A PL 93299147A PL 29914793 A PL29914793 A PL 29914793A PL 173812 B1 PL173812 B1 PL 173812B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- active ingredient
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical agent
- system disorders
- compound
- Prior art date
Links
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title abstract 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 title 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 4
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 3
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 3
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- -1 for example Chemical class 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229960001768 buspirone hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 244000144980 herd Species 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDAICLIJTRXNER-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydropteridine Chemical class C1=NC=C2NCCNC2=N1 IDAICLIJTRXNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001597 Alcohol interaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031872 Body Remains Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MASVCBBIUQRUKL-UHFFFAOYSA-N POPOP Chemical compound C=1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C=2OC(=CN=2)C=2C=CC=CC=2)OC=1C1=CC=CC=C1 MASVCBBIUQRUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- JITOKQVGRJSHHA-UHFFFAOYSA-M monosodium methyl arsenate Chemical compound [Na+].C[As](O)([O-])=O JITOKQVGRJSHHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Środek farmaceutyczny do leczenia
zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego,
zawierający znane, dopuszczalne farmaceutycznie
nośniki i/lub substancje pomocnicze,
znamienny tym, że jako składnik czynny
zawiera co najmniej jedną z N-heterocyklopochodnych
piperazyny przedstawionych
wzorem 1, w którym R oznacza grupę metyTk"
lową lub oba podstawniki R wzięte razem
tworzą grupę tetrametylenową, i/lub ich do-
<^S puszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych
z kwasem.
Description
Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, zawierającego jako składnik czynny N-heterocyklopochodne piperazyny. Środek ten przeznaczony jest zwłaszcza do leczenia nerwic lękowych.
Znane są i dostępne na rynku leki o działaniu psychotropowym z grupy pochodnych pirymidynopiperazyny, takie jak buspiron, gepiron i ipsapiron, wykazujące silne działanie przeciwlękowe, o mechanizmie działania różnym od benzodiazepin. Uważa się, że działanie przeciwlękowe tych leków jest ściśle związane z ich powinowactwem do receptorów serotoniny subpopulacji 5HT1A. W przeciwieństwie do leków z grupy benzodiazepin agonistów receptorów serotoniny typu 5HT1A charakteryzuje bardzo wysoka wybiórczość działania i związana z tym niższa częstość występowania działań ubocznych, zwłaszcza działania uspokajającego, jak również brak interakcji z alkoholem i innymi środkami hamującymi czynność ośrodkowego układu nerwowego oraz niewystępowanie uzależnień psychofizycznych (W. Kostowski i A. Płaźnik, Polski Tyg. Lek., nr 51/51, strony 1647-1649, rok 1988).
Szeroko prowadzone są badania farmakologiczne i badania kliniczne nad nowymi agonistami receptorów 5HT1A, ukierunkowane głównie na poszukiwanie związków o silniejszym działaniu od leków obecnych już na rynku oraz związków o zwiększonej selektywności działania. Związki tego typu i zawierające je środki farmaceutyczne ujawnione są na przykład w opisach patentowych USA nr 4892943 i 4804751, FR nr 2621586 i zgłoszeniu międzynarodowym PCT nr W090-02552. W polskim opisie patentowym nr 161 295 ujawniono nowe N-heterocyklopochodne piperazyny oraz sposób ich otrzymywania. Obecnie okazało się, że pochodne te posiadają właściwości silnych i selektywnych agonistów receptorów serotoniny 5HT1A i w związku z tym mogą znaleźć zastosowanie jako składniki czynne leków.
Istotą wynalazku jest środek farmaceutyczny do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, zawierający jako składnik czynny co najmniej jedną z N-heterocyklopochodnych piperazyny o wzorze 1, w którym R oznacza grupę metylową lub oba podstawniki R wzięte razem tworzą grupę tetrametylenową, lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami.
Określenie dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami odnosi się do nietoksycznych i nie wywierających szkodliwego działania na organizm soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak na przykład kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukonowy, askorbowy, benzoesowy i podobne.
173 812
Korzystnie środek według wynalazku zawiera składnik czynny w postaci chlorowodorku.
Środek farmaceutyczny zawiera ponadto znane, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i/lub substancje pomocnicze.
N-Heterocyklopochodne piperazyny o wzorze otrzymuje się sposobem opisanym w polskim opisie patentowym nr 161 295 przez reakcję kondensacji odpowiadającej pochodnej N-heterocyklopiperazyny z 1,4-dihalogenobutanem.
Środek według wynalazku może mieć dowolną, znaną w praktyce farmaceutycznej postać. Może być on podawany doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo i przezskórnie.
Jako nośniki w środku farmaceutycznym według wynalazku mają zastosowanie dopuszczalne farmaceutycznie substancje nieorganiczne lub organiczne, służące do wytwarzania form galenowych, znane w praktyce farmaceutycznej i nie reagujące z substancją czynną. Nośnik dobrany jest zależnie od żądanej postaci gotowej. Do odpowiednich nośników należą na przykład woda, oleje roślinne, alkohol benzylowy, glikole polietylenowe, żelatyna, węglowodany, takie jak skrobie i pochodne skrobi, celuloza i pochodne celulozy, laktoza, stearynian magnezu, talk, wazelina.
Jako substancje pomocnicze w środku farmaceutycznym według wynalazku znajdują zastosowanie środki konserwujące, stabilizatory, środki buforujące, emulgatory solubilizatory, sole do regulacji ciśnienia osmotycznego, środki poślizgowe, barwniki, środki zapachowo-smakowe i inne środki pomocnicze znane w praktyce farmaceutycznej, zależnie od postaci leku i potrzeb.
Środek farmaceutyczny według wynalazku może mieć dowolną, znaną w praktyce farmaceutycznej postać. Do znanych form do podawania doustnego należą tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, syropy lub krople. Do podawania doodbytniczego-czopki. Do podawania pozajelitowego służą jałowe roztwory, na przykład roztwory wodne lub olejowe, subtelne zawiesiny lub emulsje, które mogą być podawane w postaci pojedynczych iniekcji lub wlewów ciągłych oraz implanty. Do podawania pozajelitowego mogą być również sporządzane liofilizowane proszki, z których roztwór przygotowuje się ex tempore przez roztworzenie odpowiednim rozcieńczalnikiem.
Stałe formy doustne mogą być wytwarzane konwencjonalnymi metodami mieszania i tabletkowania bezpośredniego lub z uprzednią granulacją. Takie operacje są oczywiście znane ze stanu techniki. Tabletki mogą być powlekane według metod znanych specjalistom, w szczególności powłoką odporną na działanie soku żołądkowego lub powłoką regulującą tempo uwalniania substancji czynnej.
Formy doustne ciekłe przygotowuje się rozpuszczając lub zawieszając substancję czynną w wodzie lub w innych rozpuszczalnikach z konwencjonalnymi dodatkami, na przykład dodatkami smakowo-zapachowymi. Formy takie mogą również mieć postać produktu suchego do roztwarzania wodą lub innym rozcieńczalnikiem ciekłym bezpośrednio przed użyciem.
Formy do podawania pozajelitowego sporządza się z substancji czynnej i jałowego vehiculum. Zależnie od zastosowanego stężenia może to być roztwór lub zawiesina. Przy otrzymywaniu roztworów substancja czynna może być rozpuszczona w wodzie do iniekcji i filtrowana w sposób jałowy do odpowiednich fiolek lub ampułek i szczelnie zamykana. Korzystnie w vehiculum ciekłym rozpuszczone są substancje pomocnicze, takie jak na przykład środki konserwujące, środki buforujące i utrzymujące izotoniczność roztworu. Dla zwiększenia trwałości mieszanka po napełnieniu ampułki może być liofilizowana. Zawiesiny do podawania pozajelitowego sporządza się w zasadzie w taki sam sposób poza tym, że substancję czynną zamiast rozpuszczania zawiesza się w ciekłym nośniku, ewentualnie z dodatkiem środków wspomagających jednolitą dystrybucję substancji czynnej, a wyjaławiania nie przeprowadza się przez filtrację.
Zawartość składnika czynnego w środku farmaceutycznym według wynalazku wynosi między 1 mg a 500 mg na jednostkową formę dawkowania, zwłaszcza między 10 mg a 100 mg.
173 812
Dawka dobowa środka farmaceutycznego według wynalazku przy stosowaniu go do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza depresji, w przeliczeniu na substancję czynną, wynosi od 0,5 mg/kg wagi ciała do 50 mg/kg wagi ciała, korzystnie od 1 do 10 mg/kg i zależy między innymi od drogi podawania.
Jednakże w każdym przypadku faktyczną dawkę dobową ustala lekarz prowadzący w oparciu o dane odnośnie wieku chorego, jego stanu ogólnego, stopnia zaawansowania i przebiegu choroby, chorób towarzyszących i innych czynników mogących wpłynąć na wysokość dawki leku, a także w oparciu o swoją wiedzę, umiejętności i doświadczenie zawodowe.
Badania farmakologiczne przeprowadzone in vitro oraz na zwierzętach wykazały przydatność N-heterocyklopochodnych piperazyny o wzorze 1 jako składników czynnych środków farmaceutycznych. Opis oraz wyniki przeprowadzonych badań przedstawiono poniżej.
Wyniki badań farmakologicznych.
W przedstawionym poniżej opisie badań określenie Związek A odnosi się do związku w wzorze 1, w którym oba podstawniki R oznaczają grupę metylową, to jest do 4,4-dimetylo-l-[4-[4-(2-chinolino)-l-piperazynylo]butylo]-2,6-piperydynodionu w postaci chlorowodorku, natomiast określenie związek B odnosi się do związku o wzorze 1, w którym oba podstawniki R tworzą razem grupę tetrametylenową, to jest do 8-{4-[4-(2-chinolino)-lpiperazynylojbutyloj-^-azaspiro-^^dekano^Adionu w postaci chlorowodorku.
1. Badanie powinowactwa do mózgowych receptorów serotoninowych 5HT1A w mózgu szczura.
Doświadczenia przeprowadzono na szczurach samcach szczepu Wistar o wadze 220-250 g. Zwierzęta zabijano przez dekapitację. Mózgi natychmiast wyjmowano i zamrażano w temperaturze -20°C. Po rozmrożeniu mózg homogenizowano w buforze TRIS · HC1 o pH 7,4 i inkubowano w temperaturze 37°C przez 15 minut w celu usunięcia endogennej 5-HT, a następnie wirowano przez 20 minut w 70000 g. Osad homogenizowano powtórnie w 60 objętościach buforu w temperaturze 0°C. Reakcję wiązania przeprowadzono w naczynkach reakcyjnych Eppendorfa. Każda próbka zawierała 800 μ! homogenatu (133 mg tkanki mózgowej), 100 μ\ [3HJ-8-OH-DPAT (aktywność swoista 229 Ci/mmol - 8,47 TBq/mmol) firmy Amersham oraz w różnych stężeniach 100 /ul nieznakowane związki 1 i 2. Po wymieszaniu przez 2 sekundy na mieszadle rotacyjnym próbki inkubowano w temperaturze 37°C przez 30 minut. Po zakończeniu inkubacji próbki sączono przez filtry z włóknem szklanym (Whatman GF/C) i dwukrotnie przemywano 5 ml zimnego buforu. Filtry po wysuszeniu w naczyniach scyntylacyjnych zalewano 10 ml płynu scyntylac^nego o składzie: 50 mg POPOP, 4 g PpO, 20 ml metanolu, 1000 ml toluenu. Radioaktywność próbek mierzono w liczniku scyntylacyjnym f-my Kontron o wydajności 60%. W tym samym układzie przeprowadzono oznaczenie dla użytego jako związek porównawczy chlorowodorku buspironu.
Jako 100% przyjęto całkowite wiązanie [3H] 8-OH-DPAT w próbce nie zawierającej substancji badanej. Na podstawie 9 niezależnych doświadczeń wykonanych podwójnie przy stosowaniu wzrastającego stężenia badanego związku wykreślono krzywe wypierania z receptora związku znakowanego. Na podstawie tych krzywych określono wartość IC50, to jest takie stężenie badanego związku, które w 50% hamuje wiązanie związku znakowanego z receptorem.
Oznaczone w ten sposób wartości IC50 wynoszą:
IC507
Związek A: 3 x 10 mola/1
Związek B: 10-6 mok/Zl
Chlorowodorek buspironu: 10'5 ιγ^οΕι/Ι
Związki A i B wykazują powinowactwo do mózgowych receptorów serotoninowych 5HT1A na poziomie zbliżonym do buspironu, użytego jako związek referencyjny.
2. Badania farmakologiczne wpływu na ośrodkowy układ nerwowy.
Badania wykonano na myszach stada outbred Ipf:MIZ obu płci o masie ciała 20-24 g oraz na szczurach samcach stada Ipf:RIZ o masie ciała 160-180 g.
173 812
Testowane związki podawano zwierzętom dożołądkowo w postaci zawiesiny w 0,5% karboksymetylocelulozie w stałych objętościach 0,2 ml/10 g masy ciała myszom i 0,2 ml/100 g masy ciała szczurom. Jako związki odniesienia stosowano buspiron albo gepiron.
A. Badanie zachowania myszy i toksyczności ostrej
Badania przeprowadzono metodą Irwina (Irwin S., Psychopharmacol. (Berlin) 1968,13,222) i Morpugo (Morpugo C., Arzneimittel-Forsch./Drug Res., 1971,21,172). Związki podawano grupom myszy (n=5) w dawkach 3, 10, 30, 100, 300 i 600 mg/kg. Orientacyjną toksyczność ostrą oznaczono na podstawie padnięć zwierząt w ciągu 24 godzin. Ciągłą obserwację myszy prowadzono przez 4 godziny od podania, oceniając: ruchliwość spontaniczną, koordynację ruchową, odruchy: rogówkowy, uszny i postawy, wrażliwość na bodźce dotykowe i bólowe, ptozę i katalepsję. Wyniki badań przedstawiono poniżej w tabeli 1.
Tabela 1
Zachowanie myszy i orientacyjna toksyczność ostra
| Preparat | LD50 mg/kg p.o. | Najmniejsza dawka w mg/kg p.o. wywołująca | |||
| zmniejszenie ruchliwości | ptozę | skłonność do kctclepeji | drżenia i drgawki kloniczne | ||
| Związek A | 450 | 100 | 100 | 300 | 600 |
| Związek B | 800 | 100 | 300 | -- | 1000 |
| Buspiron | 530 | 100 | 300 | 100 | 300 |
Toksyczność ostra (LD50) związku A jest zbliżona do buspironu; mniej toksyczny jest związek B. Wszystkie związki dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego; pierwsze efekty działania obserwowano już po 10 minutach od podania. Wspólną ich cechą jest wyraźne działanie neurodepresyjne, występujące po dużych dawkach, a przejawiające się zmniejszeniem ruchliwości, przymknięciem szpary powiekowej (ptoza), oraz po związku A i buspironie skłonnością do katalepsji (pozostawanie zwierzęcia w bezruchu w nadanej mu pozycji).
B. Ruchliwość spontaniczna myszy według Dewsa (Dew( S., Brit. J.Phjrmacol., 1953, 8, 46).
Myszom podawano badane związki w dawce zbliżonej do 1/5 LD50. Po 30 lub 60 minutach od podania preparatu zwierzęta umieszczano w aparacie rejestrującym z fotokomórką i oceniano ruchliwość w ciągu 30 minut. Wyniki przedstawiono poniżej w tabeli 2.
Tabela 2
Ruchliwość spontaniczna myszy
| Preparat Dawka w mg/kg p.o. | Liczba impulsów ±SE po: | % działania po: | ||
| 30 min. | 60 min. | 30 min. | 60 min. | |
| Kontrola | 626,6 ±04,4 | - | - | |
| B^hon 100 | 151,5±44,6 | - | - | 75,8X |
| Kontrola | 722,0±73,9 | 750,0±5,7 | - | - |
| Związek A 100 | 311,0±67,0 | 517,0±86,6 | -57,0X | -31,1x |
| Kontrola | 676,6+76,5 | 692,5 ±62,8 | - | - |
| Związek B 160 | 310,4±52,1 | 286,0 ±70,5 | -54,1x | -58,7X |
| 80 | 499,6±90,2 | 552,6±93,0 | -26,1 | -20,2 |
x -p<0,05
173 812
Oba związki zmniejszają ruchliwość spontaniczną u myszy w dawce 1/5 LD50, ale w stopniu mniejszym niż buspiron podany w analogicznej dawce. Efekty uzyskane dla związku A po 30 minutach od podania były silniejsze niż po 1 godzinie.
C. Stereotypia apomorfinowa według Costalla (Costall B., Europ. J. Pharmacol., 1974, 27, 46).
Apomorfinę podawano szczurom podskórnie w dawce 3 mg/kg po 1 godzinie od podania badanego związku. Oceny zachowania pojedynczych zwierząt dokonywano co 15 minut przez 1 godzinę według 4-punktowej skali: '1-przerywane węszenie, 2-ciągłe węszenie, 3-ciągłe lizanie, 4-gryzienie. Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3
Stereotypia wywołana u szczurów apomorfiną
| Preparat | Dawka mg/kg p.o. | Liczba punktów x ±SE | |||
| 15' | 30' | 45' | 60' | ||
| Kontrola | - | 2,8± 0,2 | 2,8 ±0,2 | 3,0±0,3 | 3,0±0,3 |
| Gepiron | 100 | 3,0 ±0,0 | 3,0±0,0 | 3,4±0,24 | 3,4±0,24 |
| Związek A | 100 | 3,2 ±0,25 | 3,2 ±0,25 | 1,7±1,0 | 0 |
| Kontrola | -- | 2,4±0,24 | 3,2 ±0,37 | 3,0±0,31 | 0,8±0,37 |
| Związek B | 160 | 2,4±0,24 | 3,2 ±0,20 | 2,8 ±0,73 | 1,2±0,31 |
Zarówno gepiron jak i związki A i B w dawce zbliżonej do 1/5 LD50 nie zapobiegają wystąpieniu stereotypowego zachowania szczurów wywołanego apomorfiną. Buspiron natomiast w dużych dawkach takie działanie posiada (patrz H. Shimizu i współpr., Japan J. Pharmacol. 45, 493-500, 1987). Świadczy to o blokowaniu receptora dopaminergicznego. Można przypuszczać, że związki A i B, podobnie jak gepiron, mają bardziej selektywne działanie jeśli chodzi o powinowactwo do receptora serotoninergicznego niż buspiron.
Jak wynika z przeprowadzonych badań farmakologicznych, związki A i B posiadają zdolność wiązania się z mózgowymi receptorami 5HT1A, co świadczy o możliwości ich zastosowania w środkach psychotropowych o działaniu przeciwlękowym. W testach farmakologicznych na zwierzętach wykazują one działanie jakościowo zbliżone do buspironu, wykazując w niektórych przypadkach właściwości korzystniejsze, na przykład niższą toksyczność, słabsze działanie neurodepresyjne oraz wyższą selektywność (brak działania dopaminergicznego).
Poniżej przedstawiono przykłady wykonania środka farmaceutycznego według wynalazku. Przykłady te jednakże w żaden sposób nie ograniczają zakresu ochrony, gdyż specjalista z dziedziny farmacji stosowanej może bez dokonywania dalszych wynalazków opracować inne receptury środka według wynalazku na podstawie znanej i dostępnej wiedzy i umiejętności, z wykorzystaniem znanych technik i substancji pomocniczych.
Przykład I. Tabletka doustna
Sporządzono tabletkę o następującym składzie:
| Składnik czynny w postaci chlorowodorku | - 0,010 g |
| Laktoza | - 0,061 g |
| Skrobia ziemniaczana | - 0,009 g |
| Celuloza mikrokrystaliczna Żelatyna lub poliwinylopirolidon | - 0,000 g |
| lub hydroksypropylometyloceluloza | - 0,002 g |
| Talk | - 0,004 g |
| Stearynian magnezu | - 0,000 g - 0,250 g |
173 812
Przykład II. Kapsułki Sporządzono mieszaninę o składzie:
| Składnik czynny w postaci chlorowodorku | -0,01g |
| Laktoza | -0,13g |
| Talk | -0,04g |
| Stearynian magnezowy | -0,02g |
| Mieszaniną tą napełniano twarde kapsułki żelatynowe. | |
| Przykład III. Roztwór do iniekcji | |
| Skład roztworu do iniekcji: | |
| Składnik czynny w postaci chlorowodorku | -1g |
| Glikol propylenowy | -50g |
| Woda do iniekcji | - do 1000ml |
173 812
Wzór 1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środek farmaceutyczny do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, zawierający znane, dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera co najmniej jedną z N-heterocyklopochodnych piperazyny przedstawionych wzorem 1, w którym R oznacza grupę metylową lub oba podstawniki R wzięte razem tworzą grupę tetrametylenową, i/lub ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasem.
- 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera składnik czynny w postaci chlorowodorku.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL93299147A PL173812B1 (pl) | 1993-06-01 | 1993-06-01 | Środek farmaceutyczny do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL93299147A PL173812B1 (pl) | 1993-06-01 | 1993-06-01 | Środek farmaceutyczny do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL299147A1 PL299147A1 (en) | 1994-12-12 |
| PL173812B1 true PL173812B1 (pl) | 1998-05-29 |
Family
ID=20060171
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93299147A PL173812B1 (pl) | 1993-06-01 | 1993-06-01 | Środek farmaceutyczny do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL173812B1 (pl) |
-
1993
- 1993-06-01 PL PL93299147A patent/PL173812B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL299147A1 (en) | 1994-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6169105B1 (en) | Potentiation of drug response | |
| TWI291961B (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamines as pde 2 inhibitors | |
| WO2007093624A2 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder comprising flibanserin | |
| EA006604B1 (ru) | Сочетание агониста (5-ht2) и антагониста (5-ht6) серотонина в качестве фармацевтической композиции | |
| JP2014196328A (ja) | ニコチン性アセチルコリンα７受容体アゴニストの組合せ剤 | |
| JPH11510828A (ja) | 光学的に純粋な（＋）ノルシサプリドを用いた嘔吐および中枢神経系障害の治療方法 | |
| TW490465B (en) | Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH0655718B2 (ja) | インダン誘導体および治療方法 | |
| CZ281296B6 (cs) | Použití bisfenylalkylpiperazinů | |
| JPWO2002036577A1 (ja) | キナゾリン誘導体及び医薬 | |
| JPH04264030A (ja) | 抗喘息剤 | |
| US4663456A (en) | 2-(substituted piperazinylalkyl)β-carbolines useful in treatment of psychological disorders | |
| AU698673B2 (en) | Heterocyclic chemistry | |
| US4855308A (en) | Method of treating senile cognitive decline with N'-substituted aminopyridine adrenergic agents | |
| PL173812B1 (pl) | Środek farmaceutyczny do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego | |
| JPS62161768A (ja) | ３（２ｈ）―ピリダジノン誘導体及びこれを含む薬剤組成物 | |
| US20080312253A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing pyrazole derivatives for treating as serotonin antagonist | |
| JPH0665203A (ja) | ピペラジンのヘテロ環誘導体 | |
| JPH10507446A (ja) | ビス−２−アミノピリジン類、その製造方法及び寄生虫感染を制御するためのその用途 | |
| JPH05507933A (ja) | Ｃｎｓおよび抗高血圧活性を有する置換１―（アルコキシフェニル）ピペラジン類 | |
| PL184904B1 (pl) | Zastosowanie związków 3-benzoilo-3Ć7-diazabicyklo-[3Ć3Ć1] nonanu do wytwarzania leku do leczenia zakłóceń rytmu serca | |
| KR100556559B1 (ko) | 2-(4-(4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸)-1-피페라지닐)-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의치료적 용도 | |
| US5180726A (en) | 4-[4- or 6-(trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinylalkyl substituted lactams | |
| JP2006528155A (ja) | ３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物の、ヒト男性患者の抗不整脈事象治療及び／又は予防のための使用 | |
| KR20030002304A (ko) | 3-페닐-3,7-디아자비시클로[3.3.1]노난 화합물들과 이들의제조방법 및 이러한 화합물들을 포함하는 약제들 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060601 |