JPH05507933A

JPH05507933A - Ｃｎｓおよび抗高血圧活性を有する置換１―（アルコキシフェニル）ピペラジン類

Info

Publication number: JPH05507933A
Application number: JP91511754A
Authority: JP
Inventors: ピールセイ，モントフォード・エフ; ダーリントン，ウィリアム・ハロルド; ロメロ，アーサー・グレン
Original assignee: ジ・アップジョン・カンパニー
Priority date: 1990-06-29
Filing date: 1991-06-10
Publication date: 1993-11-11
Also published as: WO1992000282A1; US5281594A; AU8212491A; EP0536279A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ＣＮＳおよび抗高血圧活性を有する置換１−（アルコキシフェニル）ピペラジン類発明の分野本発明は、ドーパミン作動性調節障害ならびに心血管疾患によって示される症状の治療で有用な置換１−（アルコキシフェニル）ピペラジン類を提供する。

発明の背景ドーパミンは重要な神経伝達物質であり、ヒトの神経学的および精神医学的健康の調節で重要である。脳幹にある黒質緻密部でドーパミン作動性ニューロンが喪失すると老人のパーキンソン病、衰弱する神経障害の原因となる。オー・ホルニキービッツ（０，Ｈｏｒｎｉｙｋｉ−ｅｗｉｃｚ）、　フェデレーション・プロシーディングズ（Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃ、）、３２　：１３８３　（１９７３）参照。パーキンソン病は運動不能症（運動開始の困難）および安静時振戦によって特徴付けられる。これらの特性のため振戦麻痺ともいう。この疾患はドーパミン作動剤で治療可能である。しかしながら、かかる作動剤はドーパミン系を余りにも強く刺激するので、ジスキネジー（過剰異常不随意運動）を誘発する。ティ・エヌ・チェイスら（Ｔ、　Ｎ、　Ｃｈａｓｅ　ｅｔａｌ）、アーカイブズ・オン・ニューロロジー（Ａｒｃｈ、Ｎｅｕｒｏｌ、）３０　：　３８３（１９７４）参照。

また、ドーパミン作動性調節障害は、恐ら（はすべての精神病のうち最も重症である精神分裂症の病因のようである。エイ・ランドラップおよびアイ・ムクバッド（Ａ、　Ｒａｎｄｒｕｐ　ａｎｄ　１．　Ｍｕｋｖａｄ）、サイフファルマコロジ−（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）１１　：３００　（１９６７）およびニス・エイチ・ニス・エイチ・シングーら（Ｓ。

Ｈ，Ｓ、　Ｌ　５ｙｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ）、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１８４：１２３４（１９７４）参照。

精神分裂症は患者間で変動する陽性および陰性症状の群によって特徴付けられる。

陽性症状は幻覚、偏狭症、誇大妄想感、思考の支離滅裂、現実からの一般的逃避を含む。陰性症状は引きこもり、平坦な情動、および交際の断絶を含む。精神分裂症の陽性症状はドーパミン作動性ニューロン系における過剰活動によるものである。これらの症状はドーパミンレセプター拮抗剤によって治療される。例えば、シイ・エイ・タミンガおよびジェイ・ゲーラハ（Ｃ，Ａ、　Ｔａｍｍｉｇｎａ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｇｅｒｈｌａｃｈ）、「精神薬理学：進行の第３世代（Ｉｎ　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｙ　：　Ｔｈｅ　Ｔｈ１ｒｄ　Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ）Ｊ　、エイチ・メツツアー（Ｈ」ｅｌｔｚｅｒ）編、ラーベン・プレス（ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９８’７年、１１２９頁、参照。不運にも、かかる拮抗剤はドーパミン系を完全に封鎖するので、それらは、一般に錐体外路症状（ＥＰＳ）という種々の症状を包含し、実質的には自然なパーキンソン症候群から区別できない。シイ・エイ・タミングナおよびジエイ・ゲルラバ（Ｃ，Ａ、　ＴａｍｍｉｎＴａｍｍｌｎ　’　Ｊ、　Ｇｅｒｈｌａｃｈ）、「精神薬理学：進行の第３世代（Ｉｎ　Ｐｓｙｃｈｏｐｂａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：ＴｈｅＴｈｉｒｄ　Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ）Ｊ　、ｘイチ・メッツｙ　−（Ｈ，Ｍｅｌｔｚｅｒ）編、ラーベン・プレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、１９８７年、１１２９頁、参照。

か（して、精神分裂症患者には神経学的な症状を精神医学的症状で置き換えることがめられる。さらに、ドーパミン拮抗剤は、恐らくは、精神分裂症の陰性症状はドーパミン作動性活性における押管状態に起因するために、一般に該陰性症状を改善できない。アール・ジェイ・ライアット（Ｒ，Ｊ、　Ｗｙａｔｔ）、「精神分裂症障害における研究（Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｆｎ　ｔｈｅ　５ｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｃ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）　：　スタンレイ・アール・ディーン（Ｔｈｅ　５ｔａｎｌｅｙ　Ｒ，Ｄｅａｎ）賞講演」、第２巻、アール・カンクロおよびニス・アール・ディーン（Ｒ，Ｃａｎｃｒｏ　ａｎｄ　Ｓ、　Ｒ，Ｄｅａｎ）　（編）、スペクトラム・バブル（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｐｕｂｌ、　）、１９８５年、２２５頁、参照。

ドーパミン作動性調ＩＭ陳害の疾患を治療するための異なるアプローチは、ドーパミン部分作動剤によるものである。かかる薬剤はドーパミン作動剤であるが、その最高効果はアポモルフインおよびドーパミンそれ自体のごとき完全ドーパミン作動剤よりも弱い。かかる薬剤はドーパミン作動性活性をほとんどまたは全く有さずして系において作動剤として作用し、ドーパミン作動性活性が高い場合は拮抗剤として作用する。かくして、かかる薬剤は精神分裂症の陽性および陰性症状を共に、ならびにパーキンソン病を治療できる。部分作動剤の概念はドーパミン作動性系に特異的ではなく、当該概念の理論的基礎は他で詳細に議論されている。イー・ジェイ・アリエンス（Ｅ、　Ｊ、＾ｒｉｅｎｓ）、分子薬理学（ｉｌｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第１巻、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、５０３頁（１９６４）参照。部分作動剤活性は内因性活性のレベルによつて定義される。内因性活性は最も効果的な作動剤の最高効果の分率として表される薬剤の最高効果と定義される。

ドーパミン拮抗剤はゼロの内因性活性を有する。

すなわち、それらは作動剤活性を有しないが、それらはドーパミンレセプターに結合し、かくして、ドーパミンおよび他のドーパミン作動剤の接近を阻止する。

他方、完全ドーパミン作動剤は１の内因性活性を有し；その最高濃度で、それらはドーパミン作動系を刺激して、その最高可能出力を表す。部分作動剤はＯと１との間の内因性活性を有する。部分作動剤それ自体はドーパミン作動系を刺激するが、その最高用量においてさえ、これらの系を刺激してその最高可能出力を生じさせることができない。その最高用量において、レセプター部位を完全に飽和するので、それらは完全作動剤（例えば、ドーパミン）の接近を阻止し、従って、拮抗剤として作用する。

生物学的活性の完全な表現は、占拠されているレセプターの百分率と占拠する薬剤の内因性活性との積に等しいので、ドーパミン、天然のメディエータ−によって占拠されているレセプターの通常の分率に近い内因性活性を有する薬剤でレセプターを飽和させることによって、ドーパミン作動系を通常の範囲に「締め付ける」ことができる。通常に占拠されているレセプターの分率は知られていないので、部分作動剤についての理想的な内因性活性もまた知られていない。これは、ドーパミン部分作動剤はほとんど知られていないという事実によって強調される。

本発明は、ドーパミン作動系の調節障害に起因する、あるいはそれによって悪化した病気疾患の治療に部分ドーパミン作動剤として有用な十分に低い内因性活性を持つある種のフェニル尿素を記載する。かかる疾患は精神分裂症およびパーキンソン症候群を包含し、また、薬剤嗜癖、注意欠乏障害（ＡＤＤ）　、）ウレット（Ｔｏｕｒｒｅｔｔｅ）症候群、自閉症、欲求制御、高プロラクチン血症および他の内分泌障害、性的機能障害、ならびに高血圧および曹血性心不全のごとき心血管障害を包含し得る。

情報の開示本発明の化合物は米国特許第３３７４２３７号（ライトら（ｆｒｉｇｈｔ　ｅｔ　ａｌ））に総括的に開示されており、精神安定剤として有用であると言われている。しかしながら、本発明のドーパミン作動剤活性または拮抗剤活性はいずれもそこに教示されていない。

多数の公知化合物がドーパミン部分作動剤として有用であると言われている。

これらは、ビイ・クリトチェリイおよびディ’バーケス（Ｐ、　Ｃｒ１ｔｃｈｌｅｙ　ａｎｄ　Ｄ、　Ｐａｒｋｅｓ）、クリニカル−ニューａファルマコロジ−（Ｃ１ｉｎ、　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｌ、　）、１０：５７（１９８７）、エム・エフ・ピエセイら（Ｍ、　Ｆ、　Ｐｉｅｒｃｅｙ　ｅｔ　ａｌ）、ジャーナル・オン・ファルマコロジー・アンド・エクスベリメンタル・セラビューティックス（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）２４３　：　３９１　（１９８７）　、エイチ・ワッチテルおよびアール・ドロウ（Ｂ、　Ｗａｃｈｔｅｌ　ａｎｄ　Ｒ，Ｄｏｒｏｖ入ライフ・サイエンス（ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、　）３２　：　４２１　（１９８３）　、およびダブリュー・ケール（Ｗ、　Ｋｅｈｒ）、ニーロビーアン−ジャーナル・オン・ファルマコロジ−（Ｅｕｒｏ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　９７　：　１１１（１９８４）に開示されている（トラントジヒドロリスライドまたは（ＴＤＨＬ）としても知られている）リスライド誘導体１−１−ジエチル−３−（６−メチル−８α−エルゴリン）尿素二水素ホスフェート：ニス・ヒジョルスら（Ｓ、　Ｈｊｏｒｔｈ　ｅｔ　ａｌ）、サイコツアルマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、）８１　：　８９　（１９８３）　、Ｌス・ヒジョルスら（Ｓ、　Ｈｊｏｒｔｈ　ｅｔａｌ）、サイ＝＋７フルｖ＝＋ｏジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｎｍａｃｏｌ、）２８　：１２２５　（１９８１）、およびダブリュー・イー・ホフマンおよびエム・エフ・ピエセイ（Ｗ、　Ｅ、　Ｈｏｆｆｒａａｎｎａｎｄ　Ｍ、　Ｆ、　Ｐｉｒｅｃｅｙ）、二ｘ　−０サイエンス・アブストラクツ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ａｂｓ）　１３　：９０８　（１９８７）に開示されているフェニルピペリジンＣ−）−３− （３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−ｎ−プロピルピペリジン（（−）　−３−ＰＰＰ）；ダブりニー・イー・ホフマンおよびエム・エフ・ピエセイ（Ｗ、　Ｅ」ｏｆｆｍａｎｎ　ａｎｄＭ、　Ｆ、　Ｐｉｒｅｃｅｙ）、ニューロサイエンス・アブストラクツ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ａｂｓ）、およびニス・ヒジョルスら（Ｓ、　Ｈｊｏｒｔｈ　ｅｔ　ａｌ）、ナウニンーシュミーデルベルグズ・アーカイブズ・オン・ファルマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｒｂｅｒｇ ’　ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）。

３３３　：　２０５　（１９８６）に開示されている７−ヒドロキシ−１，２，３，４゜４　ａ、　５．６．１０　ｂ−オクタヒドロベンゾ（ｆ）キノリン（ＨＷ−１６５）；ディ・ダブリュー・コワードら（Ｄ、　１．　Ｃｏｗａｒｄ　ｅｔ　ａＬ）、ジャーナル・オン・ファルマコロジー・アンド・エクスベリメンタル・セラビューティックス（Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）２５２　：　２７９　（１９９０）に開示されているアミノエルゴリンＮ−［（８−α）−２，６−ジメチル−エルゴリンー８−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（ＳＤＺ２０８−９１１）およびＮ−［（８−α）−２−クロロ−６−メチル−エルゴリン−８−イル］ −２，２−ジメチルプロパンアミド（ＳＤＺ２０８−９１２）：を包含する。

しかしながら、これらの文献はいずれも本発明の置換１−（アルコキシフェニル）−ピペラジンを教示も示唆もしない。

発明の概要本発明は、式１：［式中、Ｘは水素またはＣｌ：Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、水素、メトキシ、またはエトキシよりなる群から選択されるが、Ｒ２またはＲ２の一方のみが水素］で示される置換１− （アルコキシフェニル）ピペラジンまたはその薬理学上許容される塩を提供する。

より具体的には、本発明は、化合物１−（３−クロロフェニル）−３−Ｃ４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチルコー２−イミダリジノンおよび、最も特別には、化合物１−　［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−３−フェニル−２−イミダゾリジノンを提供する。

また、本発明は式Ｉの化合物またはその薬理学上許容される塩の医薬処方の調製のための使用に関する。

より具体的には、本発明は、化合物１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［４−（２−メトキシフェニンリー１−ピペラジニル］ブチル］−２−イミダリジノンおよび、最も特別には、化合物１−　［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチルコー３−フェニル−２−イミダゾリジノンと医薬上許容される担体とよりなる医薬組成物を提供する。

また、本発明は、有効量の本発明化合物でヒトを治療してドーパミン作動系疾患を治療する方法を提供する。より具体的には、本発明は、本発明の化合物でヒトを治療してパーキンソン症候群、精神分裂症、および薬物乱用の症状を軽減する方法を提供する。

より具体的には、本発明は、化合物１−　Ｃ４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−３−フェニル−２−イミダリジノン、化合物１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１ −裂症、および薬物乱用を治療する方法を提供する。

発明の詳細な記載Ｘが水素またはＣＩであり、Ｒ１がメトキシであってＲ２が水素である式■の特定の化合物が好ましく、Ｘが水素である化合物が最も好ましい。薬理学上許容される塩の例は塩酸塩、臭化水素酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コ／’１り酸塩、クエン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびメタンスルホン酸塩を包含する。

医薬処方として用いる場合、化合物を投与に適した形態に修飾できる。この場合、式Ｉの化合物および／または医薬上許容される塩の少なくとも１種を担体の少なくとも１種と混合するか、あるいは合する。担体は腸内、非経口、または局所投与に適し、かつ当該新しい化合物と反応しない無機または有機物質を包含する。適当な賦形剤の例は水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコ− ル、ゼラチン、ラクトースまたは澱粉のごとき炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、およびワセリンを包含する。特に、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、滴剤、坐剤を腸内投与に用い、非経口投与には、油性または水性の溶液が好ましいが、懸濁剤、乳剤、または植込錠も同様に用いられる。局所投与には、軟膏、クリーム、または散剤が用いられる。また、続いて製品の調製で用いるため、これらの化合物を滅菌および／または凍結乾燥することもできる。

また、該処方には、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、塩、緩衝剤、着色剤、香味剤、芳香物質のような薬理学上許容される添加剤を一種またはそれ以上含有させることもできる。

また、本発明は、式１の化合物またはその薬理学上許容される塩の、ヒトの治療的処置およびドーパミン作動系の疾患、特に、精神分裂症、パーキンソン症候群、および薬物嗜癖、特にコカイン乱用の制御のための使用に関する。理論と結び付けるつもりはないが、本発明の化合物はドーパミン作動性作動剤であると共に拮抗剤であるので、精神分裂症の陽性および陰性症状を共に治療する。それらは、ドーパミン作動性系を完全には阻止しないので、化学的パーキンソン症候群を誘発しない。対照的に、これらの化合物は、そのドーパミン作動性作動剤効果のため、およびジスキネジーを誘発しない低内因性活性のため、パーキンソン症候群を治療するのに有用である。さらに、ドーパミン作動系に対する適法および不適法な薬物の影響は薬物嗜癖に導く要因となり得る：例えば、コカインの種々の生理学的効果のうちには、ドーパミンの放出がある。しかしながら、薬物乱用の化学的治療は大いに不成功に終わっていた。かくして、そのドーパミン作動性効果のため、本発明の化合物は、薬物嗜癖の治療で有用である。ドーパミン作動系の調節が役割を果す可能性のある他の障害は、注意欠乏障害、トウレット症候群、自閉症、および欲求制御を包含する。また、当該化合物は内分泌障害、例えば、高プロラクチン血症、および高血圧および冒進性心不全のごとき心血管障害に用いることもできる。

概して、医薬品として使用する場合、当該化合物はドーパミン作動性薬剤ＴＤＨＬ、ブロモクリプチン、およびハロペリドールのごとき公知で商業的に入手可能な製品と同様の用量にて投与する。好ましい投与法は経口投与である。好ましい用量は、用量当たり、領２および５００ｍｇの間、特に、０．２および５０ｍｇの間である。好ましい日用量は約０．００１および１０　ｍｇ／ｋｇ体重の間である。しかしながら、患者についての個別的用量は広範な要因、例えば（単独であるいは他の医薬品と組み合わせて）使用する個々の化合物の効能、治療がめられる障害の重症度、患者の年令、体重、健康、性別、および食事、投与方法、ならびに排泄速度に依存する。

これまでの記載により、当業者ならば、さらに思考を働かせることなく、本発明を最高限に実施できるであろう。以下の実施例は説明のためのものであって、その他の開示を限定するものではない。調製方法においては、全ての出発物質は公知であるかかつ／または商業的に入手可能であり、あるいは公知の出発物質から容易に調製される。実施例においては、特に断りのない限り、すべての温度は摂氏℃で表し、部およびパーセントは重量で表し、買置分析データは電荷当たりの質量にて与える。

ブチルゴー３−フェニル−２−イミダゾリジノンａ）１−フェニル−３−（４− クロロブチル）−２−イミダゾリトンの調製１−フェニル−２−イミダゾリトン（３，２４ｇ、２０．０ミリモル）、ｌ−ブロモ−４−タロロブタン（１０，２９ｇ、６０．０ミリモル）、臭化テトラブチルアンモニウム（０，６４ｇ、２．０ミリモル）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）、およびトルエン（１００ｍｌ）の混合物を６０℃に維持した油浴中で９時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出する。合した抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥する（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去して淡黄色油（９，２ｇ）を得る。フラッシュクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、２３０〜４００メツシュ：３：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、無色固体（４，８３ｇ）を得る。試料（０，５０ｇ）をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化して無色結晶（１−フェニル−３−（４−クロロブチル）−２−イミダゾリトン；０．４９ｇ、融点４７．５〜４９℃）を得る。

ｂ）、１−　［４７［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−３−イミダゾリジノンの調製（実施例１（ａ）からの）１−フェニル−３−（４−クロロブチル）−２−イミダゾリトン（４，０Ｏｇ、１５．８ミリモル）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（４，６２ｇ、２４．０ミリモル）、および炭酸ナトリウム（３，４０ｇ、３２．０ミリモル）のｎ−ブタノール（４０ｍ　ｌ　）中混合物を１４’ Ｏ℃に維持した油浴中で１７時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣を水で希釈し、混合物を３：１ジエチルエーテル／テトラヒドロフランで抽出する。エーテル溶液を水で２回洗浄し、食塩水で１回洗浄する。溶液を乾燥し、溶媒を真空中で除去して油（７，８１ｇ）を得る。ジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化および酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶により白色固体（１−［４−［４ −（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニルコブチル］−３−フェニル−２ −イミダゾリジノン；４．３２ｇ、８６％：融点９４〜９５℃）を得る。マススペクトルｍ／ｚ４０８にてＭ” 正確な質量　Ｃ２４Ｈ３□Ｎ４０．として計算値：４０８．２５２５実測値：４０８．２５２７元素分析：計算値：Ｃ，７０，５６：Ｈ，７，９０：Ｎ、１３．７１実測値：Ｃ，７０，６６；Ｈ，７，８３：Ｎ、１３．９１実施例２ｌ−（３−クロロフェニル）−３− ［４−［４−（２−メトキンフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−２−イミダゾリジノン＆）１−　（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロブチル） −２−イミダゾリトンの調製１−（３−クロロフェニル）−２−イミダゾリトン（５，９２ｇ、３０．０ミリモル）、１−ブロモ−４−クロロブタン（１０，２９ｇ、６０．０ミリモル）、臭化テトラブチルアンモニウム（０，９７ｇ、３．０ミリモル）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍｌ）、およびトルエン（１５０ｍｌ）の混合物を６０ ℃に維持した油浴中で１０時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。合した抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥する（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空中で除去して黄色油（１２，３４ｇ）を得る。フラッシュクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、２３０〜４００メツシュ；３：１ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって黄色油状の（１−（３−クロロフェニル）−３−（４ −クロロブチル）−２−イミダゾリトン；８．２２ｇ）を得る。マススペクトル　ｍ／ｚ２８６．２８８においてｍ′″。対応するいくつかの臭化物もまたｍ／　ｚ　３３０．３３２において確認される。

正確な質量　Ｃ＋５Ｈ１ａＣ１ｚＮ２０として計算値＋２８６．０６４０実測値４２８６．０６２９ｂ）１−　（３−クロロフェニル）−３−［４−［４−（２−メトキシフェニル）＝１−ピペラジニルコブチル］−２−イミダゾリジノンの調製（実施例２（ａ）からの）１−（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロブチル）−２−イミダゾリトン（４，５４ｇ、１５．８ミリモル）、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（４，６２ｇ、２４．０ミリモル）、および炭酸ナトリウム（３，４０ｇ、３２．０ミリモル）のｎ−ブタノール（４０ｍｌ）中混合物を還流下にて１８時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣を水で希釈し、混合物を１：１ジエチルエーテル／テトラヒドロフランで抽出する。エーテル溶液を水で２回、食塩水で１回洗浄し、溶媒を除去して固体（８，１８ｇ）を得る。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により白色結晶（４，９０ｇ）を得る。試料（２，３５ｇ）を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して白色固体（１−（３−りクロフェニル）−３−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］ −２−イミダゾリジノン、２．１１ｇ、融点８７〜８９℃）を得る。

マススペクトル　ｍ／ｚ４４２にてｍ“正確な買置　ＣｚｉＨｓ＋”（Ｊ’Ｎ４０１として計算値：４４２．２１３５実測値：４４２．２１４８元素分析計算値：Ｃ，６５，０７；Ｈ，７，０５：Ｎ、１２．６５；Ｃｊ’、８．００実測値：Ｃ，６４，９６：Ｈ，７，３３；Ｎ、１２．６４：Ｃ１，８，０２同様の方法で、本発明の残りの化合物は、同一または類似の反応および精製条件下で、同一または類似のモル比を用いて合成される。例えば、（実施例１（ａ）からの生成物）１−フェニル−３−（４−クロロブチル）−２−イミダゾリトンを１− （３−メトキシフェニル）ピペラジンと組み合わせて１−　［４−［４−（３− メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチルコー３−フェラルー２−イミダゾリジノンが得られ、１−　Ｃ４−［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニルコブチル］−３−フェニル−２−イミダゾリジノンは、実施例１（ａ）の生成物と１−（２−エトキシフェニル）ピペラジンと組み合わせることによって製造され、１−　［４−［４−（３−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチルコー３−フェニル−２−イミダゾリジノンは実施例１（ａ）の生成物と１−（３−エトキシフェニル）ピペラジンとを組み合わせて製造される。同様に、１−　（３−クロロフェニル）−３−（４−クロロブチル）−２−イミダゾリトン（実施例２（ａ）の生成物）を１−（３−メトキシフェニル）ピペラジンと組み合わせて１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニルコブチルコー２−イミダゾリジノンが得られ、１− （３−クロロフェニル）−３−［４−［４−（２−エトキンフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−２−イミダゾリジノンは実施例２（ａ）の生成物を１− （２−エトキシフェニル）ピペラジンと組み合わせることによって製造され、１ −（３−クロロフェニル’）−３−［４−［４−（３−エトキシフェニル）−１ −ピヘーラジニル］ブチル］−２−イミダゾリジノンは実施例２（ａ）の生成物を１−（３−エトキシフェニル）ピペラジンと組み合わせることによって製造される。適当には、当業者は反応比または条件を変更する化合物を認識するであろう。かかる場合、当業者に公知の常法的修飾を用いて反応を首尾よく行うことがドーパミン部分作動剤としての活性の予測として、本発明の化合物を当業者に知られた一連のアッセイでテストする。米国特許第３３７４２３７号（ライトら（ｆｒｉｇｈｔ　ｅｔ　ａｌ））に記載されている一連の構造的に類似の先行化合物もまた、作動剤または拮抗剤としてのその使用を示す２つのテストでスクリーニングを行う。ライトら（ｆｒｉｇｈｔ　ｅｔ　ａｌ）の特許に記載されている手法に従って、以下の化合物を合成する：１−（ｍ−クロロフェニル）　−３− ［３−［４−（ｐ−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロビルコー２− イミダゾリジノン（実施例１１）＋１−（ｍ−クロロフェニル）　−３−［３− ［４−（ｍ−トリル）−１−ピペラジニル］プロピル］−２−イミダゾリジノン（実施例１４）：および１−フェニル−３−［３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−イミダゾリジノン塩酸塩（実施例１７）。

薬剤　これらの実験で用いる薬剤標準、およびその供給源は：ＴＤＨＬ。

Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　ＡＧ、ベルリン、Ｆ、Ｒ，Ｇ、；（−）−３−ＰＰＰおよびＨＷ−１６５、スウェーデン国、ゲーテベルブ、ゲーテベルブ大学、薬理学部、アビラド・カールソン（Ａｒｖｉｄ　Ｃａｒｌｓｓｏｎ）博士：およびＳＤＺ　２０８−９１１および−９１２、スウェーデン国、パスル（Ｂａｓｌｅ）、スタントス（Ｓｔａｎｄｏｚ）　Ｌｔｄ、である。特に断りのない限り、すべての他の化学薬品は商業的供給源から広く入手できる。

１、ドーパミンレセプター結合ドーパミン部分作動剤はドーパミンレセプターに結合しなければならないので、結合実験を用いてレセプターに対する化合物の親和性を測定する。ベンズアミトラクロブライドは、ｉｎ　ｖｉｖｏおよびｉｎ　ｖｉｔｒｏで行う結合実験に基づき、Ｄ２レセプターについての選択的リガンドであると報告されていめ。シイ・コーラ−ら（Ｃ，Ｋｏｈｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ）、「３Ｈ−ラクロプライドの特異的ｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏ結合（Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　ａｎｄ　Ｉｎ　ｖｉｖｏ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　ｏｆ　”Ｈ−Ｒａｃｌｏｐｒｉｄｅ）、バイオケミカル−７フルマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、３４　：２２５１−２２５９　（１９８５）参照。ヒトにおけるＰＥＴスキャンニングにより、ラクロプライドはＤ２レセプターに結合することが確認されている。エル・ファルデら（Ｌ、　Ｆａｒｄｅｅｔ　ａｌ）、「陽電子発光断層写真技術によるヒト脳におけるドーパミンレセプター結合の可視化のためのりガントとしての置換ベンズアミド（ＳｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄＢｅｎｚａｍｉｄｅｓ　ａｓ　Ｌｉｇａｎｄｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｄｏｐａｍｉｎｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏ窒■ Ｂｉｎｄｉｎｇ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｈｕｍａｎ　Ｂｒａｉｎ　ｂｙ　Ｐｏ５ｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）Ｊ　、ＰmＡＳ８２　：３８６３〜３８６７　（１９８５）参照。Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ細胞収穫器を試料濾過に用いる以外は、アール・エイチ・ロス（Ｒ，Ｈ，Ｒｏｔｈ）、コム・サイフファルム（Ｃａ闘。

Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ、　）、３　：　４２９（１９７９）に記載されている手法に従い、先行技術化合物のドーパミンレセプター親和性を本発明の２種の化合物と比較する。３Ｈ−ラクロプライドは二ニー・イングランド・ニクレア（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ）から入手したものであり、８３．４Ｃｊ／ナノモルの特異的活性を有する。コーラ−（Ｋｏｈｌｅｒ）による実験は、ラクロプライドはラット線条体において約１．２ＨＭのＫｄおよび２３．５ピコモル／ｇ組織に等しいＢ１．８を有することが証明されている。全うット脳を用い、本発明者らは１．２４　ｎＭのＫｄおよび１．６ピコモル／ｇ組織のＢ１．８を見い出す。化合物を二連にて少なくとも４濃度でテストする。１ＨＭチオリダジンを用いて非特異的結合を測定する。一般に、合計結合リガンドは添加したものの約１．５％であり、特異的結合は合計結合の９３％である。試料間のバラツキはほぼ６．０％である。結果はに、（＝レセプターの５０パーセント（５０％）結合するに要する化合物量）で表す。表１を参照し、実施例１および２化合物は、２．６のＫｉおよび３．７ＨＭを各々有し、極端な高親和性でもってドーパミンレセプターに結合する。対照的に、最も関連する先行化合物はレセプターに対してほとんど親和性を有しない。かくして、１−フェニル−３−［３−（４ −フェニル−１−ピペラジニル）プロピルコー２−イミダゾリジノンは３２３ｎＭのＫｉを有するが、１−（ｍ−りｃｏｏフェニル）−３−［３−［４−（ｍ− トリル）−１−ピペラジニル］プロピルコー２−イミダゾリジノンおよび１−（ｍ−クロロフェニル）　−３−［３−［４−（ｐ−メトキシフェニル）−１＝ピペラジニル］プロピル］−２−イミダゾリジノンは、各々、１１０００ｎおよび１１０００ｎもの高濃度においても、全く結合しない。

比較すると、他の公知のドーパミン作動剤および部分作動剤は０．４７ないしアポモルフインは公知の完全トーパーミン作動剤である。マウスへの投与はドーパミン作動性レセプターを刺激し、その結果、ワイヤ・ケージのサイドによじ登ることを含めた運動活性を増進する。ハーセおよびジャンセン（Ｈａａｓｅ　ａｎｄＪａｎｓｓｅｎ）、「神経弛緩性薬剤の作用（Ｔｈｅ　Ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ　Ｄｒｕｇｓ）Ｊ、エルセビエ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、アムステルダム、１９８５年、３０１頁、参照。その拮抗剤効果の特異的測定として、先行技術化合物および本発明の化合物双方を、作動剤誘発運動活性をブロックするその能力についてテストする。この手法では、０．２５％メチルセルロース中で調製したテスト化合物をＣＦ−１マウス（各々１８〜２２ｇｍ）の群に腹腔内注射する。２５分後、アポモルフイン塩酸塩を２．５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与にて該動物に注射する。次いで、４匹の各群をワイヤ・ケージ（５”×５”Ｘ１２”）の床に置き、「ケージ・クライミング」の測定のためにアポモルフインを注射した後に５〜１０分間観察する。この間、頂上までの半分（６“）以上壁を上ったマウスをケージから取り出す。２匹またはそれ以上のマウスが１０分の最後にケージに残っていれば、化合物は拮抗剤と考えられる。スペアマンおよびカルベール・ファニイ・ディ・ジェイ（Ｓｐｅａｒｍａｎ　ａｎｄ　Ｋａｒｂｅｒ。

Ｆｕｎｎｅｙ、　Ｄ、　Ｊ、　）、生物学的アッセイにおける統計学的方法（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａｓ５ａｙ）、ハフナー・パブリケーション・カンパニー（Ｈａｆｎｅｒ　Ｐｕｂｌ。

ω、）、ニューヨーク、ニューヨーク州、５２４頁、１９５２年、のごと＜、Ｏ，’３または０．５対数間隔で減少させる用量レベルにて活性化合物を再度テストし、ケージに残っているマウス数を計数的反応メタメーター（ｍｅｔａｍｅｔｅｒ）として用いて、ＥＤＳ。を計算する。明らかなごと（、先行技術化合物はアポモルフイン誘発クライミング挙動に影響を有しないが、実施例１および２化合物は、各々、１２および４２ｍｇ／ｋｇにて効果を逆行させる。

先行技術化合物はモデル系において作動剤効果も拮抗剤効果も示さないので、さらにテストは進めなかった。

３、ドーパミン神経衝撃発生アポモルフインのごときドーパミン作動性作動剤は、ドーパミン作動性ニューロンによって発生する神経衝撃を抑止する。事実、すべての完全ドーパミン作動剤は、ドーパミン細胞が発射を完全に停止するように衝撃発生を完全に抑制する。

その名が意味するごとく、部分作動剤は衝撃発生を部分的にしか抑制しない。ドーパミン完全および部分作動剤の効果とは対照的に、ドーパミン拮抗剤はドーパミンニューロンの神経衝撃活性に影響せず、あるいはそれらを増大もしない。

ドーパミン部分作動剤はドーパミン作動性活性が過剰である場合にドーパミン拮抗剤として作用する。過剰なドーパミン作動性活性はアンフェタミンによって誘導でき、尾状核のごときドーパミン作動性シナプス後領域における神経終末でドーパミンの放出を引き起こす。この放出されたドーパミンは、シナプス後ドーパミン作動性領域をドーパミン細胞に結合させる陰性フィードバック系を活性化する（例えば、黒賞ニューロンに対する尾状核フィードバック）。この陰性フィードバック系を通じて、アンフェタミンはドーパミンニューロンにおいて神経衝撃を抑制する。ドーパミン拮抗剤はドーパミンがそのレセプターに接近するのをブロックするため、これらの薬剤は陰性フィードバック経路の活性化をブロックする。かくして、ドーパミン拮抗剤およびドーパミン部分作動剤は、ドーパミン神経衝撃活性剤においてアンフェタミンの抑制をブロックまたは逆行させる。ドーパミン拮抗剤はアンフェタミンによって放出されたドーパミンのみならず通常の生理学的状態の維持のために放出されたドーパミンをもブロックするゆえ、ドーパミン拮抗剤はアンフェタミンの効果を完全に逆行させるのみならず、ドーパミンニューロン衝撃活性の増加を現実に引き起こし得る（即ち、１００％を超える逆行アンフェタミン抑制）。対照的に、部分作動剤はアンフェタミンの効果を逆行させるが、通常を超える衝撃活性を増加させない。事実、高内因性活性をもつ部分作動剤はアンフェタミンの効果を部分的にしか逆行させない。

本発明の２種の化合物の活性をその神経衝撃発生に対する効果について他の公知薬剤と比較する。体重２５０〜３５０ｇのスプラグードーレイラットをクロラール水和物（４００ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与）で麻酔する。必要があれば、補足用量（５０〜１００ｍｇ／ｋｇ）を投与する。大腿動脈および静脈にカニユーレを装着し、血圧を測定し、また薬剤の静脈内投与ができるようにする。デルタ相等温パッドを用いて体温を３７℃に維持する。該動物の頭部を定位装置中に固定し、小さなバ一孔を頭蓋につ（る。２Ｍ塩化ナトリウム中のボンタミンスカイブルー染料を具備したガラス微小電極（先端サイズ〈１μｍ）で細胞外活動電位を記録する。

ビイ・ニス・ブンネイおよびシイ・ケイ・アグハヤニアン（Ｂ、　Ｓ、　Ｂｕｎｎｅｙ　ａｎｄ　Ｇ。

Ｋ、　Ａｇｈａｊａｎｉａｎ）、ｒ抗精神病薬および中枢ドーパミン作動性ニューロン：治療効果および錐体路外副作用の発生を予測するためのモデル：精神薬理学における予測性（Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ　Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ　Ｎｅｕｒｏｎｓ：Ａ　１ｌｏｄｅｌ@ ｆｏｒＰｒｅｄｉｃｔｉｎｇ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｏｆ　Ｅｘｔｒａｐｙｒａｍｉｄａｌ@５ｉｄｅＥｆｆｅｃｔｓ、　Ｉｎ：Ｐｒｅｄｉｃｔａｂｉｌｉｔｙ　ｉｎ　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）Ｊ　、前臨床および臨床協会編、ラベン・プレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク、２２５〜２４５頁（１９７５）に従い、その長持続活動電位（＞２．５ｍ５）　、形状および発射パターン（〉スパイク／Ｓ）によってドーパミン作動性ニューロンを同定する。シイ・パキンノスおよびシイ・ワトフン（Ｇ、　Ｐａｘｉｎｏｓ　ａｎｄ　Ｃ，ｆａｔｓｏｎ）、「定位座標におけるラット脳（Ｔｈｅ　Ｒａｔ　Ｂｒａｉｎ　ｉｎ　５ｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ　Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ）Ｊ　、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、シドニ（Ｓｙｄｎｅｙ）　（１９８２）の座標に従い、記録電極を水圧によって黒質、ドーパミンニューロンの領域（Ｐ　５．　Ｏ〜６゜Ｏｍｍ、Ｌ２．０〜２．２ｍｍ、　ｖ　７．　Ｏ〜８．０ｍｍ）まで低下させる。

各記録期間の最後に、記録電極に１０μＡのカソード電流を１０〜２０分間通じることによって、該黒質における細胞の位置を確認する。次いで、脳を取り出し、１０％ホルマリンで固定し、切断し、染色し、ポンタミンスカイブルー沈積を各動物で確認する。

すべての薬物溶液は蒸留水で作成する。各薬物注射は所与の濃度の０．１５ｍ　１未満を含有させ、続いて領２〜０．４ｍｌの生理食塩水を含有させて、いずれの残存する薬物のカテーテルも洗浄する。薬物効果は実験間における積分出力により示された発射速度の変化として測定する。

１−　［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］− ３−フェニル−２−イミダゾリジノンまたは１−（３−クロロフェニル）−３− ［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル］−２−イミダゾリジノンは５ＮＰＣ細胞を完全には抑止せず、むしろドーパミン部分作動剤として挙動した。１−　［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−３−フェニル−２−イミダゾリジノンのＤＡ細胞発射に対する最高抑止は１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与にて対照の３２％であったが、１−（３− クロロフェニル）−３−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニルコブチルコー２−イミダゾリジノンについてのそれは１ｍｇ／ｋｇ静脈内投与にて対照の５４％であった。１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［４− （２−メトキシフェニル）−１−ビペランニルコブチル］−２−イミダゾリジノンの用量を３ｍｇ／ｋｇまで増加させると、さらには５ＮＰＯＣ細胞における抑止を増大させなかった。最高効果の５０％を達成するのに必要な用量は１−［４ −［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチルコー３−フェニル−２−イミダゾリジノンについては１６：８μｇ／ｋｇ　（ｎ＝７）であり、１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［４−（２−メトキンフェニル）−１ −ピペラジニルコブチルコー２−イミダゾリジノンについては１０８出６８μｇ／ｋｇ（ｎ＝６）であった。

最後に、水系においては、１−　［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１− ピペラジニル］ブチル］−３−フェニル−２−イミダゾリジノンはアンフェタミンによって誘発される過剰のドーパミン作動性活性に拮抗した。その部分作動剤効果に合致して、それは部分的にしかアンフェタミンに拮抗しなかった（表３）。

４、挙動効果アンフェタミンは過剰のドーパミンを放出し、陽性症状精神分裂症のモデルとして供される動物での状態を誘発する。アンフェタミンは、ラットで、嘗めることおよび咀哨することによって特徴付けられる未制御の常開性運動を含めた過剰の運動活性を刺激する。このモデルはヒトにおける精神分裂症様挙動によって特徴付けられるアンフェタミン乱用としてのヒト応答を示す。かくして、化合物をアンフェタミンに拮抗するその能力についてテストし得る。

拮抗する常開性運動に加え、標準的なドーパミン拮抗神経弛緩剤である７１０ペリドールはアンフェタミンに拮抗するに要すると同様の用量にてカタレプシーを誘発する。かくして、有効である範囲は非常に狭い。カタレプシーの誘発は治療用量におけるＥＰＳ副作用の予測指針であると考えられる。

アンフェタミン誘発常開性挙動の拮抗についてのスクリーニングとして、本発明者らは、以下の方法を使用した。スブラグードーレイラットにアポモルフイン３ｍｇ／ｋｇまたはｄ−アンフェタミン１０ｍｇ／ｋｇいずれかを皮下注射する。

次いで、該動物について嘗めることおよび咀噛することを３０分間観察する。５分間毎にＯ〜２のスコアが与えられ、可能な最高値１２が得られる。拮抗剤としてテストした薬物をアンフェタミンの３０分前に膜腔内注射する。ドーパミン作動剤のみを摂取させた対照群は統計的評価のために常に平行してテストする。結果は観察される挙動を誘導するのに要する閾値用量で表し、表４に示す。

実施例１化合物はハロペリドールよりも大きい能力を有するアンフェタミン常同性に拮抗するが、アンフェタミン誘発常同性を阻止するのに要するよりも大用量にてカタレプシーを生じるに過ぎない。かくして、ドーパミン部分作動剤としてのその作用に合致して、実施例１化合物は治療用量にてＥＰＳを生じないようである。

表１ドーパミンレセプター結合Ｋｉ　（ｎＭ）’ １−　［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］− ３−フェニル−２−イミダゾリジノン（実施例１）　２．６ｌ−（３−クロロフェニル）−３−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２一イミダゾリジノン（実施例２）　３．７１−フェニル−３−［３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］−２ −イミダゾリジノン　３２３１−（ｍ−クロロフェニル）−３−［３−（４−（ｍ−トリル）−１− ピペラジニル］プロピル］−２−１０００においてイミダゾリジノン　ｉ、ａ。

１−（ｍ−クロロフェニル）　−３−［３−［４−（ｐ−メトキシフェニル）− １−ピペラジニル］プロピル］−２１００００において一イミダゾリジノン　ｉ、ａ。

ハロペリドール　１．８アポモルフイン　１７７ＳＤ２２０８−９１１　０．７４５Ｄ２２０８−９１２　１５．７（−）−ｚ−（ジプロピルアミノ） −２，３−ジヒドロ−１−Ｈ− フェナレン−５−オール　０．４７１５０％占拠についての用量ｉ、ａ、＝特異的濃度において不活性表２アポモルフイン・ケージ・クライミングのブロックＥＤ、。１１−　［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］− ３−フェニル−２−イミダゾリジノン（実施例１）　１２１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニルコブチル］−２一イミダゾリジノン（実施例２）　４２１−（ｍ−クロロフェニル）　−３−［３−（４−（ｐ−メトキシフェニル）−１−ビペラジニルコプロピルコ−２一イミダゾリジノン　ｉ、　ａ。

１−フェニル−３−［３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピルコー２ −イミダゾリジノン　ｉ、　ａ。

１−（ｍ−クロロフェニル）−３−［３−（４−（ｍ−トリル）−１一ピペラジニルコプロビル］−２一イミダゾリジノン　ｔ、　ａ。

ＴＤＨＬ　３５クロザピン　６１２または４匹の動物における挙動の解除についての用量（ｍｇ／ｋｇ）ｉ、ａ、＝５０ｍｇ／ｋｇのトップ用量における不活性表３ドーパミン作動性薬剤がドーパミン神経衝撃発生に与える影響作動剤　拮抗剤印■１　ハと２　臣■３　胚すアポモルフイン　１０　１００％　ｉ、ａ、　０駕ＨＷ−１６５１８０８５％　ｎ、　ｔ。

Ｃ−’Ｉ　−３−ＰＰＰ　８６　７０％　ｎ、　ｔ。

ＴＤＨＬ　２１　５３％　１３６　６０％１−（３−クロロフェニ８）−３−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニルコブチル］−２−イミダゾリノノン（災隻慨２）　１０８　５４％　３４３　７３％１−［４−［４− （２−メトキシフェニル）−１−ビベラノニル］ブチル］−３−フェニト２−イミダゾリジノン（実施ｌ１ｌ）　１６　３６％　４０　７０％５ＤＺ２０８−９１１　３８　、３８％　１３２　９２％５ＤＺ２０８−９１２　２１　１６％　１１５　９３％ハロペリドール　ｉ、ａ、　０％　８１６３％１　発射を５０％抑制する用量（μｇ／ｋｇ）２　最大抑制３　アンフェタミンを５０％逆行させる用量（μｇ／ｋｇ）４　最大逆行ｉ、　ａ、　＝不活性ｎ、　ｔ、　＝テストせず１−　［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニルコブチルゴー３−フェニル−２−イミダゾリジノンおよびハロペリドール１の挙動効果ハロペリドール　１．０　１．０１−　［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチルター３−フェニル−２一イミダゾリジノン（実施例１）　０．３　１０１　効果についての閾値用量（ｍｇ／ｋｇ）２　ラットが助力無しで箱にもたれるのに消資する時間の２００％増加として定義される。

要約書ドーパミン作動性調節障害の治療で有用な部分作動剤としての置換１−（アルコキシフェニル）ピペラジンを開示する。化合物１−　［４−Ｃ４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニルコブチルコー３−フェニル−２−イミダゾリジノンおよび１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニルコブチルツー２−イミダゾリジノンがパーキンソン症候群、精神分裂症、および薬物嗜癖の治療で好ましい。

国際調査報告１．．１１．１１１１〜　ＰＣＴルＳ　９１１０３９４３１−ｍ−ＰＣＴＡＩＳ　９１１０３９４３

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素またはＣｌ；Ｒ１およびＲ２は、同一または巽なり、水素、メトキシ、またはエトキシよりなる群から選択されるが、Ｒ１またはＲ２のうち一方のみが水素］で示される化合物またはその薬理学上許容される塩。
２．Ｘが水素である請求の範囲第１項記載の化合物。
３．ＸがＣｌである請求の範囲第１項記載の化合物。
４．１−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］ −３−フェニル−２−イミダゾリジノン、１−［４−［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−３−フェニル−２−イミダゾリジノン、１−［４−［４−（３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−３ −フェニル−２−イミダゾリジノン、および１−［４−［４−（３−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−３−フェニル−２−イミダゾリジノンよりなる群から選択される請求の範囲第２項記載の化合物。
５．１−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］ −３−フェニル−２−イミダゾリジノンである請求の範囲第４項記載の化合物。
６．１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［４−（２−メトキシフェニル） −１−ピペラジニル］ブチル］−２−イミダゾリジノン、１−（３−クロロフェニル）−３−〔４−［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル〕−２−イミダゾリジノン、１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［４− （３−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−２−イミダゾリジノン、および１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［４−（３−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕ブチル］−２−イミダゾリジノン、よりなる群から選択される請求の範囲第３項記載の化合物。
７．１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［４−（２−メトキシフェニル） −１−ピペラジニル］ブチル］−２−イミダゾリジノンである請求の範囲第６項記載の化合物。
８．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素またはＣｌ：Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、水素、メトキシ、またはエトキシよりなる群から選択されるが、Ｒ１またはＲ２のうち一方のみが水素］で示される化合物またはその薬理学上許容される塩の有効量よりなるドーパミン作動性疾患の治療用医薬組成物。
９．該化合物が１−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−３−フェニル−２−イミダゾリジノンである請求の範囲第８項記載の組成物。
１０．該化合物が１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−２−イミダゾリジノンである請求の範囲第９項記載の組成物。
１１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは水素またはＣｌ；Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、水素、メトキシ、またはエトキシよりなる群から選択されるが、Ｒ１またはＲ２のうち一方のみが水素］で示される化合物またはその薬理学上許容される塩の有効量を投与することによりドーパミン作動性系疾患を治療する方法。
１２．該疾患が精神分裂症である請求の範囲第１１項記載の方法。
１３．該化合物が１−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−３−フェニル−２−イミダゾリジノンである請求の範囲第１２項記載の方法。
１４．該化合物が１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−２−イミダゾリジノンである請求の範囲第１２項記載の方法。
１５．該疾患がパーキンソン症候群である請求の範囲第１１項記載の方法。
１６．該化合物が１−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−３−フェニル−２−イミダゾリジノンである請求の範囲第１５項記載の方法。
１７．該化合物が１−（３−クロロフェニル）−３−［４−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−２−イミダゾリジノンである請求の範囲第１５項記載の方法。
１８．該疾患が薬物嗜癖である請求の範囲第１１項記載の方法。
１９．該化合物が１−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−３−フェニル−２−イミダゾリジノンである請求の範囲第１８項記載の方法。
２０．該化合物が１−（３−クロロフェニル）−３−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］−２−イミダゾリジノンである請求の範囲第１８項記載の方法。