[go: up one dir, main page]

PL173211B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas hialuronowy - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas hialuronowy

Info

Publication number
PL173211B1
PL173211B1 PL93301149A PL30114993A PL173211B1 PL 173211 B1 PL173211 B1 PL 173211B1 PL 93301149 A PL93301149 A PL 93301149A PL 30114993 A PL30114993 A PL 30114993A PL 173211 B1 PL173211 B1 PL 173211B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
weight
composition according
hyaluronic acid
composition
daltons
Prior art date
Application number
PL93301149A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf E. Falk
Samuel S. Asculai
Ehud S. Klein
David W. Harper
David Hochman
Don Purschke
Original Assignee
Hyal Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hyal Pharma Corp filed Critical Hyal Pharma Corp
Publication of PL173211B1 publication Critical patent/PL173211B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca kwas hialuronowy, w postaci odpowied- niej do nanoszenia na skóre i/lub odslonieta tkanke czlowieka, odpowiedni nosnik oraz substancje pomocnicze, znamienna tym, ze zawiera skuteczna ilosc niesterydowe go srodka przeciwzapalnego (NSAID), w ilosci 1%-5% wagowych, kwas hialuronowy i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole w ilosci 1%-3% wagowych, srodek konserwujacy w ilosci 1%-3% wagowych i ewentualnie srodek zwiekszajacy rozpusz- czalnosc w ilosci 4%-20% wagowych i bilansowa ilosc wody. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas hialuronowy, w postaci odpowiedniej do nanoszenia na skórę. W niektórych postaciach wynalazek niniejszy znajduje zastosowanie do leczenia chorób lub stanów skóry i tkanki odsłoniętej, w tym raka podstawnokomórkowego, raków płaskokomórkowych, przerzutów raka sutka do skóry, pierwotnego i przerzutowego czerniaka skóry, nowotworów i nowotworów złośliwych skóry, brodawek genitalnych (condyloma acuminata), raka szyjki macicy, HPV (ludzkiego brodawczaka wirusowego), w tym HPV (ludzkiego brodawczaka wirusowego) szyjki macicy, łuszczycy (zarówno łuszczycy typu tarczkowego jak i łuszczycy łożyska paznokcia), nagniotków na stopach, uszkodzeń popromiennych zrogowaceń skóry, plam wątrobowych, uszkodzeń grzybiczych i innych tego typu uszkodzeń oraz utraty włosów na głowie u kobiet ciężarnych.
Rak podstawnokomórkowy jest obecnie leczony chirurgicznie. Każde uszkodzenie jest wycinane razem z całą tkanką otaczającą i zasadniczą (skóra właściwa, naskórek i warstwa podskórna). W niektórych przypadkach zabieg chirurgiczny, jakkolwiek niezbędny dla zdrowia pacjenta, naraża go na ryzyko pod innymi względami (na przykład usunięcie uszkodzenia na skroni pacjenta (resekcja) może zagrozić jego zdrowiu). Raki płaskokomórkowe są również leczone w ten sam sposób jak inne postacie raka skóry i tkanki odsłoniętej. Ponadto w ten sam sposób lub sposobami, które mogą spowodować dyskomfort pacjenta są leczone inne choroby i stany chorobowe, na przykład czerniak, brodawki genitalne, rak szyjki macicy, HPV (ludzki brodawczak wirusowy).
Popromienne zrogowacenia skóry leczy się podobnie. Do usuwania uszkodzenia stosuje się również ciekły azot.
Te choroby i stany chorobowe są zwykłe stwierdzane na naskórku (co najmniej w większej części rozciągające się do skóry właściwej i w dół do warstwy rogowej).
Kwas hiaiuronowy jest występującym w naturze glikozoaminoglikanem. Jego ciężar cząsteczkowy może zmieniać się w górę od 50000 daltonów i tworzy on bardzo lepkie roztwory. Ciężar cząsteczkowy kwasu hialuronowego występującego w naturze nie jest wciąż dokładnie znany. Przy oznaczaniu ciężaru cząsteczkowego kwasu hialuronowego otrzymuje się różne wartości, zależnie od zastosowanej metody oznaczania oraz od źródła, metody izolacji, etc. Kwas występuje w tkankach zwierzęcych, na przykład w płynie rdzeniowym, płynie ocznym, płynie maziówkowym, skórze i również w niektórych streptokokach. Otrzymywano kwas hialuronowy różnej czystości. Preparat o rzekomo wysokim stopniu czystości i rzekomo pozbawiony działań ubocznych jest środkiem przeciwzapalnym,
173 211 opisanym w opisie patentowym Stnów Zjednoczonych Ameryki nr 4141973; stwierdzono, że preparat ten ma ciężar cząsteczkowy przewyższający 750000 daltonów, korzystnie przekraczający 1200000 daltonów i sugeruje się możliwość jego zastosowania terapeutycznego w różnych chorobach stawów. Zgłaszający sądzą, że kwas hialuronowy zastrzegany w tym zgłoszeniu jest sprzedawany pod nazwą handlową Healon.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4801619 dotyczy kwasu hialuronowego, mającego ciężar cząsteczkowy około 3 x 106 daltonów lub więcej, podawanego dostawowo, który jest zdolny do zmniejszenia zawartości proteoglikanów w płynie maziówkowym do poziomów prawie normalnych. Według tego opisu patentowego ta jego cecha wskazuje na pozytywny wpływ na metabolizm proteoglikanu w stawach. Według twórców tego wynalazku ma to zastosowanie zarówno w stanach zapalnych jak i degeneracjach spowodowanych przez leczenie lekami działającymi objawowo, jak na przykład preparatami kortykosterydowymi. Jak zatem wyraźnie wynika z literatury, kwas hialuronowy o wystarczająco wysokim ciężarze cząsteczkowym może przeciwdziałać skutkom ubocznym spowodowanym przez kortykosteroidy lub inne leki objawowe powodujące podobne skutki. Według tego opisu przy nakładaniu kortykosteroidów, ilość kwasu hialuronowego w jamie maziówkowej wzrasta znacznie i według wynalazców ich preparaty kwasu hialuronowego mają bardzo pozytywny wpływ na takie symptomy kliniczne jak ból, obrzęki i utykanie.
W wymienionym opisie patentowym stwierdza się, że cele wynalazku osiągnięto przez dostawowe podawanie (wstrzykiwanie) skutecznej ilości kwasu hialuronowego o średnim ciężarze cząsteczkowym powyżej 3 x 106 daltonów, korzystnie powyżej 4 x 106 daltonów; zwykle ciężar cząsteczkowy nie przekracza 7 x 106 daltonów. Stwierdzono, że podawana ilość kwasu hialuronowego korzystnie wynosi od 5 mg do 80 mg. Ilość roztworu podawanego za każdym razem jest generalnie mniejsza niż 60 ml, na przykład mniejsza niż 20 ml wodnego roztworu kwasu lub jego soli. Dogodne jest podawanie kwasu rozpuszczonego w wodzie (< 2% w/w, buforowanego do pH fizjologicznego), na przykład w postaci rozpuszczalnej w wodzie soli sodowej. Dokładna ilość będzie zależeć od konkretnego leczonego stawu.
Merck Index określa, że kwas hialuronowy ma ciężar cząsteczkowy w od 50000 do 8 x 106, zależnie od źródła, metod otrzymywania oraz metod oznaczania. Publikacja Merck’a stwierdza, że kwas hialuronowy jest środkiem pomocniczym, stosowanym w chirurgii (oftalmologicznym).
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4808576 stwierdzono, że kwas hialuronowy, środek o którym dobrze wiadomo, że po wstrzyknięciu bezpośrednio do poddanej urazowi tkanki łącznej zmniejsza następstwa urazów w tkance łącznej ssaków. Kwas ten, jeśli zostanie naniesiony w miejscu odległym od tkanki urazowej, będzie doprowadzany do takiej tkanki urazowej za pomocą naturalnych procesów fizjologicznych ssaków. Zatem kwas hialuronowy może być według wspomnianego opisu podawany w dowolnej, dopuszczalnej terapeutycznie postaci typowymi odległymi od miejsca urazu drogami, w tym drogą dożylną, domięśniową, podskórną i miejscową.
Zatem, zgodnie z tym opisem, wykorzystanie kwasu hialuronowego jest znacznie bardziej wygodne i atrakcyjne i na przykład leczenie artretyzmu stawów końskich lub ludzkich kwasem hialuronowym nie wymaga stosowania trudniejszych iniekcji dostawowych.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4725585 dotyczy metody zwiększania lub regulacji obrony gospodarza ssaka przez podawanie ssakowi skutecznej terapeutycznie ilości kwasu hialuronowego. W kolumnie 1, wiersze 43-46 tego opisu ujawniono, że wynalazek jest oparty na nieoczekiwanym odkryciu, że podawanie kwasu hialuronowego ssakom powoduje znaczny wzrost obronności.
W opisie tymjako kwas hialuronowy stosowano Healon (znak towarowy), dostarczony przez Pharmacia AB, Uppsala, Szwecja (Pharmacia AB jest również uprawniona do korzystania z patentu Stanów Zjednoczonych nr 4141973). W tym opisie patentowym, kolumna 4, wiersz 19 ujawniono, że ponieważ infekcje pacjenta były trudne do leczenia, zamiast poprostu podawać pacjentowi kwas hialuronowy w celu zwiększenia sił obronnych pacjenta, podawano mu kwas hialuronowy i antybiotyk. Chociaż czytający ten opis może
173 211 wyciągnąć wniosek, że antybiotyk podawano w połączeniu z kwasem hialuronowym, to w rzeczywistości, ponieważ kwas hiaiuronowy podawano podskórnie i ponieważ pacjent był chory na serce, specjalista może zrozumieć, że każdy podawany antybiotyk, aczkolwiek być może podawany jednocześnie z podawaniem kwasu hialuronowego, był ostatecznie podawany oddzielnie dożylnie (prawdopodobnie) lub domięśniowo (mniej prawdopodobnie). Zatem zgodnie z tym opisem kwas hiaiuronowy podawano w celu zapobieżenia ewentualnemu rozwinięciu się infekcji (zwiększenia sił obronnych gospodarza), a nie z jakichkolwiek innych powodów.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4636524 ujawniono usieciowane żele kwasu hialuronowego, pojedynczo lub zmieszane z innymi polimerami hydrofilowymi i zawierające różne substancje lub kowalencyjnie związane substancje o niskim ciężarze cząsteczkowym oraz sposoby ich otrzymywania. Produkty te są przypuszczalnie przydatne w wielu zastosowaniach, w tym w preparatach kosmetycznych oraz jako systemy dostarczania leku.
W opisie tym stwierdzono ponadto, że ponieważ wiadomo jest, że kwas hialuronowy jest polimerem tolerowanym biologicznie w tym sensie, że po wprowadzeniu do organizmu ludzkiego nie powoduje jakiejkolwiek reakcji immunologicznej lub reakcji innego rodzaju, to usieciowane żele kwasu hialuronowego mogą być stosowane w różnych zastosowaniach medycznych. Usieciowane żele modyfikowane innymi polimerami lub substancjami o niskim ciężarze cząsteczkowym mogą być stosowane do dostarczania leków. Twórcy tego wynalazku stwierdzili np, że heparyna wprowadzona do usieciowanego żelu kwasu hialuronowego nie wykazuje swojej czynności przeciwzakrzepowej.
Stwierdzono także, że usieciowane żele kwasu hialuronowego mogą spowalniać uwalnianie zdyspergowanych w nich substancji o niskim ciężarze cząsteczkowym, ale niezwiązanych kowalencyjnie z wielkocząsteczkową matrycą żelową.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4736024 ujawniono nowe leki o zastosowaniu miejscowym, zawierające:
(i) substancję farmakologicznie czynną lub mieszaninę substancji farmakologicznych, albo czynnych albo odpowiednich do podawania miejscowego i (ii) nośnik miejscowy, który zawiera kwas hialuronowy lub frakcję cząsteczkową kwasu hialuronowego lub jego soli z metalem alkalicznym, metalem ziem alkalicznych, magnezem, glinem, soli amoniowej, lub substancję farmakologiczną, ewentualnie razem z dodatkowymi typowymi środkami pomocniczymi do preparatów farmaceutycznych do stosowania miejscowego.
Zgłaszającym jest również wiadomo o opublikowanym japońskim dokumencie patentowym 61000017, datowanym 86.01.06, w którego angielskim skrócie ujawnienia stwierdza się, że japoński dokument patentowy dotyczy zastosowania kwasu hialuronowego lub usieciowanego kwasu hialuronowego lub ich soli jako składnika czynnego do hamowania przerzutów raka.
Zgodnie ze skrótem opisu ponad 1,0% kwasu hialuronowego rozpuszcza się w wodnym roztworze alkalicznym, i korzystnie dodaje się ponad 50% rozpuszczalnego w wodzie rozpuszczalnika organicznego, na przykład alkoholu, acetonu, dioksanu, w stosunku do całego roztworu. Korzystnie pH wynosi 12-14. Następnie dodaje się wielofunkcyjny związek epoksydowy i przeprowadza reakcję w 10-60 stopniach C, korzystnie 20-40 stopniach C przez 24 godziny. Współczynnik usieciowania kwasu hialuronowego lub jego soli reguluje się przez zmianę stosunku molowego kwasu hialuronowego lub jego soli do wieloiunkcyjnego związku epoksydowego. Korzystnie stosuje się kwas hialuronowy mający lepkość graniczną 0,2-30, ciężar cząsteczkowy 4000-2000000. Kwas hialuronowy jest przypuszczalnie stosowany w kilku formach dawkowania. Dawka kliniczna dla dorosłego wynosi normalnie, w przeliczeniu na kwas hialuronowy lub Usieciowany kwas hialuronowy 25mg - 5g/dzień (p.o.) i 10 mg - 2,5 g/l (iniekcje). Według skrótu zaletą jest to, że kwas hialuronowy nie ma działań ubocznych jakie mogą mieć inne leki przeciwnowotworowe i posiada działanie przeciwbólowe oraz działanie odtwarzające tkankę.
173 211
W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0295092 opisano nośnik, zawierający fragmenty kwasu hialuronowego do dostarczania fragmentów kwasu hialuronowego do skóry, w celu osiągnięcia warstwy skóry właściwej w celu zwiększenia rozwoju naczyń krwionośnych do stymulowania porostu lub odrastania włosów. Korzystnymi fragmentami kwasu hialuronowego są polisacharydy, zawierające od 7 do 25 jednostek monosacharydowych. Zgodnie z opisem patentowym im większe są fragmenty kwasu hialuronowego, tym większa jest trudność dostarczenia fragmentów do warstwy skóry właściwej, chyba że kompozycja zawiera również środek do zwiększania czynności wspomnianych fragmentów.
Połączenie może zatem zawierać środek do zwiększania czynności fragmentów kwasu hialuronowego, zwłaszcza poprawiania jego penetracji przez skórę po naniesieniu miejscowym. Jak stwierdzono, niektóre substancje przyspieszające penetrację mogą również działać jako nośniki dla fragmentów kwasu hialuronowego.
Stwierdzono, że niektóre substancje zwiększające penetrację posiadają również zdolność stymulowania lub zwiększania porostu włosów. Taką substancją zwiększającą penetrację jest między innymi minoxidil. Zatem zarówno fragmenty kwasu hialuronowego jak i minoxidil stymulują porost włosów są dostarczane razem w nośniku.
W europejskim zgłoszeniu patentowym 179442 podano, że przy powstawaniu znacznych ilości wolnych rodników kwas hialuronowy jest rozkładany lub degradowany przed wywarciem żądanego efektu.
W kanadyjskim opisie patentowym nr 1240929 opisano połączenie związku siarczanu chondroityny i hialuronianu w celu zabezpieczenia warstw komórek ludzkich i zwierzęcych oraz tkanek, podatnych na uraz.
W europejskim zgłoszeniu patentowym 0208623 opisano kwas hialuronowy jako związek. zwiększający aktywność pewnych proteaz. Opisano również zastosowanie kwasu hialuronowego do leczenia chorób tkanki łącznej, w tym nowotworów złośliwych i zaburzeń sercowo-naczyniowych.
W europejskim zgłoszeniu patentowym 270317 opisano połączenie czynnika przeciwwirusowego nie posiadającego działania hamującego oraz związku (na przykład kwasu hialuronowego), posiadającego czynność hamowania fuzji komórek i/lub czynność hamowania adsorpcji wirusa do leczenia chorób przenoszonych przez wirusy.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4840941 opisano zastosowanie efektywnej ilości kwasu hialuronowego w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, rozcieńczalnikiem lub podstawą jako środka czynnego do działania na retrowirusy.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4851521 i europejskim zgłoszeniu patentowym nr 265116 opisano frakcje kwasu hialuronowego, ich wytwarzanie i usieciowane estry kwasu hialuronowego. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4851521 opisano estry kwasu hialuronowego włączone do preparatów farmaceutycznych jako składnik czynny oraz jako nośnik do leków ocznych do stosowania miejscowego (Patrz kolumna 11, wiersze 35 do 42; oraz kolumna 12, wiersze 62 do kolumny 13, wiersz 3) oraz do czopków dla efektu systemicznego spowodowanego wpływem absorpcji przezskómej, tak jak w czopkach.
W opisie tym w kolumnie 13, wierszu 5 do 31 podano, że: Działanie nośne estrów kwasu hialuronowego dotyczy również związanych leków typu wspomnianego wyżej, w których substancja czynna działa na nie tylko miejscowo lub przez absorpcję nosową lub przezodbytniczą, na przykład za pomocą sprayOw donosowych lub preparatów do inhalacji do jamy ustnej lub gardła, ale również drogą doustną lub pozajelitową, na przykład drogą domięśniową, podskórną lub dożylną, ponieważ działanie to sprzya absorpcji leku w miejscu naniesienia. Nowe leki mogą zatem być stosowane w dziedzinach dalekich od już wspomnianych, praktycznie we wszystkich sektorach medycyny, takich jak medycyna wewnętrzna, na przykład w patologiach układu sercowo-naczyniowego, w infekcjach układu oddechowego, układu trawiennego, układu nerkowego, w chorobach natury endokrynologicznej, w onkologii, w psychiatrii, ect., i mogą być również w związku z tym klasyfikowane z punktu widzenia ich specyficznego działania, będąc być może lekami znieczulającymi,
173 211 lekami przeciwbólowymi, lekami przeciwzapalnymi, środkami gojącymi rany, lekami przeciwmikrobobójczymi, agonistami i antagonistami adrenergicznymi, lekami cytostatycznymi, lekami przeciwreumatycznymi, lekami przeciwnadciśnieniowymi, diuretykami, hormonami płciowymi, immunostymulantami i immunosupresantami, na przykład jeden z leków mający czynność już opisaną dla czynnych terapeutycznie alkoholi stosowanych jako składnik estryfikujący według wynalazku lub dla czynnych terapeutycznie zasad stosowanych do tworzenia soli z wolnymi grupami karboksylowymi.
Prowadzono szerokie badania w celu ustalenia, jaki defekt w funkcjach immunologicznych umożliwia rozwój komórki nowotworowej. Początkowo Berne, a następnie Burnett postulowali, że główna rola układu immunologicznego polega na immunologicznym nadzorze w celu zniszczenia nienormalnych komórek. Koncepcja nadzoru, jakkolwiek nieco uproszczona, pozostaje zaakceptowaną koncepcją wypracowanego mechanizmu rozpoznawania i funkcjonowania immunologicznego, obecną u gatunków wyższych - ssaków.
Postulowano, że przyczyną rozwijania się guza nowotworowego jest miejscowa lub uogólniona immunosupresja. Jednakże, jak wskazał Molier, jeśli uogólniona immunosupresja występuje, to rozwijają się tylko pewne rodzaje zaburzeń nowotworowych, głównie zaburzenia układu chłonnego. Obserwacja ta jest generalnie prawidłowa i stanowi poważne wyzwanie dla teorii nadzoru immunologicznego o ile nie zostanie pokazany szczególny powód, dla którego pojedyncze komórki nowotworowe mogą się rozwijać oraz pojedynczo unikać układu immunologicznego.
W roku 1974 wykazano eksperymentalnie, że w chorobach nowotworowych mogą występować defekty w funkcji makrofagów.
W początkowych eksperymentach stwierdzono, że komórki supresorowe są częścią układu immunologicznego; były to komórki typu komórek T układu makrofagowego komórki. Wykazano ich obecność w nowotworach, chronicznych infekcjach bakteryjnych, rekonwalescencji po rozległych urazach oraz w chronicznych infekcjach grzybiczych.
W eksperymentach na zwierzętach wielokrotnie wykazywano, że w chorobie nowotworowej funkcja komórek makrofagów ulega zmianie. Wydaje się, że w organizmie zwierzęcym funkcja makrofagów jest zablokowana. Zwykle po przeniesieniu tych komórek z warunków vivo, przemyciu roztworem soli i następnie hodowli, zachowują się one w dalszej hodowli prawidłowo. Wykazano, że blok makrofagów obserwowany w chorobie nowotworowej jest związany z nadmierną produkcją prostaglandyn przez tkankę nowotworową lub same makrofagi. Podobnie również blokowane są komórki N.K. (o których mówi się, że są prymitywnymi makrofagami lub niedojrzałymi makrofagami i które mogą brać udział w obronie przed nowotworami).
W badaniach podstawowych w późnych latach 70-tych i 80-tych istniały znaczne rozbieżności co do tego, jaką rolę w leczeniu raka powinna odgrywać immunoterapia. Uważano, że ważna jest aktywacja lub ekscytowanie makrofagów. Jednakże, prowadzone przez Romansa i Falka badania makrofagów otrzewnowych, uzyskanych od pacjentów z chorobą nowotworową dały wyraźny dowód na to, że makrofagi te były już aktywowane, ale nadal koegzystowały z komórkami nowotworowymi, nie powodując ich destrukcji.
Ostatnio kilka niezależnych badaczy wykazało, że nieprawidłowe funkcjonowanie makrofagów lub ich przypuszczalny blok jest spowodowany nadmiarem prostaglandyn i że można to zmienić w hodowli tkankowej za pomocą kortykosteroidów, ASA i niesterydowych leków przeciwzapalnych, na przykład indometacyny i naproksenu (Naprosyn™). Ponownie wykazano wielokrotnie, że w nowotworach zwierzęcych substancje te mogą zmieniać odpowiedź na komórki nowotworowe i że różne kombinacje tych substancji stosowanych ze środkami zwiększającymi odpowiedź układu immunologicznego mogą dać spory sukces w eliminowaniu eksperymentalnych nowotworów. Lala i współpracownicy połączyli terapię indometacyną z intedeukiną-2 i wykazali, że może to spowodować wyleczenie nowotworu eksperymentalnego.
Istniały ciągłe problemy z rzeczywistym zastosowaniem któregokolwiek z tych związków w doświadczeniach in vivo. Wszystkie niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID) działają silnie toksycznie na układ żołądkowo-jelitowy, nerwowy i inne. Zatem punktem
173 211 wyjścia do podejścia zaprezentowanego w niniejszym wynalazku było to, że generalnie przy stosowaniu tych środków w chorobach u ludzi, lek będzie penetrował do wszelkich tkanek patologicznych w wystarczających ilościach, wpływając terapeutycznie na lokalną produkcję prostaglandyn. Chociaż istnieją dożylne preparaty indometacyny (a obecnie i innych środków), to zastosowanie tych środków w stosunku do ludzi w indywidualnych przypadkach powoduje niepożądane działania uboczne. W związku z tym do organizmu mogą być wprowadzane tylko ilości niewystarczające do wywarcia więcej niż przypadkowych odpowiedzi nowotworu.
Jednakże większość dowodów obecnie wskazuje na to, że podstawą roztworu nowotworu i oszukiwania przez komórkę pierwotną mechanizmu nadzoru immunologicznego jest związana z produkcją przez tą komórkę prostaglandyn. Do zmiany poziomu syntezy prostaglandyn wytwarzanych przez komórki wtedy, gdy stają się one złośliwe potrzebna jest, jak wydaje się, jedna mutacja dla ustalenia mechanizmu blokowania komórki pierwotnej w jakiejkolwiek reakcji immunologicznej, na przykład w makrofagu. Zatem znaczenie podstawowe dla uzyskania istotnej poprawy odpowiedzi w chorobach nowotworowych i innych stanach, w których podstawą patogenezy jest nadmierna produkcja prostaglandyn, na przykład artretyzmie i różnych innych zaburzeniach zapalnych tak zwanej tkanki łącznej i/lub chorobach auto-agresywnych ma opracowanie połączeń NSAID do użytku klinicznego.
Patrz również:
1. Modulation of Immunity in Cancer Patients by Prostaglandin Antagonists, Immunity to Cancer II, Alan R. Liss, Inc; i
2. Goodwin, J.S., (1981) Prostaglandin E and Cancer Growth Potential for Immunotherapy with Prostaglandin Synthesis Inhibitors, Augmentive Agents in Cancer Therapy, Raven Press, New York.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4711780 opisano kompozycję farmaceutyczną zawierającą witaminę C, sól cynku, oraz aminokwas siarkowy do powierzchniowego leczenia naskórka w celu jego regeneracji. Przy zastosowaniach w obrębie układu rozrodczego do kompozycji może być dodawany kwas hialuronowy w celu zablokowania przechodzenia toksyn do krwi.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4937254 (Ethicon) opisano połączenia kwasu hialuronowego i jego soli z NSAID do zapobiegania adhezji po operacjach chirurgicznych.
Z powodu działań ubocznych związanych ze stosowaniem niesterydowych leków przeciwzapalnych (toksyczność głównie w obrębie układu żołądkowo-jelitowego, nerwowego i innych) ich zastosowanie powinno być ograniczone (jeśli to możliwe) do obszaru zastosowań bez dostarczania do innych obszarów, których nie ma potrzeby leczyć. Zatem jeśli duże ilości niesterydowych leków przeciwzapalnych lub jakichkolwiek innych leków mogłyby być dostarczane do miejsca, przeznaczenia bez przenoszenia znacznych ilości leku poza to miejsce, dzięki czemu następowałaby akumulacja ilości leku w miejscu leczonym przez dłuższy okres czasu, to stosowanie leku, na przykład niesterydowego leku przeciwzapalnego w miejscu mogłoby mieć wiele innych użytecznych zastosowań.
Celem wynalazku było opracowanie nowej kompozycji (połączeń i preparatów), które nanosi się miejscowo na skórę i/lub tkankę odsłoniętą u człowieka, i które są szybko transportowane w ilościach dawkowych przskómie (doskórnie) do miejsca wymagającego leczenia (miejsca patologii i/lub urazu), przenikając w stopniu najwyższym do naskórka i następnie pozostając (akumulując się) w miejscu chorobowo zmienionym przez przedłużony okres czasu. Następnie kompozycja taka wydalana jest poprzez naczynia limfatyczne, przez co ilości dawkowej kompozycji doprowadzane są do układu limfatycznego w celu leczenia chorób i stanów naczyń limfatycznych.
Przedmiotem wynalazkujest kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas hialuronowy, w postaci odpowiedniej do nanoszenia na skórę i/lub odsłoniętą tkankę człowieka, zawierająca substancję czynną, odpowiedni nośnik oraz substancje pomocnicze, która zgodnie z wynalazkiem zawiera skuteczną ilość niesterydowego środka przeciwzapalnego
173 211 (NSAID), w ilości l%-5% wagowych, kwas hialuronowy i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole w ilości l%-3% wagowych, środek konserwujący w ilości l%-3% wagowych i ewentualnie środek zwiększający rozpuszczalność w ilości 4%-20% wagowych i bilansową ilość wody. Korzystnie kompozycja ta zawiera kwas hialuronowy o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów. Bardziej korzystnie, zawiera hialuronian sodowy o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów.
Kompozycja według wynalazku w przypadku, gdy jest w postaci żelu lub kremu, zawiera 3% wagowych diklofenaku, 2,5% wagowych kwasu hialuronowego i/lub jego soli o ciężarze cząsteczkowym mniejszym niż 750000 daltonów, 20% wagowych środka zwiększającego rozpuszczalność diklofenaku i 1% wagowych środka konserwującego. Korzystnie kompozycja dodatkowo zawiera 5% wagowych gliceryny i 3% alkoholu benzylowego. Również korzystnie kompozycja może zawierać jako środek konserwujący - alkohol benzylowy, a jako środek zwiększający rozpuszczalność - glikol metoksypolietylenowy. W kompozycji tej korzystnie zawarty jest hialuronian sodowy o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów.
W korzystnym wykonaniu kompozycja według wynalazku w przypadku, gdy jest odpowiednia do stosowania miejscowego zawiera glicerynę w ilości 5% wagowych, alkohol benzylowy 3% wagowych, diklofenak 3% wagowych, hialuronian sodowy 2,5% wagowych i bilansową ilość jałowej wody. Bardziej korzystnie, kompozycja zawiera hialuronian sodowy o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów. Kompozycja według wynalazku w przypadku, gdyjest odpowiednia do stosowania miejscowego, może również zawierać glikol metoksypolietylenowy w ilości 20% wagowych, alkohol benzylowy 1% wagowych, diklofenak sodu 3% wagowych, hialuronian sodowy 2,5% wagowych i bilansową ilość jałowej wody. Korzystnie kompozycja zawiera hialuronian sodowy o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów. W kolejnym korzystnym wykonaniu kompozycja według wynalazku w postaci do stosowania miejscowego, zawiera 3% wagowych gliceryny, około 1% wagowych alkoholu benzylowego, 1% wagowych diklofenaku sodu i 3% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów, w bilansowej ilościjałowej wody.
Korzystnie kompozycja według wynalazku, w postaci do stosowania miejscowego, zawiera 5% wagowych glicerogliceryny, 3% wagowych alkoholu benzylowego, 3% wagowych diklofenaku sodu, 2,5% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów i odpowiednia ilość jałowej wody. W kolejnym korzystnym wykonaniu kompozycja w postaci do stosowania miejscowego, zawiera 20% wagowych glikolu metoksypolietylenowego, 1% wagowych alkoholu benzylowego, około 3% wagowych diklofenaku sodu, 3% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów i odpowiednia ilość jałowej wody. Również w innym korzystnym wykonaniu kompozycja w postaci do stosowania miejscowego, zawiera: 20% wagowych środka zwiększającego rozpuszczalność, 1% wagowych środka konserwującego, 3% wagowych kompozycji diklofenaku sodu, 2,5% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów w bilansowej ilości jałowej wody. W następnym korzystnym wariancie wykonania kompozycja w postaci do stosowania miejscowego, zawiera: 5,5% wagowych megluminy, 5% wagowych ibuprofenu, 1% wagowych alkoholu benzylowego, 1% wagowych gliceryny i 3% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów w bilansowej ilości jałowej wody.
Kompozycja według wynalazku w postaci do stosowania miejscowego może zawierać korzystnie 4% wagowych megluminy, 2% wagowych piroksykamu, 1% wagowych środka konserwującego i 2,5% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów w bilansowej ilości jałowej wody. W kolejnej korzystnej odmianie kompozycja w postaci do stosowania miejscowego, składającej się z fazy olejowej zawierającej 15% wagowych kompozycji płynnego wosku, 16% wagowych wosku i 5% wagowych gliceryny oraz z fazy wodnej, w fazie wodnej zawiera: 5% wagowych megluminy, 5% wagowych ibuprofenu, 1,5% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów, 0,3% wagowych środka konserwującego i jałową wodę.
173 211
Również korzystnie kompozycja w postaci do stosowania miejscowego może zawierać 3% wagowych gliceryny, 1,5% wagowych alkoholu benzylowego, 1% wagowych diklofenaku i 3% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów w bilansowej ilości jałowej wody. Następną korzystną odmianą kompozycji według wynalazku, jest kompozycja w postaci do stosowania miejscowego, zawierająca: 1% środka konserwującego, 1% wagowych diklofenaku sodu i 3% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów w bilansowej ilości jałowej wody.
Ponadto według wynalazku kompozycja w postaci do stosowania miejscowego, składająca się z fazy olejowej zawierającej 15% wagowych płynnego wosku, 16% wagowych wosku i 5% wagowych gliceryny oraz z fazy wodnej, w fazie wodnej zawiera 5% wagowych megluminy, 1,5% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów, 5% wagowych kompozycji ibuprofenu i 0,3% wagowych środka konserwującego w bilansowej ilości jałowej wody oraz również korzystnie kompozycja w postaci do stosowania miejscowego, może zawierać 2,5% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów, 1% wagowych fluniksynu i 0,3% wagowych środka konserwującego w bilansowej ilości jałowej wody. W innej korzystnej postaci wykonania kompozycja w postaci do stosowania miejscowego, zawiera ponadto bilansowe ilości zarobek odpowiednich do stosowania miejscowego.
W tych kompozycjach stosuje się, łączy lub wprowadza (zależnie od przypadku) wiele skutecznych, nietoksycznych ilości dawkowych, przy czym każda ilość dawkowa zawiera skuteczną, nietoksyczną ilość leku, na przykład leku hamującego syntezę prostaglandyn, na przykład NSAID oraz skuteczną, nietoksyczną ilość formy kwasu hialuronowego (korzystnie kwas hialuronowy lub jego soli), służącą do transportowania leku do miejsca patologii i/lub urazu. Odpowiednie ilości dawkowe kompozycji mogą być pobierane z pojemnika (na przykład tubki lub słoika) i podawane (na przykład nanoszone).
Zatem te kompozycje farmaceutyczne zawierają wiele skutecznych, nietoksycznych dawek ilości dawkowych do podawania na skórę i/lub odsłoniętą tkankę człowieka potrzebującego leczenia, przy czym każda taka ilość dawkowa zawiera terapeutycznie skuteczną, nietoksyczną (dla pacjenta) ilość dawkową leku do leczenia choroby i/lub stanu, na przykład leku hamującego syntezę prostaglandyn, niesterydowego leku przeciwzapalnego (NSAID), na przykład takiego jak diklofenak, indometacyna, naproksen i sól ketorolacu z (+/-)-trometaminą (sprzedawana pod nazwą handlową Toradol™) oraz skuteczną, nietoksyczną ilość dawkową (na przykład powyżej 5 mg na cm2 (centymetr kwadratowy) skóry lub odsłoniętej tkanki, na którą ilość dawkowa ma być nanoszona) kwasu hialuronowego i/lub jego soli (na przykład soli sodowej) i/lub homologów, analogów, pochodnych, kompleksów, estrów, fragmentów i/lub podjednostek kwasu hialuronowego (kwas hialuronowy i/lub jego sole) do transportowania (do ułatwienia lub spowodowania transportu) leku do miejsca patologii i/lub urazu w chorobie lub stanie chorobowym. Kompozycje te mogą być nanoszone miejscowo w celu leczenia chorób i stanów chorobowych skóry i/lub odsłoniętej tkanki w miejscu urazu i/lub patologii (na przykład raka podstawnokomórkowego, przedrakowych, często nawracających popromiennych uszkodzeń skóry, uszkodzeń grzybiczych, plam wątrobowych i podobnych uszkodzeń (występujących w większej części naskórka), nowotworów łuskowokomórkowych, przerzutów raka sutka do skóry, pierwotnego i przerzutowego czerniaka skóry, nowotworów złośliwych i/lub nowotworów skóry, brodawek genitalnych (condyloma acuminata), raka szyjki macicy oraz HPV (wirusa brodawczaka ludzkiego), w tym HPV szyjki macicy, łuszczycy (zarówno łuszczycy typu łuszczkowego jak i łuszczycy łożyska paznokcia), nagniotków na stopach i utraty włosów u kobiet ciężarnych. Wyniki leczenia odpowiednimi ilościami dawkowanymi pobranymi z tych kompozycji (połączeń i preparatów) wskazują w niektórych przypadkach na niezwykle pomyślne efekty lecznicze w wielu trudnych terapeutycznie sytuacjach.
Ponadto nanoszenie ilości dawkowych kompozycji, połączeń i preparatów jest systematycznie niezależne (brak jest poziomu leku, na przykład NSAID we krwi), penetrują one szybko w skórze do miejsca urazu i/lub patologii, ponieważ skuteczna ilość dawkowa formy kwasu hialuronowego transportuje (ułatwia lub powoduje transport)
173 211 leku (na przykład NSAID) w szczególności do naskórka, gdzie kompozycja, połączenie lub preparat akumuluje się i pozostaje przez wydłużony okres czasu. Następnie kompozycje są wydalane poprzez naczynia limfatyczne i są dostępne do leczenia choroby i stanów chorobowych naczyń limfatycznych.
Pod tym względem skuteczne ilości formy kwasu hialuronowego wynoszą powyżej około 5 mg na centymetr kwadratowy (cm2) powierzchni na przykład skóry i/lub tkanki odsłoniętej, na którą ilość dawkowa kompozycji ma być nanoszona.
Kompozycja według wynalazku może być nanoszona miejscowo przezskórnie (doskórnie), penetrując (najwydajniej do naskórka), niezależnie systemicznie (nie stwierdza się działania przez krew). Kompozycja ta może zawierać wiele ilości dawkowych, z których każda zawiera, razem z nośnikami odpowiednimi do nanoszenia miejscowego, terapeutycznie skuteczną (do leczenia i wspomagania leczenia chorób i stanów chorobowych skóry) tkanki odsłoniętej (na przykład raka podstawnokomórkowego), przedrakowych, często nawracających popromiennych uszkodzeń skóry, uszkodzeń grzybiczych, plam wątrobowych i podobnych uszkodzeń (występujących w większej części naskórka), nowotworów łuskowokomórkowych, przerzutów raka sutka do skóry, pierwotnego i przerzutowego czerniaka skóry, nowotworów złośliwych i/lub nowotworów skóry, brodawek genitalnych (condyloma acuminata), raka szyjki macicy oraz HPV (wirusa brodawczaka ludzkiego), w tym HPV szyjki macicy, łuszczycy (zarówno łuszczycy typu łuszczkowego jak i łuszczycy łożyska paznokcia), nagniotków na stopach i utraty włosów u kobiet ciężarnych, nietoksyczną (dla pacjenta) ilość leku, na przykład leku hamującego syntezę prostaglandyn, np. niesterydowego leku przeciwzapalnego (NSAID), takiego jak diklofenak, indometacyna, naproksen i sól ketorolacu z (+/-)-trometaminą (sprzedawana pod nazwą handlową Toradol™) oraz skuteczną, nietoksyczną ilość kwasu hialuronowego i/lub jego soli (na przykład soli sodowej) i/lub homologów, analogów, pochodnych, kompleksów, estrów, fragmentów i/lub podjednostek kwasu hialuronowego (korzystnie kwas hialuronowy i/lub jego sole) do szybkiego transportowania (do ułatwienia lub spowodowania transportu) leku (na przykład NSAID) do miejsca na skórze (na przykład naskórka) i/lub odsłoniętej tkance choroby lub stanu chorobowego do tkanki tak, aby pozostała tam przez wydłużony okres czasu w celu wspomagania leczenia oraz wspomagania rozpędzenia choroby lub stanu chorobowego, na przykład przez blokowanie syntezy prostaglandyn.
Skuteczne ilości dawkowe formy kwasu hialuronowego do ułatwienia lub spowodowania przez formę kwasu hialuronowego transportu leku do skóry i/lub tkanki odsłoniętej wynoszą powyżej 5 mg -10 mg w ilości dawkowej (nanoszonej i wcieranej) na każdy 1 cm2 obszaru skóry i/lub eksponowanej tkanki w chorobie lub w stanie chorobowym (na przykład raku podstawnokomórkowym), na który ilość dawkowa jest nanoszona. Nanoszona ilość dawkowa będzie zależeć od obszaru powierzchni skóry i/lub odsłoniętej tkanki, w której występuje choroba lub stan chorobowy. Zatem, jeśli choroba lub stan chorobowy zajmują około 0,5 cm3 zastosuje się powyżej około 2,5 mg formy kwasu hialuronowego (naniesione i wcierane). Podobnie, jeśli obszar wynosi cmi, ilość formy kwasu hialuronowego w postaci preparatu lub kompozycji korzystnie wynosi powyżej 10 - 20 mg. Kwas hialuronowy do transportowania leku do skóry i/lub tkanki odsłoniętej (na przykład kwas hialuronowy i jego sole) ma ciężar cząsteczkowy poniżej 750000 daltonów (na przykład 150000 do 225000 daltonów). Chociaż do penetracji skóry i/lub tkanki odsłoniętej oraz transportowania leków może być stosowany kwas hialuronowy i jego formy o wyższych ciężarach cząsteczkowych. Gdy ciężar cząsteczkowy kwasu hialuronowego wybranego do stosowania jest bardzo wysoki, właściwe jest autoklawowanie formy kwasu hialuronowego w celu rozerwania kwasu hialuronowego na fragmenty o mniejszym ciężarze cząsteczkowym lub jeśli jest to możliwe, rozcieńczenie po to, aby umożliwić jego podawanie i zapewnić sytuację, w której nie zajdzie koagulacja ani wewnątrz skóry ani na skórze. Gdy ciężar cząsteczkowy stosowanej formy kwasu hialuronowego jest duży, stężenie formy kwasu hialuronowego w kompozycji może być na przykład zmniejszone (na przykład do poniżej 3%), zależnie od ciężaru cząsteczkowego.
173 211
Blokada syntezy prostaglandyn przez transportowany lek (na przykład NSAID) odblokowuje następnie makrofagi i pozwala na zbliżenie się makrofagów pacjenta do uszkodzenia (na przykład raka podstawnokomórkowego) w celu zniszczenia uszkodzenia lub stanu chorobowego. Leczenie za pomocą ilości dawkowej kompozycji (połączenia lub preparatu) eliminuje stan chorobowy bez nawrotów nawet wtedy, gdy uszkodzenie nawracało wiele razy po niepomyślnym leczeniu zgodnie ze stanem techniki.
Mogą być stosowane inne niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID), takie jak pochodne kwasu propionowego, ibuprofen, kwas acetylosalicylowy, piroksykam i tluniksin.
Gdy ilości dawkowe takich kompozycji, połączeń i preparatów są nanoszone na miejsce choroby lub stanu chorobowego, na przykład raka podstawnokomórkowego pacjenta cierpiącego na raka podstawnokomórkowego przez pewien okres czasu (na przykład przez okres 2-4 tygodni 3 razy dziennie), rak podstawnokomórkowy jest całkowicie wyleczony i znika.
Zatem zastosowanie kompozycji farmaceutycznej według wynalazku będzie polegało na tym, że mogą być pobierane z niej ilości dawkowe do nanoszenia na skórę i/lub tkankę odsłoniętą, która to kompozycja farmaceutyczna w formie do nanoszenia u człowieka zawiera wiele ilości dawkowych leku i/lub środka terapeutycznego do leczenia choroby lub stanu chorobowego u człowieka oraz wiele ilości dawkowych kwasu hialuronowego i/lub jego soli analogów, pochodnych, kompleksów, estrów, fragmentów i/lub podjednostek kwasu hialuronowego tak, że gdy ilości dawkowe kompozycji farmaceutycznej są pobrane z kompozycji, to ilość leku i/lub środka terapeutycznego stanowi skuteczną, nietoksyczną ilość leku do leczenia choroby lub stanu chorobowego skóry i/lub tkanki odsłoniętej u człowieka, a ilość formy kwasu hialuronowego w ilości dawkowej jest obecna w ilości skutecznej do transportowania (do ułatwienia lub spowodowania transportu) leku i/lub środka terapeutycznego doskórnie (przeskórnie, międzyskórnie, śródskórnie) do skóry (do naskórka i skóry właściwej) i/lub tkanki odsłoniętej człowieka do miejsca patologii i/lub urazu. Skuteczna ilość formy kwasu hialuronowego ma ciężar cząsteczkowy i stężenie skuteczne do transportowania leku i/lub środka terapeutycznego do miejsca urazu i/lub patologii w skórze i/lub tkance odsłoniętej. Odpowiednia pod tym względem ilość formy kwasu hialuronowego w każdej ilości dawkowej wynosi powyżej 5 mg/cm2, a ciężar cząsteczkowy wynosi poniżej około 750000 daltonów (w jednej z postaci 150000 do 225000 daltonów), w niektórych postaciach przy stężeniach między około 1% a 3%, w stężeniach od 2% do 3% wagowych. Gdy stosuje się formy kwasu hialuronowego mające wyższe ciężary cząsteczkowe, to są one korzystnie rozszczepiane i/lub rozcieńczane do niższych stężeń w celu ułatwienia lub spowodowania transportu leku i/lub środka terapeutycznego.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może występować w formie żelu lub kremu, z której mogą być pobierane ilości dawkowe i następnie nanoszone na skórę w celu leczenia choroby lub stanu chorobowego u ludzi, na przykład takiego jak omówiono powyżej.
Kompozycja według wynalazku, zawierająca:
(1) lek i/lub środek terapeutyczny, który na przykład hamuje syntezę prostaglandyn w ilości skutecznej terapeutycznie do leczenia choroby lub stanu chorobowego w skórze i/lub tkance odsłoniętej i (2) kwas hialuronowy i/lub jego sole, analogi, pochodne, kompleksy, estry, fragmenty i/lub podjednostki kwasu hialuronowego, charakteryzuje się tym, że (a) jest w formie dawkowej (na przykład żelu lub kremu), odpowiedniej do podawania do skóry i/lub tkanki odsłoniętej, i (b) jest w takiej ilości i w takiej formie, że (i) komponent (1) jest w skutecznej ilości dawkowej do leczenia wspomnianej choroby lub stanu chorobowego przez penetrację w leczonym miejscu skóry i/lub tkanki odsłoniętej, na przykład raku podstawnokomórkowym i innych uszkodzeniach; i (ii) komponent (2) jest bezpośrednio dostępny do przezskómego transportu (ułatwienia lub spowodowania transportu) komponenta (1) do miejsca leczonego urazu i/lub patologii do skóry (lub tkanki odsłoniętej), gdzie kompozycja pozostaje i akumuluje się przez przedłużony okres czasu, i który to komponent (2) jest w skutecznej,
173 211 nietoksycznej ilości dawkowej do transportowania (ułatwienia lub spowodowania transportu) komponentu (1) bezpośrednio po podaniu przeskómie do skóry z miejsca podania do miejsca urazu i/lub patologii. Formę kwasu hialuronowego w kompozycji stanowi kwas hialuronowy i/lubjego sole. Skuteczna ilości formy kwasu hialuronowego wynosi co najmniej 5-10 mg na centymetr kwadratowy (cm2) skóry i/lub tkanki odsłoniętej, na którą jest nanoszona.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, w formie łatwej do zastosowania będzie zwykle zawierać dopuszczalne farmaceutycznie nośniki w celu utworzenia formy do łatwego nanoszenia na skórę i/lub odsłoniętą tkankę w celu transportowania do naskórka. Na przykład odpowiednia ilość dawkowa żelu może być wyciskana z tubki w postaci wstążki żelu o długości x cm (która to ilość dawkowa w formie wstążki żelu o długości x cm) zawiera skuteczne, nietoksyczne ilości leku i formy kwasu hialuronowego. Lub też ilość dawkowa kremu pakowanego do słoika może być wybierana ze słoika w odpowiedniej ilości za pomocą urządzenia odmierzającego lub za pomocą dwóch palców (na przykład łyżką zawierającą odmierzoną ilość lub w ilości na pół długości palców). Każda z wybranych ilości dawkowych zawiera skuteczne ilości leku (na przykład NSAID) oraz skuteczną ilość formy kwasu hialuronowego (na przykład kwas hialuronowy i/lub jego sole). W ten sposób pacjent może 'wyciskać lub 'wzbierać lub w inny dostępny sposób pobierać odpowiednią ilość dawkową i nanosić (wcierać) ilość dawkową na skórę i/lub odsłoniętą tkankę do transportowania do naskórka.
Zatem, leczenie może polegać na użyciu kompozycji, według wynalazku, preparatu lub połączenia do leczenia wymienionych powyżej chorób i stanów chorobowych na przykład przez nanoszenie ilości dawkowych kompozycji, preparatu lub połączenia określoną ilość razy dziennie (na przykład 3 razy dziennie) przez okres czasu, na przykład 2-4 tygodnie, aż do wyleczenia choroby, uszkodzenia lub stanu chorobowego. Każda nanoszona ilość dawkowa będzie zależeć od wielkości uszkodzenia lub stanu chorobowego na skórze lub odsłoniętej tkance. Na przykład odpowiednia ilość dawkowa może obejmować 5-10 mg formy kwasu hialuronowego na cm2 powierzchni skóry lub odsłoniętej tkanki.
Jeden z takich preparatów może zawierać 3% (wagowo) diklofenak’u w preparacie żelowym, zawierającym 2,5% (wagowo) kwasu hialuronowego (hialuronian sodu - ciężar cząsteczkowy 661.600), zawierającym jako substancje pomocnicze glicerynę (5%), alkohol benzylowy (3%) (działający częściowojako solubilizator i środek konserwujący) oraz jałową wodę (do bilansu) w tubkach zawierających 50 g kompozycji (wiele ilości dawkowych), które to tubki mają OD (średnicę zewnętrzną) otworu taką, że wyciskany z tubki żel ma 8 mm. Średnica wewnętrzna (ID) otworu tubki wynosi 4 mm, zatem wyciśnięta z tubki wstążka o długości 2-3 cm daje około 5-7,5 mg kwasu hialuronowego do nanoszenia na obszar skóry lub odsłoniętej tkanki, wynoszący 1-1,5 cm2, ze skuteczną ilością dawkową diklofenaku. Jakkolwiek mogą być również nanoszone większe ilości wyciśnięte z tubki, to nanoszenie znacząco nadmiernych ilości dawkowych na skórę i/lub tkankę odsłoniętą może spowodować nasycenie skóry i/lub tkanki odsłoniętej i przez to naskórka. (Nie ma zatem miejsca dla przejścia kompozycji między komórkami i w związku z tym dalsze nanoszenie w tym czasie nie przyniesie dodatkowej korzyści). Gdy wymagane jest również uśmierzenie bólu, może być wymagane naniesienie dodatkowych ilości dawkowych, na przykład powyżej około 10 mg, kwasu hialuronowego pobranego z tej samej kompozycji według wynalazku na cm2 powierzchni skóry i/lub tkanki odsłoniętej.
Inny preparat może zawierać 3% wagowych diklofenaku w preparacie żelowym, zawierającym 1-2,5% wagowych kwasu hialuronowego (hialuronian sodu - ciężar cząsteczkowy 679.000) (również w tubce), zawierającym jako substancje pomocnicze alkohol benzylowy (3%) (środek konserwujący), glikol metoksypolietylenowy 350 (20% wagowych) (środek ułatwiający rozpuszczalność) oraz jałową wodę (do bilansu).
Kompozycja według wynalazku, pod warunkiem, że w ilościach dawkowych nanoszonych na skórę i/lub tkankę odsłoniętą w celu ułatwienia lub spowodowania transportu przezskórnego (doskórnego) leku, na przykład leku hamującego syntezę prostaglandyn, korzystnie NSAID (na przykład diklofenak) jest zawarta wystarczająca ilość formy kwasu
173 211 hialuronowego (na przykład hialuronianu sodu) może mieć dowolną odpowiednią formę, na przykład 1% płynu do przemywania zawierającego kwas hialuronowy z NSAID lub kremu albo żelu albo jakąkolwiek inną odpowiednią formę.
Kompozycja według wynalazku może być także umieszczona w pojemniku (na przykład tubce i słoiku), zawierającym kompozycje obejmujące wiele ilości dawkowych leku i formy kwasu hialuronowego, przy czym każda taka dawkowa ilość zawiera skuteczną, nietoksyczną ilość leku i skuteczną, nietoksyczną ilość formy kwasu hialuronowego (korzystnie hialuronianu sodu, mającego ciężar cząsteczkowy poniżej około 750000 daltonów) do transportowania leku do skóry i/lub tkanki odsłoniętej. W niektórych postaciach pojemniki zaopatrzono w środki do wspomagania usuwania z pojemnika skutecznej ilości dawkowej kompozycji według wynalazku, stosowanej do nanoszenia na skórę i/lub tkankę odsłoniętą w miejscu urazu i/lub patologii w celu leczenia choroby lub stanu chorobowego (na przykład otwór tubki do regulowania wybieranej z niej ilości).
Ponadto, ponieważ toksyczność lub działania uboczne stosowania na przykład NSAID z kwasem hialuronowym są niewielkie, w kompozycjach według wynalazku NSAID może być połączony w razie potrzeby (po rozpuszczeniu (jeśli jest wymagane) NSAID w odpowiednim rozpuszczalniku z formą kwasu hialuronowego.
Kompozycja według wynalazku odpowiednio dawkowana zmniejsza ból, doświadczany przez pacjenta w wiązkach nerwów powierzchniowych w miejscu urazu i/lub patologii na/w odsłoniętej tkance i/lub skórze.
Metoda zmniejszania bólu skóry i/lub odsłoniętej tkanki, pacjenta cierpiącego z powodu choroby lub stanu chorobowego (na przykład tych, które omówiono powyżej), przez zastosowanie kompozycji według wynalazku, z której można pobrać i nanieść (natrzeć) ilości dawkowe, które są użyteczne do zmniejszania takiego bólu, polega na podawaniu (nacieraniu) skutecznej ilości dawkowej kompozycji według wynalazku do skóry i/lub tkanki odsłoniętej. Kompozycja może zawierać wiele dawek, z których każda zawiera skuteczną, nietoksyczną ilość NSAID oraz skuteczną, nietoksyczną ilość kwasu hialuronowego i/lub jego soli i/lub jego homologów, analogów, pochodnych, kompleksów, estrów, fragmentów, i/lub podjednostek kwasu hialuronowego (kwasu hialuronowego i jego soli), na przykład ilość powyżej 10-20 mg na centymetr kwadratowy (cm2) skóry lub odsłoniętej tkanki, na którą jest nanoszona, do przeskórnego transportowania NSAID przez formę kwasu hialuronowego do naskórka bliskiego do wiązki nerwów czuciowych (wiązki nerwów powierzchniowych na zakończeniach nerwów) w celu zmniejszenia bólu.
Przykładowo, w celu zilustrowania ułatwienia dostarczania lub transportu środka chemicznego do miejsca u człowieka można podać, że gdy alkohol etylowy wstrzyknie się bezpośrednio do guza i przeprowadzi badanie sonograficzne (ultradźwiękowe), to alkohol nie jest rozproszony w nowotworze. Gdy natomiast alkohol etylowy, który ma być podany do guza wprowadzi się w kwasie hialuronowym i/lub jego soli, sonograficzne zbadanie guza wykaże zdyspergowanie alkoholu etylowego w guzie.
Jakkolwiek zgłaszający postulują, że kwas hialuronowy ułatwia lub powoduje transport i dostarczanie leku, to wynalazek może być wykorzystany tak jak opisano niezależnie od rzeczywistego sposobu działania kwasu hialuronowego i/lub jego soli i/lub jego homologów, analogów, pochodnych, kompleksów, estrów, fragmentów i/lub podjednostek kwasu hialuronowego.
Połączenie kwasu hialuronowego i jego soli oraz innych jego form z lekami, na przykład lekami hamującymi syntezę prostaglandyn, na przykład NSAID, zmienia ich dystrybucję i zachowanie na skórze i/lub tkance odsłoniętej, zwłaszcza na naskórku (połączenia i preparaty są niezależne układowo) i wywołuje niezwykłe ukierunkowanie takiego połączenia do niedoperfundowanej skóry i/lub patologicznej tkanki w skórze (miejsce urazu i/lub patologii). Nanoszenie można przeprowadzić tak jak jest wymagane, stosując ilość zależną od stanu skóry lub odsłoniętej tkanki.
Ponieważ do preparatu lub kompozycji można wprowadzić dużą ilość rozpuszczalnej indometacyny, indometacyna może być rozpuszczona przy użyciu N-metyloglukaminy w rozcieńczeniu 5 mg/ml N-metyloglukaminy (NMG). Substancja ta jest następnie
173 211 przepuszczana przez filtr Millipore 22 mikrony w celu wyjałowienia. Materiał ten w badaniach na zwierzętach jest nietoksyczny przy 16-krotnej dawce terapeutycznej (z kwasem hialuronowym)) z tego powodu został uznany za odpowiedni do stosowania dla ludzi. Zatem Indocid™ solubilizowany w NMG może być podawany z kwasem hialuronowym miejscowo do penetracji przezskórnej przy na przykład zmieniających się dawkach. Roztwór indometacyny i NMG może być zmieszany na przykład z kwasem hialuronowym LifeCore™ w omawianych powyżej ilościach dawek. W wyniku tego otrzymuje się odpowiednią mieszaninę, która może być bezpiecznie podawana.
Gdy NSAID, na przykład indometacynę (rozpuszczoną w N-metyloglukaminie) lub inny NSAID, nanosi się miejscowo w skutecznej ilości dawkowej z kompozycji lub preparatu zawierającego skuteczną ilość dawkową formy kwasu hialuronowego, nie występują żadne toksyczne działania uboczne, takie jak zaburzenia żołądkowo-jelitowe, nieprawidłowości neurologiczne, depresja, etc., nawet przy podwyższonych ilościach indometacyny (jeśli potrzeba). (Może to być częściowo spowodowane wydalaniem kwasu hialuronowego z miejsca poprzez układ limfatyczny). Obserwowana odpowiedź organizmu, wtedy gdy lek - na przykład NSAID (lub diklofenak) jest połączony z kwasem hialuronowym jest bardzo wyraźna co wskazuje jasno, że takie połączenie jest skierowywane do miejsca patologii lub urazu lub patologicznej tkanki. Ponadto pacjenci stosujący preparaty i połączenia lek (na przykład NSAID) - kwas hialuronowy (hialuronian sodu) (na przykład diklofenak lub indometacyna i kwas hialuronowy) doświadczają natychmiastowego uśmierzenia bólu.
Zatem zgłaszający uważają, że zastosowanie NSAID, na przykład z kwasem hialuronowym (hialuronian sodu), odblokowuje makrofagi (i komórki NK (naturalne komórki zabójcy) uważane za niedojrzałe makrofagi) przez zapobieganie enzymatycznej produkcji prostaglandyn, które blokują funkcjonowanie makrofagów (i komórek NK). Kwas hialuronowy (i sól oraz inne formy) nie tylko zwiększa czynność leku (NSAID), ale również zmniejsza wszelkie działania uboczne i toksyczność, związane ze stosowaniem inhibitorów syntezy prostaglandyn. Gdy skuteczne ilości dawkowe kompozycji, preparatów i połączeń zawierających skuteczne ilości dawkowe leków, (NSAID (na przykład diklofenak)) i skuteczne ilości dawkowe na przykład kwasu hialuronowego lub jego soli sodowej nanosi się na przykład na uszkodzenia nowotworowe (na przykład raka pudstawnokumórkowego) lub inny stan (na przykład popromienne uszkodzenie skóry) przez pewien okres czasu (na przykład 3 razy dziennie przez 2-4 tygodnie), rak lub uszkodzenie znikają.
Zgłaszający postulują również, że gdy kompozycję według wynalazku nanosi się na miejsce chorobowe (na przykład raka podstawnukomórkuwegu lub uszkodzenia popromienne skóry), kwas hialuronowy przechodzi między komórkami (w warstwie rogowej i naskórku do skóry właściwej, zależnie od ilości) do obszarów urazu i/lub patologii, ubogich w kwas hialuronowy (lub jego formy), transportując, zabierając, ciągnąc, wprowadzając lub pchając NSAID ze sobą do miejsc syntezy prostaglandyn, penetrując w celu hamowania syntezy prostaglandyny aż do wysycenia miejsc między komórkami. NSAID, będąc wtedy blisko zakończeń nerwów czuciowych (powierzchniowe wiązki nerwów na końcach nerwów) daje uśmierzenia bólu. Makrofagi (które były poprzednio zablokowane) ulegają odblokowaniu i działają niszcząc chorobę lub stan chorobowy, na przykład raka pudstawnokomórkowego, uszkodzenie popromienne skóry lub inne choroby lub uszkodzenia. Ponadto skuteczna, nietoksyczna ilość dawkowa kompozycji, według wynalazku zawierająca skuteczną ilość formy kwasu Wagonowego i skuteczną ilość NSAID przechodzącą przez stratum corneum do naskórka i do skóry właściwej (jeśli jest obecna wystarczająca ilość kwasu Waluronowego) przechodzi do skóry, akumuluje się i pozostaje dłużej w skórze w miejscu urazu i/lub patologii. Zatem, po wywarciu natychmiastowego efektu w miejscu urazu i/lub patologii (na przykład uśmierzeniu bólu i działaniu na raka pudstawnokomórkowegu, uszkodzenia popromienne i inne choroby, stany lub uszkodzenia), połączenie NSAIDkwas hialurunuwy nie przestaje. akumulować się w miejscu, które potrzeba leczyć i jest z niego wydalane poprzez układ limfatyczny.
173 211
Kompozycja według wynalazku po naniesieniu szybko penetruje przez stratum corneum do naskórka (do skóry właściwej) za pomocą formy kwasu hialuronowego, transportującej NSAID do miejsca urazu i/lub patologii, gdzie ilości nanoszone akumulują się i pozostają przez dłuższy okres leczenia.
Piętnaście minut po naniesieniu kompozycji według wynalazku na skórę (a zwłaszcza naskórek) trzy razy więcej ilości kompozycji penetruje niżeli innych preparatów i połączeń nie zawierających kwasu hialuronowego lub innych skutecznych ilości dawek kwasu hialuronowego, ale zawierających sam lek. Ponadto lek i kwas hialuronowy akumulują się i pozostają w miejscu potrzebującym leczenia przez dłuższy okres czasu.
Porównaliśmy penetrację i retencję w skórze kompozycji według wynalazku z kontrolą i preparatem Voltarol Emulgel w sposób następujący:
(C) KONTROLA
1% dildofenak w żelu Carbopol, słoik 50 g
Partia XPB 049 Ilość 100 ml
FORMUŁA DOSTAWCA PARTIA ILOŚĆ PROCENT
Woda jałowa Baxter AW4SF1 93ml -
Gliceryna BDH 2579 3g 3%
Alkohol benzylowy BDH 23797 1,5 g 1,5%
Wosk płynny DICDD Brooks L-1424 3g 3%
Diklofenak sodium Presintex 9113003 1 g 1%
Carbopol934 A&C Chemicals 910304 1g 1%
PROCEDURA
- Zestawić aparat do mieszania, stosując zlewkę ze stali nierdzewnej o pojemności 400 ml
- Dodać wodę, glicerynę, alkohol benzylowy i ciekły wosk DICDD, wymieszać i mieszać do dokładnego wymieszania przez 10 minut
- Dodać diklofenak sodu i mieszać przez 20 minut do rozpuszczenia
- Bardzo powoli dodać Carbopol 934, unikając tworzenia się grudek Próbki
Komora Próbka Ilość naniesionego żelu (mg)
A 0604(0010 93 192
B 060400 10 93 192
C EPDICLO1* 192
D EPDICLO1* 192
E XPBO49 192
F XPBO49 192
* - kompozycja według wynalazku
Rodzaj skóry
Na jedną próbkę z każdej partii wykorzystywano jeden kawałek skóry (kobieta, 37 lat, palaczka, skóra z piersi). Drugi kawałek skóry (dalsze szczegóły niedostępne) stosowano do drugiej próbki dla każdej partii. Skórę przechowywano w głębokim zamrożeniu (< - 20°C) aż do rozmrożenia przed eksperymentem.
Warunki prowadzenia eksperymentu
Przygotowano komórki do badania przenikalności skóry, mające obszar eksponowanej powierzchni skóry 9,6 cm2 i ciągle mieszaną ciecz receptorową pod skórą, składającą się z 135 ml układu etanol:solanka buforowana fosforanem (25:75 v/v).
Każdą komorę równowagowano przez 1 godzinę w 37°C, po czym na powierzchni skóry rozłożono równomiernie żel w stężeniu 20 mg/cm2. Patrz tabela powyżej. Komorę utrzymywano w 37°C przy temperaturze powietrza pod skórą 35°C.
173 211 godziny po naniesieniu żelu eksperyment zakończono i usunięto część płynu receptorowego. Skórę usunięto z komory i cały pozostały na niej żel ostrożnie starto suchym papierowym ręcznikiem, a następnie ręcznikiem papierowym zwilżonym wodą. Skórę pocięto skalpelem na cienkie górą i grubsze dołem skrawki skóry.
Wykonano to w celu uzyskania warstw skóry odpowiadających w przybliżeniu warstwom naskórka i skóry właściwej. Każdy skrawek skóry zważono, a pozostały diklofenak ekstrahowano 10 ml świeżego płynu receptorowego, stosując homogenizator Ultra Turrax. Homogenaty wirowano i część uzyskanych supernatantowych roztworów usunięto.
Oceniano zawartość diklofenaku w płynie receptorowym i ekstraktach skóry z każdej komory, stosując wysokosprawną chromatografię cieczową (HPLC) z odwróconymi fazami.
Wyniki
Dystrybucja diklofenaku w 24 godziny po naniesieniu preparatu
Diklofenak Gel
Próbka Receptor Ag Górna część skóry Dolna część skóry
ciężar skóry Ag Ag/g ciężar skóry Ag f^g/g
(Voltarol Emulgel) 060400 10 93 447 0,1363 101 742 1,2449 217 174
060400 10 93 764 0,2445 141 577 1,2351 202 164
Średnia 606 660 169
(Kompozycja według wynalazku) EPDICLO1 247 0,1535 133 867 1,4663 148 101
EPDICLO1 292 0,1647 145 879 1,0022 86 86
Średnia 269 873 93
(Kontrola) XPB049 184 0,1275 35 272 1,1324 58 51
XPB049 147 0,2068 82 396 1,0893 68 63
Średnia 165 334 57
Jak wynika zatem z powyżej przedstawionych wyników oraz figur 1’, 2' i 3’, wyraźne jest, że hialuronian sodu przenosi diklofenak do skóry na poziom naskórka (patrz. fig. 1’) szybciej niż Voltarol Emulgel lub preparat kontrolny zawierający diklofenak bez kwasu hialuronowego, akumuluje go tam i zatrzymuje dłużej. Inne preparaty pozwalają na przechodzenie NSAID diklofenaku przez dolną warstwę skóry (skórę właściwą) szybciej, przez co jest on szybciej wydalany z naskórka i skóry właściwej. Ponadto więcej kompozycji według wynalazku znajduje się w naskórku i skórze właściwej po 12 godzinach.
Widać wyraźnie, że kompozycja według wynalazku jest wydalana do układu limfatycznego, a nie przez układ krwionośny.
Zatem kompozycja, według wynalazku (i jej ilości dawkowe) penetruje szybko i gwałtownie w miejscu działania poprzez górną warstwę skóry do naskórka, gdzie umiejscowione są nerwy czuciowe, a NSAID i forma kwasu hialuronowego akumulują się i są zatrzymywane dłużej, gdy potrzeba (na przykład w leczeniu raka podstawnokomórkowego).
Ponadto NSAID są zatrzymywane w obszarze leczonym przez formę kwasu hialuronowego. Robiąc to wykluczają one syntezę prostaglandyn, deaktywuje w efekcie syntezę lub hamując syntezę prostaglandyn, umożliwiając makrofagom czynność wychwytywania komórek dla eliminacji guza i uszkodzeń. Ponadto zapewniony jest szybki początek działania uśmierzającego ból (efekt przeciwbólowy) (zależnie od ilości NSAID oraz formy kwasu hialuronowego), zwykle gdy podaje się powyżej około 10 mg formy kwasu hialuronowego (korzystnie kwasu hialuronowego i jego soli) na cm2 pola powierzchni. Jednakże nie ma poziomu NSAID we krwi w bezpośrednim obszarze leczenia.
173 211
Formy kwasu hialuronowego są zatem wydalane poprzez układ limfatyczny. Następnie układ limfatyczny przepuszcza formy kwasu hialuronowego do układu krwionośnego. Zatem NSAID i formy kwasu hialuronowego pozostają w miejscu leczonym przez czas powyżej 12-24 godzin.
Zatem w okresie leczenia (na przykład nanoszenia skutecznych, nietoksycznych ilości dawkowych kompozycji zawierających na przykład skuteczne, nietoksyczne ilości NSAID i skuteczne, nietoksyczne ilości hialuronianu sodu 3 razy dziennie przez 2-4 tygodnie, NSAID transportowany jest do naskórka w celu hamowania syntezy prostaglandyn dla umożliwienia makrofagom wychwytywania komórek guza i eliminowania ich. Rezultatem końcowym jest pomyśle wyleczenie choroby lub stanu chorobowego w miejscu urazu i/lub patologii skóry lub odsłoniętej tkanki, na przykład wyleczenie raka podstawnokomórkowego, przedrakowych, często nawracających popromiennych uszkodzeń skóry, uszkodzeń grzybiczych, plam wątrobowych i podobnych uszkodzeń (występujących w większej części naskórka), nowotworów łuskowokomórkowych, przerzutów raka sutka do skóry, pierwotnego i przerzutowego czerniaka skóry, nowotworów złośliwych i/lub nowotworów skóry, brodawek genitalnych (condyloma acuminata), raka szyjki macicy oraz HPV (wirusa brodawczaka ludzkiego), w tym HPV szyjki macicy, łuszczycy (zarówno łuszczycy typu łuszczkowego jak i łuszczycy łożyska paznokcia), nagniotków na stopach i utraty włosów u kobiet ciężarnych z całkowitym zanikiem choroby lub stanu chorobowego, na drodze miejscowej terapii bez odwoływania się do zabiegów chirurgicznych.
Jednym z wariantów wykonania kompozycji według wynalazku jest preparat żelowy, zawierający 3% dildofenak’u i 2,5% hialuronianu sodu, o następującej recepturze:
Preparat 1 (3000 ml)
FORMUŁA DOSTAWCA PARTIA ILOŚĆ PROCENT
Gliceryna Life 1043 150 g (119 ml) 5%
Alkohol benzylowy Caledon 02517 90 g (86 ml) 3%
Diklofenak sodium Presintex 911300 90 g 3%
Hialuronian sodu Skymark HG-1103 75 g 2,5%
c. cząst. 661000 Woda jałowa do bilansu Baxter AW4SF1 2795 ml
PRECEDURA
- Zestawić aparat do mieszania, stosując zlewkę ze stali nierdzewnej o pojemności 4 litrów
- Dodać wodę, glicerynę i alkohol benzylowy, mieszać do wymieszania
- Dodać diklofenak sodu i mieszać przez 30 minut
- Dodać hialuronian sodu i mieszać przez 90 minut
- początkowo mieszać przy wyższych obrotach, ale unikając chlapania; w miarę jak żel gęstnieje, mieszać przy niższych obrotach.
Żel następnie pakuje się w tubki lub słoiki lub inne odpowiednie pojemniki do użytku. Pojemnik powinien być zaopatrzony w identyfikację odpowiednich ilości dawek oraz sposób pobierania z pojemnika, na przykład wycisnąć x cm z tubki, napełnić łyżeczkę lub szpatułkę dołączoną do słoika; (łyżeczka lub szpatułka zawierają ustaloną ilość dawki), następnie nanieść i wetrzeć w miejsce urazu i/lub patologii (wskazana ilość dawki będzie taką ilością kompozycji, która zawiera powyżej 5 mg hialuronianu sodu na cm2 (centymetr kwadratowy) skóry lub odsłoniętej tkanki, na którą ilość dawkowa będzie nanoszona. Ilość diclofenac’u sodium została ustalona w taki sam sposób (w odniesieniu do wymaganej ilości dawkowej).
173 211
Inny taki preparat jest następujący: Preparat 2
FORMUŁA DOSTAWCA PARTIA ILOŚĆ PROCENT
Glikol metoksypolietylenowy 350 Sigma 34F-0266 300 g 20%
Alkohol benzylowy BDH 23797 15 g 1%
Diklofenak sodu Prosintex 9123012 45 g 3%
Hialuronian sodu c. cząst. 679.000 Skymark HG-1103 37,5 g 2,5%
Woda jałowa do bilansu Baxter AW45F1 1200 ml
PROCEDURA
- Zestawić aparat do mieszania, stosując zlewkę ze stali nierdzewnej o pojemności 3 litrów
- Dodać wodę, glikól metoksypolietylenowy 350 i alkohol benzylowy, mieszać przez 20 minut do wymieszania
- Dodać diklofenak sodu i mieszać przez 30 minut do rozpuszczenia
- Dodać powoli hialuronian sodu i mieszać początkowo przy wyższej szybkości, ale unikając chlapania;
- po dodaniu mieszać przy niższej szybkości przez 90 minut; mniejsza szybkość zmniejsza tworzenie się pęcherzyków powietrznych
- W rezultacie otrzymuje się klarowny, przezroczysty, lepki żel, który pakuje się do pojemnika. Znowu podaje się instrukcje podawania i ewentualnie urządzenia do odmierzania (dla uzyskania odmierzonej ilości), dołączone do pojemnika.
Jeszcze inne preparaty są następujące:
Preparat 3
Żel 3% diclofenac'u w 2,5% HA
FORMUŁA DOSTAWCA PARTIA ILOŚĆ PROCENT
Jałowa woda Baxter AW45K6 1200 ml —
Glikol metoksypolietylenowy 350 Sigma 34F-0266 300 g (273 ml) 20%
Alkohol benzylowy BDH 23797 15 g (14 ml) 1%
Diklofenak sodu Prosintex 9123012 45 g 3%
Hialuronian sodu c. cząst. 679.000 Skymark HG-1103 37,5 g 2,5%
PROCEDURA
- Zestawić aparat do mieszania, stosując zlewkę ze stali nierdzewnej o pojemności 2 litrów
- Dodać wodę, glikol metoksypolietylenowy 350 i alkohol benzylowy, mieszać przez 20 minut do wymieszania
- Dodać diklofenak sodu i mieszać przez 30 minut do rozpuszczenia
- Dodać powoli hialuronian sodu i mieszać początkowo przy wyższej szybkości, ale unikając chlapania;
- po dodaniu mieszać przy niższej szybkości przez 90 minut; mniejsza szybkość zmniejsza tworzenie- się pęcherzyków powietrznych
- W rezultacie otrzymuje się klarowny, przezroczysty, lepki żel, który pakuje się do pojemnika. Znowu podaje się instrukcje podawania i ewentualnie urządzenia do odmierzania (dla uzyskania odmierzonej ilości), dołączone do pojemnika.
173 211
Preparat4
Żel 5% ibuprofenu w 3% HA
FORMUŁA DOSTAWCA PARTIA ILOŚĆ PROCENT
Jałowa woda Baxter AW45K6 196 ml __
Meglumina Falk 15684 11 g 5,5%
Alkohol benzylowy BDH 23797 15 g 1%
Ibuprofen BDH 19/241 10 g 5%
Gliceryna BDH 2579 2g 1%
Hialuronian sodu c. cząst. 661.600 Skymark HG-1103 6g 3%
PROCEDURA
- Zestawić aparat do mieszania, stosując zlewkę ze stali nierdzewnej o pojemności 300 ml
- Dodać wodę jałową i megluminę, i mieszać przez 10 minut do wymieszania
- Dodać ibuprofen i mieszać przez 15 minut
- Dodać alkohol benzylowy, potem glicerynę, mieszać przez 10 minut
- Na końcu dodać powoli hialuronian sodu i mieszać początkowo przy wyższej szybkości, ale unikając chlapania;
- w miarę gęstnienia żelu mieszać z niską szybkością przez 90 minut Preparat 5
Żel 2% piroksykamu w 2,5% HA
FORMUŁA DOSTAWCA PARTIA ILOŚĆ PROCENT
Jałowa woda Baxter AW45R6 200 ml --
Meglumina Falk 15684 8g 4%
Piroksykam AMSA 1-010 4g 2%
Hialuronian sodu c. cząst. 661.600 Skymark HG-1103 5g 2,5%
PROCEDURA
- Zestawić aparat do mieszania, stosując zlewkę ze stali nierdzewnej o pojemności 300 ml
- Dodać 200 ml jałowej wody
- Dodać 8 gramów megluminy i rozpuścić
- Dodać powoli 4 gramy piroksykamu i mieszać przez 20 minut
- Na końcu dodać powoli 5 gramów hialuronian sodu i mieszać z wysoką szybkością,
- mieszać z niską szybkością przez 90 minut Uwagi
- Klarowny, żółtawy przezroczysty zel.
Preparat 6
Krem 5% ibuprofenu słoik 50 ml
FORMUŁA DOSTAWCA PARTIA ILOŚĆ PROCENT
FAZA OLEJOWA Ciekły wosk DICDD Brooks L-1424 450 g 15%
Brookswax D Brooks P-490 480 g 16%
Gliceryna BDH 109109/2578 159 g (119 ml) 5%
FAZA WODNA Jałowa woda Baxter AW45R6 1950 ml
Meglumina Falk 15684 150 g 5%
Ibuprofen BDH 19/241 150 g 5%
Hialuronian sodu c. cząst. 20.000 Środek konserwujący Skymark 001 45 g 1,5%
Suttocide A Sutton SH-107 9g 0,3%
173 211
PROCEDURA
A - Dodać wszystkie składniki fazy olejowej A do zlewki ze stali nierdzewnej o pojemności 4 litrów, stopić przy 55°C, na końcu ogrzać do 75°C gdy faza wodna B jestjuż gotowa
B - Do zlewki ze stali nierdzewnej o pojemności 3 litrów dodać 1950 ml wody, ustawić aparaturę do mieszania, dodać megluminę, mieszać do rozpuszczenia przez 10 minut,
- Powoli dodać ibuprofen, mieszać do rozpuszczenia przez 20 minut,
- Bardzo powoli dodać hialuronian sodu i mieszać przez jedną godzinę do rozpuszczenia całego hialuronianu sodu,
- na końcu ogrzać mieszając do 75°C mieszając łącznie przez 30 minut Wlać powoli B do A, oba w temperaturze 75°C
- usunąć źródło ciepła i mieszać silnie wirując przez jedną godzinę
- Gdy temperatura spadnie do 45°C, dodać środek konserwujący Suttocide A,
- Kontynuować mieszanie z niższą szybkością aż do temperatury 35°C,
- W 35°C usunąć wirnik, wlać do słoików 50 ml.
Preparat 7
Żel 1% diklofenak'u w 3% HA, słoik 50 ml. Dość 3000 ml.
FORMUŁA DOSTAWCA PARTIA ILOŚĆ PROCENT
Jałowa woda Baxter AW45K6 2796 ml --
Gliceryna BDH 2579 50 g (71 ml) 3%
Alkohol benzylowy BDH 23797 45 g (43 ml) 1,5%
Ciekły wosk DICDD Brooks 191-175 90 g 3%
Diklofenak sodu Prosintex 9113003 30 g 1%
Hialuronian sodu c. cząst. 679.000 Skymark HG-1103 90 g 3%
PROCEDURA
- Zestawić aparat do mieszania, stosując zlewkę ze stali nierdzewnej o pojemności 4 litrów
- Dodać wodę, glicerynę, alkohol benzylowy i ciekły wosk DICDD i mieszać dokładnie przez 10 minut
- Dodać diklofenak sodu i mieszać przez 30 minut do rozpuszczenia
- Dodać powoli hialuronian sodu i mieszać początkowo podczas dodawania z wyższą szybkością,
- Po dodaniu mieszać przy niższej szybkości przez 90 minut;
- Otrzymuje się biały, mętny, lepki żel.
Preparat 8
Żel 1% diidofenak'u w 3% HA, tubka 50 ml. Ilość 1500 ml.
FORMUŁA DOSTAWCA PARTIA ILOŚĆ PROCENT
Jałowa woda Baxter AW45F1 1397 ml --
Gliceryna Life 1043 45 g (36 ml) 3%
Alkohol benzylowy Caledon 02517 22,5 g (22 ml) 1,5%
Ciekły wosk DICDD Brooks 191-175 45 g 3%
Diklofenak sodu Prosintex 9113003 15 g 1%
Hialuronian sodu c. cząst. 661.600 Skymark HG-1003 45 g 3%
PROCEDURA
- Zestawić aparat do mieszania, stosując zlewkę ze stali nierdzewnej o pojemności 3 litrów
- Dodać wodę, glicerynę, alkohol benzylowy i ciekływosk DICDD i mieszać przez 10 minut
- Dodać diklofenak sodu i mieszać przez 30 minut do rozpuszczenia
- Dodać hialuronian sodu i mieszać przez 90 minut;
173 211
Pre.p.a.rat_2
KREM HYANALGESE (L). Tubka 50 ml. Ilość 3000 ml
FORMUŁA DOSTAWCA PARTIA ILOŚĆ PROCENT
FAZA OLEJOWA Ciekły wosk DICDD B^oks/Amis^ 450 g 15%
Brookswax D Brooks/Amisol 480 g 16%
Gliceryna Amisol 159 g 5%
FAZA WODNA Jałowa woda Baxter AW4YA8 1950 ml
Meglumina Falk 150 g 5%
Ibuprofen BDH 150 g 5%
Hialuronian sodu Skymark P01 45 g 1,5%
c. cząst. 207.000 Suttocide A Sutton 9g 0,3%
PROCEDURA
A - Dodać wszystkie składniki fazy olejowej do zlewki ze stali nierdzewnej o pojemności 4 litrów, stopić przy 55°C, na końcu ogrzać do 75°C gdy faza wodna B jest już gotowa (75°C) do wlania
B - Do drugiej zlewki ze stali nierdzewnej o pojemności 4 litrów dodać 1950 ml wody,
- ustawić aparaturę do mieszania i dodać meglumine,
- mieszać do rozpuszczenia przy wysokich obrotach, po czym powoli dodać ibuprofen,
- Gdy ibuprofen jest rozpuszczony, powoli dodać hialuronian sodu
- mieszać przez jedną godzinę do rozpuszczenia wszystkich składników,
- na końcu ogrzać do 75°C i mieszać dokładnie przez 30 minut
MIESZANIE B Z A
- Wlać powoli B do A, (oba w temperaturze 75°C), mieszając,
- natychmiast usunąć płytkę grzewczą (ciepło) i wymieszać,
- mieszać silnie wirując przez jedną godzinę
- Gdy temperatura spadnie do 45°C, dodać środek konserwujący Suttocide A,
- Kontynuować mieszanie przez około jedną godzinę aż do temperatury 75°C,
- W 35°C usunąć wirnik, wlać do tubek 50 ml,
- Do każdej tubki wlać 50 gramów kremu.
Żel 1% Benamine w 2.5% HA (L) XPB 041 Ilość 3000 ml
FORMUŁA DOSTAWCA PARTIA ILOŚĆ PROCENT
Jałowa woda Baxter AW4SA2 2400 ml 1%
Hialuronian sodu Skymark HE1003 75 g 2,5%
c. cząst. 661.600
*Banamine, fiolka 100 ml Schering o CNXB13 300 ml 1%
Banamine, fiolka 100 ml Schering o CNXB12 300 ml 1%
(50 mg/ml) 600 = 30.000 mg = 30 gramów flunixin w 600 ml *Banamine zawiera flunixin meglumine (50 ml flunixm na ml) lub 83 mg flunixin meglumine
PROCEDURA ,
- Zestawić aparat do mieszania, stosując zlewkę ze stali nierdzewnej o pojemności 4 litrów
- Dodać wodę i mieszać przy silnym wirowaniu, po czym dodać powoli hialuronian sodu,
- Od razu dodać Banamine, mieszać przez 4 godziny
173 211
Jedną z form kwasu hialuronowego i/lub jego soli (na przykład soli sodowej) i homologów, analogów, pochodnych, kompleksów, estrów, fragmentów i podjednostek kwasu hialuronowego, korzystnie kwasu hialuronowego i jego soli, odpowiednich do stosowania jest frakcja dostarczana przez Hyal Pharmaceuticals Limited. Jedną z takich frakcji jest hialuronian sodu o stężeniu 20 mg/ml w fiolce 15 ml (300 mg/fiolkę - partia 2F3). Frakcja hialuronianu sodu jest 2% roztworem o średnim ciężarze cząsteczkowym około 225.000. Frakcja zawiera również wodę (ile potrzeba), która jest trzykrotnie destylowana i jałowa, zgodnie z wymaganiami Farmakopei USA dla preparatów iniekcyjnych. Fiolki do kwasu hialuronowego i/lub jego soli mogą być sporządzone ze szkła borokrzemianowego typ 1 i zamknięte korkiem z kauczuku butylowego, który nie reaguje z zawartością fiolki.
Frakcja kwasu hialuronowego i/lub jego soli (na przykład soli sodowej) i homologów, analogów, pochodnych, kompleksów, estrów, fragmentów i podjednostek kwasu hialuronowego, korzystnie kwasu hialuronowego i jego soli, może zawierać kwas hialuronowy i/lub jego sole, posiadające następujące właściwości:
- oczyszczona, wolna od pirogenów frakcja kwasu hialuronowego, otrzymana ze źródła naturalnego, mająca co najmniej jedną właściwość wybraną z grupy (a korzystnie wszystkie właściwości) składającej się z następujących właściwości:
1) ciężar cząsteczkowy w zakresie 150.000 - 225.000;
2) poniżej około 1,25% ciężaru całkowitego siarczanowanych mukopolisacharydów;
3) poniżej około 0,6% ciężaru całkowitego białka;
4) poniżej około 150 ppm ciężaru całkowitego żelaza;
5) poniżej około 15 ppm ciężaru całkowitego ołowiu;
6) poniżej około 0,0025% glukozaminy;
7) poniżej około 0,025% kwasu glukuronowego;
8) poniżej około 0,025% N-acetyloglukozaminy;
9) poniżej około 0,0025% aminokwasów;
10) współczynnik ekstynkcji UV przy 257 nm poniżej około 0,275;
11) współczynnik ekstynkcji UV przy 280 nm poniżej około 0,25;
12) pH w zakresie 7,3 - 7,9.
Korzystnie kwas hialuronowy miesza się z wodą a frakcja kwasu hialuronowego ma średni ciężar cząsteczkowy w zakresie 150.000 - 225.000. Bardziej korzystnie frakcja kwasu hialuronowego posiada co najmniej jedną właściwość wybraną z grupy (a korzystnie wszystkie właściwości) składającej się z następujących właściwości:
1) poniżej około 1% ciężaru całkowitego siarczanowanych mukopolisacharydów;
2) poniżej około 0,4% ciężaru całkowitego białka;
3) poniżej około 100 ppm ciężaru całkowitego żelaza;
4) poniżej około 10 ppm ciężaru całkowitego ołowiu;
5) poniżej około 0,00166% glukozaminy;
6) poniżej około 0,0166% kwasu glukuronowego;
7) poniżej około 0,0166% N-acetyluglukuzaminy;
8) poniżej około 0,00166% aminokwasów;
9) współczynnik ekstynkcji UV przy 257 nm poniżej około 0,23;
10) współczynnik ekstynkcji UV przy 280 nm poniżej około 0,19;
12) pH w zakresie 7,5 - 7,7.
stosowanie hialuronianu sodu pruduknwanegu i dostarczanego przez LiieCore Biomeuical, Inc., mającego następującą specyfikację:
Właściwość
Wygląd
Zapach
Specyfikacja
Cząttki w kotarze biatym do kremowego Brak wyczuwalnego zapachu
Średnio lepkościowy ciężar cząsteczkowy <750.000 daltonów
Widmo UV/Vis, 190 - 820 nm Gęstość optyczna, 260 nm Czułość na hialuronidazę Widmo IR
Pokyw/a sęz widmem o^t^iuijsk^nfi <0,25 eednottek gęstośi i opCczzucj C^c^p^c^vdc^c^ź]3oyt^'wnia
Pokrywa się z widmem odniesiema
173 211 pH, roztwór 10 mg/ml
Woda
Białko
Octan
Metale ciężkie, maksimum ppm As Cd Cr Co Cu Fis
2,0 5,0 5,0 10,0 10,0 25,0
Zanieczyszczenia mikrobiologiczne Endotoksyny
6,2 - 7,8 Maksimum 8% <0,3 mcg/mg NaHy < 10,0 mcg/mg NaHy
Pb Fig Ni 10,0 10,0 5,0 nie zaobserwowano <0,07EU/mg NaHy
Badanie bezpieczeństwa biologicznego przechodzi przez test toksyczności ocznej na królikach
Inna forma kwasu hialuronowego jest sprzedawana pod nazwą Hyaluronan HA-M5070 przez Skymart Enterprises, Inc. i ma następującą specyfikację:
Test specyfikacji
Wyniki
Numer partii pH
Siarczan chondroityny Białko
Metale ciężkie Arseniny
Strata przy suszeniu Pozostałość po spalaniu Lepkość graniczna Azot
Próba
Zliczenia mikrobiologiczne E. coli
Pleśnie i grzyby
HG1004
6,12 nie wykryto 0,05%
Poniżej 20 ppm Poniżej 2 ppm 2,07%
16,69%
12,75 dl/s (XW:679.000) 3,14%
104,1%
80/g Ujemna Poniżej 50/g
Mogą być wybrane inne formy kwasu hialuronowego i/lub jego soli i homologów, analogów, pochodnych, kompleksów, estrów, fragmentów i podjednostek kwasu hialuronowego od innych dostawców, na przykład te które opisano w dokumentach znanych ze stanu techniki, pod warunkiem, że wybrana forma kwasu hialuronowego dodaje się do transportowania leku.
W poniższych referencjach opisano kwas hialuronowy, jego źródła i sposoby jego wytwarzania oraz wyodrębniania.
Patent Stanów Zjednoczonych nr 4141973 opisuje frakcje kwasu hialuronowego (w tym sole sodowe) mające:
(a) średni wagowo ciężar cząsteczkowy powyżej około 750.000, korzystnie powyżej około 1.200.000, to jest graniczną liczbę lepkościową powyżej około 1400 cm3/g, a korzystnie powyżej około 2000 cm3/g;
(b) zawartość białka poniżej 0,5% wagowych;
(c) absorbancję w świetle nadfioletowym dla 1% roztworu hialuronianu sodu poniżej około 3,0 przy długości fali 257 nanometrów i poniżej 2,0 przy długości fali 280 nanometrów;
(d) lepkość kinematyczna 1% roztworu hialuronianu sodu w buforze fizjologicznym powyżej około 1000 centystokes'ów, korzystnie powyżej około 10.000 centystokes'ów;
(e) molowa skręcalność optyczna 0,1 - 0,2% roztworu hialuronianu sodu w buforze fizjologicznym poniżej około -11 x 103 st<opnia -cm2/mol (disacharydu), mierzona przy 220 nanometrach;
(f) brak znaczącej infiltracji komórkowej komory ciała szklistego i przedniego, brak zaczerwienienia w płynie wodnym, brak przymglenia lub zaczerwienienia w celu szklistym oraz brak zmian patologicznych w rogówce, soczewkach, tęczówce, siatkówce i naczyniówce oka małpy sowiej po implantowaniu jednego mililitra 1% roztworu hialuronianu sodu w buforze fizjologicznym do ciała szklistego w zamian za około połowę istniejącego płynnego ciała szklistego, przy czym HUA jest (g) jałowy i wolny od pirogenów i
173 211 (h) nieantygenowy.
Kanadyjski opis patentowy 1205031 (który odnosi się do patentu Stanów Zjednoczonych 4141973 jako stanu techniki) dotyczy frakcji kwasu hialuronowego, mających średnie wagowo ciężary cząsteczkowe od 50.000 do 100.000; 250.000 do 350.000 i 500.000 do 730.000 oraz omawia sposoby ich wytwarzania.
W celu oznaczenia poziomów we krwi u pacjentów stosujących preparaty wytworzone zgodnie z wynalazkiem podjęto badania profili farmakokinetycznych dwóch miejscowych preparatów diklofenak'u po wielokrotnym ich dawkowaniu.
Jednym z tych produktów był produkt Voltarol Emulgel, sprzedawany w Wielkiej Brytanii przez Geigy. Drugim był preparat diklofenak'u w kwasie hialuronowym.
Przeprowadzone badanie było otwartym, krzyżowym porównaniem przy wielokrotnym podawaniu przy użyciu zrandomizowanego, zrównoważonego bloku u sześciu zdrowych ochotników.
Badanie polegało na podawaniu przez okresy trwające czternaście dni, z przerwami między nimi równymi jeden, dwa tygodnie. Badane wyroby nanoszono przez pierwsze sześć dni każdego okresu, a dzień siódmy był dniem badania, podczas którego dokonywano końcowego nanoszenia i pobierano próbki krwi.
Przybliżony czas trwania badania, włączając skrining przed i po badaniu wynosił sześć dni.
Dawki;
Diklofenak (3,0%) w kwasie hialuronowym (2,5%)
Dawka: około 2 g, trzy razy dziennie
Droga: miejscowa (W1) Voltarol Emulgel, diklofenak sól dietyloaminowa
1,16 g wodnego żelu (Geigy)
Dawka: około 2 g, trzy razy dziennie
Droga: miejscowa (W1)
Podawanie odpowiednim pacjentom
Podmioty nanosiły jeden z wyznaczonych wyrobów badanych miejscowo na czaszkę i wmasowywaly w skórę, w dawce około 2 g na jedno naniesienie, trzy razy dziennie przez sześć kolejnych dni. Wielkość dawki 2 g przygotowywano przez porównanie z przykładem silikonowym, danym każdemu z podmiotów.
Siódmego dnia krem nanoszono raz w ten sam sposób co poprzednio, pod nadzorem personelu Jednostki Badań Klinicznych.
Po okresie wymywania trwającym jeden tydzień procedurę powtarzano z drugim wyrobem badanym. Poniżej przedstawiono wyniki testów:
(H = preparat kwasu hialuronowego) (V = Voltarol Emulgel)
Okres 1
Wszystkie stężenie w ng ml4
Podmiot Punkt czasowy (godziny)
0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
H-1 10,3 7,1 6,4 NW NW 5,4 6,5 5,1 NW NW NW NW
H-2 NW 5,1 NW 5,1 NW NW NW NW NW 5,1 NW NW
V-3 NW NW NW 5,5 5,2 NW NW NW NW NW NW NW
H-4 NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW
V-5 NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW
V-6 NW NW NW NW NW NW NW 8,4 NW NW NW NW
NW = nie wykryto (>0,5 ng ml'1)
173 211
Okres II
Wszystkie stężenie w ng ml'1
Podmiot Punkt czasowy (godziny)
0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
H-1 NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW
H-2 NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW
V-3 NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW
H-4 NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW
V-5 NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW
V-6 NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW
NW = nie wykryto (> 0,5 ng mld)
Następne testy podjęto w celu oznaczenia poziomów we krwi, porównując preparat Profelx (preparat zawierający ibuprofen) z preparatem zawierającym kwas hialuronowy i ibuprofen.
KREM HYANALGESE (L) X PB 022 TUBA 50 ml Ilość 3000 ml
FORMUŁA DOSTAWCA PARTIA ILOŚĆ PROCENT
FAZA OLEJOWA Ciekły wosk DICDD Brooks/Amisol 450 g 15%
Brookswax Brooks/Amisol 480 g 16%
Gliceryna Amisol 159 g 5%
FAZA WODNA Jałowa woda Baxter AW4YA8 1950 ml
Meglumine Falk 150 g 5%
Ibuprofen BDH 150 g 5%
Hialuronian sodu Skymark PO1 45 g 1,5%
c. cząst. 270.000 Suttocide A Sutton 9g 0,3%
Poniżej zestawiono wyniki:
(A) PROFLEX
Podmiot Punkt czasowy (godziny)
Numer
PD 0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
1 NW 0,41 0,37 0,37 0,32 0,30 0,27 0,27 0,24 0,37 0,31 0,31 0,16
2 NW 0,12 0,12 0,08 0,11 0,12 0,12 0,07 0,07 0,09 0,08 NW 0,06
3 NW 0,09 0,08 0,07 NW NW NW NW NW NW NW NW NW
4 NW 0,12 0,14 0,16 0,11 0,11 0,25 0,24 0,17 0,13 0,16 0,11 0,13
5 NW 0,14 0,19 0,19 0,15 0,16 0,16 0,14 0,12 0,11 0,13 0,10 0,07
6 NW 0,11 0,09 0,09 0,06 0,07 0,05 0,05 0,05 NW NW NW NW
Średnia
0,00 S.D. 0,17 0,17 0,16 0,13 0,13 0,14 0,13 0,11 0,12 0,11 0,09 0,07
0.00 0,12 0,10 0,11 0,10 0,10 0,10 0,10 0,08 0,13 0,11 0,12 0,06
173 211 (B) KWAS HIALURONOWY I IBUPROFEN Podmiot Punkt czasowy (godziny)
Numer
PD 0 0,25 0,5 1 2 3 4 5 6 8 10 12
1 NW 0,11 0,11 0,12 0,08 0,08 0,09 0,11 0,12 0,19 0,19 0,20 0,14
2 NW 0,22 0,21 0,26 0,17 0,24 0,24 0,24 0,25 0,23 0,19 0,20 0,14
3 NW 0,17 0,10 0,12 0,09 0,08 0,07 0,06 NW 0,06 0,26 0,09 0,05
4 NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW NW
5 NW 0,17 0,16 0,16 0,12 0,09 0,10 0,11 0,10 0,09 0,10 0,07 NW
6 NW 0,07 0,07 0,09 NW NW NW NW NW NW NW NW NW
Średnia
0,00 0,12 0,11 0,13 0,08 0,08 0,08 0,09 0,09 0,07 0,11 0,09 0,06
S.D.
0,00 0,08 0,07 0,08 0,06 0,08 0,08 0,09 0,09 0,07 0,10 0,08 0,07
NW = nie wykryto (> 5,0 ng ml'1')
Powyższe wyniku wskazują wyraźnie na to, że poziomy we krwi są znacznie niższe przy stosowaniu kwasu hialuronowego do podawania NSAID.
RAPORT WSTĘPNY
Przeprowadzono badania, stosując opisaną poprzednio kompozycję żelu (Numer 109), zawierającą 3% diklofenak'u w 2,5% kwasu hialuronowego oraz kompozycję, zawierającą sól sodową diklofenak'u, ale nie zawierającą kwasu hialuronowego w jakiejkolwiek formie (Numer 112). Badania prowadzono na 60 pacjentach, których przypisano w sposób przypadkowy do preparatów badanych nr 109 lub 112. Badania zakończono gdy 31 pacjentów zakończyło protokół. Diagnozy pacjentów były następujące:
artretyzm reumatoidalny kolana mięśniowo-powięźniowy punkt reakcji w obszarze M. trapezius okołostawowe artropatie kolana bez wysięku okołostawowe artropatie kolana z wysiękiem pacjentów było w wieku 22 - 75 lat (27 kobiet, 4 mężczyzn). Wszyscy pacjenci byli hospitalizowani. Pacjenci rozpoczynający próby byli dokładnie badani i ustalono typ reumatyzmu stawowego lub pozastawowego.
Dnia pierwszego ustalono linię podstawową bólu na 10 cm wizualnej skali analogowej (VAS) i przeprowadzono pomiar ilościowy wrażliwości bólowej, stosując miernik tolerancji naciskowej (PTM). Następnie na skórę w miejscu maksymalnego bólu wmasowywano badany żel w ilości około 2 g. Żele nanoszono 3 razy dziennie.
0,5,11,5 i 2 godziny po porannym naniesieniu żelu przeprowadzono pomiary wrażliwości bólowej i zapisywano wartości.
Procedurę tę kontynuuowano w dniach 2, 3 i 4; pomiary (VAS i PTM) siły bólu przeprowadzono dnia 1, 2 i 4.
Przed rozpoczęciem badań i na końcu dnia 4 zapisano ocenę ogólną dokonaną przez lekarza, ocenę obrzęku, tkliwości i ograniczenia w poruszaniu się.
Ponieważ badanie jeszcze trwa, ocena statystyczna nie jest jeszcze dostępna. Dalsze szczegóły przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Kompozycja Kompozycja
Reakcja 109, n=16 112, n=15
Dobre złagodzenie bólu 13 8
Umiarkowane złagodzenie bólu 2 2
Brak złagodzenia bólu 1 1
173 211
Z zapisanych danych wyciągnięto wniosek, że pacjenci którym podawano kompozycję 109 czuli się lepiej w odniesieniu do krótko- i długotrwałego efektu przeciwbólowego (do 4 godzin) niż ci, którym podawano kompozycję 112, zwłaszcza jeśli chodzi o pacjentów z mięśniowo-powięźniowymi punktami reakcji w obszarze M. trapezius i okołostawowymi artropatiami kolana bez wysięku. Zarówno u pacjentów leczonych kompozycją 109 jak i 112 nie zaobserwowano żadnego wpływu na obrzęki, jeśli obrzęk występował. Nie obserwowano systemicznych działań ubocznych; u jednego z pacjentów, którym podawano kompozycję 112 wystąpiło zaczerwienienie skóry w miejscu naniesienia.
Na jeden tydzień przed oraz w trakcie badań nie zezwalano na przyjmowanie doustne systemicznych NSAID, kortykosteroidów i innych środków przeciwbólowych.
Przykłady
Poniższe przykłady przedstawiono w celu zilustrowania zastosowania kompozycji według wynalazku.
Przykład 1. Pacjent płci męskiej miał wiele uszkodzeń (rak podstawnokomórkowy), w tym jedno na czole, będące kombinacją dużego rogowego nabłonka i częściowo owrzodzenia. Po nieprzerwanym leczeniu preparatem 1 (kilka razy dziennie przez kilka tygodni ilościami dawkowymi wyciskanymi z tubek w postaci wstążek kompozycji), uszkodzenia wykazały epitelializację, brak obszarów krwawiących i brak obszarów inicjacji (które istniały w przeszłości bez leczenia). Rogowy nabłonek i owrzodzenie czoła również zniknęły. W wyniku podawania preparatu pacjent wykazał pozytywną odpowiedź na lek. Wszystkie uszkodzenia raka podstawnokomórkowego zostały wyleczone i zniknęły. Nie było nawrotów.
Przykład 2. 60- letni tenisista płci męskiej miał ból łokcia i raka podstawnokomórkowego na przedramieniu w pobliżu owrzodzonego łokcia. Pacjent wypróbował preparat 1 do złagodzenia bólu w łokciu. (Dr Falk nie leczył w tym czasie pacjenta w żaden sposób, nie wiedział o raku podstawnokomórkowym w pobliżu łokcia i zalecał jedynie preparat do uśmierzenia bólu łokcia, instruując pacjenta, aby wyciskał wstążkę kompozycji i nanosił oraz wcierał w bolący łokieć). Jednakże preparat rozlewał się na raka podstawnokomórkowego pacjenta. Pacjent planował chirurgiczne usunięcie raka podstawnokomórkowego przez innego lekarza, ale gdy pacjent powrócił aby zobaczyć się z lekarzem, rak podstawnokomórkowy zanikał (z powodu rozlewania się preparatu 1). Dr Falk został powiadomiony i podjął leczenia, polegające na bezpośrednim nanoszeniu preparatu 1 na uszkodzenie 3 razy dziennie przez dodatkowe dwa tygodnie. Po dwóch tygodniach rak podstawnokomórkowy zanikł. Nie było nawrotu.
Przykład 3. Mężczyzna lat około 40 miał ciężkiego raka podstawnokomórkowego na lewej skroni. Lekarz zalecił jego usunięcie chirurgiczne. Jednakże operacja była ryzykowna z powodu bliskości nerwów twarzowych.
Pacjent widział się z dr Falk, który dał mu preparat 2 do nanoszenia w ilościach dawek 3 razy dziennie.
Po 14 dniach 75% uszkodzenia zniknęło. Zaniechano operacji chirurgicznej i kontynuowano leczenia. Nanoszenie ilości dawek preparatu 2 kontynuowano przez następne dwa tygodnie. Na końcu okresu 2-tygodniowego uszkodzenie zostało całkowicie wyleczone i zniknęło bez jakiejkolwiek operacjj chirurgicznej. Nie było nawrotu.
Przykład 4. Mężczyzna w wieku nieco powyżej 30 lat miał nawracające popromienne uszkodzenia skóry na prawej skroni. Pierwsze próby usunięcia, podejmowane przez osoby trzecie polegały na przykładaniu ciekłego azotu (dwa razy) bez końcowego rezultatu. Uszkodzenie stale nawracało. Pacjent został odesłany do dr Falk, który leczył uszkodzenie za pomocą preparatu 1, nanoszonego w ilości dawkowej 3 razy dziennie przez 7 dni. Po 7 dniach uszkodzenie całkowicie wyleczono bez późniejszych nawrotów.
Przykład 5. Pacjent płci męskiej cierpiał na stałe bóle pleców z powodu garbu. Przyjmowanie doustnych środków przeciwbólowych i wcieranie preparatów w plecy w niewielkim stopniu łagodziło bóle. Gdy na plecy naniesiono bezpośrednio NSAID w kwasie hialuronowym, ból pleców złagodniał i zanikł.
173 211
Zarówno przy stosowaniu indometacyny (rozpuszczonej w N-metyloglukaminie) jak i naproksenu, rozpuszczonych w kwasie hialuronowym pacjent doświadczał działań ubocznych. Jednakże przy stosowaniu Toradolu™ (sól ketorolac'u z (+/-) trometaminą), inhibitora biosyntezy prostaglandyn i środka przeciwbólowego oraz przeciwzapalnego ból pleców złagodniał i zaniknął na pewien czas bez żadnych działań ubocznych. Kompozycje nanoszono obficie po obu stronach bolących pleców.
Przykład 6. Pacjent płci męskiej chory na raka pudstaonokomórkuwegu był najpierw leczony przez onkologa, który zamierzał wyciąć uszkodzenie chirurgicznie (bez sukcesu), a następnie napromieniowywał uszkodzenie (ponownie bez sukcesu). Pacjent został przyjęty przez dr Falk, który nanosił kompozycję według wynalazku (diclofenac z hialuronianem sodu i substancjami pomocniczymi). Nanoszenia dokonywano 3 razy dziennie przez około miesiąc i uszkodzenia zniknęły. Rozwinęły się pewne uszkodzenia naskórka niższego i niewielkie górnego, ale zostały wyleczone przez nanoszenie samego kwasu hialururowegu.
To wchłonięcie wyraźnie wskazuje, że nawet przy wcześniej stosowanych niepomyślnych terapiach (chirurgia i napromieniowanie) preparaty według wynalazku mogą być stosowane z sukcesem.
Przykład 7. U innego pacjenta lek (metotreksat) wprowadzono do kwasu hialuronowego i nanoszono na pacjenta z łuszczycą. Preparat absorbował się i łuszczyca zniknęła.
Przykład 8. Pacjentka z przerzutami skórnymi w postaci zwłóknionych blizn i raka przerzutowego w formie zmian mięśniowo-szkieletowych w obrębie klatki piersiowej.
Po miejscowym nanoszeniu kompozycji według wynalazku, zawierającego diclofenak (Voltaren) w kwasie hialuronowym (hialuronian sodu) jej ból zmniejszył się drastycznie, a stan zmian skórnych i kostnych stale się polepszał.
MIEJSCOWY KWAS DICLOFENAK 3% W PODSTAWIE ŻELOWEJ Z 2,5% KWASU HIALURONOWEGO
Lekarz przejrzał skuteczność miejscowego żelu kwasu diclofenac 3% w podstawie z kwasu hialuronowego (2,5%) w ostrych uszkodzeniach urazowych trwających nie dłużej niż trzy dni. Wszystkie przypadki były w zakresie wiekowym między 18 a 65 lat. Zastosowano normalne kryteria wyłączenia, dotyczące wykluczenia ciąży, aspiryny, alergii lub NSAID lub aktywnych wrzodów trawiennych.
Z 30 przypadków zebrano następujące wrażenia:
1. Miejscowy HD (kompozycja zawierająca hialurconian sodu i diclofenac) miał oczywiste działanie przeciwbólowe z początkiem działania występującym bardzo szybko w ciągu jednej godziny; jest to zjawisko niekoniecznie obserwowane dla innych stosowanych niesterydowych leków przeciwzapalnych.
2. Bardzo wyraźna była akceptacja żelu jako formy leczenia jako logiczna, łatwa do nanoszenia, pozbawiona miejscowych lub systemicznych działań ubocznych, szybko absorbująca się i nie pozostawiająca plam na ubraniu.
3. Działanie przeciwzapalne w oparciu o doświadczenia z podobnymi uszkodzeniami było równoważne doustnym niesterydowym lekom przeciwzapalnym, bez zagrożenia lub ryzyka działań ubocznych.
Podsumowując, w porównaniu z innymi miejscowymi NSAID działanie przeciwbólowe jest wyróżniające się, działanie przeciwzapalne jest równoważne do doustnych NSAID, a akceptacja pacjenta jest daleko lepsza w porównaniu z wszelkimi innymi miejscowymi formami diclofenac'u lub piroksykamu ocenianymi przez lekarza.
Zgodnie z podstawową wiedzą lekarską, dotyczącą równoważności miejscowych NSAID i miejscowych steroidów, lekarz zastosował miejscowe NSAID w leczeniu kontakowego zapalenia skóry, ukąszeń przez owady i rumienia spowodowanego promieniowaniem UV, w każdym przypadku z bardzo pozytywnymi wynikami, ponownie wskazując kierunek podwójnych ślepych prób w tych dziedzinach.
173 211
BADANIE STANÓW CHRONICZNYCH
2,5% kwasu hialuronowego z 3% kwasu diklofenak (HD)
Iniciały pacjenta Data urodzenia Nr akt Diagnoza Uwagi o wynikach Pozytywny (P) Negatywny (N) Nie daje się komentować (U)
(M), (K)
1 2 3 4 5 6
LA (M) 11.04.56 Hiperanestezja Silny dyskomfort po rozległej operacji kręgosłupa z insercją prętów w 1989. Nawet kontakt z odziezą powodował znaczny dyskomfort. Początkowo leczony EMLA, działanie przeciwbólowe tylko przejściowe, jednak już po 3 dniach leczenia preparatem kwas diclofenac-Hial uzyskano znaczne obniżenie nadczułości, i kontynuowano je przez co najmniej 4 tygodnie ciągle stosując zel. P Przykład działania obwodowego na superwrażliwość zakończeń odnośnych nerwów
KB (K) 08.06.58 Chroniczne rozmiękanie chrząstek prawd, od 1976 Leczono prawe kolano, będące początkowo w gorszym stanie i reagujące zaskakująco, potem rozpoczęto leczenie lewego kolana, które nie było tak bolące, ponownie z dobrym skutkiem stosowano kontrolę. P
DB (K) Chroniczny ból neurogenny w kostce z upośledzeniem czucia Poęzątkowo poczucie pewnej poprawy, które nie trwało dalej, chociaż początkowo bardzo pozytywne - reakcja placebo, N
DC (K) 07.11.51 Chroniczny ból pleców prawdop. z powodu zespołu powierzchni stawowej lub punktów reakcji. Prawidłowa diagnoza niepewna N
173 211
Kwas hialuronowy z 3% kwasu diklofenak (HD)
Inicjały pacjenta Data urodzenia Nr akt Diagnoza Uwagi o wynikach Pozytywny (P) Negatywny (N) Nie daje się komentować (U)
(M), (K)
1 2 3 4 5 6
OC 18.01.25 Chroniczne zapalenie torebki prawe biodro prawe kolano Wyraźny wpływ na kolano przy krótkotrwałym nanoszeniu. Brak wyraźnego wpływu na biodro. P
AG (K) 07.11.58 zapalenie mięśni romboidalnych Początkowo podawano placebo przez pomyłkę efekt marginalny lub minimalny. Przy stosowaniu aktywny nie leczył choroby, która wymagała terapii punktów reakcji. P
CH (K) 22.08.61 chroniczne nawroty zapalenia ścięgna prawego łokcia Brak istotnego wpływu również dla agresywnej terapii łącznie z iniekcjami kortyzonu N
SH (K) 16.07.55 Zapalenie ścięgna i zapalenie torebki Kontrola zapalenia torebki przy stosowaniu preparatu. Obecnie ponownie badany. P
DM (M) 17.06.47 zapalenie neuronów ten pacjent miał bardzo dziwny ból w lewej pachwinie w następstwie uszkodzenia nerwu przy użyciu preparatu zauważalne zmniejszenie bólu podczas leczenia. Przeczulica dotykowa znikła chociaż ból pozostał (może to być złudzenie) U
PJ 15.06.45 Zapalenie torebki w prawym nadgarstku Polepszenie objawów w 50% przy użyciu kwas diklofenak-Hial, jednakże po zaprzestaniu ból powrócił. Dokładna etiologia niepewna U
DJ (K) Zapalenie mięśni grzbietowych Kontrola przy użyciu żelu taka sama oraz przy mniejszych działaniach ubocznych niż balsam tygrysi. Przy stosowaniu leku objawy kontrolowane. Dokładna diagnoza przyczyny zapalenia mięśni niepewna. P
173 211 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6
DK (K) 27.08.38 Ciężkie zapalenie torebki lewego ramienia Ta pacjentka miała zapalenie torebki lewego ramienia przez wiele lat i była leczona z krótkotrwałym skutkiem iniekcjami kortyzonu słabe uśmierzenie miejscowym piroksykamem. Rozpoczęto od miejscowego diclofenac acid i zanotowano uśmierzenie bólu po 20 minutach, trwające 4-6 godzin. Patrz pismo z 11 marca 92. Obecnie stosuje się HD regularnie, stwierdzono użyteczność w innych obszarach bólu chronicznego. Jest prezydentem Północnoamerykańskiego Towarzystwa Przeciwbólowego, ma dobre rozeznanie w lekach i placebo, etc. Ma dwa implanty DCS. P Przypadek wyjątkowo satysfakcjonujący
JL (M) 10.12.45 Chroniczne zapalenie mięśni wtórne do prawdopod. zespołu powierzchni stawowej Ból nie reagował na różne agresywne leczenia N
RMC (K) 13.06.57 Zapalenie neuronów po przecięciu nerwów twarzy z bólem pleców Jest to trudny przypadek ze znacznym nawarstwieniem, pacjentka uzyskała pewne uśmierzenia z HD oszacowane na 30-40%. Wzrosła przeczulica dotykowa. U
RM (K) 20.08.52 Chroniczne zapalenie torebki Przy użyciu HD znaczna poprawa w bólu podczas stosowania, po zakończeniu leczenia nawrót bólu, potrzebowała dostawowego kortyzonu P
GM (K) Podostre zapalenie ścięgna prawej kostki Szybki zanik bólu w ciągu jednego dnia i pozytywny powrót wszystkich funkcji. P
PM (F) 20.09.46 Stan ostry chronicznego zapalenia kostno- stawowego pierwszych stawów śródstopia Szybka reakcja przeciwbólowa z szybkim wyleczeniem P
173 211 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6
DN (K) 10.03.44 Chroniczne zapalenie powięzi stopy Doskonała odpowiedź na naniesienie HD z okluzją. Nie reagowała na doustne NSAID i fizykoterapię. Prawdopodobnie pozytywny wynik spowodowany bliską odległością celu od tkanki naczyń. P
BP (K) 04.03.20 Ciężki chroniczny artretyzm kolana. Niezdoln do przyjmowania doustnych NSAID Początkowo jedno kolano leczone z tak dobrymi wynikami, ze leczono oba kolana, patrz list. Nie azmniejszył się ból, ale również obrzęki wokół kolana. Znaczące uśmierzenie bólu i w rezultacie tego i spadku obrzęku wzrost mobilności. Co ciekawe, pacjentka miała ciężkie, powierzchniowe żylaki, zapalenie żylaków wokół prawego kolana i na obszarze leczonym przypadkowo miało zaczerwienie i tkliwość znacznie mniejsze niż zapalenie żylaków poniżej tego obszaru. P Działania uboczne Przypadkowe wchłonięcie zapalenia żylaków poniżej obszaru leczenia
SP (M) 06.11.48 Idiopatyczne rozsiane zapalenie torebek dłoni Miał podobne epizody ze słabą odpowiedzią na wiele leków, w tym NSAID per os U
WS 04.06.45 Chroniczne zapalenie neuronów z powodu urazu przedniego nerwu skórnego uda Poddawany licznym leczeniom w tym próbom chirurgicznym bez skutku. Obserwuje się zmniejszenie przeczulicy dotykowej ale me bólu. U
MS (K) 04.06.28 Chroniczne zapalenie torebki Brak reakcji na wiele leków, dobre uśmierzenie bólu, jednakże ciągle pozostały ostre bóle przy niektórych ruchach P
IS (K) 15.01.48 Chroniczne zapalenie torebki Brak reakcji na wiele leków, w tym doustne i miejscowe NSAID. Przy użyciu HD kontrola bólu była taka sama jak z innymi lekami i trwała podczas stosowania leku. Poproszono o opinię chirurga. P
GS (K) 26.03.47 Chroniczne zapalenie pochewki ścięgna Zaprzestano podawania doustnego diclofenac acid z powodu zapalenia żołądka. Kontrola przy użyciu HD równa lub lepsza niż przy użyciu doustnych NSAID P
173 211 ciąg dalszy tabel;
1 2 3 4 5 6
VK (K) 01.01.39 Chroniczne zapalenie ścięgna Dobre uśmierzenie bólu i tkliwości przy stosowaniu HD, jednakże po odstawieniu żelu objawy powróciły, leczona domięśniowymi steroidami P dla bólu N dla leczenia
GH (M) 03.11.21 Stan ostry w chronicznym zapaleniu kostno- stawowym lewej ręki Ze względu na wiek i ogólny stan zdrowia idealny do leczenia miejscowego. Poprzednio leczony miejscowo piroksykamem na zapalenie torebki lewego ramienia P Lepsza absorpcja w porównaniu z miejscowym piroksykamem
JA (M) 06.02.58 Ciężkie pourazowe i chirurgiczne zapalenie kostnostawowe lewej nogi z klamrami. Słabe wyniki z doustnymi NSAID, podrażnienie żołądka Dobra analgezja powierzchniowa, zwłaszcza gdy klamry podrażniały tkankę podskórną, mały wpływ na głębsze, ciężkie bóle kostnostawowe kolana. Ten ból był bardzo ciężki i wymagał narkotyków P
IM (M) 30.11.51 Chroniczne powierzchniowe zapalenie mięśni Poważne romboidalny zapalny prawej strony leczony HD, bardzo wyraźna poprawa co do bólu i tkliwości P
TK (K) 23.04.70 Stan ostry w chronicznym zapaleniu torebki z powodu urazu sportowego prawej ręki Doskonały, szybki efekt przeciwbólowy u młodej kobiety, która nie może przyjmować doustnych NSAID z powodu przebytego zapalenia żołądka P
AD (K) 03.01.49 Chroniczny rozsiany ból uznany za zapalenie mięśni Słaba odpowiedź na HD. Po intensywnych poszukiwaniach i licznych konsultacjach ból nadal niezdiagnozowany i niereagujący N
NH (K) 25.03.25 Podostre zapalenie torebki prawej kostki Doskonała odpowiedź przeciwbólowa i przeciwzapalna w ciągu kilku dni. Znaczna poprawa kliniczna. Stan ogólny pacjenta i nadciśnienie nie pozwalają na stosowanie doustnych NSAID. P
(M) 18.04.34 Podostry artretyzm reumatoidalny Nie reagował na doustne NSAID, powodujące zapalenie żołądka, próbowano miejscowego piroksykamu z negatywnymi skutkami. Negatywna odpowiedź na HD. N
173 211 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6
MW (K) 07.05.46 Guzki Herberdena bolesne, obrzęknięte powodujące trudności w poruszaniu się Bardzo powolny wynik pozytywny, początkowa poprawa w bólu, następnie zmniejszenie obrzęku. Etiologia tego stanu jest nieznana, częściowo genetyczna. Byłoby interesujące leczenie na przemiennych palców, plus lub minus potwierdzenie sermugrafiśzne. P
LP (K) 20.07.23 Ostre lub podostre zapalenie kostnostawowe rąk z guzkami Heberdena Początkowo leczone preparatem Idarac, słaba odpowiedź ogólna, pewna poprawa artretyzmu uogólnionego rąk, ale brak poprawy guzków Heberdena. Ból rozszerzy! się po odstawieniu Idarac z powodu zapalenia żołądka. Po rozpoczęciu leczenia HD szczególnie korzystne wyniki z cofaniem się tkliwości guzków i uspokojeniem artretyzmu. Dość interesujące, brak zaczerwienienia po odstawieniu po jednym miesiącu. P
JG (K) 24.11.50 Przeczulica dotykowa między łopatkami po wycięciu nerwu z silnym bólem Brak reakcji na doustne NSAID i EMLA. Nanoszenie HD poprawia znacznie ból powierzchniowy ale nie ma wpływu na ból głębszy. Moje wrażenie było takie, ze głębszy ból był związany z nerwem twarzowym, poza zasięgiem leku miejscowego. Istnieje pewna wątpliwość, że wrażliwość skóry uległa zmniejszeniu. U
SW (K) 10.09.39 Ból kolana spowodowany rozmiękaniem chrząstki. Niepowodzenie w przeszłości w leczeniu doustnymi NSAID, równadciśnienie stanowi przeciwwskazanie do stosowania leków jących poziom we krwi. Dobre działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne, jednakże po odstawieniu ból powrócił. Przewidziany do zabiegu artroskopii w celu uśmierzenia bólu. P (Skuteczny podczas stosowania). Stan do leczenia wyłącznie chirurgicznego.
* Dwa rodzaje odpowiedzi bólu u jednej osoby
1. Interesujące, że w całej serii nie było ani jednego przypadku miejscowych działań ubocznych i jak oczekiwano na podstawie poprzednich badań, żadnych działań ogólnych ani system^nych. Od czasu kiedy przygotowano ten raport mieliśmy jeden przypadek łagodnego zapalenia mieszków włosowych, który ustąpił po zakończeniu leczenia, bez nawrotów.
173 211
2. Wielu pacjentów zwracało uwagę, że zgodnie z ich odczuciami żel ma ulepszoną teksturę i miękkość dla skóry i zwracali uwagę, że był brudzący lub plamił ich ubranie.
3. W jednym przypadku miejscowego zapalenia żył, gdy żyła objęta stanem zapalnym przecinała obszar leczenia, stan żyły w obszarze leczenia poprawiał się, natomiast stan żyły poza tym obszarem nie. Ponownie jak przy stosowaniu doustnych NSAID***.
Na fig. 1-6 przedstawiono fotografie zrobione pacjentom cierpiącym na raka podstawnokomórkowego, a na fig. 7 myszom z guzami indukowanymi w skórze tylnych nóg. Pacjenci byli leczeni przy użyciu połączeń NSAID (niesterydowego leku przeciwzapalnego) i kwasu hialuronowego (w tym hialuronianu sodu) według wynalazku (3% diclofenac w 2,5% podstawy żelowej z 2,5% hialuronianu sodu). Każdy z sześciu zestawów na figurach, złożony z fotografii różnych osób powinien zawierać następującą legendę lub wyjaśnienie dla każdej figury; Legenda dla Figur 1A i 1B jest następująca:
Pacjent: W. D., mężczyzna, 82 lata
Diagnoza: rak podstawnokomórkowy
Leczenie: NSAID plus żel HA 3 razy dziennie
Figura 1A: czerwiec 1991
Figura 1B: grudzień 1991 Legenda dla Figur 2A i 2B jest następująca:
Pacjent: M. F., mężczyzna, 45 lat
Diagnoza: rak podstawnokomórkowy
Leczenie: NSAID plus żel HA 3 razy dziennie
Figura 2A: styczeń 1992
Figura 2B: kwiecień 1992
Legenda dla Figur 3A, 3B, 3C i 3D jest następująca:
Pacjent: H. A., mężczyzna, 82 lata
Diagnoza: rak podstawnokomórkowy
Leczenie: NSAID plus żel HA 3 razy dziennie
Figura 3A: 26 styczeń 1992
Figura 3B: 16 marzec 1992
Figura 3C: 26 styczeń 1992
Figura 3D: 16 marzec 1992 Legenda dla Figur 4A, 4B, 4C i 4D jest następująca:
Pacjent: R. F., mężczyzna, 64 lata
Diagnoza: rak podstawnokomórkowy
Leczenie: NSAID plus żel HA 3 razy dziennie
Figura 4A: 26 styczeń 1992
Figura 4B: 16 marzec 1992
Figura 4C: 26 styczeń 1992
Figura D: 16 marzec 1992 Legenda dla Figur 5A, 5B, 5C i 5D jest następująca:
Pacjent: R. W., mężczyzna, 86 lat
Diagnoza: rak podstawnokomórkowy
Leczenie: NSAJD plus żel HA 3 razy dziennie
Figura 5A: 26 styczeń 1992
Figura 5B: 16 marzec 1992
Figura 5C: 26 styczeń 1992, nieleczony
Figura 5D: 16 marzec 1992, nieleczony Legenda dla Figur 6A, 6B i 6C jest następująca:
Pacjent: E. D., kobieta, 70 lat
Diagnoza: rak podstawnokomórkowy
Leczenie: NSAID plus żel HA 3 razy dziennie
Figura 6A: 20 kwiecień 1992
Figura 6B: 1 maj 1992
173 211
Figura 6C: 7 lipiec 1992
Legenda dla Figury 7 (Figury 7A i 7B) odnosi się do:
Szczep myszy: DBA2
Guz: p815
Figura 7A: kontrola, 19 dni
Figura 7B: novantrone plus żel HA, 19 dni
Myszy pokazane na Figurach 7A i 7B miały indukowane nowotwory w skórze tylnych łap, a w miejscu patologii nanoszono na skórę (wcierano) ilości dawek (2 ml) novantronu (10 mg na ilość dawki) (mitoxantrone) i 2,5% hialuronianu sodu. Wielkość guzów zmniejszała się (patrz fig. 7B), wyraźnie ilustrując przezskórne dostarczanie leku przez kwas hialuronowy (patrz figura 7).
W odniesieniu do pacjentów poczyniono następujące uwagi.
W odniesieniu do R. W. i Figury 5 czytelnik zauważy na Figurach 5A i 5B, że pacjent cierpiał na raka podstawnokomórkowego pleców (Figura 5C) i skroni (figura 5A). Z powodu jego wieku (86) nie mógł on dosięgnąć do pleców w celu nanoszenia leku. Zatem rak podstawnokomórkowy w 5C pozostał nieleczony i rósł (patrz figura 5D). Jednakże mógł dosięgnąć części wskazanej w 5A na skroni i po nanoszeniu preparatu dla raka podstawnokomórkowego skroni i czoła rezultaty są takie jak w 5B; rak podstawnokomórkowy jest zanikający. Zatem własna metoda leczenia tego pana działała jako kontrola.
W odniesieniu do R. F. i Figur 4 strzałkami na Figurach 4A i 4C pokazane są dwa obszary raka podstawnokomórkowego potrzebujące leczenia, a wyniki są pokazane na figurach 4B i 4D, jak wskazano strzałkami po leczeniu zgodnie z wynalazkiem.
W odniesieniu do H. A., mężczyzny i figur 3 strzałkami na figurach 3 pokazane są dwa obszary raka podstawnokomórkowego, a ich zbliżenia pokazane są na Figurach 3A i 3C. Po leczeniu NSAID i żelem HA trzy razy dziennie przez okres między 26 stycznia 1992 a 16 marca 1992 rak podstawnokomórkowy zanika, jak na figurach 3B i 3D.
Tak samo jest w przypadku mężczyzny M. F. i figur 2, co widać wyraźnie na fotografiach (patrz figura 2A i odpowiedź pokazana na figurze 2B).
W odniesieniu do mężczyzny W. D. i Figur 1 górne uszkodzenie na figurze 1A (wskazane przez górną strzałkę) zniknęło po leczeniu zgodnie z wynalazkiem (patrz figura 1B) a dwa niższe uszkodzenia na figurze 1A są na dobrej drodze do zniknięcia (patrz figura 1B).
W odniesieniu do kobiety D. i figury 6 uszkodzenie pozostawiono nieleczone przez długi okres czasu i stopniowo obejmowało ono jej oko. Operacja chirurgiczna była niemożliwa bez narażania oka. W wyniku stosowania wynalazku (ilości dawek) przez dłuższy okres czasu rak podstawnokomórkowy stale zmniejszał swą wielkość.
Lek podawano dożylnie przez żyłę prąciową.
Grupa A: 5-FU 20 mg/kg (3H-5-FU 30 μ Ci) + solanka
B: 5-FU 20 mg/kg (3H-5-FU 30 μ Ci) + HA 15 mg/kg +
C: 5-FU 20 mg/kg (3H-5-FU 30 //Ci) + HA 15 mg/kg + (3H-HA 30 μ Ci)
2. Pobieranie próbek
a. akumulacja ADR, 5-FU w tkance nowotworowej i wątrobie (1) Nowotwór usunięto chirurgicznie (i pobrano krew) w * ustalonym czasie po podaniu leku. Nowotwór zważono (i odwirowano krew w celu otrzymania próbki osocza).
* 15 min., 60 min., 3 h, 4 h po podaniu leku
Jednocześnie usunięto wątrobę w celu zliczenia radioaktywności.
(2) Zliczono poziom radioaktywności w tkance nowotworowej, stosując cieczowy licznik scyntylacyjny.
173 211
3. Wnioski
Radioaktywność w tkance nowotworowej i wątrobie
Nowotwór Wątroba
15 min 3H-5FU (n=6) 2810±165 18680±625
3H-5FU+HA (n=6) 352±190 23593±1460
3H-5FU+3H-HA (n=4) 4086±681 32060±2145
60 min 3H-5FU (n=3) 1751±149 5451±841
3H-5FU+HA (n=4) 2599+489 8265±1849
3 h 3H-5FU (n=6) 14903±227 2230±449
3H-5FU+HA (n=6) 2512±449 2897 ±340
3H-5FU+3H-HA (n=4) 3606±929 6977±1633
5 h 3H-5FU (n=3) 853±129 1129±70
3H-5FU+HA (n=3) 1981±479 1754±248
3H-5FU+3H-HA (n=4) 2168±163 3018±325
średnia ± S.E.
2. Wyniki
Wszystkie poniższe wyniki wyrażono jako średnią + S. E. pod następującymi nagłówkami:
TKANKA NOWOTWORU (część po lewej stronie wykresu) grupa 5-FU + HA (n=4) grupa 5-FU (n=4) (patrz Figura 4' ze strony 4/12)
NORMALNA SKÓRA (zzęść po prawej srronie wykresu) grupa 5-FU + HA ¢[1=4) guupa 5-FU On=4)
3. Wnioski
1. W grupie 5-FU radioaktywność akumulowała się i zatrzymywała w tkance nowotworowej przez długi okres, natomiast w normalnej tkance obserwowano natychmiastowe wydalanie (skóra).
2. W grupie 5-FU radioaktywność gwałtownie znikała z nowotworu lub normalnej tkanki przez dyfuzję, przede wszystkim do kapilar krwionośnych.
—5FU może swobodnie przenikać między powierzchnią śródmiąższową a kapilarami krwionośnymi.
Wpływ kwasu hialuronowego jako nośnika leku w celowanej chemioterapii raka
A. MODEL EKSPERYMENTALNY (1) Iniekcje dożylne
1. Metody i materiały
a. Zwierzęta: szczur Fisher 344, płci męskiej, 200 - 250 g
b. Model nowotworu: rak pęcherza Fishera
Nowotwór (2 mm żywy fragment guza) transplantowano podskórnie na prawą stronę stosując trokar.
c. Leczenie rozpoczęto gdy nowotwór miał wielkość około 1,5 cm. (2 tygodnie po transplantacji) ciężar nowotworu 1,0 ± 0,3 kg
Figura 7 (7A) pokazuje myszy mające w skórze tylnych łap indukowane nowotwory. Po ciągłym nanoszeniu na ogolone tylne łapy z nowotworem przez wcieranie w ilościach dawek zgodnie z wynalazkiem nowotwory zmniejszały wielkość (patrz figura 7B).
Badano również wpływ kwasu hialuronowego jako nośnika leku dla środka przeciwnowotworowego (5-FU) 5-fluoroura(ylu.
173 211
Badania iniekcji donowotworowych
B. Model eksperymentalny (Z)
1. Metoda i materiały
a. Zwierzęta: szczur Fisher 344, płci męskiej, 200-250 g
b. Model nowotworu: rak pęcherza Fishera
Nowotwór (2 mm żywy fragment guza) transplantowano podskórnie na prawą stronę stosując trokar.
c. Leczenie rozpoczęto gdy nowotwór miał wielkość około 1,5 cm. (2 tygodnie po transplantacji).
1. Poniższe leki podawano przez iniekcję donowotworową (prawa strona)
Jednocześnie podobnie przeprowadzano iniekcje do normalnej skóry (lewa strona).
Grupa A: H-5-FU 5 mg/kg + solanka /0,3 ml (i.t.)
B: H-5-FU 5 mg/kg + HA 15 mg/kg/0,3 ml (s.c.)
3H-FU z lub bez HA wstrzykiwano w postaci pojedynczej dawki (0, 3ml) do środka nowotworu (po prawej stronie) za pomocą cienkiej igły 30. Jednocześnie podobnie przeprowadzano iniekcje do normalnej skóry (po lewej stronie).
Następnie skórę i nowotwór usunięto w różnym czasie (1 h, 16 h) w celu zmierzenia radioaktywności pozostałej zawartości w tkance.
HA: 15 mg/kg (30 /zCi/kg)
5-FU: 20 mg/kg (30 /zCi/kg)
Patrz Figura 5' ze strony 5/12 Figur, która zawiera wykres zatytułowany RADIOAKTYWNOŚĆ W TKANCE NOWOTWOROWEJ, porównujący CPM na osi pionowej z czasem w minutach na osi poziomej (na przykład 100, 200, 300).
1. Radioaktywność w tkance nowotworowej w grupie 5-FU + HA jest wyższa niż w grupie 5-FU. Jest znacząca różnica (p>0,05, ANOVA) między z a bez Ha w 3 godziny po iniekcji. Wysokie stężenie wewnątrznowotworowe utrzymywało się przez długi okres czasu w grupie 5-FU+HA. (Ta retencja została potwierdzona przez badania iniekcji donowotworowej).
2. Wyniki te wskazują, że HA może zwiększać wychwyt 5-FU w tkance nowotwo rowej. Zjawisko to wynika z dystrybucji HA (w tkance nowotworowej HA może być tracone z substancji pozakomórkowej) oraz unikalności naczyniowej tkanki nowotworowej (hiperprzenikalności naczyń nowotworu na wysokocząsteczkowy lek HA).
Ponieważ w wynalazku można dokonać wielu zmian bez wychodzenia poza zakres wynalazku, cały materiał zawarty w opisie należy interpretować jako ilustracyjny, a nie ograniczający jego zakres.
173 211
Diklofenak górna część skóry
Diklofenak, jig (tysiące)
Upływający czas (godziny) □ 0604001093 + EPDICLO I o X PB049 fig.i:
173 211
Diklofenak, pg ( tysiące)
Diklofenak górna część skóry
Upływający czas (godziny) □ 0604001093 + EPDICLO1 o ΧΡ8049
FIG 2'
173 211
Diklofenak górna część skóry
Diklofenak, gg (tysiące)
Upływający czas (godziny) α 0604001093 + EPDICLO! $ ΧΡ8049
FIG.3’.
173 211
GfmοΑΚΛΥlANoŚo vf TCfNCg-
FIG 4
173 211
OM-1 WN (CPM) NoiAOTUirtMMtj
(minuty)
FIG. 5' 173 2li
173 211
Fig.SB
173 211
173 211
173 211
173 211
173 211
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (23)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas hialuronowy, w postaci odpowiedniej do nanoszenia na skórę i/lub odsłoniętą tkankę człowieka, odpowiedni nośnik oraz substancje pomocnicze, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość niesterydowego środka przeciwzapalnego (NSAID), w ilości 1%-5% wagowych, kwas hialuronowy i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole w ilości 1%-3% wagowych, środek konserwujący w ilości l%-3% wagowych i ewentualnie środek zwiększający rozpuszczalność w ilości 4%-20% wagowych i bilansową ilość wody.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera kwas hialuronowy o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera hialuronian sodowy o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w przypadku, gdy jest w postaci żelu lub kremu, zawiera 3% wagowych diklofenaku, 2,5% wagowych kwasu hialuronowego i/lub jego soli o ciężarze cząsteczkowym mniejszym niż 750000 daltonów, 20% wagowych środka zwiększającego rozpuszczalność diklofenaku i 1% wagowych środka konserwującego.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że dodatkowo zawiera 5% wagowych gliceryny i 3% alkoholu benzylowego.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako środek konserwujący zawiera alkohol benzylowy, a jako środek zwiększający rozpuszczalność, zawiera glikol metoksypolietylenowy.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera hialuronian sodowy o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w przypadku, gdy jest odpowiednia do stosowania miejscowego zawiera glicerynę w ilości 5% wagowych, alkohol benzylowy 3% wagowych, diklofenak 3% wagowych, hialuronian sodowy 2,5% wagowych i bilansową ilość jałowej wody.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera hialuronian sodowy o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w przypadku, gdy jest odpowiednia do stosowania miejscowego, zawiera glikol metoksypolietylenowy w ilości 20% wagowych, alkohol benzylowy 1% wagowych, diklofenak sodu 3% wagowych, hialuronian sodowy 2,5% wagowych i bilansową ilość jałowej wody.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera hialuronian sodowy o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci do stosowania miejscowego, zawiera:
    około 3% wagowych gliceryny, około 1% wagowych alkoholu benzylowego, około 1% wagowych diklofenaku sodu i około 3% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów, w bilansowej ilości jałowej wody.
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci do stosowania miejscowego, zawiera:
    około 5% wagowych glicerogliceryny, około 3% wagowych alkoholu benzylowego,
    173 211 około 3% wagowych diklofenaku sodu i około 2,5% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów w bilansowej ilości jałowej wody.
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci do stosowania miejscowego, zawiera:
    około 20% wagowych glikolu metoksypolietylenowego, około 1% wagowych alkoholu benzylowego, około 3% wagowych diklofenaku sodu, około 2,5% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów w bilansowej ilości jałowej wody.
  15. 15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci do stosowania miejscowego, zawiera:
    około 20% wagowych środka zwiększającego rozpuszczalność, około 1% wagowych środka konserwującego, około 3% wagowych diklofenaku sodu i około 2,5% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów, w bilansowej ilości jałowej wody.
  16. 16. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci do stosowania miejscowego, zawiera:
    5,5% wagowych megluminy, około 5% wagowych ibuprofenu,
    1% wagowych alkoholu benzylowego,
    1% wagowych gliceryny i około 3% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów w bilansowej ilości jałowej wody.
  17. 17. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci do stosowania miejscowego, zawiera:
    4% wagowych megluminy, około 2% wagowych piroksykamu, około 1% wagowych środka konserwującego i około 2,5% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów w bilansowej ilości jałowej wody.
  18. 18. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci do stosowania miejscowego, składającej się z fazy olejowej zawierającej 15% wagowych kompozycji płynnego wosku, 16% wagowych wosku i 5% wagowych gliceryny oraz z fazy wodnej, w fazie wodnej zawiera:
    około 5% wagowych megluminy, około 5% wagowych ibuprofenu, około 1,5% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów, 0,3% wagowych środka konserwującego i jałową wodę.
  19. 19. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci do stosowania miejscowego, zawiera:
    3% wagowych gliceryny,
    1,5% wagowych alkoholu benzylowego, około 1% wagowych diklofenaku i około 3% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów w bilansowej ilości jałowej wody.
  20. 20. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci do stosowania miejscowego, zawiera:
    1% środka konserwującego, około 1% wagowych diklofenaku sodu i około 3% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów w bilansowej ilości jałowej wody.
    173 211
  21. 21. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci do stosowania miejscowego, składającej się z fazy olejowej zawierającej 15% wagowych płynnego wosku, 16% wagowych wosku i 5 % wagowych gliceryny oraz z fazy wodnej, w fazie wodnej zawiera:
    5% wagowych megluminy, około 1,5% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów, około 5% wagowych ibuprofenu i
    0,3% wagowych środka konserwującego w bilansowej ilości jałowej wody.
  22. 22. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci do stosowania miejscowego, zawiera:
    około 2,5% wagowych hialuronianu sodowego o ciężarze cząsteczkowym poniżej 750000 daltonów, około 1% wagowych fluniksynu i
    0,3% wagowych środka konserwującego w bilansowej ilości jałowej wody.
  23. 23. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w postaci do stosowania miejscowego, zawiera ponadto bilansowe ilości zarobek odpowiednich do stosowania miejscowego.
PL93301149A 1992-02-20 1993-02-16 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas hialuronowy PL173211B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002061703A CA2061703C (en) 1992-02-20 1992-02-20 Formulations containing hyaluronic acid
PCT/CA1993/000061 WO1993016732A1 (en) 1992-02-20 1993-02-16 Formulations containing hyaluronic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL173211B1 true PL173211B1 (pl) 1998-02-27

Family

ID=4149316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93301149A PL173211B1 (pl) 1992-02-20 1993-02-16 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas hialuronowy

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6140312A (pl)
EP (1) EP0626863B1 (pl)
JP (1) JPH07506812A (pl)
KR (1) KR100315371B1 (pl)
CN (1) CN1103219C (pl)
AP (1) AP475A (pl)
AT (1) ATE200736T1 (pl)
AU (1) AU3488893A (pl)
CA (1) CA2061703C (pl)
CZ (1) CZ290637B6 (pl)
DE (1) DE69330180T2 (pl)
DK (1) DK0626863T3 (pl)
ES (1) ES2156124T3 (pl)
FI (1) FI113522B (pl)
GR (1) GR3036164T3 (pl)
HK (1) HK1005983A1 (pl)
HU (2) HU225967B1 (pl)
IN (5) IN175918B (pl)
MD (1) MD960307A (pl)
MX (1) MX9300904A (pl)
NO (1) NO312939B1 (pl)
NZ (2) NZ249071A (pl)
PL (1) PL173211B1 (pl)
PT (1) PT626863E (pl)
RO (1) RO117499B1 (pl)
SG (1) SG52416A1 (pl)
SK (1) SK11193A3 (pl)
WO (1) WO1993016732A1 (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996006622A1 (en) * 1991-07-03 1996-03-07 Hyal Pharmaceutical Corporation Hyaluronic acid and derivatives for modulation of cellular activity
CA2122519C (en) * 1994-04-29 2001-02-20 Rudolf Edgar Dr. Falk Cancer treatment and metastasis prevention
CA2130762C (en) * 1994-08-24 1999-07-06 Eva Anne Turley Treatment of disease and conditions associated with macrophage infiltration
AU3239895A (en) * 1994-08-10 1996-03-07 Roderick T. Coward Method of using hyaluronic acid for the detection, location and diagnosis of tumors
JP4010574B2 (ja) * 1994-12-05 2007-11-21 電気化学工業株式会社 皮膚外用剤
US5626838A (en) * 1995-03-13 1997-05-06 The Procter & Gamble Company Use of ketorolac for treatment of squamous cell carcinomas of the oral cavity or oropharynx
CA2154103C (en) * 1995-07-18 1998-02-24 Samuel Simon Asculai Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain
US6875753B1 (en) 1996-03-14 2005-04-05 The Governors Of The University Of Alberta Methods for cell mobilization using in vivo treatment with hyaluronan (HA)
US5939047A (en) * 1996-04-16 1999-08-17 Jernberg; Gary R. Local delivery of chemotherapeutic agents for treatment of periodontal disease
US6890901B2 (en) 1996-09-27 2005-05-10 Jagotec Ag Hyaluronic drug delivery system
DK1025211T3 (da) * 1997-10-31 2005-04-04 Univ Oklahoma Hyaluronansyntasegen og anvendelser deraf
JP4490581B2 (ja) * 1998-04-02 2010-06-30 ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ オクラホマ ヒアルロナンシンターゼをコードする核酸およびその使用方法
ES2203238T3 (es) * 1998-12-23 2004-04-01 Esparma Gmbh Agente para la proteccion de la piel que contiene acido hialuronico hidrolizado.
ATE376824T1 (de) 1999-01-13 2007-11-15 Alchemia Oncology Pty Ltd Verwendung von hyaluronan zur herstellung eines medikaments zur erhöhung der wirksamkeit von zytotoxischen arzneimitteln
US9066919B2 (en) 2000-07-14 2015-06-30 Alchemia Oncology Pty Limited Hyaluronan as a chemo-sensitizer in the treatment of cancer
AUPQ879500A0 (en) * 2000-07-14 2000-08-10 Meditech Research Limited Hyaluronan as cytotoxic agent, drug presensitizer and chemo-sensitizer in the treatment of disease
US6828308B2 (en) * 2000-07-28 2004-12-07 Sinclair Pharmaceuticals, Ltd. Compositions and methods for the treatment or prevention of inflammation
US6726898B2 (en) 2000-11-17 2004-04-27 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
US6576226B1 (en) 2000-11-17 2003-06-10 Gary R. Jernberg Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease
ES2607802T3 (es) * 2001-08-14 2017-04-04 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Partículas lipidadas de glicosaminoglicano y su uso en el suministro de fármacos y genes para diagnóstico y terapia
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
US7622117B2 (en) 2002-04-17 2009-11-24 Dynamis Therapeutics, Inc. 3-deoxyglucosone and skin
WO2003094937A1 (en) 2002-05-09 2003-11-20 Medigenes A pharmaceutical composition for treatment of wounds containing blood plasma or serum
WO2004050057A2 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Technologies Biolactis Inc. An exopolysaccharides delivery system for active molecules
EP1710257A4 (en) * 2004-01-07 2011-03-23 Seikagaku Kogyo Co Ltd HYALURONIC ACID DERIVATIVE AND MEDICAMENT CONTAINING THEREOF
FR2865651B1 (fr) 2004-01-29 2007-09-28 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Compositions topiques associant des fragments de hyaluronate de sodium et un retinoide utiles en dermatologie cosmetique et medicale
US20050266064A1 (en) * 2004-05-29 2005-12-01 Mccarthy Kathryn J Cosmetic compositions and methods
JP5465431B2 (ja) 2005-07-27 2014-04-09 アルケミア オンコロジー ピーティーワイ リミテッド ヒアルロナンを用いる治療プロトコル
US7323184B2 (en) 2005-08-22 2008-01-29 Healagenics, Inc. Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation
BRPI0615619A2 (pt) 2005-09-07 2011-05-24 Alchemia Oncology Pty Ltd composições terapêuticas que compreendem hialuronana e anticorpos terapêuticos bem como métodos de tratamento
WO2007103687A2 (en) * 2006-03-01 2007-09-13 Tristrata, Inc. Composition and method for topical treatment of tar-responsive dermatological disorders
AU2007295894B2 (en) 2006-09-13 2013-10-17 Enhance Skin Products, Inc. Cosmetic composition for the treatment of skin and methods thereof
US20080154241A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-26 Burkstrand Michael J Latent stabilization of bioactive agents releasable from implantable medical articles
ITMI20071267A1 (it) * 2007-06-22 2008-12-23 Fidia Farmaceutici Uso di coniugati dell'acido ialuronico nel trattamento locale di malattie cutanee iperproliferative
GB0913442D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Univ Ramot Cell-targeting nanoparticles comprising polynucleotide agents and uses thereof
ITMI20110644A1 (it) * 2011-04-14 2012-10-15 Giuliani Spa Sistema per il rilascio prolungato di agenti cosmetici
WO2013156989A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Lipidated glycosaminoglycan particles for the delivery of nucleic acids
FR2994846B1 (fr) 2012-08-29 2014-12-26 Vivacy Lab Composition, sterilisee, comprenant au moins un acide hyaluronique et de l'ascorbyl phosphate de magnesium
KR101439032B1 (ko) * 2013-06-13 2014-09-05 동아에스티 주식회사 피록시캄과 히알루론산을 포함하는 골관절염 치료를 위한 액상 조성물
US10583084B2 (en) 2014-06-26 2020-03-10 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Liposomal formulations for delivery of nucleic acids
ES2807182T3 (es) 2014-11-21 2021-02-22 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos frente a CD73 y sus usos
CA2995552C (en) * 2015-09-04 2023-08-01 Elena POLI Composition and medical device comprising acetylsalicylic acid for the treatment of human papilloma virus skin infections
CN109965104A (zh) * 2019-03-29 2019-07-05 华熙生物科技股份有限公司 一种含透明质酸钠的组合物及其制备方法和应用
JP7375217B2 (ja) * 2020-02-25 2023-11-07 アンプリフィカ・インコーポレーテッド 発毛を刺激するための組成物および方法
KR102368100B1 (ko) 2020-07-20 2022-02-25 영인기술(주) 변압기용 단자 조립 어셈블리
CN112587475B (zh) * 2020-12-18 2022-09-13 华熙生物科技股份有限公司 一种载药凝胶及其制备方法
KR20240133242A (ko) 2023-02-28 2024-09-04 영인에너지솔루션 주식회사 변압기의 혼촉 및 방전 방지용 단자 어셈블리
CN117304368B (zh) * 2023-11-29 2024-03-01 杭州湃肽生化科技有限公司 一种透明质酸钠与胶原五肽的组合物及其应用

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2583096A (en) * 1949-01-15 1952-01-22 Searle & Co Process for the production of high viscosity hyaluronic acid
GB769287A (en) 1954-08-18 1957-03-06 American Home Prod Preparation of partially depolymerized hyaluronic acid and therapeutic compositions thereof
GB818336A (en) 1956-06-22 1959-08-12 Erba Carlo Spa A new acid aminopolysaccharide and a process for the production thereof
US3042667A (en) * 1959-03-10 1962-07-03 Pharmacia Ab Process for producing dextran derivatives and products resulting therefrom
FR1425265A (fr) * 1962-05-14 1966-01-24 Parke Davis & Co Procédé de préparation d'un nouveau polysaccharide et de ses sels
NL123338C (pl) * 1961-12-08
FR3715M (fr) * 1964-06-11 1965-11-29 Lucien Nouvel Antithermiques et antirhumatismaux améliorés.
US3357784A (en) * 1964-09-30 1967-12-12 Kendall & Co Exposure to intense ultraviolet light to improve characteristics of cellulosic fabrics in divinyl sulfone and glyoxal cross-linking processes
AT252264B (de) * 1965-03-17 1967-02-10 Etapharm Chem Pharm Lab Ges M Verfahren zur Herstellung eines reinen hochviskosen Hyaluronsäurepräparates
US3887703A (en) * 1967-03-24 1975-06-03 Oreal Mucopolysaccharides, their preparation and use in cosmetic and pharmaceutical compositions
US3792164A (en) * 1970-03-31 1974-02-12 Chemway Corp Ophthalmic composition comprising water-soluble alkaloid salts of polyuronic acids
GB1283892A (en) 1970-06-08 1972-08-02 Irwin Irville Lubowe Improvements in and relating to medicinal compositions for application to the skin and/or hair
US3870791A (en) * 1972-04-24 1975-03-11 Heskel M Haddad Solid state ophthalmic medication delivery method
US3845201A (en) * 1972-04-24 1974-10-29 S Loucas Solid state ophthalmic medication delivery method
DE2364373A1 (de) * 1973-12-22 1975-07-10 Hahn Carl Dr Gmbh Pharmazeutische und kosmetische praeparate zur aeusserlichen anwendung
US4003991A (en) * 1974-08-27 1977-01-18 National Patent Development Corporation Ophthalmic formulation
US4280954A (en) * 1975-07-15 1981-07-28 Massachusetts Institute Of Technology Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials
GB1515963A (en) * 1975-07-15 1978-06-28 Massachusetts Inst Technology Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials
US4045558A (en) * 1975-10-08 1977-08-30 Merck & Co., Inc. Pilocarpine salts
US4141973A (en) * 1975-10-17 1979-02-27 Biotrics, Inc. Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof
US4061722A (en) * 1976-04-26 1977-12-06 Interx Research Corporation Selected quaternary ammonium salts of pilocarpine useful in reducing intraocular pressure in warm-blooded animals
US4470975A (en) * 1977-10-21 1984-09-11 The Johns Hopkins University Method and composition for the elimination of water from an animal body
US4271143A (en) * 1978-01-25 1981-06-02 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release ophthalmic drug dosage
FR2478646A2 (fr) * 1980-03-20 1981-09-25 Choay Sa Composition mucopolysaccharidique ayant une activite regulatrice de la coagulation, medicament la contenant et procede pour l'obtenir
US4255415A (en) * 1978-11-22 1981-03-10 Schering Corporation Polyvinyl alcohol ophthalmic gel
US4240163A (en) * 1979-01-31 1980-12-23 Galin Miles A Medicament coated intraocular lens
US4272522A (en) * 1979-10-15 1981-06-09 Balazs Endre A Method for stimulating phagocytic activity and synergistic compositions therefor
US4303676A (en) * 1980-03-21 1981-12-01 Balazs Endre A Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same
US4328803B1 (en) * 1980-10-20 1994-01-11 Opthalmic Systems, Inc. Opthalmological procedures
JPS57185208A (en) * 1981-05-07 1982-11-15 Shiseido Co Ltd Skin cosmetic
DE3273138D1 (en) * 1981-06-02 1986-10-16 Eupan Corp Eustatic composition for nonspecifically facilitating and amplifying the generalized homeostatic regulation and maintenance, compensation and repair in living organisms
US4684627A (en) * 1981-09-08 1987-08-04 Leveen Harry H Treatment of cancer with phlorizin and its derivatives
JPS58183611A (ja) * 1982-04-19 1983-10-26 Kanebo Ltd 多相乳化型化粧料
JPS58183938A (ja) * 1982-04-21 1983-10-27 Shiseido Co Ltd 乳化組成物
JPS5925311A (ja) * 1982-07-29 1984-02-09 Shiseido Co Ltd 化粧料
US5166331A (en) * 1983-10-10 1992-11-24 Fidia, S.P.A. Hyaluronics acid fractions, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
IT1229075B (it) * 1985-04-05 1991-07-17 Fidia Farmaceutici Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico
US4517295A (en) * 1983-02-18 1985-05-14 Diagnostic, Inc. Hyaluronic acid from bacterial culture
US4478822A (en) * 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
JPS59219209A (ja) * 1983-05-28 1984-12-10 Kanebo Ltd 皮膚化粧料
AU555747B2 (en) * 1983-08-09 1986-10-09 Cilco Inc. Chondroitin sulfate and sodium hyaluronate composition
DE3482812D1 (de) * 1983-10-11 1990-08-30 Fidia Spa Fraktionen von hyaluronsaeure mit pharmazeutischer aktivitaet, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US4855134A (en) * 1983-10-14 1989-08-08 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained-release preparation
DE3486029T2 (de) * 1983-10-14 1993-05-13 Sumitomo Pharma Ifn-praeparat mit verzoegerter abgabe fuer parentale verabreichung.
NO161573C (no) * 1983-11-25 1989-08-30 Miles Inc Fremgangsmaate til fremstilling av hyaluronsyre.
US4487865A (en) * 1983-12-15 1984-12-11 Biomatrix, Inc. Polymeric articles modified with hyaluronate
US4500676A (en) * 1983-12-15 1985-02-19 Biomatrix, Inc. Hyaluronate modified polymeric articles
US4716224A (en) * 1984-05-04 1987-12-29 Seikagaku Kogyo Co. Ltd. Crosslinked hyaluronic acid and its use
US4711780A (en) * 1984-06-11 1987-12-08 Fahim Mostafa S Composition and process for promoting epithelial regeneration
US4629623A (en) * 1984-06-11 1986-12-16 Biomatrix, Inc. Hyaluronate-poly (ethylene oxide) compositions and cosmetic formulations thereof
US4863907A (en) * 1984-06-29 1989-09-05 Seikagaku Kogyo Co., Ltd. Crosslinked glycosaminoglycans and their use
JPS6156114A (ja) * 1984-08-27 1986-03-20 Kanebo Ltd 皮膚老化防止用化粧料
JPS6164701A (ja) * 1984-09-06 1986-04-03 Meito Sangyo Kk カチオン化デキストラン誘導体とポリウロン酸の高分子電解質錯体及びその利用
JPS61106602A (ja) * 1984-10-31 1986-05-24 Meito Sangyo Kk カチオン性デキストラン誘導体の高分子電解質錯体及びその利用
US4636524A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4582865A (en) * 1984-12-06 1986-04-15 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4784990A (en) * 1985-01-18 1988-11-15 Bio-Technology General Corporation High molecular weight sodium hyaluronate
US4713448A (en) * 1985-03-12 1987-12-15 Biomatrix, Inc. Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues
SE8501723L (sv) * 1985-04-09 1986-10-10 Pharmacia Ab Preparation att anvendas vid behandling av ledinflammation
US4725585A (en) * 1985-04-26 1988-02-16 Pharmacia Ab Method of enhancing the host defense
DE3676235D1 (de) * 1985-06-04 1991-01-31 Teijin Ltd Arzneizubereitung mit verzoegerter wirkstoffabgabe.
US4851521A (en) * 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
US4820732A (en) * 1985-10-04 1989-04-11 The Upjohn Company Method and compositions for reducing dysfunction in angioplasty procedures
SE449003B (sv) * 1985-10-18 1987-03-30 Pharmacia Ab Sett att in vitro avskilja spermier med egen rorelseformaga medelst penetrationsmedium i vilket ingar hyaluronsyrasalt
IN166447B (pl) * 1985-11-27 1990-05-12 Ethicon Inc
EP0224987B1 (en) * 1985-11-29 1992-04-15 Biomatrix, Inc. Drug delivery systems based on hyaluronan, derivatives thereof and their salts and method of producing same
US4912093A (en) * 1986-10-01 1990-03-27 Marion Laboratories, Inc. Use of synthetic sulfated saccharides to enhance wound healing
US4746504A (en) * 1986-03-14 1988-05-24 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
US4784991A (en) * 1986-03-14 1988-11-15 Bio-Technology General Corp. Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents
DE3610037A1 (de) * 1986-03-21 1987-09-24 Schering Ag Nifedipinkombinationspraeparat
EP0240098A3 (en) * 1986-04-04 1989-05-10 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Oligo and polysaccharides for the treatment of diseases caused by retroviruses
US4808576A (en) * 1986-04-28 1989-02-28 Mobay Corporation Remote administration of hyaluronic acid to mammals
EP0244178A3 (en) * 1986-04-28 1989-02-08 Iolab, Inc Intraocular dosage compositions and method of use
US4946870A (en) * 1986-06-06 1990-08-07 Union Carbide Chemicals And Plastics Company Inc. Delivery systems for pharmaceutical or therapeutic actives
SE452469B (sv) * 1986-06-18 1987-11-30 Pharmacia Ab Material bestaende av en tverbunden karboxylgrupphaltig polysackarid och forfarande vid framstellning av detsamma
US4877619A (en) * 1986-08-25 1989-10-31 Vestar, Inc. Liposomal vesicles for intraperitoneal administration of therapeutic agents
JPH0725689B2 (ja) * 1986-10-07 1995-03-22 中外製薬株式会社 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
IT1198449B (it) * 1986-10-13 1988-12-21 F I D I Farmaceutici Italiani Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico
US4879282A (en) * 1987-03-17 1989-11-07 Saliba Jr Michael J Medical application for heparin and related molecules
JP2511829B2 (ja) * 1987-03-19 1996-07-03 アースロファーム ピーティーワイ．リミティッド 抗炎症作用のある化合物および組成物
US4795741A (en) * 1987-05-06 1989-01-03 Biomatrix, Inc. Compositions for therapeutic percutaneous embolization and the use thereof
GB8713662D0 (en) * 1987-06-11 1987-07-15 Skandigen Ab Hyaluronic acid derivatives
US4944941A (en) * 1987-08-07 1990-07-31 Genentech, Inc. Methods and compositions for the treatment of lung conditions
US4900550A (en) * 1987-08-19 1990-02-13 Amy Allene Cosmetiques, Inc. Skin care cosmetic regime
US4937270A (en) * 1987-09-18 1990-06-26 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of hyaluronic acid
US4913898A (en) * 1988-04-06 1990-04-03 Altobella Hair Products Inc. Hair treatment composition and method
IT1219587B (it) * 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
CA2004740A1 (en) * 1988-12-07 1990-06-07 Cary Linsky Low molecular weight heparin, heparinoid and hexuronyl hexosaminoglycan sulfate containing adhesion prevention barrier and process
ATE135584T1 (de) * 1988-12-20 1996-04-15 Jolla Cancer Res Found Polypeptid-polymer-konjugate mit wundheilender wirkung
DE3900198A1 (de) * 1989-01-05 1990-07-12 Merck Patent Gmbh Topisch anwendbare pharmazeutische zubereitung
JPH0341033A (ja) * 1989-07-07 1991-02-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 安定なモチリン類含有製剤
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
US5095037B1 (en) * 1989-12-21 1995-12-19 Nissho Kk Combined anti-inflammatory agent
US5092841A (en) * 1990-05-17 1992-03-03 Wayne State University Method for treating an arterial wall injured during angioplasty
US5116864A (en) * 1991-04-09 1992-05-26 Indiana University Foundation Method for preventing restenosis following reconfiguration of body vessels
US5116331A (en) * 1991-04-23 1992-05-26 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Pressure transducer and system for cryogenic environments

Also Published As

Publication number Publication date
HU9303282D0 (en) 1994-03-28
DK0626863T3 (da) 2001-07-30
HU225967B1 (en) 2008-01-28
PT626863E (pt) 2001-08-30
DE69330180D1 (de) 2001-05-31
IN175918B (pl) 1995-10-28
EP0626863A1 (en) 1994-12-07
WO1993016732A1 (en) 1993-09-02
FI943789A0 (fi) 1994-08-17
IN179130B (pl) 1997-08-30
RO117499B1 (ro) 2002-04-30
US6140312A (en) 2000-10-31
KR100315371B1 (ko) 2002-06-20
AP9300491A0 (en) 1993-04-30
ES2156124T3 (es) 2001-06-16
NZ299280A (en) 2000-12-22
AP475A (en) 1996-03-08
CZ290637B6 (cs) 2002-09-11
HUT75089A (en) 1997-04-28
FI943789A (fi) 1994-10-03
DE69330180T2 (de) 2001-11-29
ATE200736T1 (de) 2001-05-15
FI113522B (fi) 2004-05-14
SK11193A3 (en) 1993-09-09
NO312939B1 (no) 2002-07-22
CN1084064A (zh) 1994-03-23
HK1005983A1 (en) 1999-02-05
NO943044L (no) 1994-10-19
KR950700086A (ko) 1995-01-16
MD960307A (ro) 1997-10-31
AU3488893A (en) 1993-09-13
EP0626863B1 (en) 2001-04-25
CA2061703C (en) 2002-07-02
CZ9300230A3 (cs) 2002-06-12
SG52416A1 (en) 1998-09-28
CA2061703A1 (en) 1993-08-21
CN1103219C (zh) 2003-03-19
NO943044D0 (no) 1994-08-17
GR3036164T3 (en) 2001-10-31
IN182348B (pl) 1999-03-27
IN182267B (pl) 1999-02-27
IN178280B (pl) 1997-03-22
JPH07506812A (ja) 1995-07-27
NZ249071A (en) 1997-01-29
MX9300904A (es) 1993-10-01
HU211823A9 (en) 1995-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173211B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas hialuronowy
US5824658A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
JP4005628B2 (ja) ヒアルロン酸とｎｓａｉｄｓ（非ステロイド系抗炎症剤）を含有する局所用組成物
US5914322A (en) Treatment of disease and conditions
US5977088A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US5910489A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US6147059A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US5792753A (en) Compositions comprising hyaluronic acid and prostaglandin-synthesis-inhibiting drugs
US6218373B1 (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6114314A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6017900A (en) Topical composition containing hyaluronic acid and nsaids
US6103704A (en) Therapeutic methods using hyaluronic acid
US5990096A (en) Formulations containing hyaluronic acid
US6087344A (en) Formulations containing hyaluronic acid
CA2089621A1 (en) Formulations containing hyaluronic acid
CA2089635A1 (en) Treatment of disease employing hyaluronic acid and nsaids