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CN1103219C - 含有透明质酸的制剂 - Google Patents

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D·霍克曼
D·珀西克
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Abstract

本发明涉及选自透明质酸和/或其无毒盐或其同系物的透明质酸形式在制备用于治疗基底细胞癌或光化角化病的联用组合物中用途，其中透明质酸形式占组合物重的1-3%且分子量小于750,000道尔顿但大于150,000道尔顿。本发明还涉及选自透明质酸和/或其无毒盐或其同系物的透明质酸形式在制备用于治疗疼痛的联合局部用组合物中用途，其中组合物包括占组合物重1-3%的透明质酸形式且透明质酸形式组分子量为150,000至750,000道尔顿。

Description

含有透明质酸的制剂
本发明涉及皮肤和暴露组织病症的治疗。具体地说，本发明适用于皮肤和暴露组织疾病或症状的治疗，它包括基底细胞癌、磷状细胞瘤、从乳房到皮肤的转移癌，皮肤原发和转移的黑素瘤、皮肤瘤和癌，生殖器疣(尖锐湿疣)、宫颈癌、包括子宫颈部HPV的HPV(人类乳头状瘤病毒)、牛皮癣(包括斑形牛皮癣和甲床牛皮癣)、足部鸡眼、光化性角化病损害、雀斑、真菌损害及其它类似的损害，和妊娠妇女头部的脱发。
本发明也涉及适用于上述治疗的组合物和制剂，此制剂在上述治疗中的应用，上述治疗的方法，及上述治疗药物的释放。
目前，基底细胞癌通过外科手术来治疗。将每一损害处，与全部周围和下部组织(真皮、表皮和真皮下)一起切除。在一些情况下，尽管对于病人的幸福是必需的，但另一方面外科手术也将给病人带来危险(例如，病人颞部损害的去除(切除术)可危害病人的健康)。磷状细胞瘤也可按与其它形式的皮肤和暴露组织癌相同的方法来治疗。更进一步，其它皮肤和暴露组织的病症，如黑素瘤、生殖器疣、宫颈癌、HPV(人类乳头状癌病毒)，可用同样的方法或用引起病人不舒服的各种方法来治疗。
用类似的方法来治疗光化性角化病损害。液氮也可用于去除该损害。
这些病症通常发现于表皮(至少绝大部分如此，扩散到真皮并通过角质层上升)。
透明质酸是一种天然产生的葡萄糖胺聚糖(glycosamlnoglycan)。它的分子量可在50,000道尔顿以上变化，并形成高粘性的溶液。至于在自然界生物链中透明质酸的实际分子量，仍是一个悬而未定的问题；当测定透明质酸的分子量时，因所使用的分析方法，及来源、分离方法等的不同而获得不同的数值。该酸存在于动物组织中，如，脊液、眼液、滑膜液、鸡冠、皮肤、及某些链球菌中。已经获得各种级别的透明质酸。美国专利第4,141,973中描述的一种据称具有高纯度且完全无副作用的制剂是一种非炎症形式的；报道此制剂具有超过750,000道尔顿的分子量，优选地是超过1,200,000道尔顿并建议用于各种关节病的治疗。申请人认为，以Healon商标出售此专利要求的透明质酸。
美国专利第4,801,619涉及透明质酸，它具有约3×106道尔顿或以上的分子量，关节内给药易于使滑膜液的蛋白多糖成分减少到近乎正常水平。按该专利，在关节蛋白多糖代谢上表现出阳性效果。按该专利，它可应用于炎症和由症状治疗药物如皮质类固醇制剂，引起的变性上。因此，已经清楚足够高分子量的透明质酸据称可对抗由皮质类固醇或其它产生相似作用的症状治疗药物引起的副作用。当使用皮质类固醇时，按该专利在滑液腔中透明质酸的量将实质性地增加而且按该发明者，他们的透明质酸制剂在如疼痛、肿胀及僵直而疼痛的跛行的临床症状上具有非常好的阳性效果。
此专利阐述该发明的目的是通过关节内有效量的透明质酸的使用(注射)来完成的，该透明质酸的平均分子量超过3×106道尔顿，优选超过4×106道尔顿；通常分子量不超过7×106道尔顿。透明质酸给药剂量规定在5mg-8omg的优选范围内。每次使用所给的溶液量通常少于60ml，如果是该酸或其盐的水溶液则少于20ml，常规使用的是溶于水中的该酸(＜2％，缓冲到生理PH)，例如，以水溶性钠盐的形式。确切的量将依赖于所治疗的特定的关节。
Merck Index详细说明，透明质酸依赖于来源、制备方法，及测定方法而其分子量在50,000到8×106的范围内。MerckPublication教导透明质酸作为外科辅助剂(眼科学的)。
美国专利第4,808,576号意欲教导，透明质酸是一种公知的，直接注射进入受伤的关节组织时在哺乳动物关节组织中减少损伤后遗症的试剂，假如用于损伤组织的边远部位，透明质酸将通过哺乳动物的自然过程来获得对此损伤组织的治疗。因此按该专利，以任何治疗上可接受形式的透明质酸能通过有代表性的边远途经包括静脉、肌肉、皮下，及局部来给药。
据该专利所称，这使得透明质酸的利用极其方便和具吸引力。例如，按该专利，在马或人关节中用透明质酸来进行关节炎的治疗不再需要较困难的关节内注射。
美国专利第4,725,585涉及一种通过给予哺乳动物治疗有效量的透明质酸来提高或调节哺乳动物机体防御力的方法。
在第1列，43-46行中，该专利提出，该发明是基于将透明质酸给予哺乳动物导致防御能力大大增加的意外发现。
在该专利中所使用的透明质酸是由Pharmacia AB，Uppsala，Sweden提供的Healou(t.m)(Pharmacia AB也是受益于美国专利4,141,973)。该专利在第4列，19行中提出，由于病人的感染已难以治疗，不是只给以透明质酸来增加病人的防御力，而是给予该病人透明质酸和抗生素。读者可断定抗生素是与透明质酸组合给药的，事实上由于该透明质酸是皮下给药的而且由于病人是心脏病，专业技术人员应当知道，任何抗生素，如果有可能与透明质酸同时给药，就一定要分开给药，或者静脉(可能)或者肌肉(可能性小)给药。因此，如该专利所教导的，给予的透明质酸是为了防止感染可能发展(增加机体的防御力)而不为其它任何原因。
美国专利4,636,524公开了透明质酸的交联凝胶，单一的和与其它亲水性聚合物混合使用，并含有各种不同物质或共价键结合的低分子量物质以及制备它们的方法。据称这些产品具有许多方面的用途，包括美容剂和作为药物释放系统。
该专利更进一步阐述，在此意义上，作为透明质酸是已知的生物学耐受的聚合物，当引入人体时不引起任何免疫或其种类的应答，交联透明质酸凝胶能用于各种医学用途。据说，用其它聚合物或低分子量物质缓和的交联凝胶能被用作药物释放系统。例如，该发明人宣称已经发现，引入交联透明质酸凝胶中的肝素保持其抗凝血酶原的活性。
该发明人也宣称，他们也已经发现透明质酸的交联凝胶能够减慢分散在其中的低分子量物质的释放但不共价地吸引在该凝胶大分子材料上。
美国专利4,736,024试图教导局部使用的新药物，它包含：
(i)一种药理活性物质或药理物质的混合物，其活性适于局部使用和
(ii)一种局部用赋形剂，它包含透明质酸或一分子量的透明质酸或它与碱金属、碱土金属、镁、铝、氨、或任意的药理物质形成的盐，还可加入常用于局部使用的药用制剂的赋形剂。
申请人也发现了公开的日本专利文件61000017，日期86/01/06，其公开的英文摘要阐述，该日本专利文件涉及透明质酸或交联透明质酸或其盐用作抑制癌转移的活性组分。
按该专利的主旨，将大于1％的透明质酸溶于碱性水溶液中并且优选加入相对于总溶液超过50％的水可溶解的有机溶剂即乙醇、丙酮、二噁烷。优选的PH为12-14。然后加入一种多功能的环氧化合物并在10-60℃温度下反应24小时优选温度为20-40℃。通过改变透明质酸或其盐和多功能环氧化合物的摩尔比来调节交联透明质酸或其盐的交联比。优选使用的透明质酸具有特性粘度0.2-30，分子量4000-2000000。该透明质酸被声称可用于几种剂量形式。成年人的临床剂量通常以透明质酸或交联透明质酸计为25mg-5g/天(口服)和10mg-2.5g/剂(注射)。该摘要声称其优点是透明质酸不同于其它抗癌药，没有副作用并且具有镇痛和组织康复作用。
欧洲专利申请0295092公开了将载体与透明质酸片断一起使用，以使透明质酸释放到皮肤中到达皮肤的真皮层增加血管的发育而刺激头发的生长或再生。优选的透明质酸片断为包含从7到25个单糖单位的聚糖。该专利提出，透明质酸片断越大，释放该片断进行皮肤真皮层也越困难，除非在组合物中也有提高所说片断活性的方法。
因此该组合物包括提高透明质酸片断活性的方法，尤其是局部使用后提高他们通过皮肤的渗透性。一些活性增强物也具作为透明质酸片断赋形剂的功能。
一些活性增强剂也具有刺激或增加头发生长的能力。断言长压定为其中的一个活性增强剂。因此，透明质酸片断和长压定均通过赋形剂的释放刺激头发生长。
欧洲专利申请0179442断言在形成大量自由基时，透明质酸产生理想效果前就使透明质酸破碎或降解。
加拿大许可证专利1,240,929教导软骨素硫酸盐化合物和一种透明质酸盐的组合物保护人和动物细胞层和遭受暴露损害的组织。
欧洲专利申请0208623试图教导透明质酸可以“增加某种蛋白酶的活性”。也试图教导透明质酸用于治疗结缔组织疾病，包括恶性肿瘤和心血管疾病。
欧洲专利申请270317试图教导缺乏抑制作用的抗病毒剂和具有细胞融合抑制活性和/或病毒吸附抑制活性的化合物(如，透明质酸)的组合物用于治疗由病毒传染的疾病。
美国专利第4,840,941试图教导使用有效量的透明质酸作为活性剂与药用可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合来治疗逆转录病毒。
美国专利4,851,521和欧洲专利申请0265116均描述了透明质酸部分、透明质酸及其交联酯的制备。美国专利4,851,521描述透明质酸作为活性组分加入药用制剂中并局部用作眼科药物的载体(见第11列，35-42行，和12列，62行到13列，13行)和在栓剂中因经皮肤吸收的作用而产生系统效果，如栓剂。
该专利在第13列，5-31行中提出：“透明质酸酯的赋剂作用也与以上所提的典型的药物联合应用，其中该活性物质不仅局部地或通过鼻腔或直肠吸收来起作用，例如通过鼻腔喷雾或口腔或咽吸入制剂，而且通过口服或非肠道途径吸收来起作用，例如通过肌内，皮下或静脉途径，因为它有利于药物吸收进入使用部位。所以，除已经提及的领域外，实际上新药也能被应用于所有的医学部分，如内科学，例如心血管系统病理学，呼吸系统、消化系统、肾脏系统感染，内分泌性能疾病，肿瘤学(onlalogy)，精神病学等方面，和因出于它们的特殊作用的观点而被归类为：如麻醉剂、镇痛剂、抗炎剂、伤口愈合剂、抗微生物剂、肾上腺素能的亢进和拮抗剂、细胞生长抑制剂、抗风湿剂、抗高血压剂、利尿剂、性激素、免疫刺激和免疫抑制剂，例如，按本发明，具有活性的药物之一已经描述为用作酯化成分的治疗性的活性醇，或者用作自由羧基盐化的治疗性的活性碱。”
对于测定导致癌细胞生成的免疫功能缺陷已经有广泛的研究。起初Jerne主张，并且后来Bumeu主张，免疫系统的重要作用是消化异常细胞的免疫监视作用。尽管有些简单，监视的概念仍是一种可接受的概念，它指在高级哺乳动物中表现的免疫识别和功能的复杂机制。
后来主张，肿瘤的发展起因于局部或全身免疫抑制。然而，Moller指出，如果产生全身免疫抑制，它仅发生特定类型的肿瘤疾病，而主要的是淋巴网状内皮细胞系统的肿瘤。除了阐明为什么能够生成特定癌细胞，并且单独地回避免疫系统的特殊原因之外，通常这种观点是正确的，对免疫监视理论是一种重大的挑战。
在1974年，实验性地证明巨噬细胞功能缺陷可存在于肿瘤疾病中。
起初的实验发现抑制细胞是免疫系统的一部分；它们是T-细胞型或巨噬细胞系统。有迹象表明在瘤形成、慢性细菌感染、大面积损伤的恢复过程中和慢性真菌感染中有这种细胞。
在实验动物中已反复证明在肿瘤疾病中巨噬细胞的功能被改变。在动物体系中的巨噬细胞其功能表现出“阻滞”。通常当从体内环境中移出时，洗入盐水中并培养，他们功能正常。这种阻滞已经表明与肿瘤组织或巨噬细胞自身产生的过量前列腺素有关。类似地，N.K.细胞也被阻滞(该细胞是原始的或未成熟的巨噬细胞且它与癌防御有关)。
在70年代末和80年代初的基础研究中，对于免疫疗法在肿瘤中起什么作用仍存在着相当大的混淆。巨噬细胞的活化或“激活”(hyping)被认为是重要的。然而，在Romans和Falk检查的从肿瘤疾病病人中获得的腹膜巨噬细胞中，确实证明这些巨噬细胞已经被活化，但与癌细胞共存且不引起它们的破坏。
近来一些有主见的调查研究者已经指出，巨噬细胞的机能障碍或所称的阻滞是由于肾上腺素的亢进所致，而且它能在皮质类固醇、乙酰水杨酸，及如消炎病和甲氧萘丙酸(NaprosynTM)的非甾体抗炎药培养的组织中发生变化。再者，反复证明在动物肿癌中这些物质能改变对肿癌细胞的应答，而且这些物质与免疫增强剂组成的各种组合物能够十分成功地消除实验性肿瘤。lala和其合作者用消炎痛和白细胞介素乙组合治疗，表明对实验肿瘤产生疗效。
任何这些试剂用在实际人体体内验证都有更进一步的问题。所有的非甾体抗炎剂(NSAID)在胃肠道、神经系统，及其它部位产生很大的毒性。因此，目前探讨的基础是，在通带情况下给病人使用足够量的这些试剂，该药将渗透到任何病理的组织来治疗性地改变局部前列腺素的产生。当吲哚美辛的静脉制剂(和其它试剂的制剂)存在时，单独使用这些药物在人体中产生禁止性的副作用。所以，只有将不足量的药物带入体内才在肿瘤中起到非异常反应的作用。
然而，提出大量的证据来表明并因此而能够推定肿瘤发展的基础和起始细胞如何逃过免疫监视机制与其前列腺素的产生有关。人们需要假定只有一种变化来改变当细胞成为“恶性细胞”时所产生的前列腺素合成的量，以建立一种阻滞任何免疫反应中的起始细胞，也即巨噬细胞。因此，必须制备一种NSAIDS组合物，以用于临床，在肿瘤病和其它以前列腺素合成亢进为该疾病发病基础病症方面，使其应答产生具大的改善，所说的其他病症，即：关节炎和各种其它的称为结缔组织炎症和/或自身攻击性的疾病(autoaggressive diseases)。
也可见：
1.Modulation of Immunity in Cancer Patients byProstagland in Antagonists， Immunity to Cancor II，Alan R.Liss，Inc.；和2.Goodwin，T.S.，(198 )Prostalandin E.and CancerGrowth Potential for Immunotherapy with Prostag land inSynthesis Inhibitors， Augmentive Agcnts in Cancer Therapy，Raven Press，New York。
美国专利4,711,780教导一种包含维生素C，一种锌盐，和一种含硫氨基酸(Sulfur amino acid)的药用组合物，用于治疗表皮上皮使上皮再生。可加入透明质酸来用于在生殖道中阻止毒素通过进入血液系统。
美国专利4,937,254(Ethicon)教导透明质酸及其盐与NSAIDS的组合物用于外科手术后粘连的预防。
由于非甾体抗炎药物使用的副作用(在胃肠道，神经系统，及其它部低的具大毒性)，它的使用也应限制(如果可能)使用的部位，使不需要治疗的部位不释放。因此，如果有效量的非甾体抗炎药物或用于该治疗目的其它任何药物能被释放到所需位置而没有大量地从所治疗位置移走，从而在被治疗的位置积累一定量的药物来延长时间的期限，那么在一个位置上该药的使用例如非甾体抗炎药可具有许多其它有益的应用。
申请人现已制备了组合物，(组合物或制剂)它被局部用于人的皮肤和/或暴露组织且经皮(经皮内)很快转运剂量药物到需要治疗的位置，(病理和/或损伤位置)最好地作用于表皮，且继而保持(积累)在该位置而延长时间期限。该组合物随后穿过淋巴管从而携带组合物剂量到淋巴管中，在该淋巴管中进行病症的治疗。
这些组合物，(结合物和制剂)使用、组合或合并(可行时)多种有效无毒的剂量，每一剂量包含一种有效无毒剂量的药物，例如一种抑制前列腺素合成的药物，如NSAID，和一种有效无毒剂量的一种形式的透明质酸(优选透明质酸或其盐)用来转运药物到病理和/或损害的位置。适当剂量的组合物可从一个容器(如管或罐)中取出并给药(如，涂敷)。
因此，按本发明的一个方面，这些药用组合物(结合物和制剂)包括多种有效无毒的剂量，用于人体所需治疗的皮肤和/或暴露组织的给药，每一种剂量包含一种治疗有效无毒(对病人)剂量的药物来治疗疾病和/或症状，例如一种抑制前列腺素合成的药物，优选的是一种非甾体抗炎药(NSAID)，如二氯苯胺苯乙酸(diclofenac)、消炎痛(吲哚美辛)、甲氧萘丙酸、及(+/-)凯托莱克(Ketorolac)氨基丁三醇的盐(销售商标ToradolTM)和一种有效无毒剂量(如每cm2(平方厘米)的皮肤或暴露组织上涂敷超过5mg的该剂量的组合物)的透明质酸和/或其盐(如钠盐)和/或同系化合物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、和/或亚单位的透明质酸(优选透明质酸和/或其盐)来转运(促进或引起转运)药物到疾病或疾症的病理和/或损害的位置。这些组合物可以局部地用于损害和/或病理的部位来治疗皮肤和/或暴露组织的疾病和病症，(例如，基底细胞癌，前期癌状态，经常复发的光化性角化病损害、真菌损害、雀斑及类似损害(发现大部分在表皮中)，磷状细胞瘤，从乳房到皮肤的转移癌、皮肤原发和转移黑素瘤、皮肤瘤和/或癌、生殖器疣(尖锐湿疣)、宫颈癌、及包括子宫颈部HPV的HPV(人类乳头状瘤病毒)、牛皮癣(包括斑形牛皮癣和甲床牛皮癣)、足部鸡眼和妊娠妇女头部的脱发)。在一些实例中，用这些组合物(结合物和制剂)的合适剂量治疗的结果已经是十分激动人心的-困难的形势已经被成功地处理和解决。
更进一步，此剂量的组合物，结合物和制剂的应用是系统独立的(如NSAID药物血液中是没有的)，因为有效剂量形式的透明质酸转运(促进或使其转运)药物(如NSAID)特定地到达表皮组合物，结合物或制剂在表皮积累并长期保持，该组合物迅速渗入皮肤到达损害和/或病理的位置。该组合物继而穿过淋巴管并有效地治疗淋巴管的病症。
关于这一点，有效量形式的透明质酸在每平方厘米(CM2)的如使用该组合物的皮肤和/或暴露组织上超过约5mg的规定量。
因此按本发明的另一方面申请人已经提供局部应用的经皮(经皮内)渗透的(最好是作用于表皮的)独立系统作用的(完全不通过血液起作用)药用组合物(结合物和制剂)，该组合物包含一种复合的剂量与适于局部使用的药用赋形剂，该复合剂量都包含一种治疗有效的(治疗和有助于解决皮肤和暴露组织的病症)(如基底细胞癌、前期癌状态、经常复发的光化性角化病损害，真菌损害、雀斑及类似损害(发现大部分在表皮中)，磷状细胞瘤、从乳房到皮肤的转移癌、皮肤瘤和/或癌、皮肤原发和转移黑素瘤、生殖器疣(尖锐湿疣)、宫颈癌、及包括子宫颈部HPV的HPV(人类乳头状瘤病毒)、牛皮癣(包括斑形牛皮癣和甲床牛皮癣)、足部鸡眼和妊娠妇女头部的脱发)、无毒(对病人)剂量的药物如抑制前列腺素合成的，优选的是一种非甾体抗炎药(NSAID)，如，二氧苯胺苯乙酸、消炎病、甲氧萘丙酸、及(+/-)(Ketorolac)氨基丁三醇的盐(销售商标Torado1TM)和一种有效无毒量的透明质酸和/或其盐(如钠盐)和/或同系化合物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、和/或亚单位的透明质酸(优选透明质酸和其盐)来转运(促进或引起转运)药物(如NSAID的)迅速地到皮肤(如表皮)和/或暴露组织疾病或病症的位置，进入组织而在那里长期保持从而如通过阻滞前列腺素的合成来有助于治疗和有助于消除疾病或病症。
通过透明质酸的形式促进或引起药物转运到皮肤和/或暴露组织中时，透明质酸的有效剂量是给予(淡敷和擦到)每cm2使用该药物的疾病或病症(如基底细胞癌)的皮肤和/或暴露组织区域超过约5mg-10mg。所使用的剂量将取决于发生疾病或病症的皮肤和/或暴露组织的表面区域。因此，如果疾病或病症面积占约0.5cm2，应使用(涂敷和擦到)超过约
Figure C9310348800151
mg透明质酸的形式。同样，如果区域为2cm2，透明质酸形式的量优选使用超过约10-20mg剂量的制剂或组合物。优选形式的透明质酸(如透明质酸和其钠盐)具有低于约750,000道尔顿的分子量(如约150,000到约225,000道尔顿)来转运药物到皮肤和/或暴露组织中。尽管较高分子量的透明质酸及其类型可用于渗透皮肤和/或暴露组织并转运药或药物，但是所选择使用的透明质酸分子量很大时，优选的是将透明质酸的形式用高压锅烹饪来将透明质酸分解为较小分子量或其片断或适当稀释来允许使用并保证在皮肤上或皮肤中没有凝结。当被使用的透明质酸分子量大时，例如可依据其分子量来减小组合物中透明质酸形式的浓度(如低于约3％)。
通过转运的药物(如NSAIDS)来阻滞前列腺素的合成而不阻滞巨噬细胞并允许病人的巨噬细胞接近损害处(如，基底细胞癌)来消化损害或病症。即使按现有技术不成功的治疗后损害已多次反复，通过剂量组合物(制剂和/或组合物)可无反复地消除病症。
可以使用的其它非甾体抗炎药(NSAIDS)如其它丙酸衍生物，布洛芬、乙酰水杨酸、炎痛喜康和氟胺烟酸。
当将剂量形式的该组合物，结合物和制剂用于疾病或病症的位置时，如患基底细胞癌病人的基底细胞癌处，过一段时间(如2-4周，每天3次)，此基底细胞癌被完全分解并消失。
因此按本发明的另一方面，提供了一种药用组合物，剂量形式的该组合物可被用于皮肤和/或暴露组织，该药用组合物包含适用于人体形式的多种剂量形式的药物和/或治疗剂来治疗人体中的疾病或病症，和多种剂量形式的透明质酸和/或其盐和/或同系化合物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、和/或亚单位，这样当从组合物中释出药用组合物的剂量时，该药物和/或治疗剂的量包含有效无毒剂量的药物来治疗人体皮肤和/或暴露组织中的疾病或病症，且剂量中透明质酸形式的量为有效转运(促进或引起转运)药物和/或治疗剂经真皮内(经皮、皮肤粘膜间、皮内)进入人体的皮肤(优选的是表皮和真皮)和/或暴露组织而到达病理和/或损伤部位的量。该有效量的透明质酸的形式具有能转运药物(药)和/或治疗剂到达皮肤和/或暴露组织的损害和/或病理部位的分子量和浓度。由此看来，透明质酸形式在各剂量中优选量为超过5mg/cm2而且优选地分子量低于约750,000道尔顿，(在一个实施例中150,000到225,000道尔顿)，在某些实施例中采用约1和3％间的浓度，优选浓度为约2到约3％(重量)间。当使用大分子量形式的透明质酸时，优选地将它们分成几个小部分和/稀释为较小浓度，以便促进或引起药物和/或治疗剂的转运。
按本发明的另一方面，提供了一种药用组合物(如，胶剂或霜剂)，该组合物剂量可被用于皮肤来治疗人体疾病或病症，例如按以上所讨论的，药用组合物包含：
1)一种适用于治疗人体皮肤和/或暴露组织疾病和病症的药物和/或治疗剂，如抑制前列腺素合成的药物(如，NSAID)；和
2)透明质酸和/或其盐和/或同系化合物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、及亚单位，其形式适于人体皮肤和/或暴露组织的给药；其特征在于所说组合物包含成分(1)和(2)，其有效无毒剂量的组合物(i)给药后在皮肤和/或暴露组织中通过在被治疗位置的渗透而到达损害和/或病理位置来治疗所说疾病或病症，(ii)该组合物包含一种有效无毒剂量的成分(2)，给药后该成分可有效地转运(促进或引起转运)成分(1)迅速经皮进入皮肤(优选表皮)到达被治疗的位置，如损害和/或病理位置，在那里长时间维持、积累并释放进入淋巴系统。
因此，按本发明的另一方面，提供一种药用组合物，包含：
(1)一种药物和/或治疗剂，如抑制前列腺素合成的，它以治疗有效量来治疗皮肤和/或暴露组织的疾病或病症；
和(2)透明质酸和/或其盐和/或同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、和/或亚单位，
特征在于所说组合物
(a)是一种适于皮肤和/或暴露组织给药的剂量形式(如胶剂或霜剂)；
和(b)具有如此的量和如此的形式以致于(i)成分(1)为一种有效的剂量，它通过在被治疗皮肤和/或暴露组织位置的渗透来治疗所说疾病或病症，如基底细胞癌和其它损害；和(ii)成分(2)迅速有效地转运(促进或引起转运)成分(1)到达被治疗的损伤和/或病理位置，经皮进入皮肤(或暴露组织)，在那里组合物长期残留并积累，而且其成分(2)在给药后，是以有效无毒剂量来转运(促进或引起转运)成分(1)经皮进入皮肤或暴露组织到达损伤和/或病理部位的。优选地，组合物中透明质酸的形式包含透明质酸和/或其盐。所使用的透明质酸形式的有效量为每平方厘米(cm2)的皮肤和/或暴露组织超过约5-10mg。
按本发明的另一方面，提供了下列组合物的用途，
(1)一种药物和/治疗剂如抑制前列腺素合成的，
和(2)透明质酸和/或其盐和/或同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、和/或亚单位，
在一种治疗方治中，生产用于治疗皮肤和/或暴露组织的疾病或病症(如以上所讨论的)的药用组合物时，其中剂量形式的该组合物包含：
(1)一种治疗有效量的所说药物和/或治疗剂和
(2)透明质酸和/或其盐和/或同系物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、及亚单位的透明质酸，该药用组合物的特征在于在每一个剂量形式的药用组合物中成分(2)的量可以迅速有效地转运成分(1)经皮到达损伤和/或病理部位如进入表皮，即被治疗的皮肤或暴露组织的位置，组合物在此积累并长期保持，且成分(2)以有效无毒的量来转运(促进或引起转运)成分(1)进入皮肤或暴露组织(如进入表皮)。优选的成分(2)是透明质酸和/或其盐，且优选地用于皮肤或暴露组织的组合物中成分(2)的剂量是大于每cm2使用该剂量药物的皮肤和/或暴露组织约5-10mg。
通常药用组合物包括药用相容的赋形剂而提供一种便于用在皮肤和/或暴露组织以转运进入表皮的剂型。例如合适剂量的胶剂可由一个管子以“x”cm长的带状挤出(该剂量(以“x”cm长带状的形式)包含有效无毒剂量的药和透明质酸的形式)。或者一种剂量形式的包装在罐中的霜剂，可通过测度装置或“双指”由该罐中挖出合适的量(如用预先测定体积的匙或约半“手指长度”的量)。所选的每一个剂量包含有效量的药(如NSAID)和有效量的透明质酸形式(如透明质酸和/或其盐)。这样病人可“挤出”、“挖出”或“等等取出”合适剂量并涂敷(擦)该剂量在皮肤和/或暴露组织上来转运进入表皮。
因此，按本发明的另一方面，提供了一种治疗人体皮肤和/或暴露组织疾病和/或病症的方法，例如，治疗基底细胞癌，前期癌状态，经常复发的光化性角化病损害、真菌损害、雀斑及类似损害(发现大部分在表皮中)，磷状细胞瘤，从乳房到皮肤的转移癌、皮肤原发和转移黑素瘤、皮肤瘤和/或癌、生殖器疣(尖锐湿疣)、宫颈癌、及包括子宫颈部HPV的HPV(人类乳头状瘤病毒)、牛皮癣(包括斑形牛皮癣和甲床牛皮癣)、足部鸡跟和妊娠妇女头部的脱发)的方法，该方法包括局部给予人体皮肤和/或暴露组织一种有效无毒剂量的组合物，该组合物包含，适于局部用在皮肤和/或暴露组织的药用赋形剂，例如以胶剂或霜剂的形式(给出组合物的定义并形成易于选择或给药的特殊剂量(如由管中挤出或从罐中挖出且擦在皮肤或暴露组织上)，一种治疗有效的(治疗和有助于消除如基底细胞癌或其它损害等疾病或病症)、无毒(对病人)剂量的药物如抑制前列腺素合成的药，例如菲甾体抗炎药(NSAID)，如，二氯苯胺苯乙酸、消炎病、甲氧萘丙酸、及(+/-)Ketorolac氨基丁三醇的盐(销售商标ToradolTM)和一种有效无毒剂量的透明质酸和/或其盐(如，钠盐)和/或同系化合物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、和/或亚单位的透明质酸(优选透明质酸和其盐)来转运(促进或引起转运)药(如NSAID)进入皮肤或暴露组织经皮到达被治疗疾病或病症部位，(到达损伤和/或病理部位)，如进入表皮，在那里透明质酸形式和药物积累并长时间保持从而如阻滞皮肤或暴露组织中前列腺素的合成。此时，允许透明质酸的形式进入淋巴管(淋巴系统)。
因此，按本发明的另一方面，该治疗可使用用于上述疾病和病症治疗的组合物、制剂或组合物，作为例子，通过每天多次(如，每天3次)使用组合物、制剂或结合物的剂量一段时间，如2-4周来消除疾病、损害或病症。所使用的各个剂量将取决于在皮肤或暴露组织上损害或病症的尺寸。如，每1cm2皮肤区域或暴露组织区域的合适剂量可包括5-10mg的透明质酸形式。
一种该制剂可包含3％(重量)二氯苯胺苯乙酸盐在
Figure C9310348800201
(重量)透明质酸(透明质酸钠盐-分子量661,600)胶剂中，所用的赋形剂为甘油(5％)、苯甲醇(3％)(作为部分助溶和防腐)、及灭菌水(余量)，装入一个50gm组合物的管中(一种复合剂量)，由此管释放胶剂的遁道的管O.D.(外径)为8mm且通道的I.D.(内径)为4mm。因此，由管挤出的长为2-3cm的带状物绐出约5mg-
Figure C9310348800211
mg的透明质酸用于1-
Figure C9310348800212
cm2表面区域的皮肤或暴露组织，并具有有效剂量的二氧苯胺苯乙酸盐。然而可使用由管挤出的较大剂量，在皮肤和/或暴露组织上使用实质上超出的剂量可饱和皮肤或暴露组织及至表面。(所以对于组合物穿过细胞时没有多室效应而且因此同时进一步使用也没有叠加效应)。缓解疼痛时也需另加剂量，如，可要求使用每cm2皮肤或暴露组织的表面区间超出约10mg的同样药用组合物包含的透明质酸。
另一制剂可包含3％(重量)二氧苯胺苯乙酸盐在
Figure C9310348800213
％(重量)透明质酸(透明质酸钠-分子量679,000)胶剂中(也装于管中)，所使用的赋形剂为苯甲醇(1％)(防腐)、甲氧聚乙烯乙二醇350(20％重量)(助溶)、和无菌水(余量)。
尽管提出以上组合物，结合物和制剂，但是只要在剂量中具有足够量的透明质酸的形式(如，透明质酸钠)用于皮肤和/或暴露组织来促进或引起经皮(皮内)运转药物如抑制前列腺素合成的药物，优选一种NSAID(如，二氯苯胺苯乙酸盐)来阻滞前列腺素合成，那么该制剂可以是任何合适的形式，如，透明质酸与NSAID的1％洗剂，或霜剂或胶剂或任何其它合适的形式。
因此，按本发明的另一方面，提供包含组合物的容器(如管和罐)，该组合物包含一种复合荆量的药和透明质酸形式，每一剂量包含一种有效无毒剂量的药和一种有效无毒剂量的透明质酸形式(优选具有低于约750,000道尔顿分子量的透明质酸钠)来转运药物进入皮肤和/或暴露组织。在一些实施例中提供有助于在容器中将容纳的有效剂量的组合物移出来用于皮肤或暴露组织的损伤和/或病理位置从而治疗疾病和/或病症的工具(如开口管来控制由管中释出的量)。
更进一步，因使用例如，在本发明组合物中的NSAIDs与透明质酸时没有毒性或付作用方面的顾虑，NSAID可按需(在合适助溶剂中助溶(如需要)后的NSAID)与透明质酸相结合。
因此，按本发明的另一方面，提供了经皮(经皮间)释放的一种治疗有效剂量的药(在组合物、结合物或制剂中)且该药如抑制前列腺素合成，优选是一种非甾体药物(NSAID)。在这一点上，该药被转运到皮肤和/暴露组织的部位上或部位中来治疗哺乳动物(人)的疾病或病症如基底细胞癌或光化性角化病损害。该释放可包含局部使用(到如基底细胞癌或其它损害的皮肤或暴露组织部位)一种治疗有效无毒(对病人)剂量的组合物，该组合物包含一种药，如抑制前列腺素合成的药，优选NSAID(非甾体抗炎药)，如，二氯苯胺苯乙酸、消炎痛、甲氧萘丙酸、及(+/-)Ketorolac氨基丁三醇的盐(销售商标ToradolTM)和一种有效无毒量的透明质酸和/或其盐和/或同系化合物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、和/或亚单位的透明质酸，优选透明质酸和其盐，足以转运(促进或引起转运)药物如NSAID经皮(如表皮)到达表皮中被治疗的损伤和/或病理部位，如基底细胞癌(或其它损害)，来如阻滞前列腺素的合成。
释放也可与同量的透明质酸形式、同量的其它药物一起使用和擦有效无毒剂量的制剂或组合物经皮(经皮间)到达皮肤和暴露组织来完成，该组合物包含一种有效无毒剂量的药物和一种有效无毒剂量的透明质酸形式，透明质酸形式用于药物的转运经皮进入皮肤或暴露组织而到表皮，在表皮，透明质酸穿透进入淋巴前，组合物的剂量被积累并长期保持。这样药物可以是盐酸米托蒽醌(novantrone)(一种抗癌药)而用于皮肤肿瘤或癌。盐酸米托蒽醌可在组合物的剂量中包含10mg而且透明质酸形式可以超过每cm2的皮肤或暴露组织约5mg的透明质酸钠(约2.5％的组合物)用于盐酸米托蒽醌的经皮转运。
因此，按本发明的另一方面，提出该组合物、结合物或制剂的用途，通过该组合物、结合物或制剂的使用来治疗疾病或病症如基底细胞癌(或其它损害)，所使用的组合物结合物和制剂的量包含与适于局部使用的药用赋形剂一起的，一种治疗有效的(治疗和有助于消除疾病或病症如基底细胞瘤)，无毒(对病人)量的药物如抑制前列腺素合成的药，优选非甾体抗炎药(NSAID)，如，二氯苯胺苯乙酸、消炎痛、甲氧萘丙酸、及(+/-)Ketorolac氨基丁三醇的盐(销售商标ToradolTM)和一起给药或作载体的一种有效剂量透明质酸和/或其盐(如，钠盐)和/或同系化合物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、和/或亚单位的透明质酸(优选透明质酸和其盐)，它有效地转运如NSAID药物(促进或引起NSAID药物的转运)经皮进入被治疗疾病或病症如基底细胞癌(或其它损害)部位的皮肤特别是表皮，继而，如是NSAID，阻滞前列腺素合成使巨噬细胞(和N、K细胞)能够消除疾病或病症如基底细胞癌或其它损害。
申请人要求透明质酸和/或其盐和/或同系化合物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、和/或亚单位的透明质酸促进或引起药物如阻滞前列腺合成的药物(优选NSAID)的转运到前列腺合成的位置来阻滞前列腺的合成。
同时，本申请的组合物和它们的组合物的剂量和它们的组合物用途可用于减轻病人正遭受的暴露组织和/或皮肤上/中病灶位点的Paccinian神经束(表皮神经束)的疼痛。
因此，按本发明的另一方面，提供一种减轻患疾病或病症(如以上所述)的皮肤和/暴露组织疼痛的方法，和一种可由使用和涂敷(擦)该剂量对减轻此疼痛有用的组合物，该方法包括使用(擦上)一种有效剂量的组合物到皮肤和/或暴露组织，且该组合物包含一种复合的剂量，每个剂量包含一种有效无毒剂量的NSAID和一种有效无毒剂量的透明质酸和/或其盐和/或同系化合物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、和/或亚单位的透明质酸(优选透明质酸和其盐)，如用量每平方cm(cm2)的用药皮肤或暴露组织超过10-20mg，经皮由透明质酸形式转运NSAID进入靠近Paccinian神经束(表皮神经束)的表皮来减轻疼痛。因此，按本发明的另一方面，还提供了用于缓解疼痛的组合物，该组合物的剂量包括NSAID的剂量和透明质酸形式。
通过实施例的方法来描述如何促进化学药品转运或释放到达人体的部位，当将乙醇直接注射到肿瘤并用Sonographic(超声)测定时，它未在该肿瘤中分散。当被用在肿瘤中的乙醇是由透明质酸和/或其盐运载时，肿瘤的Sonographic测定表明乙醇分散遍及肿瘤。
尽管申请人提出透明质酸促进或引起转运和释放，但申请人的发明可按所描述的方法来使用而不考虑透明质酸和/或其盐和/或同系化合物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、和/或亚单位的透明质酸操作的实际方法。
透明质酸和其盐及其它形式与药物如抑制前列腺素合成的药物，如NSAIDs，组成的组合物改变了它们在皮肤和/或暴露组织特别是表皮中的分布和行为(结合物和制剂是系统独立的)，并且产生不平常的靶向效果散发于皮肤和/或皮肤病理组织(损伤和/或病理部位)。按所需剂量使用，该剂量取决于皮肤或暴露组织的状态。
当将大量的可溶吲哚美辛混入制剂，或组合物时，该吲哚美辛可用n-甲基葡糖胺来溶解，浓度为5mg/ml n-甲基葡糖胺(NMG)稀溶液。然后将该物质通过22μm Milipore滤器来灭菌。该材料在动物中(与透明质酸同用)16倍治疗剂量时是无毒的并因此考虑适用于人体病症。因此，溶于NMG的IndocidTM可以变化的剂量与透明质酸一起局部用于经皮渗透。吲哚美辛和NMG溶液可与如“LifecoreTM”透明质酸混合在上述讨论的剂量中。制成合适的混合物并能安全使用。
当在也包含有效剂量的透明质酸形式的组合物或制剂中局部使用有效剂量的NSAID，如吲哚美辛(溶于n-甲基葡糖胺中)或其它NSAID时，不产生大的毒副作用，如胃肠痛苦、神经异常、抑郁等，甚至提高消炎痛的量(如需要)也是如此。(部分原因是透明质酸由淋巴系统清除所致)。另外，已经观察到当药物如NSAID(如：氯苯胺苯乙酸盐)与透明质酸相组合时反应是显著的，清楚地表明该组合物此刻“靶向”于病理或损伤部位，或病理组织。更进一步，使用药物(如NSAID)-透明质酸(透明质酸钠)(如，二氯苯胺苯乙酸盐或消炎痛和透明质酸)制剂和组合物的病人迅速感到疼痛的显著缓解。
因此，申请人相信NSAID与透明质酸(透明质酸钠)的一起应用，通过防止能阻滞巨噬细胞(和N.K.细胞)功能的前列腺素的酶产生来解除对巨噬细胞(和认为是未成熟的巨噬细胞的N.K.细胞(自然杀伤细胞))的阻滞。透明质酸(和盐及其它形式)不仅增强药物(NSAID)的活性而且降低与前列腺素合成抑制剂使用相关的任何副作用和毒性。当有效剂量的包含有效剂量药物如NSAIDs(如，二氯苯胺苯乙酸盐)和有效剂量如透明质酸或其钠盐的组合物，制剂和结合物被用于如肿瘤损害(如基底细胞癌)或其它病症(如，光化性角化病损害)一段时间(如，每日三次，2-4周)时，根据具体情况，癌和损害消失。
申请人也提出，当此组合物或制剂用于疾病或病症(如基底细胞癌或光化性角化病)时，透明质酸通过细胞间(取决于量而从角质层和表皮到真皮)到缺乏透明质酸的损伤和/或病理区域，由它转运、携带、吸引、运载或拖拉NSAID到前列腺素合成的部位，渗透而抑制前列腺素的合成直到细胞间隙被饱和。此刻靠近Paccinian神经束(神经末端表皮神经束)的NSAID使疼痛缓解。巨噬细胞(先前已被阻滞的)被解除阻滞并起消除疾病或病症的作用如基底细胞癌、光化性角化病损害，或其它疾病或损害。更进一步，有效无毒剂量的组合物、结合物或制剂穿入皮肤，在损伤和/或病理部位的皮肤中积累并长时间保持，该组合物包含有效剂量的透明质酸形式和有效剂量的NSAID，并穿过角质层到表皮和到真皮(如提供足量的透明质酸形式)。所以，在损伤和/或病理部位产生即刻作用(如，缓解疼痛和对基底细胞癌、光化性角化病损害和其它疾病、病症或损伤)以后，NSAID-透明质酸组合物继续在所需治疗部积累然后穿入淋巴系统。
因此按申请人发明的另一方面，用药后，申请人的组合物，制剂和结合物通过透明质酸转运NSAID迅速渗过角质层进入表皮(到真皮)到达损伤和/或病理部位，在那里所用的量积累并长时间保持来进行治疗。
使用申请人的制剂之一后十五(15)分钟，申请人制剂渗透进入皮肤(尤其是真皮)的量约为不含透明质酸或不含有效剂量的透明质酸但含有相同药的制剂和组合物量的3倍。更进一步，药物和透明质酸积累并在所需治疗部位长期保持。
因此，按本发明的另一方面，在组合物中，通过使用有效无毒剂量的组合物到皮肤或暴露组织，无毒有效剂量的透明质酸(优选透明质酸钠)和有效无毒剂量的药物可被用到皮肤和/或暴露组织上/中的损伤或病理部位，该组合物包含一种有效无毒剂量的药物(如一种NSAID)和一种有效无毒剂量的透明质酸形式(如透明质酸钠)，从而该形式的透明质酸转运药物经皮到损伤和/或病理部位，在那里组合物积累并长期保持因而保留药物在损伤和/或病理部位(如表皮)用于病症或疾病的治疗和疼痛的减轻。
因此，按本发明的另一方面，申请人已提供组合物(制剂和结合物)(包括适于局部使用的药用赋形剂)，该组合物中含有有效无毒(对病人)剂量的药物(如一种NSAID)来治疗和有助于消除皮肤和/或暴露组织的疾病和病症(如基底细胞癌、前期癌状态、经常复发的光化性角化病损害、真菌损害、雀斑及类似损害(发现大部分在表皮)、磷状细胞瘤，从乳房到皮肤的转移癌、皮肤原发和转移黑素瘤、皮肤瘤和/或癌、生殖器疣、宫颈癌、及包括子宫颈部HPV的HPV(人类乳头状瘤病毒)、牛皮癣(包括斑形牛皮癣和甲床牛皮癣)、足部鸡眼和妊娠妇女头部的脱发)，和有效无毒剂量的透明质酸和/或其盐和/或同系化合物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、和/或亚单位的透明质酸(优选透明质酸和其盐)，足以转运(促进或引起转运)药物，如NSAID，到有疾病或病症皮肤(如表皮)或暴露组织中的部位并经皮转运进入皮肤和/或暴露组织来积累且长期保持以阻滞前列腺素合成。因此效剂量的组合物或制剂或结合物迅速渗透进入皮肤，如通过透明质酸转运NSAID或引起NSAID被转运如到皮肤的表皮，在那里积累并长期保持，从而在皮肤中积累药物和透明质酸形式(尤其是在表皮中)。
因此按本发明的另一方面，提供一种在皮肤和/或暴露组织中积累药物和透明质酸形式的方法，该方法包含局部使用一种治疗有效无毒剂量的组合物，该组合物包含适于局部使用的药用赋形剂，一种有效无毒(对病人)剂量的如抑制前列腺素合成的药物，优选非甾体抗炎药(NSAID)，例如，二氯苯胺苯乙酸盐、消炎痛、甲氧萘丙酸、及(+/-)Ketorolac的氨基丁三醇的盐(销售商标ToradolTM)(治疗和有助于消除皮肤和暴露组织的疾病和病症(如基底细胞癌、前期癌状态、经常复发的光化性角化病损害、真菌损害、雀斑及类似损害(发现大部分在表皮)、磷状细胞瘤，从乳房到皮肤的转移癌、皮肤原发和转移黑素瘤、皮肤瘤和/或癌、生殖器疣、宫颈癌、及包括子宫颈部HPV的HPV(人类乳头状瘤病毒)、牛皮癣(包括斑形牛皮癣和甲床牛皮癣)、足部鸡眼和妊娠妇女头部的脱发))，和一种有效无毒剂量的透明质酸和/或其盐和/或同系化合物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、和/或亚单位的透明质酸(优选透明质酸和其盐)，有效地转运(促进或引起转运)药物(如NSAID)经皮到疾病或病症的皮肤(如表皮)或暴露组织中的部位来积累并在那里长期保持以如阻滞前列腺素合成。
按本发明的另一方面，提供一种迅速释放药物到皮肤或暴露组织，尤其是表皮，并长期维持药物在那里的方法，该方法包括局部使用(如擦上)一种有效无毒剂量的组合物，该组合物包含适于局部使用的药用赋形剂，一种治疗有效的(治疗和有助于消除皮肤和暴露组织的疾病和/或病症(例如基底细胞癌、前期癌状态、经常复发的光化性角化病损害、真菌损害、雀斑及类似损害(发现大部分在表皮)、磷状细胞瘤，从乳房到皮肤的转移癌、皮肤原发和转移黑素瘤、皮肤瘤和/或癌、生殖器疣、宫颈癌、及包括子宫颈部HPV的HPV(人类乳头状瘤病毒)、牛皮癣(包括斑形牛皮癣和甲床牛皮癣)、足部鸡眼和妊娠妇女头部的脱发))，无毒(对病人)剂量的药物如抑制前列腺素合成的，优选是一种非甾体抗炎药(NSAID)，如，二氯苯胺苯乙酸盐、消炎痛、甲氧萘丙酸、及(+/-)Ketorolac氨基丁三醇的盐(销售商标ToradolTM)和一种有效无毒剂量的透明质酸和/或其盐(如，钠盐)和/或同系化合物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、和/或亚单位的透明质酸(优选透明质酸和其盐)，足以转运(促进或引起转运)药物如NSAID到有疾病或病症皮肤(如表皮)或暴露组织中损伤和/或病理部位，以便在那里(如表皮和真皮中)长期维持来如阻滞前列腺素的合成。转运药物的透明质酸形式的合适量包括每cm2超过5mg(如透明质酸形式的分子量小于约750,000道尔顿)或如使用实际上较大的分子量时，稀释(减小)其浓度或如需要减小分子的尺寸，可用高压锅灭菌或分为几个小部分。
按本发明的另一方面。一种控制药物由皮肤或暴露组织释放进入淋巴系统的方法，包括通过有效无毒剂量的一种形式的透明质酸和/或其盐和/或同系化合物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、和/或亚单位的透明质酸到皮肤(表皮)或暴露组织释放(转运)一定量的药物进入皮肤或暴露组织来控制药物进入淋巴系统(如，通过使用大于5mg/cm2的透明质酸形式)。
因此按本发明的另一方面，提供一种组合物，当通过优选使用于人体皮肤和/或暴露组织用于人体时，其成分可释放进入淋巴系统，该组合物包含一种有效无毒量的药物(如一种NSAID或一种抗癌药(盐酸米托蒽醌)和一种有效无毒剂量的透明质酸和/或其盐和/或同系化合物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、和/或亚单位的透明质酸(如至少约5-10mg/cm2的皮肤或暴露组织)。因此，该组合物被制备成一种复合的剂型(如霜剂或洗剂或胶剂)。
因此，按本发明的另一方面，提供一种新的用于通过淋巴系统治疗疾病的组合物，该组合物包含一种复合的有效无毒剂量的组合物，每一剂量包含透明质酸和/或其盐和/或同系化合物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、和/或亚单位的透明质酸以用于穿入淋巴系统和一种治疗有效量的用于疾病治疗的药物(此疾病可在淋巴系统中)。
按本发明的另一方面，该组合物可用于皮肤或暴露组织。
按本发明的另一方面，提供一种可产生和给予有效剂量的组合物，该组合物的每一有效剂量包含一种有效无毒剂量的透明质酸和/或其盐和/或同系化合物、类似物、衍生物、复合物、酯、片断、和/或亚单位，在组合物中当用于病理和/或损伤区域时，它转运一种治疗有效无毒剂量的药物和/或治疗剂(如一种NSAID)进入皮肤和/或暴露组织然后进入淋巴系统，该剂量基本上是系统独立的，因此大量的药物在进入(穿入)淋巴系统前不进入血液系统。优选地，在所给予的每一剂量中透明质酸形式的量大于约5-10mg/cm2且其分子量小于约750,000道尔顿。
以下我们已将我们的组合物(制剂)之一在皮肤中的渗透和保留与对照和Voltarol Emulgel进行了比较：(A)本发明的配方
含1％二氯苯胺苯乙酸盐的3.0％透明质酸凝胶50g/管
EPDICL0I
批号XPB 044                       总量1500ml配方                 厂商        批号        用量         百分比无菌水               Baxter      AW45F1      1397ml        -甘  油               Life        1043        45&(36ml)     3％苯甲醇               Caledon     02517       22.5g(22ml)   1.5％液体蜡DICDD          Brooks      191-175     45g           3％二氯苯胺苯乙酸钠     Prosintex   9113003     15g           1％透明质酸钠           Skymart     HG-1103     45g           3％
摩尔重量661,600方法
-使用一只3升不锈钢烧杯，安装搅伴器。
-加水，甘油，苯甲醇和-液体蜡DICDD，搅拌混合10分钟。
-加入二氯苯胺苯乙酸钠，搅拌30分钟使其溶解。
-加入透明质酸钠，搅拌90分钟。包装
在一只50ml铝软管中，管内漆一种酚醛树脂，管外是普通白搪瓷涂层；在盖末端有9mm白色聚丙烯的螺钉
      凝    胶              批    号(B)  Voltarol Emulgel         060400   10 93(C)  1％二氯苯胺苯乙酸盐凝胶  XPB049  (对照)(C)                 对  照
含1％二氯苯胺苯乙酸盐的CARAP0L凝胶50g/瓶
批号XPB049                      总量100ml配方               厂商       批号        用量         百分比无菌水             Baxter     AW45N5      93ml          -甘油               BDH        2579        3g            3％苯甲醇             BDH        23797       1.5g          1.5％液体蜡DICDD        Brooks     L-1424      3g            3％二氯苯胺苯乙酸钠   Prosintex  9113003     1g            1％Carbopol 934  A和C Chemicals  910304      1g            1％制法
-用一只400毫升不锈钢烧杯，安装搅拌器
-加水、甘油、苯甲醇、液体蜡DICDD，搅拌10分钟使完全混合
-加入二氯苯胺苯乙酸钠并搅拌20分钟使溶解
-非常缓慢地加入Carbopol 934，避免产生团块样本槽       样品           所用凝胶的量(mg)A        060400 10 93      192B        060400 10 93      192C        EPDICL01*        192D        EPDICL01*        192E        XPB049            192F        XPB049            192
                      *-本发明配方皮肤类型
每批中一个样品使用一块皮肤(女性，37岁，吸烟，乳房皮肤)。每批中另一个样品使用另一块皮肤(没有得到更多详细的资料)。把皮肤深度冰冻储存(＜-20℃)，直到实验时融化。这次实验全部使用厚皮肤。实验条件
制备皮肤渗透槽，包括一块9.6平方厘米表面暴露的皮肤和在皮肤下由135ml乙醇：磷酸盐缓冲盐水(25∶75V/V)组成的一种不断被搅拌的接受液。
将每个槽在37℃平衡1小时，然后把凝胶以20mg/cm2的浓度均匀地涂在皮肤表面。见上表。然后把该槽用高于皮肤温度35℃的室温维持在37℃。
使用这种凝胶24小时后，停止实验，除去接受液部分。把皮肤从槽中拿出，先用干纸巾然后再用水沾湿的纸巾把皮肤表面残留的凝胶擦掉。用一把解剖刀切割皮肤，得到皮肤的薄顶层和较厚较低层。
这样做是为得到接近表皮和真皮的皮肤部位。称量每块皮肤，并且用超turrax均化器用10ml新配的接受液提取剩余的二氯苯胺苯乙酸盐。离心这种均浆并除去生成物部分的上层溶液。
用有效的反相高效液相色谱方法测定每个槽中的接受液和皮肤提取物中二氯苯胺苯乙酸盐的含量。结果
使用二氯苯胺苯乙酸盐凝胶24小时后二氯苯胺苯乙酸盐的分布
  样品           接受液             顶层皮肤部分                       底层皮肤部分
                  μg   皮肤重量(g) μg μg/g 皮肤重量(g) μg μg/g
(VoltarolEmugel)06040010930604001093平均值(本发明配方)EPDICL01EPDICL01平均值(对照)XPB049XPB049平均值 447764606247292269184147165 0.13630.24450.15350.16470.12750.2068 1011411331453582 742577660867879873272396334 1.24491.23511.46631.00221.13241.0893 217202148865868 1741641691018693516357
因此考虑到上述结果和图1’，2’和3’，很明显，透明质酸钠把二氯苯胺苯乙酸盐运送到皮肤的表皮层(见图1’)比VoltarolEmugel或不含透明质酸二氯苯胺苯乙酸盐的对照配方更加迅速，在表皮层里累积二氯苯胺苯乙酸盐并维持较长的时间。另一些配方使NSAID，二氯苯胺苯乙酸盐更快地穿过皮肤的底层部分(真皮)，因而能从表皮和真皮上较快地清除。而且，甚至在12小时后本申请的配方更多地进入到表皮和真皮中。
也很明显，申请人的配方是不通过血液系统进入淋巴体系的。但现有技术的一般配方总试图“驱使”该配方穿过皮肤进入血液来治疗该区域的疾病或症状(例如，系统效应)。
因而，本发明的组合物，制剂和结合物(和它们的用药剂量)能够迅速穿过皮肤上层进入表皮，快速渗透到治疗的位置，即Paccinian束的位置，NSAID和透明质酸形式在需要治疗的部位累积并维持较长时间(例如治疗基底细胞癌)。
再者NSAIDs是被维持在用透明质酸的形式治疗的区域。这样做，可防止前列腺素的合成，有效地减活或抑制前列腺素的合成，而使巨噬细胞的清除活性来消除肿瘤和损害。另外通常当每cm2表面积给药超过10mg的透明质酸形式(优选透明质酸及其盐)时，可快速地开始缓解疼痛(止痛作用)(依赖于NSAID和透明质酸形式的量)。
尽管这样，在直接治疗的区域血液中不含NSAID。透明质酸形式通过淋巴系统清除。申请人相信，淋巴系统将透明质酸的形式转运到血液系统。这样，NSAIDs和透明质酸形式能很好地停留在被治疗的位置，超过12-24小时的一个长时间停留。
于是，在治疗期间(例如，使用有效无毒剂量的组合物(含有例如有效无毒剂量的NSAIDs和有效无毒剂量的透明质酸钠)，每天三次，使用2-4周，把NSAIDs运送到表皮来抑制前列腺素的合成从而使巨噬细胞能够“清除”肿瘤细胞并消除它们。最后结果是成功地治疗了在创伤和/或病理性皮肤或暴露的组织的疾病或症状。例如，消除了基底细胞癌，前期癌，经常复发的光化性角化病(绝大部分在表皮发生)，鳞状细胞癌，从乳房到皮肤的转移性癌，皮肤恶性肿瘤和/或癌，初期和转移性皮肤黑色素瘤，生殖器疣，宫颈癌，和包括宫颈HPV的HPV(人的乳头状瘤病毒)，牛皮癣(斑状牛皮癣和甲床牛皮癣)，脚上的鸡眼和孕妇头部脱发，通过一般治疗而不借助外科，能使如上所述病例的疾病和状况完全消失。
我们已成功地使用过的配方之一是按下列配方配制的含3％二氯苯胺苯乙酸盐的2.5％透明质酸钠的一个凝胶配方。配方1    (3000ml)配方               厂商      批号      用量        百分比甘油               Life      1043      150g(119ml)    5苯甲醇             Caledon   02517     90g(86ml)      3二氯苯胺乙酸钠     Prosintex 9113003   90g            3透明质酸钠         Skymart   HG1003    75g            2.5(NW661,660)无菌水             Baxter    AW4455    2795ml余量制法
-使用一只4升不锈钢烧杯安装搅伴器
-加水，甘油和苯甲醇；搅拌混合
-加入二氯苯胺苯乙酸钠并搅拌30分钟
-然后加入透明质酸钠并搅拌90分钟
-开始，用高转矩搅拌但防止溅出；当凝胶变稠时，用低转矩搅拌。
然后，把凝胶装入一只管或瓶或其他合适容器中备用。在容器上可以标明合适剂量和如何把凝胶从容器中取出-如从管中挤出“x”厘米的带状物；装满瓶子附带的小匙或平勺；(小匙或平勺含有预先规定的剂量)，然后涂和擦到创伤和/或病理性的部位(标明的剂量是组合物的使用剂量，为每平方厘米的皮肤或暴露组织超过大约5mg的透明质酸钠)。用相同方法(考虑到所需要的剂量)来确定二氯苯胺苯乙酸钠的用量。
这类配方的另一个是：配方2配方                厂商        批号        用量         百分比甲氧基聚乙烯甘醇350             Sigma      34F-0266      300g         20苯甲醇              BDH        23797         15g          1二氯苯胺苯乙酸钠    Prosintex  9123012       45g          3透明质酸钠          skymart    HG1004        37.5g        2.5(NW679,000)无菌水              Baxter     AW45R6        1200ml余量制法
-使用一只3升不锈钢烧杯安装搅伴器
-加水、甲氧基聚乙烯、甘醇350，和苯甲醇并搅拌20分钟
使混合
-加入二氯苯胺苯乙酸钠并搅拌30分钟使溶解
-缓慢地加入透明质酸钠并开始用高速搅拌，但防止溅出。
-加完后，用较慢的速度搅拌90分钟；这种较慢的速度能减少
气泡的形成
-得到一种清亮、透明、粘稠的凝胶，装入一个容器中。再给出
使用说明和是否随容器附有使用的估量器具(可提供一种预先
衡量好的剂量)还有另外一个配方是：配方3
含3％二氯苯胺苯乙酸盐的2.5％透明质酸凝胶配方                厂商       批号      用量      百分比无菌水              Baxter    AW45K6     1200ml       -甲氧基聚乙烯甘醇350             Sigma     34F-0266   300g(273ml)  20％苯甲醇              BDH       23797      15g(14ml)    1％二氯苯胺苯乙醇钠    Prosintex 9123012    45g          3％透明质酸钠          Skymart   HG1004     37.5g        2.5％NW679,000制法
-使用一只2升不锈钢烧杯，安装搅伴器
-加水、甲氧基聚乙烯、甘醇350，和苯甲醇，并搅拌20分
钟使混合
-加入二氯苯胺苯乙酸钠并搅拌30分钟使溶解
-缓慢地加入透明质酸钠并开始用高速搅拌，但防止溅出。
-加完后，用较慢的速度搅拌90分钟；这种较慢的速度能减少
气泡的形成
-得到一种清亮、透明、粘稠的凝胶，装入瓶和管中。伴随容器
再给以说明并伴随容器可使用的适当器具能提供一个预先衡量
好的该组合物的剂量配方4
含5％布洛芬的3.0％透明质酸凝胶              50ml/瓶配方               厂商       批号        用量       百分比无菌水            Baxter      AW45K6      196ml         -甲基葡胺          Falk        15684       11g           5.5％布洛芬            BDH         19/241      10g           5％苯甲醇            BDH         23797       2g            1％甘油              BDH         2579        2g            1％透明质酸钠        Skymart     HG1003      6g            3％MOL.Wt661,000制法
-使用一只300ml升不锈钢烧杯，安装搅伴器
-加无菌水和甲基葡胺，并搅拌10分钟
-加入布洛芬并搅拌30分钟
-加入苯甲醇，随后加入甘油并搅拌15分钟
-最后，缓慢地加入透明质酸钠并开始用高转矩搅拌混合，但防
止溅出。
-当凝胶变稠时，用慢速度搅拌90分钟配方5
含2％炎痛喜康的2.5％透明质酸凝胶配方               厂商        批号       用量       百分比无菌水            Baxler      AW45K6      200ml        -甲基葡胺          Falk        15684       8g           4％炎痛喜康          AMSA        1-010       4g           2％透明质酸钠        Skymart     HG1003      5g           2.5％NW661,000制法
-使用一只300ml升不锈钢烧杯，安装搅伴器
-加入200ml的无菌水
-加入8克甲基葡胺并使溶解
-非常缓慢地加入4克炎痛喜康并搅拌20分钟
-缓慢地加入5克透明质酸钠并用高速搅拌
-再用慢速度搅拌90分钟注释
-一个清亮带黄色的透明凝胶配方6
5％布洛芬乳剂              50ml瓶油 相配 方             厂商        批号       用量        百分比液体蜡DICDD      Brooks      L-1424      450g         15％Brooks蜡D        Brooks      P-490       480g         16％甘油             BDH         109109/2578 150g(119ml)  5％水  相无菌水           Baxter      AW45F1      1950ml       -甲基葡胺         Falk        15684       150g         5％布洛芬           BKH         19/241      150g         5％MW200,000透明质酸钠       Skymart     001         45g          1.5％防腐剂SuttocideA Sutton      SH-107      9g           0.3％制法A  -把油相A的全部成分加入一个4升不锈钢烧杯中，55℃熔化，
最后加热到75℃同时把液相B准备好B  -把1950ml水加入3升不锈钢烧杯中，安装搅拌器，加入甲基
葡胺，搅拌10分钟使溶解-缓慢加入布洛芬，搅拌20分钟使溶解
-非常缓慢地加入透明质酸钠，搅拌一小时使所有的透明质酸钠
溶解
-最后，加热到75℃，并搅拌30分钟时间，把B缓慢地倒入
A中，二者都在75℃
-撤去热源并强烈旋转搅拌一小时
-当温度冷到45℃时加入防腐剂Suttocide A
-用较慢的速度继续搅拌直到温度为35℃
-在35℃，撤去螺旋浆，装入50ml瓶内。配方7
含有1％二氯苯胺苯乙酸的3％透明质酸凝胶    50ml/瓶
                                  总量    3000ml配方                 厂商       批号       用量       百分比无菌水              Baxter      AW45R6    2796ml         -甘油                BDH         2579      50g(71ml)     3％苯甲醇              BDH         23797     45g(43ml)     1.5％液体蜡DICDD         Brooks      191-175   90g           3％二氯苯胺苯乙酸钠    Prosintex   9113003   30g           1％透明质酸钠          Skymart     HG1004    90g           3％MW679,000制法
-用4升不锈钢烧杯，安装搅拌器
-加水、甘油、苯甲醇和液体蜡DICDD并搅拌10分钟使完全
混合
-加入二氯苯胺苯乙酸钠并搅拌30分钟使溶解
-缓慢加入透明质酸钠，在加入时开始用高转矩搅拌
-加完后，用较慢速度搅拌90分钟
-制成一种白色，不透明粘滞的凝胶配方8
含有1％二氯苯胺苯乙酸的30％透明质酸凝胶    50ml/管
                                总量    1500ml配方                 厂商      批号     用量        百分比无菌水              Baxter     AW45F1   1397ml        -甘油                Life       1043     45g(36ml)    3％苯甲醇              Caledon    02517    22.5g(22ml)  1.5％液体蜡DICDD         Brooks     191-175  45g          3％二氯苯胺苯乙酸钠    Prosintex  9113003  15g          1％透明质酸钠          Skymart    HG1003   45g          3％摩尔重量661,000制法
-用3升不锈钢烧杯，安装搅拌器
-加水、甘油、苯甲醇和液体蜡DICDD，搅拌10分钟使混合
-加入二氯苯胺苯乙酸钠并搅拌30分钟使溶解
-加入透明质酸钠并搅拌90分钟配方9
  HYANALGESE乳剂(L)                50ml/管
                                总量3000ml配方A.油  相          厂商        批号       用量       百分比液体蜡DICDD    Brooks/Amisol             450g       15.0％Brooks蜡D      Brooks/Amisol             480g       16.0％甘油           Amisol                    150g       5.0％B.水  相无菌水         Baxter         AW4YA8     1950ml      -甲基葡胺       Falk                      150g        5.0％透明质酸钠     Skymart        Pol        45g         1.5％MW207,000布洛芬         BDH                       150g        5.0％Suttocide A    Sutton                    9.0g        0.3％制法A.  -把油相的全部成分加入一个4升不锈钢烧杯中，在55℃熔化，
最后加热到75℃，同时准备加入水相(在75℃)B.  -把1950ml水加入另一个4升不锈钢烧杯中
-安装搅拌器并加入甲基葡胺
-高转矩搅拌使溶解，然后缓慢地加入布洛芬
-当布洛芬溶解时，缓慢加入透明质酸钠
-常温搅拌一个小时使所有的成分溶解
-最后加热到75℃并在整个30分钟期间充分地搅拌。把B混入A
-边搅拌边缓慢地把B倒入A中(二者都在75℃)
-迅速撤去热板(加热)并搅拌
-强烈旋转，搅拌一小时
-当温度为45℃时，加入防腐剂Suttocide A
-搅拌大约一小时冷却到35℃
-在35℃撤去螺旋浆并装入50ml管内
-每只管装50克乳剂
        |
       含1％BANAMINE的2.5％透明质酸凝胶
(批号)XBP041                       总量3000ml配方                 厂商      批号       用量        百分比无菌水              Baxter     AW45A2    2400ml         -透明质酸钠          Skymart    HE1003    75g           2.5％MW661,000*Banamine，100ml小瓶Scheing    0CNXB13   300ml         1％Banamine，100ml小瓶 Scheing    0CNXB12   300ml         1％(50mg/ml)600＝30,000mg                         3000ml
        ＝每600ml含30克Flunixin*Banamine含氟氨烟酸葡胺(每毫升50mg氟氨烟酸)或着83mg氟氨烟酸葡胺制法
-用一只4升不锈钢烧杯，安装搅拌器
-加水，强烈旋转搅拌，然后缓慢地加入透明质酸钠
-迅速加入Banamine，搅拌混合物4小时。
适用于本发明所使用的透明质酸和/或其盐(例如钠盐)和透明质酸的同系物、类似物、衍生物、络合物、酯、片断和亚单位的一种形式，最好是透明质酸和其钠盐，都是由Hyal药物有限公司提供的小包装。一个小包装是20mg/ml透明质酸钠的15ml小瓶(300mg/小瓶-批号2F3)。透明质酸钠部分是一种平均分子量大约为225,000的2％溶液。这部分也含有按美国药典中用于注射剂的三次蒸馏和灭菌的水适量。透明质酸和/或其盐可装在带有不与小瓶内容物反应的丁基橡胶塞封口的一型硼碳玻璃小瓶。
透明质酸和/或其盐(例如钠盐)和透明质酸的类似物、同系物、衍生物、络合物、酯、片断和亚基的透明质酸；最好为透明质酸和其盐，包括具有下列特征的透明质酸和/或其盐：
从天然资源中得到的一种纯化的，基本无热原的透明质酸部分，至少具有一种(和最好全部具有)选自于由下列组成的特征：
i)分子量在150,000-225,000范围中；
ii)以总重量为基准，不到大约1.25％的硫酸盐化粘多糖；
iii)以总重量为基准，不到大约0.6％的蛋白；
iv)以总重量为基准，不到大约150ppm的铁；
v)以总重量为基准，不到大约15ppm的铅；
vi)不到0.0025％的氨基葡萄糖；
vii)不到0.025％葡萄糖醛酸；
viii)不到0.025％的N-乙酰葡糖胺；
ix)不到0.0025％的氨基酸；
x)在257nm的紫外消光系数不到大约0.275；
xi)在280nm的紫外消光系数不到大约0.25；
xii)pH值在7.3-7.9范围内。比较好的是，把透明质酸与水
    混合，透明质酸部分平均分子量在150,000到225,000范
    围内。最好的是，透明质酸部分至少含有一个(较好的是全
    部)选自于由下列组成的小组中的特征：
(i)以总重量为基准，不到1％左右的硫酸盐化的粘多糖
(ii)以总重量为基准，不到约0.4％的蛋白
(iii)以总重量为基准，不到约100ppm的铁
(iv)以总重量为基准，不到10ppm的铅
(v)不到0.00166％的葡糖胺
(vi)不到0.0166％的葡萄糖糖醛酸
(vii)不到0.0166％的N-乙酰葡糖胺
(viii)不到0.00166％的氨基酸
(x)在257nm的紫外消光系数小于约0.23；
(xi)在280nm的紫外消光系数小于约0.19；
(xii)pH值在7.5-7.7范围内。
申请人还推荐使用由Life CoreTM Biomedical，Inc.生产和出售的具有下列规格的透明质酸钠：
特征                      规格
外观                      白色乳剂
                          有色颗粒
气味                      没有可感觉到的气味
粘度平均值                ＜750,000道尔顿
分子量
190-820nm紫外/可见扫描    与对照扫描相符
光密度，260nm             ＜0.25光密度单位
透明质酸酶灵敏度          阳性反应
IR扫描                    与对照相符
pH 10mg/g溶液             6.2-7.8
水                        最多量8％
蛋白质                    ＜0.3mcg/mg NaHy
乙酸盐                    ＜10.0mcg/mg NaHy
重金属，ppm最大值
As  Cd  Cr  Co  Cu  Fe  Pb  Hg  Ni
2.0   5.0   5.0  10.0  10.0  25.0  25.0  10.0  5.0
微生物数目含量             观察不到
内毒素                     ＜0.07EU/mg NaHy
生物安全试验               通过了兔眼的毒性试验
另一种透明质酸钠是由Skymart企业股份有限公司出售的名称为Hyaluronan HA-M5070，它具有下列规格：
规格试验结果
批号                       HG1004
pH                         6.12
Condroitin Sulfate         没有测
蛋白质                     0.05％
重金属                     不超过20ppm
砷                         不超过2ppm
干燥失重                   2.07％
灼烧残留物                 16.69％
固有粘度                   12.75dl/s(XW：679,000)
氮                         3.14％
鉴定                       104.1％
微生物数目                 80/g
大肠杆菌                   阴性
霉菌和酵母                 不超过50/g
透明质酸和/或其盐和透明质酸的同系物、类似物、衍生物、络合物、酯、片断和亚单位的透明质酸的其他形式可以从另外厂商中选择。例如，在现有技术文件中描述了所选择的那些适合运载药物的透明质酸形式。
下列参考文献教导了适用的透明质酸，其来源，和其生产回收的方法。
美国专利4,141,973讲述了透明质酸部分(包括钠盐)具有：
“(a)平均分子量大于约750,000，最好大于1,200,000-也
   就是说，特性粘数大于1400cm3/g，最好大于2000
   cm3/g；
(b)蛋白含量小于重量百分比为0.5％；
(c)1％的透明质酸钠溶液的紫外光吸收在257nm波长处小
   于3.0，在280mm波长处小于2.0；
(d)在生理缓冲液中1％的透明质酸钠溶液的运动粘度大于
   1000厘沲，最好是大于10,000厘沲；
(e)在生理缓冲液中0.1-0.2％透明质酸钠溶液的摩尔旋光度
   在220nm处测量小于-11×103级-cm2/mol(的双糖)
(f)把1毫升溶入生理缓冲液的1％透明质酸钠溶液植入玻璃
   体中，替代大约一半现存的液态玻璃体时，玻璃体和前室
   没有显著性细胞渗透，眼房水中没有雾斑，玻璃体中没有
   光雾或雾斑并且猫头鹰型猴眼的角膜，晶状体，虹膜，视
   网膜和脉络膜没有病理变化，所说的HUA是
(g)无菌和无热原
(h)非抗原性。”
 加拿大专利证1,205,031(它参考了美国专利4,141,973作为现有技术)提到透明质酸部分具有的平均分子量为50,000到100,000；250,000到350,000；和500,000到730,000并详述了它们的制备过程。
为了确定使用了按本发明实施例制备的配方的患者的血液水平，做了重复用药后两种局部性二氯苯胺苯乙酸盐配方的药物动力学分布图的研究。
研究所用的产品，一个是Voltarol Emulgel产品(由Geigy在美国销售)。另一个是在透明质酸中含二氯苯胺苯乙酸盐的制剂。
实验是把六个健康自愿者随机平衡分组，开放、重复剂量，交叉对照进行的。
这项研究包括两个阶段用药，每个阶段持续14天，两个阶段中间隔一，两周。实验关节用药是在每个阶段前六天，第七天是最后一次用药的研究日，并且抽取血样。
包括前后筛选研究；这个研究的持续时间大约是六周。
剂量
含2.5％透明质酸的3.0％二氯苯胺苯乙酸盐
用量：每天三次，大约2g
方法：局部的
(WI)Voltarol Emulgel，二氯苯胺苯乙酸二乙基铵1.16g含
水凝胶(Geigy)
用量：每天三次，大约2g
方法：局部的(WI)
给合适患者用药
实验的对象是局部作用在已安排好的试验关节并按摩进入皮肤，每次使用大约2g每天三次，连续六天。制备2g左右的剂量，把硅酮用于每个实验对象作为对照。
第七天，在临床研究小组的工作人员监护下，再使用该霜，方法如前。
在洗净的一周时间后，用另外试验关节重复上述步骤。
下面是这次试验结果：
                  (H＝透明质酸制剂)
                  (V＝Voltarol Emulgel)
第一阶段
    浓度全部为ng ml-1试验对象                       时间(小时)
 0   0.25   0.5   1   2   3   4    5   6   8   10   12H-1 10.3 7.1    6.4   ND  ND  5.4 6.5  5.1 ND  ND  ND   NDH-1 HD   5.1    ND    5.1 ND  ND  ND   ND  ND  5.1 ND   NDND  ND   ND     5.5   5.2 ND  ND  ND   ND  ND  ND  ND   V-3ND  ND   ND     ND    ND  ND  ND  ND   ND  ND  ND  ND   H-4ND  ND   ND     ND    ND  ND  ND  ND   ND  ND  ND  ND   V-5ND  ND   ND     ND    ND  ND  ND  8.4  ND  ND  ND  ND   V-6
ND＝测定不出(＞5.0ng ml-1)
第二阶段
  浓度全部为ng ml-1试验对象                      时间(小时)
     0    0.25   0.5   1    2   3   4   5   6   8   10  12
 V-1 ND    ND    ND    ND   ND  ND  ND  ND  ND  ND  ND  ND
 V-2 ND    ND    ND    ND   ND  ND  ND  ND  ND  ND  ND  ND
 H-3 ND    ND    ND    ND   ND  ND  ND  ND  ND  ND  ND  ND
 V-4 ND    ND    ND    ND   ND  ND  ND  ND  ND  ND  ND  ND
 H-5 ND    ND    ND    ND   ND  ND  ND  ND  ND  ND  ND  ND
 H-6 ND    ND    ND    ND   ND  ND  ND  ND  ND  ND  ND  ND
ND-测定不出(＞5.0ng ml-1)
进行的其他测定试验，以测定血液水平，比较Proflex(一种含布洛芬制剂)和含透明质酸和布洛芬下列配方。
HYANALGESE霜剂(批)XPB 022
    -50ml管                 总量3000ml配方A.油  相         厂商        批号        用量       百分比液体蜡DICDD    Brooks/Amisol             450g        15.0％Brooks蜡D      Brooks/Amisol             480g        16.0％甘油           Amisol                    150g        5.0％B.水  相无菌水         Baxter       AW4YA8       1950ml      -甲基葡胺       Falk                      150g        5.0％透明质酸钠     Skymart      Pol          45g         1.5％MW207,000布洛芬         BDH                       150g        5.0％Suttocide A    Sutton                    9.0g        0.3％以下是实验结果
(A)PROFLEX
实验对象数                             用药后时间(小时)
  PD   0     0.25  0.5   1     2     3     4     5     6     8     10    121     ND   0.41  0.37  0.37  0.32  0.30  0.27  0.27  0.24  0.37  0.31  0.31  0.162     ND   0.12  0.12  0.08  0.11  0.12  0.12  0.07  0.08  0.09  0.08  ND    0.063     ND   0.09  0.08  0.07  ND    ND    ND    ND    ND    ND    ND    ND    ND4     ND   0.12  0.14  0.16  0.11  0.11  0.25  0.24  0.17  0.13  0.16  0.11  0.135     ND   0.14  0.19  0.19  0.15  0.16  0.16  0.14  0.12  0.11  0.13  0.10  0.076     ND   0.11  0.09  0.09  0.06  0.07  0.05  0.05  0.05  ND    ND    ND    NDMean  0.00 0.17  0.17  0.16  0.13  0.13  0.14  0.13  0.11  0.12  0.11  0.09  0.07S.D.  0.00 0.12  0.10＇0.11  0.10  0.10  0.10  0.10  0.08  0.13  0.11  0.12  0.06
(B)透明质酸和布洛芬
实验对象数                       用药后时间(小时)
  PD    0   0.25  0.5   1     2     3     4     5     6     8     10    121     ND   0.11 0.11  0.12  0.08  0.08  0.09  0.11  0.12  0.08  0.11  0.16  0.142     ND   0.22 0.21  0.26  0.11  0.24  0.24  0.25  0.23  0.19  0.19  0.20  0.143     ND   0.17 0.10  0.12  0.09  0.08  0.07  0.06  ND    0.06  0.26  0.09  0.054     ND   ND   ND    ND    ND    ND    ND    ND    ND    ND    ND    ND    ND5     ND   0.17 0.16  0.16  0.12  0.09  0.10  0.11  0.10  0.09  0.10  0.07  ND6     ND   0.07 0.07  0.09  ND    ND    ND    ND    ND    ND    ND    ND    NDMean  0.00 0.12 0.11  0.13  0.09  0.08  0.08  0.09  0.08  0.07  0.11  0.09  0.06S.D.  0.00 0.08 0.07  0.08  0.06  0.08  0.08  0.09  0.09  0.07  0.10  0.08  0.07ND＝测定不出(＜0.05μg/ml)
上述清楚表明使用透明质酸来辅助NSAID的给药血液水平非常低。
                      初步报告
进行一项试验，使用一种如前面描述的在2.5％透明质酸中含3％二氯苯胺苯乙酸盐的胶剂组合物(109号)和一种含有3％二氯苯胺苯乙酸钠但不含任何形式的透明质酸的组合物(112号)。用任意选择的60名患者进行试验来检验109或112号制剂。试验没有完成，但迄今已对31位患者完成了记录。患者被诊断为：
4位类风湿性膝关节炎
8位斜方肌区中肌筋膜融痛点
12位无渗出的周围膝关节炎
7位渗出性周围膝关节炎。
31位患者年龄在22-75岁(27位女性，4位男性)，患者全部入院。彻底检查了进行实验的患者并确定了关节外或关节风湿病的类型。
在10cm的可见类比尺(VAS)上确定白天的一条疼痛基线并用耐压计(PTM)进行定量的疼痛敏感度测量。然后把大约2.g本实验凝胶按摩进最疼痛严重的皮肤。每天使用3次凝胶。
在早晨用药0.5，1，1.5和2小时后进行疼痛敏感性的测量并记录数值。
在第2，3和4天继续上步骤，在第1，2和4天进行疼痛强度的测量(VAS和PTM)。
研究开始之前和在第4天结束时，记录医生的综合评价，肿胀的检查，运动的触痛和限制。
因实验还在进行，得不到统计性评估。见表1更加详细。
                       表1
                      组合物              组合物
反    应             109，n＝16          112，n＝15
疼痛减轻很好            13                   8
疼痛中度减轻            2                    2
疼痛没有减轻            1                    5
从记录的数据，我们可以得出结论，使用组合物109的患者可较早和持续较长时间的止痛(持续4小时)，尤其对具有肌筋膜触痛点和具有非渗出性周围膝关节炎的患者效果更好。如果患者存在任何肿胀的话，组合物109和组合物112治疗患者的肿胀上没有显出任何作用。没有观察到全身的副作用；使用组合物112的一名患者在用药部位的皮肤变红。
在一周前和实验期间不准摄取任何NSAIDS系列，皮质甾类和其他镇痛剂。
病  例
下列病例是用来更详细地说明申请人发明的应用。
病例1
一位男性患者，在他的前额，有主要是“角化皮肤”和轻微的溃疡复合的一些损害(基底细胞癌)。用配方1连续治疗(每天用药几次连续几周，剂量是从管中挤出的组合物长条)，损害处形成了上皮，没有出血和无被刺激的部位(与过去没有经我们治疗时相同)。前额“角化上皮”和溃疡损害也已经消失。患者使用该配方收到圆满成功的疗效。基底细胞癌的全部损害已被消除并消失。没有复发。
病例2
一位60岁男网球运动员患有肘痛并在接近痛肘的前臂上患有基底细胞癌。患者在网球肘上试用配方1来止痛。(Falk医生以前没有治疗过这位患者，不知道靠近肘处的基底细胞，只是提供该配方来消除肘部疼痛，嘱咐患者挤一条该组合物，涂擦在痛肘上)。然而，该配方“溅”到患者的基底细胞癌上。患者计划让另一位大夫用外科手术除去基底细胞癌，但当患者再去看这位大夫时，基底细胞癌消失了(由于溅上配方1)，这位医生被告知后，由Falk医生进行治疗，在损害处直接使用配方1，一天三次增加了两周。两周后，基底细胞癌消失了，再没有复发。
病例3
近50岁的男性左太阳穴上患有基底细胞癌。大夫建议用外科手术除去。但，因为损害部接近面部神经，手术将有风险。
患者找Falk大夫看病，他给患者配方2，每天三次按剂量涂用。
14天后，75％的损害消除了。手术延期继续进行这种治疗。另外两周连续涂用配方2。在第二周结束时，损伤完全被消除，没有使用任何手术。再没有复发。
病例4
40多岁的男性，在右太阳穴患有复发性光化角化性损害。早期在使用两次液氮没有最后消除后企图第三次除去，但损害仍复发。患者去看Falk大夫，他用配方1治疗这种损害，按剂量涂用，一天三次，共七天。七天后，损害全部被消除，没有再复发。
病例5
一位男性驼背患者一直背部疼痛。口服镇痛剂和在背部擦背部制剂仅减轻一点背部疼痛。在背部直接涂用含NSAIDs的透明质酸(透明质酸钠)时，背部疼痛停止并消除了。
把消炎痛(溶入N-甲基葡糖胺)和甲氧萘丙酸都溶在透明质酸中，患者出现一些副作用。但，用ToradolTM([+/-]Ketorlac的氨基丁三醇的盐——一种前列腺生物合成抑制剂和止痛抗炎药)，背部疼痛停止和消失了一段时间并且无副作用。该组合物可被经常使用在背部疼痛部位。
病例6
一位有基底细胞癌的男患者开始被一名肿瘤学者治疗，他试图用外科手术切除损害部位(没有成功)，然后，照射损害部位又没有成功。患者就找Falk大夫，他使用申请人的配方(含透明质酸钠和赋形剂的二氯苯胺苯乙酸盐)。一天三次涂用大约一个月，该损害部位消失了。在前两周形成的一些前部和稍上部的擦伤处涂用透明质酸自身消除了。
这个结果明显表示出即使以前使用了不成功的治疗(外科手术和照射)，申请人的配方也能成功地治疗。
病例7
另一位患者，给他的牛皮癣局部涂用含一种药物氨甲喋呤的透明质酸。配方被吸收，牛皮癣消除了。
病例8
一名患者，她的胸部患有一种纤维性瘢痕型的皮肤转移癌和牵连肌与骨胳的转移性癌。
局部涂用我们的配方，含二氯苯胺苯乙酸盐(Voltaren)的透明质酸(透明质酸钠)时，她的疼痛显著地减轻，她的皮肤和骨转移不断地改善。
局部用含二氯苯胺苯乙酸(3％)的透明质酸凝胶(2.5％)
专业人员观察发现对不长于3天期间的严重外伤性损伤局部用含二氯苯胺苯乙酸(3％)的透明质酸凝胶(2.5％)的有效。病例都在18和65岁年龄内的范围。遵循的一般禁忌标准是怀孕，阿斯匹林或N.S.A.I.D.，过敏或活动消化溃疡禁用。
总结上述观察，从30例中得出下列印象：
1.局部性H.D(含透明质酸钠和二氯苯胺苯乙酸组合物)具有明显的镇痛作用，在一小时可以迅速产生；我们使用的其他非甾族药物没有这种现象。
2.作为一种合理，易涂用，没有局部或全身的副作用，迅速吸收不染衣服的治疗方或，病人非常乐于接受。
3.根据类似损伤的治疗估计，抗炎作用等同于口服N.S.A.I.D.s，没有副作用的威胁或风险。
总之，与其他局部性N.S.A.I.D.s相比较，镇痛作用显著，抗炎作用等同于口服N.S.A.I.D.s，患者的接受程度远优于专业人员估计的任何其他局部用的二氯苯胺苯乙酸盐或炎痛喜康。
按照专业人员有关局部性N.S.A.I.D.s和局部性甾族化合物平行的基本观点，专业人员已在接触性皮炎，虫咬伤和U.V.erothema上使用了前者药物，都具有阳性作用，又给本领域双盲性试验指明了方向。
慢性疾病—评估
含3％二氯苯胺苯乙酸的2.5％透明质酸(HD)
患者姓名缩写(男)或(女) 出生日期 档案号 诊  断     评    估结    论   阳性(P)阴性(N)无法评估(U)
LA(男) 11.04.56 感觉过敏 1989年在脊柱进行大手术植入杆状物后有剧烈不适。开始用EMLA治疗，仅有短暂的麻醉效果，然后，用Hyal二氯苯胺苯乙酸治疗仅三天后，观察 P对神经末梢敏感的外周作用病例
KB(女)DB(女)DC(女) 08.06.5807.11.51 慢性软骨软化可能追溯到1976年伴有感觉迟钝的慢性神经原性的疼痛慢性背部疼痛-可能是由于局部症状或触痛点，确切诊断尚不清楚   到敏感明显降低，继续了至少4周，还在使用凝胶。开始治疗厉害的右膝反应令人吃惊，然后开始治疗不那么疼痛的左膝，又是阳性反。这里我们有一个内部的对照开始感到一些改善，但没有继续。尽管开始的确阳性-怀疑是安慰剂的反应 PNN
慢性疾病—评估
含3％二氯苯胺苯乙酸的透明质酸(HD)
  患者姓名缩写(男)或(女)   出生日期 档案号 诊  断     评    估结    论   阳性(P)阴性(N)无法评估(U)
  CCAG(女)CH(女)SH(女)DM(男)   18.01.2507.11.5822.08.6116.07.5517.06.47   慢性囊炎右臀部右膝摩托事故后菱形肌炎症慢性复发性右肘腱炎腱炎和肌炎神经元炎   用于膝部疗效确切、臀部没有明显作用最初误给安慰剂，如果有作用的话，也仅是周围或最小的作用。使用时发现快速作用，不能治愈需要触痛点疗法的症状。没有显著性作用，由于包括注射可的松和一些建议也没有进一步治疗使用该制剂控制住腱炎，现在返回工作岗位。神经损伤后，患者的左腹股沟有很不     PPNPU
PJ 15.06.45 右手腕囊炎   普通的疼痛。使用该制剂治疗时，疼痛感明显减轻。尽管疼痛仍在(可能是幻想)但敏感改变了。使用Hyal二氯苯胺苯乙酸症状改善50％，但治疗一停止疼痛就又重现。确切的病理不明。 U
慢性疾病—评估
含3％二氯苯胺苯乙酸的透明质酸(HD)
患者姓名缩写(男)或(女)   出生日期 档案号                  评    估诊  断        结    论   阳性(P)阴性(N)无法评估(U)
  DJ(女)DK(女) 27.08.38   背部肌炎严重的左肩囊炎   使用该胶剂与虎香油疗效相同并且副作用少。用药时症状得到控制。确切诊断肌炎的病因不清楚。患者有左肩囊炎多年，用可的松注射剂治疗     PP非常有益
仅有短暂减轻，局部用炎痛喜康减轻效果更差。开始用局部性二氯苯胺苯乙酸，疼痛在20分钟内明显减轻，持续4-6小时。日期是92年3月11日。目前固定使用H.D.已发现它对其他慢性疼痛区也有效。北美慢性疼痛学会会长，在药物和安慰剂等有好的见解。有两种D.C.S.植入物。 的病例
慢性疾病—评估
含3％二氯苯胺苯乙酸的透明质酸(HD)
患者姓名缩写(男)或(女) 出生日期 档案号 诊  断     评    估结    论 阳性(P)阴性(N)无法评估(U)
JL(男) 10.12.45 慢性肌炎继发于怀疑的局部症状 对许多积极性治疗疼痛没有反应     N
RMC(女)RM(女)GM(女)PM(女)DN(女) 13.06.5720.08.5220.09.4610.03.44 局部脊神经根切断术后的神经元炎引起的背部疼痛慢性囊炎右踝部为亚急性腱鞘炎第一跖骨关节的慢性骨关节炎急性发作慢性脚部筋膜炎 这是一例病情很严重的棘手病例。她使用H.D.后得到了一些减轻，估计减轻了30-40％。有趣的是敏感减轻了。使用H.D.治疗。用药时疼痛明显改善，一旦停止治疗，疼痛就又复发，关节内需用可的松。在一天内疼痛迅速消除，功能恢复可靠镇痛反应迅速，很快稳定下来。坚持使用H.D.反应极好口服N.S.A.I.D.s和理疗没有反应。怀疑阳性结果是由于在血管组织中靶距离缩短使用的缘故。  UPPPP
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含3％二氯苯胺苯乙酸的透明质酸(HD)
患者姓名缩写(男)或(女) 出生日期 档案号 诊  断     评    估结    论 阳性(P)阴性(N)无法评估(U)
BP(女)SP(男)WS(男) 04.03.2006.11.4804.06.45 严重的慢性膝节炎不能口服N.S.A.I.D.s自发的弥散性手囊由损伤了 开始治疗一只膝关节效果很好，又治疗两个膝关节，见信。不仅疼痛减轻而且膝周围肿胀也明显减轻。疼痛明显减轻，因此而活动增加，肿胀或许减轻。有趣的是右膝周围严重的表面静脉曲张发展为血栓性静脉炎。偶然治疗的区域比该区域下的血栓性静脉炎的红肿和触痛要轻的多。对许多治疗包括N.S.A.I.D.s每次口服都有相似的不良反应发作接受许多治疗包括     P副作用—非/偶然性结果治疗了关节炎区域下的血栓性静拴性静脉炎UU
MS(女) 04.06.28   股外测皮神经引起的慢性神经元炎慢性囊炎   两次外科手术的尝试都无效。敏感减轻，疼痛无变化。对许多治疗均无反应，疼痛结果的资料较好。但，在某一运动时仍有急性疼痛。 P
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含3％二氯苯胺苯乙酸的透明质酸(HD)
患者姓名缩写(男)或(女)   出生日期 档案号 诊  断     评    估结    论 阳性(P)阴性(N)无法评估(U)
IS(女)GS(女) 15.01.4826.03.47 慢性囊炎慢性腱鞘炎 对许多治疗包括口服和局部用N.S.A.I.D.s都没有反应。使用H.D.与其他使用药物进行的持续治疗控制疼痛的作用相同。参考了外科的建议。由于胃炎和溃疡史停止口服二氯苯胺苯乙酸，用H.D.治疗等同于     PP
VK(女)GH(男) 01.01.3903.11.21 慢性腱炎左手慢性骨关节炎急性发作 或更好于口服N.S.A.I.D.s。使用H.D.时，疼痛和触痛的减轻效果好。但停止用胶剂，症状就又出现。用肌内甾族化合物治疗考虑年龄和一般医疗状况，适合局部用药。对左肩囊炎预先使用过炎痛喜康。 P对疼痛阳性N对消退炎症阴性P比局部使用炎痛喜康更好吸收。
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含3％二氯苯胺苯乙酸的透明质酸(HD)
患者姓名缩写(男)或(女)   出生日期 档案号 诊  断     评    估结    论 阳性(P)阴性(N)无法评估(U)
JA(男) 06.02.58 左腿外伤和外科手术后带有U形环的严重骨关节炎口服N.S.A.I。 特别对U形环刺激的上皮组织产生很好的表面止痛效果。对较深部位作用很小，膝骨关节疼痛剧烈，这种疼痛十分严重，需用麻醉剂。     P
IM(男)TK(女)AD(女)NH(女) 30.11.5123.04.7003.04.4925.03.25 D.s疗效不好，并有胃刺激慢性表面性肌炎由于右手运动受伤引起的慢性囊炎急性发作由于肌炎引起的慢性扩散性疼痛右踝亚急性囊炎 右边菱形炎严重，用H.D.治疗，疼痛和触痛改善明显该年轻妇女由于过去的胃炎而不能口服N.S.A.D.s，有抗炎和迅速止痛的极好反应广泛检查和几次会诊治疗后，对H.D.反应很差。疼痛仍不能治疗清楚，并且没有反应。几天内，止痛和抗炎反应相当好，临床改善明显。考虑到患者经常出现的一般病性和高血压，不适于口服NSAIDs. PPN
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含3％二氯苯胺苯乙酸的透明质酸(HD)
患者姓名缩写(男)或(女)   出生日期 档案号 诊  断     评    估结    论 阳性(P)阴性(N)无法评估(U)
MDMW(女)LP(女)  18.04.3407.05.4620.07.23 亚急性类风湿性关节炎希伯登氏变形性多关节病疼痛。肿胀，引起运动困难患有希伯登氏变形性多关节病的手亚急性骨关节炎的急性发作。 对口服N.S.A.I.D.s.无反应，且引起了胃炎。用局部炎痛喜康作用阴性，对H.D.反应阴性。非常缓慢的阳性结果开始疼痛有改善，接着肿胀减轻。此病的病因是未知的，部分为遗传治疗不同的趾(指)关节，增加或减少温度条件或许有意义。开始用氟喹氨苯酯治疗全身反应较差。对一般性关节症状有一些改善。对希伯登氏变形性多关节病无效。由于胃炎停用氟喹氨苯酯，疼痛突发。开始用H.D，     NPP
尤其对减退变形性多关节病和减轻关节炎效果理想.很有趣的是，在停用一个月后，没有突发。
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含3％二氯苯胺苯乙酸的透明质酸(HD)
患者姓名缩写(男)或(女) 出生日期 档案号 诊  断     评    估结    论 阳性(P)阴性(N)无法评估(U)
JG(女)SW(女) 24.11.5010.09.39 局部脊神经根切除术后的感觉过敏症，在肩胛骨间有明显的疼痛和感觉过敏由软骨软化引起的膝痛 对口服的N.S.A.I.D.s和E.M.L.A没有反应。使用H.D；表面疼痛无效，我的印象是深部疼痛是由面神经部位引起，超出了局部药物所达的范围。皮肤敏感性减轻是毫无疑间的。过去因口服N.S.A.I.D.s烦躁，也因高血压使患者不喜欢用这种具有血清水平的药物。     UP(使用有效)这种症状只能用手术治
对于这种间歇性疼痛复发止病抗炎效果较好，用关节镜检查的外科手术消除疼痛。 愈
*在一个病人中有两类疼痛反应。
1、在整个过程中，有趣的是，如过去研究预期的一样，没有一例局部或全身性或系统性副作用。在准备完这份报告前，我们有一例因停止治疗出现轻度毛囊炎需要进一步治疗。
2、许多患者提出的意见是，他们感到该胶剂改善了他们的皮肤质地和柔软性，而且这种胶剂弄脏或沾染了他们的衣服。
3、在一例局部血栓性静脉炎中发炎静脉穿过治疗区，治疗区中的静脉有改善，但治疗区外一定距离的静脉没有改善。而且，与使用口服的N.S.A.I.D.s相似。***。
图6-11的照片是患基底细胞癌的病人，图12照片是后腿皮肤上诱发肿瘤的小鼠。患者按本发明(含3％二氯苯胺苯乙酸盐的2.5％透明质酸钠胶剂)使用NSAIDs，(非甾族的抗炎药)和透明质酸(包括透明质酸钠)的组合物进行治疗。不同患者的照片组成的六幅图中每一张包括一个描述或解释相应标记图的说明。在小鼠后腿皮肤中诱发肿瘤，并给病理位置的皮肤上涂用(擦用)(2ml)的Novatrone(10mg/剂量)(MITOXANRONE(t.m)和2.5％透明质酸钠。肿瘤体积明显减小。(见图12)。详细说明透明质酸可经皮运送药物。
就患者而论作如下另外的评估。
就R.W.和图10而论，读者会注意到在图10a和10c中，患者在背部(10c)和颊部(图10a)患有基底细胞癌。因为患者86岁的年龄的缘故。自己不能够在其背部的基底细胞癌用药。这样10c的基底细胞癌没有治疗并继续发展(见图10d)。但，他的颞部10a中指示的部位可以够到，在给颞和前额部使用基底细胞癌本文配方后，结果如(10b)；该部位的基底细胞癌在消失。因而，这位先生自己的治疗方式可作为对照。
就R.F.和图9而论，在图9a和9c中用箭头显示了需要治疗的基底细胞癌的两个部位，在用申请人的发明治疗后，结果显示如图9b和9d中箭头所指。
就H.A(男)和图8而论，图3用箭头指示了基底细胞癌的两个部位，在图8c和8e中显示更加清晰。在1992年1月26日至1992年3月16日这段时间每天三次用NSAIDS和透明质酸凝胶治疗后，该基底细胞癌正在消除如图8b、8d和8f。
就M.F(男)和图7而论，在照片中清楚显示的同样真实(见图7a和7b中显示的反应)。
就W.D.(男)和图1而论，图6a中(用向上箭头指示)的上部损害在用申请人的发明治疗后已消除(见图6b)，在图6a中两个下部损害按相同方法也将消失(见图6b)。
就女性D和图11而论，损伤部位是左边，长时期没有治疗，逐渐环绕了眼睛。由于对眼睛有危险，手术不能进行。在长时间涂用申请人的发明药物(剂量)，该基底细胞癌已在体积上不断减小。
就图12，(12a)而论，显示的是后腿皮肤上诱发肿瘤的小鼠。在给有肿瘤的后腿皮肤上按申请人的发明擦一定剂量的胶剂后，该肿瘤在体积上已减小。
也进行了用透明质酸作为一种抗癌剂(5-FU)5-氟尿嘧啶的药物载体的作用的研究。
    (肿瘤内注射剂的研究)B、实验模型(2)
1、方法和材料
a、动物：Fisher344鼠，雄性200-250g
b、肿瘤模型
   费希尔(Fisher)膀胱癌，把肿瘤(2mm可见肿瘤碎
   片)用套针皮下移植在右掌。
c 、当肿瘤体积大约1.5cm大小开始治疗。
          (移植后2周)
1、右掌，用肿瘤内注射方式给药
   同时，左掌，相似地注射到正常皮肤。
分组A：H-5-FU5mg/kg+盐水/0.3ml(i.t)
    B：H-5-FU5mg/kg+透明质酸15mg/kg/0.3ml(s.c)
    用一只30gause针按单独剂量(0.3ml)的含或不含
    HA的3H-FU注射进右掌上的肿瘤中。同时，相似地
    在左掌正常皮肤上进行注射。
然后在不同时间(1小时，6小时)除去肿瘤来测定组织中剩余内含物的放射性。
2.结果
所得结果以平均±S、E表示，并示于图4：
3、从图4得如下结论：
1、在5-FUHA组，放射性在肿瘤组织中累积并维持很长时间，而在正常组织(皮肤)中被证明迅速清除。
2、在5-FU组，放射活性从肿瘤或正常组织中通过扩散迅速消失，基本上进入毛细血管。
……5FU能够在间质空间和毛细血管间自由往返移动。
透明质酸作为药物载体在靶细胞组织化疗中的作用。A、实验模型(1)  静脉内注射
1、方法和材料
a、动物：Fisher344鼠，雄性200-250g
b、肿瘤模型
   费希尔(Fisher)膀胱癌，把肿瘤(2mm可见肿瘤碎
   片)用套针皮下移植在右掌。
c、当肿瘤体积大约1.5cm大小开始治疗。
   (移植后2周)……肿瘤重：1.0±0.3g
   通过阴茎静脉静脉内给药。
组A：5-FU20mg/kg(3H-5-FU 30μCi)+盐水
  B：5-FU 20mg/kg(3H-5-FU 30μCi)+HA15mg/kg
  C：5-FU 20mg/kg(3H-5-FU 30μCi)+HA15mg/kg
                                 +(3H-HA30μCi)
2、样品收集
a、ADR，5-FU在肿瘤组织和肝脏中累积，(1)服用药物后预定时间用手术除去肿瘤(并收集血液)称量
肿瘤重量(并离心血液得到血浆样品)
*服药后15分钟，60分钟，3小时，4小时，……
同时除去肝脏测定放射性。(2)用液体光闪烁计数器，计数肿瘤组织中放射性水平。
3、结论
            肿瘤组织和肝脏中的放射性
                               肿瘤         肝脏15min      3H-5FU      (n＝6)    2810±1 65    18680±625
       3H-5FU+HA   (n＝6)    352±190      23593±1460
       3H-5FU+3H-HA(n＝4)    4087±681     32060±214560min      3H-5FU      (n＝3)    1751±149     5451±841
       3H-5FU+HA   (n＝4)    2599±489     8265±18493hrs       3H-5FU      (n＝6)    1493±227     2230±449
       3H-5FU+HA   (n＝6)    2512±449     2897±340
       3H-5FU+3H-HA(n＝4)    3606±929     6977±16335hrs       3H-5FU      (n＝3)    853±129      1129±70
       3H-5FU+HA   (n＝3)    1981±479     1754±248
       3H-5FU+3H-HA(n＝3)    2168±163     3018±325
图5说明：
1.在肿瘤组织中的5-FU+HA
  组放射性高于5-FU组的。
  注射3小时后在含和不含
  HA有显著不同(P＞0.5，
  ANOVA)在5-FU+HA组肿
  瘤内高浓度维持了很长时
  间。(这种保持被肿瘤内
  注射研究所证实)
2、这些结果使我们认识到HA能提高5-FU在肿瘤组织中的吸收。这种现象是由于HA的分布(在肿瘤组织中HA可从细胞外基层损失)和肿瘤组织的血管独特性(肿瘤血管对微分子药物，HA的渗透性过高)所致。
在不脱离本发明范围的情况下可对本发明作许多改变。应当指出的是本文所包括的所有材料应当视作为对本发明的详细说明而没有限定的意思。

Claims (15)

1.选自透明质酸和/或其无毒盐或其同系物的透明质酸形式在制备用于治疗基底细胞癌或光化角化病的联用组合物中的用途，其中透明质酸形式占组合物重的1-3％且分子量小于750,000道尔顿但大于150,000道尔顿。
2.权利要求1的用途，其中透明质酸形式为透明质酸钠。
3.权利要求2的用途，其中透明质酸钠分子量为150,000至225,000道尔顿。
4.权利要求1-3任一的用途，其中组合物还包括非甾类抗炎药。
5.权利要求4的用途，其中非甾类抗炎药选自：二氯苯胺苯乙酸，二氯苯胺苯乙酸钠，(+/-)凯托莱克氨丁三醇盐，布洛芬，炎痛喜康，丙酸衍生物，乙酰水杨酸，氟胺烟酸和氟胺烟酸葡胺。
6.权利要求1的用途，其中透明酸形式为透明质酸钠，其浓度占组合物重的2.5％，组合物还包括占组合物重的3％二氯苯胺苯乙酸钠。
7.权利要求6的用途，其中组合物包括以组合物重量计，5％甘油，3％苄醇及水。
8.权利要求1-3任一的用途，其中组合物还包括抗癌药。
9.权利要求8的用途，其中抗癌药是米托蒽醌。
10.选自透明质酸和/或其无毒盐或其同系物的透明质酸形式在制备用于治疗疼痛的联合局部用组合物中的用途，其中组合物包括占组合物重1-3％的透明质酸形式且透明质酸形式分子量为150,000至750,000道尔顿。
11.权利要求10的用途，其中透明质酸形式为透明质酸钠。
12.权利要求10或11的用途，其中联合局部用组合物还包括非甾类抗炎药。
13.权利要求12的用途，其中非甾类抗炎药为二氯苯胺苯乙酸钠。
14.权利要求10的用途，其中透明酸形式为透明质酸钠，其浓度占组合物重的2.5％，组合物还包括占组合物重的3％二氯苯胺苯乙酸钠。
15.权利要求12的用途，其中非甾类抗炎药选自：二氯苯胺苯乙酸，二氯苯胺苯乙酸钠，(+/-)凯托莱克氨丁三醇盐，布洛芬，炎痛喜康，丙酸衍生物，乙酰水杨酸，氟胺烟酸和氟胺烟酸葡胺。
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