PL170961B1

PL170961B1 - Method of obtaining novelurea derivatives useful as agents against arrythmia and fibrillation

Info

Publication number: PL170961B1
Application number: PL92302377A
Authority: PL
Inventors: Stanford S Pelosi Jr; Chia-Nien Yu; Mark A Calcagno
Original assignee: Procter & Gamble Pharma
Priority date: 1991-08-14
Filing date: 1992-08-10
Publication date: 1997-02-28
Also published as: CZ30694A3; PT100777B; NO992900L; NO310145B1; DE69232681T2; NO992898L; US5462940A; NO992899D0; JP3040473B2; PT100777A; FI940657A0; EP0598061A1; RU2221788C2; PH31451A; FI940657A7; HUT70152A; CA2115427A1; BR9206369A; NO992897D0; CZ282368B6

Abstract

S p osób w ytwarzania now ych pochod nych m ocznika uzytecznych jako srodki p rzeciw arytm ii i m igotaniu o ogólnym w zorze 1, w którym , w przypadku gdy A oznacza grupe 4-m etylo 1-piperazynylowa, Y oznacza grupe furanylowa, R 1 oznacza atom chloru w pozycji para, a R2 1 R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, to n oznacza liczbe 4 lub 8, w przypadku gdy A oznacza grupe 4-m orfolinow a, Y oznacza grupe furanylowa, R 1 oznacza atom chloru w pozycji para, a R 2 i R 3 nieza leznie od sieb ie oznaczaja atom wodoru, to n oznacza liczbe 8, w przypadku gdy A oznacza grupe 4-(2-h yd rok syetylo)-1-piperazynylowa, Y oznacza grupe furanylowa, R 1 oznacza atom chloru w pozycji para, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, to n oznacza liczbe 3 lub 4, a w przypadku gdy A oznacza grupe 4-m etylo-1-piperazynylowa, Y oznacza wiazanie chem iczne, R 1 oznacza grupe hydioksylow a w pozycji para 1 R2 1 R3 m ezalezm e od siebie oznaczaja grupe m etylowa w pozycji meta, to n oznacza liczbe 4, znam ienn y tym , ze zwiazek o wzorze 2, w którym n i A maja wyzej podane znaczenie lub jego sól addycyjna z kwasem poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 w który m R 1, R2 R3 1 Y maja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeksztalca sie otrzymana sol addycyjna z kwasem w wolna zasade lub tez ewentualnie przeksztalca sie otrzymana w olna zasade w sól kwasu m aleinowego PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych mocznika, a mianowicie nowych 4-oksocykłicznych moczników. Farmaceutyczne preparaty zawierające te związki, uzyteczne są w leczeniu ludzi lub innych ssaków cierpiących na arytmię serca i/lub migotanie serca.

Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe 4-oksocykliczne moczniki są aktywne jako środki przeciw migotaniu i przeciw arytmii. Wykazują one szeroki zakres skuteczności wobec arytmii serca i migotania i mogą być z dobrym skutkiem stosowane w celu znacznego zmniejszania i/lub zapobiegania arytmii i migotaniu. Ponadto, związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują mniej niepożądanych działań ubocznych niż ma to miejsce w typowych terapiach arytmii Dodatkową zaletą związków wytwarzanych sposobem, według wynalazku jest fakt, że wykazują one aktywność zarówno wobec migotania, jak j arytmii, podczas gdy większość znanych terapeutyków nie jest na ogół aktywnymi środkami przeciw migotaniu. Patrz np. Coplen S. E. i wsp., Efficacy and Safety of Quinidine Therapy for Maintenance of Sinus Rhythm after Cardioversion - A metaanalysis, Circulation, tom 82, str. 1106-1116 (1990); oraz Echt D. E. i wsp., Mortality and Morbidity in Patiens receiving Ecaimde, Flecainide, or Placebo; The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, N. Engl. J. Med., tom 324, str. 781-788 (1991) Obie te prace są tutaj włączone jako odnośniki.

W przypadku zdrowego o strukturalnym tonie serca, dokładna kolejna aktywacja elektryczna i następnie dezaktywacja całego mięśnia sercowego, które zachodzą nieomylnie z każdym uderzeniem są określane jako normalny rytm serca. Arytmie charakteryzują się występowaniem nienormalnej aktywności elektrycznej, która może zakłócać normalny rytm serca. Nienormalna aktywność elektryczna może przeszkadzać w inicjowaniu i równomiernym rozchodzeniu się fali elektrycznej (to. znaczy depolaryzacji i następnie repolaryzacji mięśnia sercowego), wywołującym skurcz serca. Przerwanie gładkiego, cyklicznego procesu funkcjonowania serca związanego z normalnymjego rytmem, w związku z występowaniem arytmii, jest w niektórych przypadkach groźne dla życia.

Arytmie różnią się stopniem zaawansowania, od stosunkowo łagodnych [bezobj awowych i rzadkich przedwczesnych zespołów komorowych (PVC)] do grożących życiu (migotanie komorowe 1 przewlekła tachyarytrnia komorowa). Doskonały przegląd atytmii i ich terapii znaleźć można np. w pracach Thomasa J. Biggera Antiarrhythmic Treatment: An Overview, American Journal of Cardiology, tom 53, str. 88-168. 27 lutego 1984; S. Goldsteina, Toward a New Understanding of the Mechanism and Prevention of Sudden Death in Coronary Heart Disease, Circulation, tom 82 (1) str. 284-88 (1990); oraz R. L. Woosleya, Antiarrhythmic Drugs, Annu. Rev. Pharmacal. Toxical., tom 31, str. 427-455 (1991). Wszystkie te prace włączono tutaj jako odnośniki. Grożące życiu arytmie są notowane jako wiodąca przyczyna śmierci na całym świecie. Np., ocenia się, że nagłe zgony na serce spowodowane migotaniem komorowym zabijają każdego roku około 400.000-600.000 ludzi w Stanach Zjednoczonych (U.S Department of Health and Human Services (1985), NCHS Monthly Vital Statistics Report, 33:8-9.

Arytmie dzieli się generalnie na dwa typy: (1) arytmie nadkomorowe (np. migotanie 1 trzepotanie przedsionków) i (2) arytmie komorowe (np. tachyarytmia komorowa oraz migotanie i trzepotanie komorowe).

Arytmie nadkomorowe nie zagrażają na ogół życiu. Osobnicy z tymi arytmiami mogą doświadczać wielu objawów, w natężeniu od łagodnego do poważnego. Mogą oni odczuwać fizyczne sensacje, takie jak zanik uderzenia, dodatkowe uderzenie i/lub trzepotanie, mogą tez

170 961 okazjonalnie mieć uczucie pustki w głowie lub zawrót głowy, albo skrócenie oddechu i/lub ból w klatce piersiowej. Ponieważ takie obajwy nie zagrażają w rzeczywistości życiu, nie stosuje się czasami bardziej agresywnych terapii, takich jak podawanie zwykłych leków przeciw arytmii, gdyz towarzyszące temu działania uboczne nie są do zaakceptowania w warunkach nie zagrażających życiu. Natomiast związki wytwarzane sposobem według wynalazku są generalnie o wiele lepiej tolerowane niż wiele zwykłych, obecnie dostępnych środków przeciw arytmii. Mogą więc stanowić one dopuszczalną terapię dla wielu pacjentów cierpiących na nadkomorowe arytmie i mogą znacznie łagodzić u nich przykre objawy.

Natomiast arytmie komorowe są potencjalnie o wiele bardziej poważne i można je zaklasyfikować do trzech grup: (1) łagodne (2) znaczące prognostycznie (potencjalnie śmiertelne) i (3) grożące życiu (śmiertelne). Patrz np., J. Morganroth i J. T. Bigger, w pracy Pharmacological Management of Ventricular Arrhythmias after the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, Amer. J. Cardiol., tom 65, str. 1497-1503 (1990) (określanej później jako Morganroth and Bigger). Praca tajest tutaj włączona jako odnośnik.

Pacjenci cierpiący na łagodne arytmie ponoszą bardzo małe ryzyko śmierci, bliznowacenia serca i choroby serca. Łagodne arytmie komorowe są stosunkowo powszechne i stanowią około 30% wszystkich arytmii komorowych (idem). Łagodne arytmie, takie jak przedwczesne zespoły komorowe (PVC), stanowią minimalne ryzyko dla pacjentów i rzadko wymagają terapii przeciw arytmii. PVC mogą jednak mieć taką częstość i kompleksowość lub mogą im towarzyszyć takie dostatecznie alarmujące objawy, że pacjenci nie dają sobie wytłumaczyć, że arytmie i objawy nie są niebezpieczne. Mogą oni także nie reagować na bardziej zwykłe leczenie (np. beta-blokerami). W takich przypadkach, podawanie związków wytwarzanych sposobem wediug wynalazku może być korzystne.

Znaczące prognostycznie arytmie są zwykle związane pewnymi dodatkowymi objawami klinicznymi choroby serca, takimi jak łagodna niewydolność serca, objawy niedokrwienia i/lub bliznowacenie serca Podano, że około 65% wszystkich arytmii komorowych jest znaczących prognostycznie. Patrz np. Morganroth i Bigger, str. 1497.

Pacjenci cierpiący na grożące życiu arytmie mogą doznawać omdleń (nagłej utraty świadomości, zwykle omdlenia, związanego z niedostateczną perfuzją mózgu), zatrzymania akcji serca, niewydolności serca i/lub niedokrwienia mięśnia sercowego, w przypadku strukturalnej choroby serca. Arytmie grożące życiu są stosunkowo rzadkie, prawdopodobnie mniej niż 10%o cierpiących na arytmię cierpi na postać śmiertelną (patrz Morganroth i Bigger, str. 1497) Ze względu jednak na grożący życiu charakter śmiertelnych arytmii komorowych i powagę objawów, muszą być one agresywnie leczone.

Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują skuteczne działanie wobec migotania serca oraz arytmii nadkomorowych i komorowych. Ponadto, związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazująmniej działań ubocznych, które musiały być tolerowane w tradycyjnej terapii arytmii, ze względu na brak alternatywnych środków terapeutycznych. Np., wiele bieżących terapeutyków wywołuje działanie toksyczne dla płuc, hamowanie pracy serca i działanie neurologiczne nie specyficzne dla tkanki serca. Doskonały opis działań ubocznych związanych z konwencjonalnymi terapiami przeciwarytmicznymi podali J. T. Bigger i B. F. Hoffman w Antiarrhythmic Drugs, w pracy Goodman and Gilmar/s The Basis of Pharmacological Therapeutics, 8 wydanie, wydawca A. G Gilman, str. 840-873, New York, Pergamon; oraz R. L. Woolsey w Antiarrhythmic Agents, w.The Heart, wydawca J. W. Hurst, str. 1682-1711, New York, McGraw-Hill (1990). Obie te prace włączono tutaj jako odnośniki.

Ponadto, nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są łatwo dostępne, co ułatwia leczenie drogą podawania doustnego i tym samym znacznie ułatwia obsługę pacjenta. Ponadto, nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są stosunkowo niedrogie w wytwarzaniu, a także wykazują dużą stabilność w postaciach doustnym.

Sposób wytwarzania nowych pochodnych mocznika, o ogólnym wzorze 1,

170 961

R,

CoVCH

N — (CH-)-A . Z Π

R.

wzór 1 w którym, w przypadku gdy A oznacza grupę 4-metylo-ł-piperazynylową, Y oznacza grupę furanylową, Rł oznacza atom chloru w pozycji para, a R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodom, to n oznacza liczbę 4 lub 8, w przypadku gdy A oznacza grupę 4-morfolinową, Y oznacza grupę furanylową, Rł oznacza atom chloru w pozycji para, a R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, to n oznacza liczbę 8, w przypadku gdy A oznacza grupę 4-(2-hydroksyetylo)-ł-piperazynylową, Y oznacza grupę furanylową, Rł oznacza atom chloru w pozycji para, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, to n oznacza liczbę 3 lub 4, a w przypadku gdy A oznacza grupę 4-metylo-ł-piperazynylową, Y oznacza wiązanie chemiczne, Ri oznacza grupę hydroksylową w pozycji para i R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają grupę metylową w pozycji meta, to n oznacza liczbę 4, polega na tym, ze związek o wzorze 2,

O wzór 2 w którym n i A mają wyżej podane znaczenie lub jego sól addycyjną z kwasem poddaje

wzór 3 w którym Ri R2, R3 i Y mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie przekształca się otrzymaną sól addycyjną z kwasem w wolną zasadę lub tez ewentualnie przekształca się otrzymaną wolną zasadę w sól kwasu maleinowego.

170 961

Specyficzne związki i kompozycje stosowane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku muszą być dopuszczalne w farmacji. Zgodnie z tym, takie dopuszczalne w farmacji składniki są dopuszczalne do stosowania u ludzi i/lub innych ssaków bez wywoływania niepożądanych efektów ubocznych (takich jak toksyczność, podrażnienia i reakcje alergiczne), przy rozsądnym stosunku korzyści do ryzyka

Kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe 4-oksocykliczne moczniki.

Nowe 4-oksocykliczne związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane ludziom i innym ssakom w różny sposób, w tym, ale nie wyłącznie, doustnie i imekcyjme (dożylnie, domięśniowo, podskórnie i dootrzewnowo). Wiele innych postaci zawierających 4-oksocykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku może być łatwo sporządzanych przez specjalistów z wykorzystaniem odpowiednich farmaceutycznych substancji dodatkowych omówionych poniżej. Ze względu na wygodę pacjenta generalnie najbardziej korzystne są postaci doustne.

Określenie kompozycja farmaceutyczna oznacza kombinacje bezpiecznej i skutecznej ilości aktywnego 4-oksocyklicznego mocznika lub mieszaniny takich moczników z dopuszczalnymi w farmacji substancjami dodatkowymi.

Określenie bezpieczna i skuteczna ilość oznacza taką ilość związku lub kompozycji, która jest wystarczająco duża dla znacznego korzystnego wpływania na objaw i/lub stan traktowanej choroby, ale zarazem dostatecznie mała aby nie wywoływać niepożądanych działań ubocznych. Rozsądny stosunek korzyści do ryzyka można oceniać na podstawie wiedzy lekarskiej. Bezpieczna i skuteczna ilość substancji czynnej do stosowania w kompozycji farmaceutycznej w metodzie leczenia może być różna w zależności od traktowanego przypadku, wieku i stanu fizycznego pacjenta, rodzaju towarzyszącej terapii, rodzaju stosowanej substancji czynnej i użytych dopuszczalnych w farmacji substancji dodatkowych oraz podobnych czynników, i jest dobierana na podstawie wiedzy i doświadczenia lekarza.

Określenie dopuszczalna w farmacji sól oznacza kationową sól utworzoną z dowolną grupą kwasową (np. karboksylową), lub anionową sól utworzoną z dowolną grupą zasadową (np. aminową). Znanych jest wiele takich soli, np. opisanych przez Johnstona i wsp. w światowym opisie patentowym nr 87/05297. opublikowanym 11 września 1987, włączonym tutaj jako odnośnik Do korzystnych kationowych soli należą sole metali alkalicznych (takie jak sodowa i potasowa) i sole metali ziem alkalicznych (np. magnezowa i wapniowa). Korzystnymi solami anionowymi są halogenki, takie jak chlorki.

Określenie hydrohzowany biologicznie ester oznacza ester 4-oksocyklicznego mocznika, który nie zmienia aktywności przeciwarytmicznej związku lub, który jest łatwo metabolizowany w organizmie człowieka lub innego ssaka i daje aktywny przeciwarytmicznie 4-oksocykliczny mocznik. Znanych jest wicie takich estrów, np. opisane przez Johnstona i wsp. w światowym opisie patentowym nr 87/05297, opublikowanym 11 września 1987, włączonym tutaj jako odnośnik. Do takich estrów należą nizsze estry alkilowe, niższe estry acylooksylowe (takie, jak acetoksymetylowy, acetoksyetylowy, aminokarbonylooksymetylowy, piwaloilooksy-metylowy i piwaloilooksyetylowy), estry laktonylowe (takie, jak ftalidylowy i tioftalidylowy), niższe estry alkoksyacylooksyalkilowe (takie, jak metoksykarbonylooksymetylowy, etoksykarbonylooksyetylowy i izopropoksykiarKinyyo-oksyetyyowy), estry alkoksyalkilowe, estiy cholinowe i estry acyloarriinoaikiiowe (takie, jak acetamidometylowy).

Stosowane tutaj określenie dopuszczalne w farmacji substancje dodatkowe dotyczy obojętnych fizjologicznie, nieczynnych farmakologicznie materiałów, znanych specjalistom i zgodnych z właściwościami fizycznymi i chemicznymi wybranego do stosowania aktywnego 4-oksocyklicznego mocznika. Do dopuszczalnych w farmacji substancji dodatkowych należą, ale nie wyłącznie, takie jak polimery, żywice, plastyfikatory, wypełniacze, środki wiążące, środki poślizgowe i smarujące, środki rozpraszające, rozpuszczalniki, współrozpuszczalniki, układy buforujące, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, środki słodzące, środki smakowe, farmaceutyczne barwniki lub pigmenty i środki zagęszczające.

Określenie postać do podawania doustnego oznacza kompozycję farmaceutyczną przeznaczoną do podawania ogólnoustrojowego kompozycji za pośrednictwem układu zołądkowo170 961 jelitowego poprzez usta pacjenta. Dla celów podanych w opisie, podawana postać może mieć formę powlekanej lub niepowlekanej tabletki, roztworu, zawiesiny lub powlekanej albo niepowlekanej kapsułki.

Określenie iniekcja oznacza kompozycję farmaceutyczną przeznaczoną do podawania ogólnoustrojowego ludziom lub innym ssakom w postaci roztworu lub emulsji zawierającej substancję czynną, drogą nakłuwania skóry pacjenta i wprowadzenia roztworu lub emulsji do układu krążenia przez iniekcję dożylną, domięśniową, podskórną lub dootrzewnową

Szybkość docierania do ustroju może być zadowalająco kontrolowana przez specjalistów przez odpowiednie zmiany i manipulowanie jednym lub więcej czynnikami, takimi jak:

(a) właściwa substancja czynna;

(b) dopuszczalne w farmacji substancje dodatkowe, przy czym wprowadzane zmiany nie mogą zmieniać aktywności wybranej substancji czynnej;

(c) rodzaj substancji dodatkowej i równocześnie pożądana grubość i przepuszczalność (zdolność pęcznienia) powłoczki;

(d) właściwości substancji dodatkowej zależne od czasu i/lub różnice pomiędzy substancjami dodatkowymi;

(e) wielkość cząstek granulowanej substancji czynnej; oraz (f) zależność wypełniaczy od pH.

W szczególności, wskazówkami dla właściwego wyboru mogą być takie właściwości, jak rozpuszczalność, kwasowość i podatność na hydrolizę różnych aktywnych 4-oksocyklicznych moczników, takich jak addycyjne sole kwasowe, sole utworzone z grupą karboksylową, np. sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych, itp., oraz estry, np. alkilowe, alkenylowe, arylowe, aryloalkilowe. Ponadto, dla postaci doustnych mogą być dobierane odpowiednie warunki pH za pomocą dodawania odpowiedniej substancji buforującej do substancji czynnej w celu uzyskania pożądanego obrazu uwalniania.

Do dopuszczalnych w farmacji substancji dodatkowych należą, miedzy innymi, żywice, wypełniacze, środki wiążące, środki poślizgowe i smarujące, rozpuszczalniki, środki rozpraszające, współrozpuszczalniki, środki powierzchniowo czynne, środki słodzące, środki aromatyzujące, układy buforujące, farmaceutyczne barwniki i pigmenty oraz środki zagęszczające.

Korzystnym rozpuszczalnikiem jest woda.

Środkami aromatyzującymi są takie, jakie opisano w Remington's Pharmaceuticals Sciences, wydanie 18, Mack Publishing Company, 1990, str. 1288-1300, cytowanej tutaj jako odnośnik. Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie tutaj do stosowania zawierają generalnie 0-2% środków aromatyzujących.

Do uzytecznych barwników lub pigmentów należą opisane w Handbook of Pharmaceu tical Excipients, str. 81-90, 1986, wydanej przez American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Society of Great Britain, cytowanej tutaj jako odnośnik. Opisane tutaj kompozycje zawierają generalnie 0-2% barwników lub pigmentów.

Jako współrozpuszczalniki używa się między innymi etanol, gliceryna, glikol propylenowy i glikole polietylenowe. Kompozycje farmaceutyczne sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają około 0-50% współrozpuszczalnika. Jako układy buforujące używa się między innymi kwas octowy, borowy, węglowy, fosforowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, mlekowy, glicerynowy, glukonowy, glutarowy i glutaminowy oraz ich sole sodowe, potasowe i amonowe. Szczególnie korzystne są kwasy: fosforowy, winowy, cytrynowy i octowy oraz ich sole Kompozycje farmaceutyczne sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku generalnie zawierają 0-5% środków buforujących.

Jako środki powierzchniowo czynne używa się między innymi, ale nie wyłącznie, takie środki powierzchniowo czynne jak estry polioksyetylenosorbitolu z kwasami tłuszczowymi, etery polioksyetylenomonoalkilowe, monoestry sacharozy, estry i etery lanoliny, sole alkilosiarczanowe oraz sole sodowe, potasowe i amonowe kwasów tłuszczowych. Kompozycja farmaceutyczna sporządzona., na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawiera 0-2% środków powierzchniowo czynnych.

170 961

Jako środki konserwujące używa się między innymi fenol, estry alkilowe kwasu p-hydroksybenzoesowego, o-fenylofenol, kwas benzoesowy i jego sole, kwas borowy i jego sole, kwas sorbowy i jego sole, chlorobulanol, alkohol benzylowy, timerosal, octan i azotan fenylortęciowy, nitromersol, chlorek benzalkoniowy, chlorek cetylopirydymowy, metylo- i propyioparaben. Szczególnie korzystne są sole kwasu benzoesowego, chlorek cetylopirydyniowy, metyloparaben i propyioparaben. Kompozycje sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku generalnie zawierają 0-2% środków konserwujących.

Jako środki słodzące używa się między innymi sacharozę, glukozę, sacharynę, sorbitol, mannitol i aspartam. Najczęściej stosuje się sacharozę i sacharynę. Kompozycje farmaceutyczne sporządzone na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 0-5% środków słodzących.

Jako środki zagęszczające używa się między innymi metylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, alginian sodowy, karbomer, powidon, gumę arabską, gumę guarową, gumę ksantanową i gumę tragakant. Szczególnie korzystne są metyloceluloza, karbomer, guma ksantanowa, guma guarowa, powidon, karboksymetyloceluloza sodowa i krzemian glmowo-krzemowy. Kompozycje sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 0-5% środków zagęszczających.

Jako wypełniacze używa się między innymi laktozę, manmtol, sorbitol, trójzasadowy fosforan wapniowy, dwuzasadowy fosforan wapniowy, prasowany cukier, skrobię, siarczan wapniowy, dekstroceluloza i mikrokrystaliczną celulozę. Kompozycje sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 0-75% wypełniaczy.

Jako środki smarujące używa się, między innymi, stearynian magnezu, kwas stearynowy i talk Kompozycje farmaceutyczne sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 0,5-2% środków smarujących.

Jako środki poślizgowe używa się, między innymi, talk i koloidalny dwutlenek krzemu. Kompozycje sporządzone na bazie związków wytworzonych sposobem według wynalazku zawierają 1-5% środków poślizgowych.

Jako środki rozpraszające używa się, między innymi, skrobię, skrobioglikolan sodowy, krospowidon, kroskarmelozę sodową i celulozę mikrokrystaliczną. Kompozycje farmaceutyczne sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 4-15% środków rozpraszających.

Jako środki wiążące używa się, między innymi, gumę arabską, gumę tragakant, hydroksypropylocelulozę, żelatynizowaną skrobię, żelatynę, powidon, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, roztwory cukrów, takich jak sacharoza i sorbitol oraz etylocelulozę. Kompozycje sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 1-10% środków wiążących.

Kompozycje farmaceutyczne sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 15-95% 4-oksocyklicznego mocznika lub mieszaniny takich moczników, 0-2% środków smakowych, 0-50% współrozpuszczalników, 0-5% układu buforującego, 0-2% środków powierzchniowo czynnych, 0-2% środków konserwujących, 0-5% środków słodzących, 0-5% środków zagęszczających, 0-75% wypełniaczy, 0,5-2% środków smarujących, 1-5% środków poślizgowych, 4-15% środków rozpraszających i 1-10%· środków wiążących.

Odpowiednie związki farmaceutyczne są opisane w przykładach IX-XII. Specjaliści mogą z łatwością zmieniać opisane tutaj przykłady i uzyskiwać szeroki zakres kompozycji farmaceutycznych

Sposób leczenia arytmii za pomocą 4-oksocyklicznych moczników.

Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są skuteczne w leczeniu ludzi lub innych ssaków cierpiących na arytmie nadkomorowe i komorowe i/lub migotanie serca. Nowe, opisane tutaj, związki są uzyteczne do leczenia arytmii i migotania serca. Jak podano uprzednio, poza rzadkimi przypadkami arytmie nadkomorowe nie są uważane za grożące życiu i generalnie nie są agresywnie leczone za pomocą zwykłych leków przeciwarytmicznych ze względu na ięh niepożądane działania uboczne. Ten rodzaj arytmii nie jest więc zwykle agresywnie leczony w celu łagodzenia jedynie objawów, które mogą być scharakteryzowane

170 961 jako łagodne do poważnych. Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są jednak generalnie dobrze tolerowane i wykazują na ogół mniej niepożądanych poważnych działań ubocznych niz wiele zwykłych leków przeciwarytmicznych, i w związku z tym mogą stanowić dopuszczalną terapię dla łagodzenia objawów u osobników, którzy mogą doświadczać przykrego uczucia, nawet w sytuacjach nie grożących życiu.

Jak podano uprzednio, 4-oksocykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku są także skuteczne w leczeniu arytmii komorowych, które z reguły są bardziej groźne niż arytmie nadkomorowe, wymagają więc agresywnej terapii. Ze względu na poważny charakter arytmii komorowych znanych jest wiele typów klasyfikacji pacjentów.

Osobnicy cierpiący na łagodne arytmie komorowe są, z filozoficznego punktu widzenia, podobni do tych, którzy cierpią na arytmie ponadkomorowe. Tacy osobnicy nie mają choroby serca, ale mogą doświadczać zawrotów głowy i kołotania serca i często cierpią na wyczerpanie emocjonalne spowodowane niepewnością co do charakteru objawów fizycznych. Tacy osobnicy cierpią na ogól na PVC, które są najczęściej fizycznie nieszkodliwe, ale zrozumiałe jest, że wywołują pewien stopień niepewności. Nowe 4-oksocykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku wywołują na ogół mniej niepożądanych działań ubocznych, takich które sprawiają, że niepożądane jest stosowanie wielu zwykłych leków przeciw arytmii, zarezerwowanych dla bardziej poważnych, zagrażających życiu stanów chorobowych. Tacy osobnicy chętnie skorzystają z terapii ogólnie lepiej tolerowanej.

Inną grupą osobników, która może korzystać z terapii wykorzystującej nowe 4-oksocykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku, są tacy, którzy cierpią na znaczące prognostycznie arytmie. Takim osobnikom grozi na ogół zawał mięśnia sercowego i mogą cierpieć na PVC i/lub napady nie przewlekłej tachyarytmii komorowej, objawowej lub nieobjawowej. Nie wykazują oni takiego stopnia objawów zagrażających natychmiast życiu, jak to ma miejsce u osobników opisanych poniżej, i nie grozi im natychmiastowa lub bliska śmierć. Występuje jednak u nich znacznie większe ryzyko niewydolności serca niz w całej populacji i dlatego można uzyskać zmniejszenie ryzyka nagłej śmierci przez stosowanie terapii nowymi związkami według wynalazku.

Są też inni osobnicy, u których stale występują zagrażające życiu arytmie i którym grozi natychmiastowa lub bliska śmierć. Występuje u nich przewlekła tachyarytmia komorowa lub migotanie komorowe. Arytmie komorowe u takich osobników generalnie wywołują znaczące hemodynamicznie objawy lub symptomy, takie jak omdlenie, niewydolność serca, niedokrwienie mięśnia sercowego lub podciśnienie. U takich pacjentów występuje najwyższe ryzyko nagłego zgonu na serce i zazwyczaj najbardziej poważne postaci chorób serca (patrz Morganroth i Bigger, str. 1498). Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku są więc środkami do skutecznej i agresywnej terapii przeciwarytmicznej, odpowiedniej do stosowania w tej klasie przypadków. Wykazują one mniej niektórych niepożądanych działań ubocznych, tolerowanych dotychczas przy podawaniu zwykłych środków przeciw arytmii z konieczności i braku odpowiedniej alternatywy w leczeniu zagrażających życiu arytmii.

Jak podano uprzednio, nowe środki przeciw arytmii wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują mniej niepożądanych działań ubocznych towarzyszących wielu dotychczasowym terapiom. Do takich działań ubocznych należą, ale nie wyłącznie, przedłużanie niepobudzonego okresu podczas każdego uderzenia serca. Zwykłe terapie wykazują właściwości znieczulające i/lub tłumiące serce, które to działania jedynie zmniejszają wrażliwość serca, ale nie migotanie.

Nowe 4-oksocykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku są więc użyteczne w leczeniu arytmii i/lub migotania serca u ludzi lub innych ssaków. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się więc do leczenia ludzi lub innych ssaków cierpiących na arytmię i/lub migotanie serca, polegającej na podawaniu tym ludziom lub innym ssakom bezpiecznej i skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej zawierającej 15-90% 4-oksocyklicznego mocznika lub mieszaniny moczników, jako substancję czynną i 10-85% dopuszczalnej w farmacji substancji dodatkowej

170 961

W przykładach XIV-XXI przedstawiono różne przypadki chorób i zilustrowano metody, w których kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe 4-oksocykliczne moczniki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być stosowane do leczenia arytmii i migotania serca. Specjaliści będą wiedzieli, jak można zmieniać postępowanie opisane w tych nie ograniczających przykładach i leczyć w szerokim zakresie pacjentów cierpiących na arytmię i migotanie serca.

Przykłady I-VI1I ilustrują sposób wytwarzania nowych 4-oksocyklicznych moczników.

Poniższe przykłady służą do dalszego zilustrowania związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.

P r z y k ł a d 1. Synteza dwuchlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]-metyleno]ammo!-3-[4-H-metyloh-piperazynylo)butylo]2,4-imidazolidynodionu

Cl.^ .CH=N-N ^N(CH2⁾4^Nx

NCH / ³ . 2HC1

Powyższy związek syntetyzowano w poniżej opisany sposób.

1) Synteza dwuchlorowodorku 1-fenylometylenoamino-3-(4-chlorobutylo)-2,4-imidazolidynodionu.

Dwuchlorowodorek 1-fenylometylenoaimno-3-(4-chlorobutyło)-2,4-imidazolidynodionu otrzymywano dodając w ciągu 1 godziny 7,8 g (0,1944 mola) 60% wodorku sodowego w oleju parafinowym do mieszanego roztworu 39,5 g, (0,1944 mola) 1-(benzyhdenoamino)hydantoiny [otrzymanej w sposób opisany przez J. Guta, A. Novaceta i P. Fiedlera w Coli. Czech. Chem Commun., tom 33, str. 2087-2096 (nr 7), 1968, która to praca jest włączona tutaj jako odnośnik] w 1000 ml dimetyloformamidu. Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzewano w łaźni parowej (około 100°C) w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do pokojowej temperatury (30°C) i dodano podczas mieszania w jednej porcji 100 g (0,5832 mola, 3 równoważniki) 1-bromo-4chlorobutanu. W wyniku egzotermicznej reakcji temperatura mieszaniny wzrosła do około 35°C w ciągu około 30 minut. Otrzymany prawie całkowity roztwór ogrzewano w temperaturze około 80°C w łaźni wodnej w ciągu czterech godzin, ochłodzono i mieszano w ciągu około ośmiu godzin w temperaturze otoczenia (30°C). Mętną mieszaninę przesączono usuwając małą ilość nierozpuszczalnego stałego materiału. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną półstałą pozostałość ucierano z 400 ml wody, odsączono rekrystalizowano z acetonitrylu i suszono w powietrzu. Otrzymano 43,1 g (0,1467 mola) l-tenylometylenoammo-'3-(d-chlorobutylo)2,4-imidazolidynodionu.

2) Synteza 1-fenylometylenoamino-3-(4-jodobutylo)2;4-imidazolidynodionu.

Mieszaninę 43,1 g (0,1467 mola) 1-fenylometylenoamino-3-(4-chlorobutyk>)-2,4imidazolidynodionu (otrzymanego jak w części 1), 1200 ml acetonu i 48,4 g (0,3227 mola) jodku sodowego ogrzewano w ciągu 5 godzin w temperaturze wrzenia. Odsączono nierozpuszczalny materiał, a do przesączu dodano 10 g jodku sodowego i ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 15 godzin. Mieszaninę ochłodzono do pokojowej temperatury i przesączono usuwając nierozpuszczalny NaCl (całkowity odzysk 110%). Przesącz wlano do 2000 ml wody i mieszano w ciągu 30 minut, po czym wytrącony osad odsączono i suszono w powietrzu. Otrzymano 51,5 g (0,1337 mola) 1-fenylometylenoamino-3-(4-jodobutylo)-2,4lmidazolidynodionu.

3) Synteza dwuchlorowodorku 1-fenylometylenoamino-3-[4-(4-metylo-1-piperazyny lo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu.

170 961

Roztwór 10,0 g (0,0260 mola) 1(fenylometylenoamino-3((4(jodobutylo)2,4(imidazoll( dynodionu (otrzymany jak w części 2) i 11,5 ml (10,4 g, 0,1040 mola) 1-inctylopiperazyny w 150 ml dimetyloformamidu ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia, po czym ochłodzono do temperatury około 40°C i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistostałą pozostałość rozpuszczono w 200 mi wody i zalkalizowano dodając 200 ml nasyconego roztworu NaHCCO, a następnie mieszano w ciągu około dwóch godzin. Osad odsączono, wysuszono w powietrzu i rozpuszczono w bezwodnym etanolu (150 ml), a następnie przesączono i zakwaszono etanolowym roztworem chlorowodoru wobec wilgotnego papierka lakmusowego. Całość chłodzono kilka godzin, wytrącony osad odsączono i wysuszono w powietrzu. Otrzymano 8,04 g (0,0187 mola) dwuchlorowodorku 1-fenylometylenoamino-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu.

4) Synteza chlorowodorku 1-amino-3-[4-(metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu.

Roztwór 0,0094 mola chlorowodorku 1-amino-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-irnidazolidynodionu i 1,94 g (0,0094 mola) 5-(4-chlorofenylo)-2-furanokarboksyaldehydu [otrzymanego w sposób opisany przez Huanga i wsp. w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4.882.354 (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.), wydanym 21 listopada 1984; patrz kolumny 7 i 8; włączonym tutaj jako odnośnik] w 75 ml dimetyloformamidu mieszano w ciągu 72 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszaninę przesączono i osad rekrystalizowano w mieszaniny bezwodnego etanolu i wody. Po wysuszeniu w powietrzu otrzymano 2,63 g (0,0050 mola) dwuchlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metylcncjaniino] 3-[-4^iym^eZ^'ilo-1-piperazynylo)butylo'-2,4-imidazolidynodionu.

Przykład II. Synteza dwuchlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]ammo]-3-[8-(4-metylo-1-piperazynylo)oktylo]2,4-imidazolidynodionu o_K Ji

Cl/ 'U-W \_CH=N-S^H(CH₂)_aS

NCH, .2HC1

Powyższy związek jest syntetyzowany w opisany poniżej sposób.

1) Synteza 1 -benzylidenoamino-3-(8-hydrOksyoktylo)2,4-imidazolidynodionu.

1-(benzylidenoamino)hydantoinę otrzymuje się metodą opisaną przez J. Guta, A. Noraceta i P. Fiedlera w Coll. Czech. Chem. Commun., tom 33, str. 2087-2096 (nr 7), 1968, która to praca włączona jest tutaj jako odnośnik.

Do roztworu 30,5 g (0,15 mola) 1-(benzylidenoamino)hydantoiny w 500 ml dimetyloformamidu (DMF) dodano w ciągu około 15 minut podczas mieszania 6 g, (0,15 mola) wodorku sodowego w postaci 60% zawiesiny w oleju parafinowym. Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrasta z 25 do 35°C i wydzielał się biały osad po upływie około pięciu minut od zakończenia dodawania. Dla ułatwienia mieszania dodano jeszcze 700 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 1 godziny w temperaturze około 80°C. Po ochłodzeniu do temperatury 50°C dodano 24,7 g (0,15 mola) 8-chloro-1-oktanolu, ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze 100-J 10°C i pozostawiono do ochłodzenia w ciągu około 16 godzin. Po upływie 1 godziny pojawił'się biały narastający osad.

Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono do około 1/3 pierwotnej objętości wlano do 1200 ml-wody. Wytrącony-biały osad odsączono, przemyto dobrze wodą i wysuszono w powietrzu Otrzymano 24 g (48%) produktu. Próbkę 3,5 g rekrystalizowano z 50 ml nitrometanu i otrzymano 2,86 g 1(bcnzylidcnoamino-3-(8-hydroksyoktylo)-2,4-imidazolidynodionu w postaci białego, krystalicznego produktu.

170 961

2) Synteza dwuchlorowodorku l-benzylidenoamino-3-[8-(4-metylo-l-piperazynylo)oktylo]2,4-imidazohdynodionu.

Mieszaninę 9,95 g (0,03 mola) otrzymanego powyżej surowego alkoholu, 125 ml benzenu i 3,0 ml (0,03 mola) chlorku tionylu ogrzewano w temperatuize wizema w ciągu około 4 godzin. Gorącą mieszaninę przesączono, odsączając nieco nierozpuszczonego materiału. Po ochłodzeniu przesączu wytrąciła się mała ilość stałego produktu. Mieszaninę wlano do około 400 ml heksanu i natychmiast wytrącił się biały osad chlorku oktylu. Osad ten odsączono, przemyto dobrze heksanem i wysuszono w powietrzu.

Mieszaninę 4,85 g (0,014 mola) powyższego osadu, 1,5 g (0,015 mola) N-metylopiperazyny i 125 ml dimetyloformamidu ogrzewano w ciągu 28 godzm w temperaturze wrzenia, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Brązową pozostałość ucierano z nasyconym roztworem NaHC O3, po czym mieszaninę przesączono i lepki, brązowy osad powtórnie ucierano z eterem etylowym i przesączono. Otrzymano 1,96 g dwuchlorowodorku 1-benzylidenoamino3-[8-(4-metylo-1-piperazynylo)oktylo]-2,4-imidazolidynodionu w postaci lepkiego osadu.

3) Synteza dwuchlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno] amino]-3|8 (4-metylo - 1-piperazyziy3o)okty-^flo]-2,4-iinidazolidynodionu.

Mieszaninę 1,96 g dwuchlorowodorku 1-beir/.ydideJKKUKino-3-R-(4emet.ylo-l-piperazy·nylo)oktylo]-2,4-imidazolidynodionu, 100 ml 2N HCl i 1,5 g 5% palladu na węglu aktywnym uwodorniano w aparacie Parra w ciągu 2 dni, dodając po upływie 24 godzin dodatkowo 1,5 g palladu na węglu. Pochłanianie wodoru skończyło się po zużyciu 110% teoretycznej ilości i wtedy odsączono katalizator. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano ciemny roztwór, z którego wypadło po przetrzymywaniu nieco osadu.

Pozostałość po odparowaniu rozcieńczono 10 ml dimetyloformamidu (DMF) i dodano roztwór 0,98 g 5-(4-chlorofenylo)-2-furanokarboksyaldehydu [otrzymanego sposobem opisanym przez Huanga i wsp. w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4.882.354 (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.) wydanym 21 listopada 1984; patrz kolumny 7 i 8; włączonym tutaj jako odnośnik] w 10 ml dimetyloformamidu. Prawie natychmiast wydzielał się żółtawy osad. Po czterech godzinach mieszania mieszaninę przesączono, przemyto dokładnie SDA-32 i następnie eterem etylowym i wysuszono w powietrzu. Otrzymano 1,5 g produktu. Po rekrystalizacji 2,27 g surowego produktu z 350 ml nitrometanu otrzymano 0,9 g dwuchlorowodorku 1-[[[5-(4chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno] amino]-3-[8-(4-metylo-1-piperazynylo)oktylo]-2,4-imidazolidynodionu.

Przykład III. Synteza chlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-f8-(4-moriolinylo)oktylo]-2,4^-amidazolidynodionu.

,0

HCl

Powyższy związek jest syntetyzowany w opisany poniżej sposób. Mieszaninę 5,0 g (0,015 mola) chlorku oktylu (otrzymanego jak opisano w części 2 przykładu II) i 1,5 g (0,017 mola) morfoliny w 100 ml dimetyloformamidu (DMF) ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 32 godzin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ciemnoczerwonawą pozostałość ucierano z nasyconym roztworem NaHCOj i otrzymano brązowy osad, który odsączono, przemyto dobrze wodą i wysuszono w powietrzu. Powyższy, nieco lepiący się, brązowy osad rozpuszczono w acetonie, roztwór odbarwiano węglem aktywnym i przesączono. Do przesączu dodano wody do -rozpoczęcia wydzielania się osadu. Mieszaninę ochłodzono i przesączono, przemyto dobrze wodą i wysuszono w powietrzu. Otrzymano 3,18 g (0,008 mola) lepkiego osadu.

170 961

Do powyzszego osadu dodano 100 ml 2N HCl i 1 g 5% palladu na węglu aktywnym i uwodorniano w aparacie Parra. Pochłanianie wodoru skończyło się po upływie 6 godzin (18 1b, 110%). Mieszaninę przesączono i żółty przesącz zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej. Do ciekłej, gęstej pozostałości dodano 10 ml dimetyloformamidu i następnie podczas mieszania w pokojowej temperaturze roztwór 1,65 g (0,008 mola) 4-(4-chlorofenylo)-2-furanokarboksyaldehydu [otrzymanego sposobem opisanym przez Huanga i wsp. w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4.882.354 (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.) wydanym 21 listopada 1984; patrz kolumny 7 i 8; włączonym tutaj jako odnośnik] w 20 ml dimetyloformamidu. Całość mieszano w ciągu 16 godzin w pokojowej temperaturze, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Brązową pozostałość rozpuszczono w dimetyloformamidzie i dodano 15 ml etanolowego roztworu chlorowodoru. Roztwór ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze 40-45°C i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano z bezwodnym etanolem, po czym etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej. Proces ten powtórzono i brązową półstałą pozostałość ucierano z eterem etylowym i przesączono. Lepki osad dalej ucierano z izopropanolem i przesączono. Otrzymano 2,38 g surowego produktu, który rekrystalizowano z SDA-32 (alkoholu etylowego specjalnie skażonego o stopniu denaturacji 32) i otrzymano chlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylotyż-furanylojmetylenojaminoj^-^-^-morfolinylo^ktylo^^-imidazolidynodionu.

Przykład IV. Synteza dwuchlorowodorku 1-[[[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylojmetylenojamino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butyloj2,4-imidazohdynodionu.

Powyższy związek syntetyzowano opisanym poniżej sposobem.

Mieszaninę 3,23 g (0,0075 mola) dwuchlorowodorku 1-fenylometylenoamino-3-[4-(4metylo-1-piperazynylo)bulyloj-2,4-imidazolidynodlonu [otrzymanego jak opisano w częściach 1, 2 i 3 przykładu Ij, 125 ml 2N HCl i 2 g 5% palladu na węglu aktywnym (50% wilgoci) uwodorniano w aparacie Parra. Pochłanianie wodoru skończyło się po pochłonięciu 125% ilości teoretycznej. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej. Lepką, stałą pozostałość ucierano dwukrotnie z SDA-32 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej. Otrzymano biały, stały produkt.

Do powyższego produktu dodano 100 ml dimetyloformamidu i ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 10 minut, nie uzyskując rozpuszczenia. Mieszaninę nieco ochłodzono i dodano 1,13 g (0,0075 mola) 3,5-dimetylo-4-hydroksybenzaldehydu. Całość mieszano w ciągu nocy, a następnie ogrzewano w łaźni wodnej w ciągu 45 minut. Mieszaninę ochłodzono, przesączono i osad przemyto dimetyloformamidem, SDA-32 i eterem etylowym i wysuszono w powietrzu. Uzyskano 3,75 g produktu (wydajność ponad 100%). Po rekrystalizacji z 100 ml SDA-32 i około 30 ml wody otrzymano 2,17 g (66%) dwuchlorowodorku 1-[[[3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylojmetyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butyloj-2,4-imidazolidynodionu.

Przykład V. Synteza l-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylojmetylenojaminoj-3-[4-(4mety]o-1-piperazynylo)bulyloj-2,4-imidazolidynodlonu.

170 961

o.

\ / \\ ' ' W // .CH=N-N^A(CH„) X TłCH,

1-[[[5-(4-chlorofenyIo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)bu tylo]-2,4-imidazolidynodion w postaci wolnej zasady otrzymywano w następujący sposób.

6,56 g (0,0124 mola) dwuchlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amlno]-3-[4-(4-metylo-1-pipera/ynylo)butylo]-2,4-imida/olidynodionu (otrzymanego według przykładu I) rozpuszczono w 300 ml wody i przemyto 1 x 100 ml. Fazę wodną zalkalizowano nasyconym roztworem NaHCO3. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano 4 x 100 ml chlorku metylenu, ekstrakt przemyto 2 x 50 ml nasyconego roztworu NaCl, suszono nad MgSCO (z dodatkiem węgla aktywnego), przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość ucierano w bezwodnym eterze etylowym, odsączono i suszono w powietrzu, po czym rekrystalizowano najpierw z bezwodnego EtOH, po czym z toluenu (odbarwiając węglem aktywnym). Produkt przemyto bezwodnym eterem etylowym i wysuszono w powietrzu. Otrzymano 2,05 g (0,0045 mola) 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno] amino]-3-[4-(4-metylo-1-pipera/ynylo) butylo]-2.4-imidazolidynodionu.

Przykład VI. Wszystkie nowe chlorowodorki 4-oksocyklicznych moczników otrzymywanych w przykładach I-IV mogą być przekształcane w wolne zasady metodą opisaną w przykładzie V.

Przykład VII. Synteza soli dimaleinowej 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu.

O

Dimaleinian 1- [[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino] -3-[4-(4-metylo-1-pipera/ynylo)butylo]-2,4-imidazohdynodionu otrzymuje się w następujący sposób.

Roztwór 4,4 g (0,0096 mola) wolnej zasady l-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyłeno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-pipera/ynylo)butylo]-2,4-imida/olidynodlonu w 125 ml MeOH odbarwiano węglem aktywnym. Do powyższego roztworu dodano jednorazowo roztwór 2,23 g (0,0192 mola) kwasu maleinowego, całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu około 2 godzin, po czym odsączono osad i wysuszono go w powietrzu. Osad ten rekrystalizowano z bezwodnego etanolu i wody (odbarwiając roztwór węglem aktywnym). Po odsączeniu, przemyciu bezwodnym eterem etylowym i suszeniu najpierw w powietrzu, a następnie w temperaturze 70°C otrzymano 4,99 g (0,0072 mola) dimaleinianu 1-[ł[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleni)]aniiiKo!-^.3^[-4-A-^im^t;^'l(^^1-pipe.razynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu.

Przykład VIII. Każdy z syntetyzowanych w przykładach I-IV chlorowodorków 4-oksocyklicznych moczników i przekształcanych następnie w wolne zasady, jak to opisano w przykładzie V, może być przekształcony w dimaleinian sposobem podanym w przykładzie VI.

170 961

Przykład IX. Wytwarzanie tabletek doustnych zawierających dwuchlorowodorek

1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo] metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo) butylo-2,4-imidazolidynodionu.

m 111 · 1 11 1 1 ΊΓΓΓ,ΤΖ^ΙΙ P 1 \ Pl P 11 raoletki zawierające dwucmorowodorek 1-L[[5-(4-cnlorojenylo)-2-iuranylo] metylenojamino] -3- [4- (4-metylo-1-piperazynylo) butylo]-2,4-imidazolidynodionu (syntetyzowany jak opisano w przykładzie 1) miały następujący skład.

Substancja czynna

Dwuchlorowodorek 1-[[[4-(5-chlorofenylo)-2-furanylo] metylenojamino] 350mg

-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu

Substancje dodatkowe

Laktoza 192 mg

Skrobioglikolan sodowy 50 mg

Zelatymzowana skrobia 30 mg

Talk 12 mig

Stearynian magnezu 6 mg

Dziesięć tysięcy tabletek o powyższym składzie wytwarzano następująco.

3,50 kg dwuchlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3-[4-(4metylo-1-piperazynylo) butylo]-2,4-imidazolidynodionu, 1,92 kg laktozy, 0,50 kg skrobioglikolanu sodowego i 0,30 kg żelatynizowanej skrobi mieszano w mieszalniku Pattersona-Kelly^/ego, po czym granulowano z wodą. Granulat suszono na tacach w suszarce lub w suszarce ze złożem fluidalnym, po czym mielono i przepuszczano przez sito o oczkach 1,68 mm, stosując przesiewacz wahliwy lub inny odpowiedni młynek.

Granulat zmieszano z 120 g talku i 60 g stearynianu magnezu i sporządzono tabletki po 660 mg, stosując odpowiednią tabletkarkę.

Pacjentom cierpiącym na arytmię i/lub migotanie serca podaje się powyższe tabletki, stosując odpowiedni reżym dawkowania.

Przykład X. Wytwarzanie tabletek doustnych zawierających dwuchlorowodorek l-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]ammo]-3-[3-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylolpropylo]-2,4-imidazolidynodionu.

Tabletki doustne zawierające dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-3- [3-[4-(2-hydroksyetylo)-1- piperazynylo] propylo]-2,4-imidazolidynodion (syntetyzowany, jak w przykładzie IV) miały następujący skład.

Substancja czynna

Dwuchlorowodorek 1-[[[(5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]ammo] 300 mg -3-[3-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]propylo]-2,4-imidazolidynodionu Substancje dodatkowe

Fosforan wapniowy dwuzasadowy 219 mg

Krospowidon 60 mg

Powidon 12 mig

Talk 6 mg

Stearynian magnezu 3 mg

Dziesięć tysięcy tabletek zawierających powyższą kompozycję wytwarzano w następujący sposób.

3,00 kg dwuchlorowodorku 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furalo]metyleno]amino]-3-[3-[4(2-hydiOksyetylo)-1-piperazynylo]propylo]-2,4-imidazolidynodionu, 219 kg fosforanu wapniowego dwuzasadowego, 0,60 kg krospowidonu i 0,12 kg powidonu mieszano w mieszalniku Pattersona - Kelly'ego i granulowano z wodą, stosując pręt mieszający.

Granulat suszono na tacach w suszarce lub w suszarce ze złożem fluidalnym, po czym mielono i przesiewano przez sito o oczkach 1,68 mm stosując przesiewacz wahliwy lub inny odpowiedni młynek.

Granulat zmieszano z 60 g talku i 30 g stearynianu magnezu i wytwarzano tabletki po 600 mg, stosując odpowiednią tabletkarkę.

170 961

Pacjentom cierpiącym na arytmię i/lub migotanie serca podaje się powyższe tabletki doustne stosując odpowiedni reżim dawkowania.

Przykład XI. Wytwarzanie kapsułek doustnych zawierających dwuchlorowodorek i- [[L5-(4-^ehłorofenyio)-2-furanyiojmeiyłenojammoj -3-[4-(4-meryio-1-piperazynyio)butyloj-2,4-imidazolidynodionu.

Kapsułki doustne zawierające dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyle2o]amlno]-3-[4-(4-metylo-1-piperazy2ylc)bulylo]2,4-lmidazolίdy2odiC2u(sy2lelyzowa2ego, jak w przykładzie I) miały następujący skład.

Substancja czynna

Dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chloiOfenylo)-2-furanylojmetylenojammo] 300 mg

-3-[4-(4-metylo-1-plperazynylc)butylol-2,4-imldazolldynodionu

Substancje dodatkowe

Laktoza 9)2 mig

Skrobioglikolan sodowy 40 mg

Żelatynizowana skrobia 25 mg

Talk 12 mg

Stearynian magnezu 3 mig

Twarda żelatynowa powłoczka kapsułki l/kapsułkę

Dziesięć tysięcy kapsułek doustnych o powyzszym składzie wytwarzano w następujący sposób.

3,00 kg dwuchloiOwodorku F [[[5- (4-ch-orofenylo)-2-fora2ylo] meCylnno]ammo] -3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu, 0,92 kg laktozy, 0,40 kg skrobioglikolanu sodowego i 0,25 kg żelalynizowa2ej skrobi zmieszano w mieszalniku PaUersona-Kelly^go, a następnie granulowano z wodą, stosując pręt mieszający.

Granulat suszono na tacach w suszarce lub w suszarce ze złozem fluidalnym, po czym mielono i przesiewano przez sito o oczkach 1,68 mm stosując wahliwy przesiewacz łub inny odpowiedni młynek. Granulat następnie zmieszano z 120 g talku i 30 g stearynianu magnezu. Porcjami po 472 m powyzszej mieszaniny napełniano kapsułki, stosując odpowiedni aparat do napełniania kapsułek.

Pacjentom cierpiącym na arytmię i/lub migotanie serca podaje się- powyzsze kapsułki stosując odpowiedni reżim dawkowania.

Przykład XII. Liofilizowany preparat do iniekcji zawierający dwuchlorowodorek 1- [[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]melyleno]amino] -2w-4-(4mcUyko- kpiperazynylojbutylor-2,4-imldazchdy2odio2u

Roztwór przeznaczony do iniekcji dożylnej miał następujący skład.

Substancja czynna

Dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chloro)enylo)-2-furanylojmetyle2o]ammo] 400 mg

-3-[4-(4-metylo-1 -piperazy2ylo)butylo]-2,4-imldazolidynodion

Substancje dodatkowe

Mannitol 500 mg

Kwas cytrynowy/cytrynian sodowy ilość potrzebna dla uzyskania pH 5,5-6,5

Tysiąc fiolek powyższego roztworu do iniekcji dożylnych wytwarzano w następujący sposob.

400 g dwucelorcwodcrku 1-[[[5-(4-felorofenylo)-2-)uranylo]metyleno]amino]-3-[4-(4metylo-1-prperazynylo)butylo)-2,4-imldazolidynodic2u, 500 g manmtolu i cytrynian sodowy i/lub kwas cytrynowy w ilości dostatecznej do uzyskania pH 5,5-6,5, rozpuszczono w 10,0 litrach jałowej wody do iniekcji.

Otrzymany roztwór przesączono przez filtr wyjaławiający o średnicy porów 0,2 mikrona i rozlano porcje po 10 ml do fiolek. Fiolki umieszczono w liofilizatorze, zamrożono, wysuszono i zamknięto. Liofilizat rozcieńczano 10 ml jałowej wody bezpośrednio przed wstrzyknięciem.

Pacjentom cierpiącym na arytmię i/lub migotanie serca podaje się dożylnie powyższy roztwór, stosując odpowiedni reżim dawkowania.

170 961

Przykład ΧΠΙ. Każdy z, aktywnych 4-oksocyklicznych moczników, wytwarzanych jak opisano w przykładach I-lV, można stosować jako substancję czynną do sporządzania różnych postaci do podawania przedstawionych w przykładach V-VIII.

Przy i<ład UW. 57-lcu'ii mżżzzyniia ists y kakkaskicj został nnalezioriy w dmnu nieprzytomny i bez wyczuwalnego tętna. Członek rodziny rozpoczął reanimację sercowo-płucną. Pierwszym rytmem zauważonym przez pogotowie ratunkowe było migotanie komorowe. Pacjent został szczęśliwie uratowany.

Pacjent miał zawał mięśnia sercowego trzy lata temu i od tego czasu stale cierpiał na anginę. Podczas hospitalizacji nie stwierdzono u pacjenta zawału serca. Jednopostkciową tachyarytmię komorową wywoływano za pomocą zaprogramowanego pobudzania elektrycznego.

Kardiolog przepisał pacjentowi awuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanslo]metyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-ł-plperazynslo)butylo)-2,4-imldkzoliaynodlonu w dawce doustnej 350 mg, podawanej dwa razy dziennie po posiłku. Po czterech dniach terapii, arytmii nie dawało się wywołać w powtarzanych programowanych pobudzaniach elektrycznych. U pacjenta nie powtórzyły się przypadki zatrzymania pracy serca w ciągu następnych dwóch lat. Leczenie jest kontynuowane.

Przykład XV. 65-letni mężczyzna rasy czarnej miał ataki omdlenia poprzedzane kołataniem serca. W ciągu kilku poprzednich, miesięcy pacjent doświadczał częstych kołatań serca, raz z objawem prawie omdlenia. Chorował on uprzednio na nadciśnieniową chorobę sercowo-naczyniową, cukrzycę, odległy zawał mięśnia sercowego i otyłość.

Za pomocą programowanego pobudzania elektrycznego wywoływano przewlekłą jed^postaciową tachykardię komorową. Kardiolog przepisał pacjentowi awuchlorowodorek 1[[[5-(4-chlorofenylo-2-furanylo]metyleⁿo]kmino]-3-[4-(4-metylo-ł-plperkzynylo)butylo]-2,4imiaazolidsnodlonu w dawce doustnej 350 mg, podawanej raz dziennie po posiłku. Po kilku dniach leczenia a^tmia nie dała się wywoływać za pomocą powtarzalnego, programowanego pobudzania elektrycznego. W ciągu następnych trzech lat obserwowania nie wystąpiły dalsze przypadki omdleń lub zasłabnięć.

Przykład XVI. 58-^μι kobieta pochodzenia orientalnego cierpiała na kkrdlomiopktlę objawiającą się nawracającymi omdleniami. Frakcja wyrzutowa jej serca wynosiła 35%. Programowane elektryczne wzbudzanie serca (PES) wywoływało źle tolerowaną tachyarstmię komorową, nie reagującą na trzy różne leki przeciw a^tmii. Czwarty lek, montazina, zmniejszał tkchykrytmię i leczenie to kontynuowano, ale tkchykrytmia wywoływała wciąż podciśnienie. Został jej wszczepiony automatyczny aparat do kkrdlowersji-defibrylator (AICD).

Defibrylator wymieniano dwukrotnie z ciągu roku po wszczepieniu AICD. Monitor urządzenia zapisywał przewlekłą tkchykrstmlę komorową w czasie defibrylizacji. Po drugiej wymianie pacjentkę hospitalizowano. Przewlekła jednzpootkciowa tkchyarytmik komorową była wywoływana za pomocą PES. Odstawiono moricizinę i kardiolog przepisał awuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenslo)-2-fuI·anslo]metyleno]kminz]-3-[4-(4-metylo-1-piperazsnylo)butylo)-2,4-imidazoliaynoaionu po 350 mg, dwa razy dziennie po posiłku.

Po powtórzeniu PSE kilka dni później stwierdzono, że arytmia nie jest wywoływana i próg aeflbrylizkcji pozostał niezmieniony. W czasie kolejnego roku obserwacji nie dokonywano dalszscil wymian AICD.

Przykład XVII. 35-1ι^1ι kobieta miała 15-letnią historię częstych (dwa razy na miesiąc) ataków gwałtownego bicia serca trwających kilka godzin, którym towarzyszyły zawroty głowy i zmęczenie. Ataki te powodowały opuszczanie pracy.

Na transtelefonicznym monitorze obserwowano napady ta^yka^H nkdkomorowej. Lekarz przepisał pacjentce dwuchlorowoadrek 1-[[[5-(4-chlordfenyld)-2-furanylo]metyleno]amino]-3- [3- [4-(2-hydroksyetyl^o)-1-piperkzynylo) propylo) -2,4-lmlaazolidynodlonu w dawce doustnej 175 mg, podawanej raz dziennie po posiłku.

W ciągu następnego roku obserwowania, częstotliwość ataków zmniejszyła się do jednego w miesiącu, a obecność w pracy znacznie się poprawiła.

170 961

Przykład XVIII. 75-letni męzczyzna rasy kaukaskiej, palący od pięćdziesięciu lat miał udokumentowane monitoringiem transtelefonicznym ataki migotania przedsionków trzy razy w miesiącu mimo leczenia za pomocą digoksyny i chinidyny. Ataki te trwały czasami ponad osiem godzin i uniemożliwiały pacjentowi wykonywanie jego normalnych zajęć, takich jak zajmowanie się ogrodem, ze względu na osłabienie.

Lekarz przestawił leczenie z chinidyny na dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chłorofenylo)-2furanylo]metyleno]amino]-3- [3-(4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynyło]propylo]-2,4-imidazolidynodtonu, który podawano w dawce 175 mg na dzień. W ciągu obserwacji trwającej cztery miesiące częstotliwość ataków zmniejszyła się do jednego na miesiąc.

Przykład XIX. 40-letni mężczyzna rasy kaukaskiej cierpiał w ciągu kilku lat na częste kołatanie serca. Pacjent doświadczał niepokoju i zadyszki podczas napadów kołatania i obawy śmierci Intensywne badania nie wykazały strukturalnej choroby serca. Monitorowanie aparatem Holtera wykazywało 2500 PVC/dzień, jednoogniskowych z 50 sprzężeniami dziennie. Ani uspokajanie ani terapia propanololem nie były skuteczne.

Lekarz przepisał dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenyło)-2-furanylo]mctyleno]amino]-3-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2,4-imidazolidynodionu w dawce doustnej 350 mg. raz dziennie po posiłku.

Częstotliwość kołotania zmniejszyła się i nastąpiło zmniejszenie objawów niepokoju oraz zadyszki. Monitorowanie aparatem Holtera wykazywało teraz 250 PVC/dzień i brak repetetywnych postaci. Pacjent był ciągle kontrolowany i czuł się dobrze w ciągu następnych pięciu lat.

Przykład XX. 58-letni mężczyzna rasy czarnej, od dziesięciu lat cierpiący na niezałezną od insuliny cukrzycę i poziom cholesterolu przekraczający 300 mg/dl, dostał zawału mięśnia sercowego. Po upływie dwóch tygodni od zawału brak było objawów choroby poza dusznością przy wysiłku. Frakcja wyrzutowa jego serca wynosiła 29%, a monitorowanie aparatem Holtera w ciągu 24 godzin wykazywało 50 jednoogniskowych PVC/godzinę, okazjonalne sprzężenia i tachyarytmię komorową przy co piątym uderzeniu serca.

Kardiolog przepisał pacjentowi dwuchlorowodorek 1-[[[5-(4-chlorofenylo) -2-furanylo]metyleno]amino] -3- [4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo] -2,4-imidazolidynodionu dawce 350 mg, podawanej raz dziennie po posiłku. Powtórzony monitoring aparatem Holtera wykazał ustąpienie wszystkich postaci repetetywnych i średnio 9 PVC/godzinę. Pacjent czuł się dobrze w ciągu następnych trzech lat obserwacji.

Przykład XXI. Każdy z pacjentów opisanych w przykładach XIV-XIX może być leczony każdą postacią leku podaną w przykładach IX-XII, wykorzystującą substancje opisane w przykładach I-VIII.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych pochodnych mocznika użytecznych jako środki przeciw arytmii i migotaniu o ogólnym wzorze 1, wzór 1 w którym, w przypadku gdy A oznacza grupę 4-metylo-1-piperazynylową, Y oznacza grupę furanylową, Ri oznacza atom chloru w pozycji para, a R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, to n oznacza liczbę 4 lub 8, w przypadku gdy A oznacza grupę 4-morfolinową, Y oznacza grupę furanylową, Ri oznacza atom chloru w pozycji para, a R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczają atom wodoru, to n oznacza liczbę 8, w przypadku gdy A oznacza grupę 4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylową, Y oznacza grupę furanylową, Ri oznacza atom chloru w pozycji para, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, to n oznacza liczbę 3 lub 4, a w przypadku gdy A oznacza grupę 4-metylo-1-pipera/ynylową, Y oznacza wiązanie chemiczne, Ri oznacza grupę hydroksylową w pozycji para i R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają grupę metylową w pozycji meta, to n oznacza liczbę 4, znamienny tym, że związek o wzorze 2,

O h₂n

N—'(CHA -A . z n wzór 2 w którym n i A mają wyżej podane /nac/enie lub jego sól addycyjną z kwasem poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3 wzór 3

170 961 w którym-Ri, R?, R31 Y mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie przekształca się otrzymaną sól addycyjną z kwasem w wolną zasadę lub też ewentualnie przekształca się otrzymaną wolną zasadę w sól kwasu maleinowego.