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Verfahren zur Herstellung von N45-Nitro-2-furfuryliden)-1 -aminohydantoinen
Verfahren zur Herstellung von Ng5-Nitro-2-furfuryliden)-l -aminohydantoinen sind
bereits bekannt.
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So wird in der USA.-Patentschrift 2610181 ein Verfahren beschrieben,
bei dem entsprechendeAminohydantoine mit 5-Nitrofurfurol oder seinen Derivaten,
die 5-Nitrofurfurol abzuspalten vermögen, umgesetzt werden. Die hierzu benötigten
l-Aminb hydantoine werden auf recht komplizierten und langwierigen Wegen gewonnen.
So muß z. B. die erforderliche 2-Semicarbazidoessigsäure nach der USA.-Patentschrift
2 779 786 aus Chloressigsäure und Hydrazin unter Einhaltung peinlich genauer Vorschriften
hergestellt werden. Die Ausbeuten sind gering (etwa 35 bis 41)%). Andererseits ist
auch die Isolierung von als Zwischenprodukten anfallenden Hydrazinoessigsäureestern
nicht nur sehr schwierig und langwierig, sondern auch mit schlechten Ausbeuten verbunden.
Die Ausbeuten an diesen betragen etwa 30 bis 400/0.
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Weiterhin sind bereits verschiedene Verfahren, die die Herstellung
von N45-Nitro-2-furfuryliden)-I - aminohydantoin vereinfachen sollen, bekanntgeworden.
So wird nach dem in der österreichischen Patentschrift 211 325 beschriebenen Verfahren
zunächst N-Benzaldehyd-l-aminohydantoin hergestellt und dann die Benzaldehydgruppe
durch Behandlung mit verdünnten Säuren abgespalten und das erhaltene Aminohydantoin
mit 5-Nitrofurfurol kondensiert.
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Es ist auch bekannt, die erforderlichen Zwischenprodukte, wie den
2-Hydrazinoessigsäurealkylester
und die ß - Semicarbazidoessigsäure, nach vereinfachten
Verfahren herzustellen (österreichische Patentschrift 211 325, britische Patentschrift
757 822, Chemisches Zentralblatt 1959, S. 6127).
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Bei allen diesen Verfahren ist es jedoch notwendig, die anfallenden
Zwischenprodukte zu isolieren, da sonst die Bildung von N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-I-aminohydantoin
durch unliebsame Nebenreaktionen gestört wird, wie sich bei der Nacharbeitung der
genannten Verfahren jedoch ohne Isolierung der Zwischenprodukte gezeigt hat.
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Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von N45-Nitro-2-furfuryliden)-1-aminohydantoinen
der allgemeinen Formel
in der R und R1 Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
durch Umsetzung von a-Halogenfettsäuren und Hydrazin bzw. seinen Salzen, Behandlung
der erhaltenen Hydrazinofettsäurealkylester mit Alkalicyanaten, Behandlung der erhaltenen
2-Semicarbazidofettsäurealkylester mit Säuren und Umsetzung der erhaltenen 1-Aminohydantoine
mit 5-Nitrofurfurol oder seinem Diacetat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
die a-Halogenfettsäuren mit dem Hydrazin bzw. seinen
Salzen, gegebenenfalls nach
Zugabe von Alkali, in Gegenwart von Wasser und/oder Alkoholen umsetzt, das erhaltene
Reaktionsgemisch mit Mineralsäure behandelt, vom erhaltenen Hydrazinsalz abfiltriert,
das Filtrat zunächst mit Natriumcarbonat neutralisiert und anschließend mit Alkalicyanaten
behandelt, die erhaltene Lösung der 2-Semicarbazidofettsäurealkylester mit wäßriger
Schwefelsäurelösung ansäuert und anschließend mit konzentrierter Schwefelsäure bei
Temperaturen bis 85° C behandelt, das
erhaltene Gemisch zum Sieden
erhitzt und die erhaltene, I-Aminohydantoine enthaltende Lösung mit dem 5-Nitrofurfurol
bzw. seinem Diacetat umsetzt.
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In einer einzigen Verfahrensstufe werden Ausbeuten von 75 bis 80%,
bezogen auf das umgesetzte 5-Nitrofurfurol, erhalten. Zum Beispiel werden a-Halogenessigsäuren
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mit Hydrazinhydrat, welches auch aus seinen
Salzen durch den Zusatz der berechneten Menge Alkalien in Wasser, Alkoholen oder
deren Gemischen in Freiheit gesetzt werden kann, zu Hydrazinoessigsäurealkylestern
umgesetzt. Die erhaltenen Hydrazinoessigsäurealkylester brauchen nicht isoliert
zu werden, sondern das überschüssige Hydrazin wird durch den Zusatz einer Mineralsäure,
wie Salzsäure oder vorteilhafter Schwefelsäure, aus dem Reaktionsgut nach Möglichkeit
vollständig als Salz entfernt und kann wiederum für neue Ansätze Verwendung finden.
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Die alkoholischen Mutterlaugen werden zweckmäßig auf ein Drittel
des Volumens eingedampft und neutralisiert. Sodann werden durch den Zusatz von Alkalicyanat
innerhalb einer Stunde die entsprechenden Semicarbazidofettsäurealkylester erhalten,
deren Lösung mit so viel konzentrierter Schwefelsäure versetzt wird, daß die Temperatur
85"C nicht übersteigt und die Konzentration der Schwefelsäure 25 bis 35°/o beträgt.
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Nun erwärmt man noch 15 bis 30 Minuten auf 75 bis 85"C, bringt anschließend
25 Minuten zum Sieden und tropft daraufhin die 5-Nitro-furfurollösung oder die eines
Derivates des 5-Nitrofurfurols, wie des Diacetats, die leicht 5-Nitrofurfurol abzuspalten
vermögen, bei 60 bis 65"C hinzu. Die N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-1 -aminohydantoine
bilden sich in großer Reinheit und fallen aus.
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Bei der Umsetzung zwischen Halogenessigsãuren und Hydrazin hat sich
die Verwendung höherer Alkohole, wie Propanol, Butanol oder Äthanol, vorzüglich
bewährt. Verwendet man niedere Alkohole, wie Methanol oder Athanol allein als Lösungsmittel,
wird die Entfernung des überschüssigen Hydrazins als Sulfat wegen der Löslichkeit
des letzteren in niederen Alkoholen erschwert. Uberraschend zeigte es sich nun,
daß bei Anwendung von Alkoholgemischen, vorzüglich des Butanols mit Methanol, eine
sehr einfache und vollständige Abtrennung des Hydrazins möglich ist. Das erfindungsgemäße
Verfahren ergibt außerordentlich reine N-(5-Nitro-2-furfuryliden)- 1 aminohydantoine
und ermöglicht eine vorzügliche Wiedergewinnung des nicht umgesetzten Hydrazins.
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Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung
der N-(5-Nitro-2-fur furyliden)-l-aminohydantoine wird eine erheblich kürzere Zeit
als bei den bekannten Verfahren benötigt.
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So benötigt man insgesamt nur 6 bis 8 Stunden, um von den Halogenessigsäuren
und Hydrazin aus N-(5-Nitro-2-furfuryliden)- 1 -aminohydantoin zu erhalten, während
nach den bekannten Verfahren allein die Herstellung der Semicarbazidoessigsäuren
oder ihrer Ester mindestens 8 bis 10 Stunden, in technischem Maßstab 1 bis 11/2
Tage, in Anspruch nimmt. und die weitere Verarbeitung zu den entsprechenden Hydantoinen
in mehreren Tagen erfolgt.
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Als Einstufenverfahren weist das erfindungsgemäße Verfahren auch
erhebliche Einsparungen in appara-
tiver Hinsicht auf. Ebenso ist es nach dem bekannten
Verfahren unbedingt notwendig, stets die Semicarbazidoessigsäure oder ihre Ester
rein abzuscheiden, bevor diese zu Aminohydantoinen cyclisiert werden. Nach dem erfindungsgemaßen
Verfahren ist dieses nicht notwendig, wobei die Ausbeuten des erfindungsgemäßen
Verfahrens in bezug auf die umgesetzte Halogenessigsäure und Hydrazin um etwa 20
bis 250/o höher - in bezug auf Nitrofurfuroldiacetat etwa gleich bzw. maximal 4°/o
höher -liegen als nach dem bekannten Verfahren.
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Den bekannten Verfahren gegenüber stellt das erfindungsgemäße Verfahren
einen Weg dar, auf dem das N-(5-Nitro-2-furfuryliden)- 1 -aminohydantoin aus einfachen
und billigen Ausgangsmaterialien in einer einzigen Stufe, ohne die kostspielige
und zeitraubende Isolierung der Zwischenprodukte in erheblich kürzerer Zeit als
nach den bekannten Verfahren hergestellt wird.
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Im einzelnen liegen die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens
noch darin, daß keine wasserfreien organischen Lösungsmittel benötigt werden, Wasserdampfdestillationen
oder ähnliche apparativ schwierige Verfahrensweisen vermieden werden und auch die
Aufarbeitung des Endproduktes nicht durch die Verwendung von Alkalialkoholaten erschwert
wird.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele
erläutert: Beispiel 1 5210 g Hydrazinsulfät werden in 11 Wasser suspendiert. Unter
Rühren werden in diese Suspension 3 1 420/obige technische Natronlauge eingeleitet.
Unter Wärmeentwicklung setzt eine lebhafte Reaktion ein.
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Wenn diese nachgelassen hat, werden 1500 ml Methanol zugesetzt. Nun
wird unter Rückfluß auf 82 bis 85"C erhitzt und weitere 2150 ml 420/0ige Natronlauge
innerhalb 15 bis 20 Minuten zufließen gelassen. Man kocht noch 15 Minuten, setzt
jetzt 3500ml Methanol in der Siedehitze hinzu, kocht noch 10 Minuten und erhält
einen dicken Kristallbrei von Natriumsulfat. Man kühlt das Reaktionsgefäß auf 15
bis 20"C ab und saugt vom Natriumsulfat ab. Aus der erhaltenen Hydrazinhydratlösung
werden bei 95"C Innentemperatur 5200 ml Flüssigkeit abdestilliert. In den Destillationsrückstand
werden 845 g Chloressigsäure in 1500ml n-Butanol eingeleitet. Die Reaktionsmischung
kommt innerhalb kurzer Zeit zum Sieden. Die Temperatur bleibt hierbei zwischen 85
und 88"C (azeotropes Methanol-Butanol-Wassergemisch). Die Dauer des Zutropfens der
Chloressigsäure-Butanol-Lösung beträgt 30 bis 40Minuten. Daraufhin kocht man noch
45 bis 60 Minuten unter Rückfluß. Dann wird die Lösung unter Rühren auf etwa 15"C
oder auf Zimmertemperatur abgekühlt und unter Rühren und gegebenenfalls Kühlen eine
erkaltete Mischung von 2000 ml konzentrierte Schwefelsäure (rein, 900/oig) und 2500
ml Butanol langsam innerhalb 20 bis 30 Minuten zufließen gelassen. Das überschüssige
Hydrazin fällt als Sulfat aus. Man saugt dieses ab, wäscht mit Butanol und dann
nochmals mit etwa 2500 ml Eiswasser nach. Es werden 2410 g Hydrazinsulfat als erste
Fraktion erhalten. Das Filtrat wird nun bei Wasserstrahlvakuum und einer Temperatur
von 60 bis 85"C eingedampft. Man erhält etwa 5525 ml Destillat, aus.welchem 2620
mol Rohbutanol abgetrennt
werden. Der Destillationsrückstand wird
auf 15 bis 20"C abgekühlt, wobei noch etwa 800 g Hydrazinsulfat durch Absaugen zurückgewonnen
werden. Das viskose, rötlichgelbe Filtrat wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit
Soda neutralisiert (pH 7,0 bis 7,2).
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Bei Raumtemperatur werden unter Rühren 796 g 81 ,670/oiges Kaliumcyanat
innerhalb 30 Minuten eingetragen. Durch abwechselnde Zuführung von 21 ,20/oiger
Schwefelsäure wird der pH stets auf 7,0 bis 7,2 gehalten (Verbrauch an Schwefelsäure
insgesamt 700 ml). Nach beendeter Zuführung wird noch 30 Minuten gerührt und schließlich
wird durch weiteres Zufließenlassen von 21,20/oiger Schwefelsäure (Temperatur 20
bis 30"C) der pH auf 2 eingestellt. Es werden insgesamt 2000 ml verdünnte Schwefelsäure
verbraucht, wobei gelegentlich starkes Aufschäumen auftritt. Das Reaktionsgut, welches
nun milchig getrübt ist, wird mit 2200ml konzentrierter Schwefelsäure (rein, 90%ig)
so versetzt, daß beim Zulaufen der Schwefelsäure die Temperatur nicht über 85"C
steigt. Nach der Beendigung der Schwefelsäurezugabe wird noch 20 Minuten bei 78
bis 85"C gerührt, aufgeheizt und 30 Minuten bei 95 bis 96"C gerührt. Anschließend
wird unter Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt, wobei sich ein kristalliner Niederschlag
(Sulfate) abscheidet. Dieser wird abgesaugt und mit 2500ml Methanol ausgewaschen.
Das Filtrat stellt eine hellrotgelbe, ölige, aber klare, aus zwei Schichten bestehende
Lösung dar, welche nun mit 750ml Eisessig versetzt und unter Rühren auf 60"C erwärmt
wird.
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In diese Lösung wird unter Rühren bei 60 bis 65"C eine warme Lösung
von 925 g 5-Nitro-furfuroldiacetat in 1800ml Methanol innerhalb 10 Minuten zufließen
gelassen. Bereits nach 8 Minuten beginnt sich das N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-2-aminohydantoin
in schönen gelben mikrokristallinen Nadeln abzuscheiden. Man rührt nach der Beendigung
der 5-Nitro-furfuroldiacetatzugabe noch 30 Minuten bei 65"C und kühlt auf 5 bis
15"C ab. Man saugt ab, wäscht die Kristalle zuerst mit Wasser neutral und dann mit
etwas kaltem Methanol, bis das Filtrat farblos geworden ist. Die Kristalle werden
bei 40 bis 50"C getrocknet.
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Ausbeute etwa 760 g, Schmp.: 270"C (unter Zersetzung).
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Aus der Mutterlauge lassen sich nach dem Verdünnen mit Wasser und
Stehen in der Kälte noch etwa weitere 50 bis 60 g erhalten.
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Beispiel 2 62,5 g (= 1 Mol) 800/oiges Hydrazinhydrat werden mit 60
ml Methanol vermischt. Diese Mischung wird zum Sieden erhitzt. Daraufhin wird unter
Rühren tropfenweise eine Lösung von 30g (= 0,32Mol) Chloressigsäure in 60 bis 70ml
Methanol etwa in 30 bis 45 Minuten zugetropft. Schließlich wird noch 1 Stunde zum
Sieden erhitzt. Daraufhin läßt man erkalten, wobei sich zwei Schichten bilden. Nun
stellt man den Rührer wieder an und läßt ein Gemisch von 50 ml konzentrierter -
Schwefelsäure und 70 ml Methanol oder ein Gemisch von etwa 200 ml konzentrierter
Salzsäure und 100 ml Methanol, oder eine mit Salzsäuregas gesättigte Methanollösung,
welche pro 100 ml etwa 30 bis 40 g Salzsäure enthält, zutropfen. Es entsteht ein
dicker Kristallbrei von Hydrazinsulfat. Man rührt noch 20 Minuten weiter und saugt
ab. Der Niederschlag wird mit 50ml
Methanol gewaschen. Man erhält etwa 50 gHydrazinsalze.
Aus dem Filtrat wird das Methanol bis auf ein Drittel des Volumens durch Abdestillation
zurückgewonnen. Der Rückstand von 40 bis 60 ml Volumen, der gegebenenfalls nochmals
filtriert wird, wird schließlich mit Wasser auf ein Volumen von 130 bis 150 ml gebracht,
mit etwa 15 bis 20 g wasserhaltiger Soda neutralisiert und nun mit 20 bis 25 g gepulvertem
Kaliumcyanat unter Rühren innerhalb 30 Minuten versetzt. Dann wird noch 30 Minuten
weiter gerührt, wobei gewöhnlich eine milchige Trübung auftritt. Sodann wird tropfenweise
mit 200/obiger wäßriger Schwefelsäure angesäuert. Das Gesamtvolumen beträgt nun
etwa 160 bis 170 ml. Nun läßt man unter Rühren 70 bis 80 ml konzentrierte Schwefelsäure
dergestalt zufließen, daß die Temperatur nicht über 85"C steigt. Nachdem die Zugabe
der Schwefelsäure beendet ist, wird 20 bis 30 Minuten weiter auf 70 bis 85"C gehalten,
dann 25 Minuten zum Sieden erhitzt und dann portionsweise eine Lösung von 40 g 5-Nitrofurfuroldiacetat
in 80 ml Methanol hinzugefügt, noch 20 bis 30 Minuten -auf 80 bis 90"C erhitzt,
so daß eine leuchtendrote Farbe des Reaktionsgutes eintritt, sodann mit dem doppelten
Volumen Wasser verdünnt und 1 Stunde zur vollkommenen Abscheidung des Reaktionsgutes
stehengelassen.
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Rohausbeute: etwa 46g vom Schmp.: 220 bis 230"C.
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Die Kristalle werden zuerst mit 70 ml Methanol ausgekocht, dann aus
Eisessig in Gegenwart von etwas Tierkohle umkristallisiert.
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Schmp.: 258 bis 260"C unter Zersetzung.
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Gesamtausbeute: etwa 28 g.
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In analoger Weise erhält man bei Verwendung von a-Brom- oder a-Chlorpropionsäure
das N45-Nitro-2 - furfuryliden) -1- amino - 5 - methylhydantoin vom Schmp.: 218
bis 220"C.
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Bei der Verwendung von a-Halogenbuttersäure erhält man das N5-Nitro-2-furfuryliden)-
1 -amino-5-n-butyl-hydantoin vom Schmp.: 174 bis 177"C.