PL169106B1

PL169106B1 - Sposób wytwarzania dyspergowalnej w wodzie tabletki PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL169106B1
Application number: PL92300134A
Authority: PL
Inventors: Krystyna E Fielden
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1991-01-30
Filing date: 1992-01-29
Publication date: 1996-06-28
Also published as: HUT67019A; NO932422L; IL100796A0; DK87893D0; SK81793A3; EP0522128B1; IT1257473B; NO306697B1; HU221677B1; IE77165B1; FI933401A0; ITRM920069A0; DE4290300T1; HU211161A9; DE69207656D1; GR3019545T3; DK87893A; JP2000273045A; SE9302363D0; US5556639A

Abstract

1. Sposób wytwarzania dyspergowalnej w wodzie tabletki, w którym miesza sie substancje aktywna z glinka peczniejaca, dodatkowo ze skutecznie dzialajaca iloscia farma- ceutycznie dopuszczalnego srodka rozsadzajacego oraz farmaceutycznie dopuszczalnym plynem w ilosci wystarczajacej do utworzenia granulek, po czym suszy sie granulki i ewentualnie miesza sie granulki z innymi ewentualnymi nosnikami lub zaróbkami, takimi jak srodki smarujace, poslizgowe, smakowo-zapachowe i srodki rozsadzajace, prasuje sie granu- lat w tabletki, znamienny tym, ze 0,25-40% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnej glinki peczniejacej laczy sie z co najmniej 60% wagowych acyklowiru lub 2-90% wagowych lamotrigine jako zwiazkiem aktywnym leczniczo i dodatkowo z farmakologicznie dopusz- czalnym srodkiem rozsadzajacym, ewentualnie dodaje sie wypelniacz i tworzy sie granulki, i ewentualnie powleka sie otrzymana tabletke. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania dyspergowalnej w wodzie tabletki zawierającej acyklowir lub lamotrigine. .

Terapeutycznie aktywne substancje lub leki są często podawane chorym w formie tabletek, w sytuacjach gdy lek jest przeznaczony do podawania doustnego, ponieważ tabletki są formą farmaceutyczną szczególnie dogodną do wytwarzania, składowania i ogólnie, użytkowania. Jednak mogą wystąpić problemy z podawaniem takich tabletek w przypadku chorych, którzy mają trudności z połykaniem tabletek (np. u dzieci lub ciężej chorych), zwłaszcza jeśli tabletki mają większy wymiar wynikający z wymaganej ilości leku w każdej tabletce. Rozwiązaniem tych problemów jest opracowanie formy tabletek, tak by można je było dyspergować w wodzie tworząc zawiesinę zawierającą lek, którą następnie może chory wypić.

Znane dyspergowalne w wodzie tabletki obejmują formy musujące, które zasadzają się na tworzeniu gazu szybko rozdrabniającego tabletkę, lecz wiążące się to z drogimi metodami wytwarzania i ścisłymi regulacjami dotyczącymi takiego wytwarzania. W innych znanych dyspergowalnych w wodzie tabletkach wykorzystuje się substancje rozsadzające, takie jak mikrokrystaliczna celuloza zastosowana w dyspergowalnych tabletkach Feldene Przeprowadzone badania dobrze znanych substancji rozsadzających (włączanych zarówno wewnętrznie jak i zewnętrznie do wstępnie ukształtowanych granulek) takich jak glikolan sodowy skrobi (np. Primogel ^(TM), Explotab ^(TM)), usieciowany poliwinylopirolidon (np. Kollidon CL^(TM)) oraz usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa (np. Starch, Avicel Ph 102 oraz

169 106

Ac-Di-Sol ^(TM)) w tabletce acyklowiru, wykazały, że nie dają one zadowalającej handlowo tabletki dyspergowalnej w wodzie. Ponadto przebadano żywicę jonowymienną (Amberlite 1RP88 ⁽™^}) jako substancję rozsadzającą oraz dołączono środki powierzchniowo czynne [np. siarczan laurylowo-sodowy oraz dokusan sodowy, sól sodową sulfobursztynianu l,4-dwu(2etyloheksylowego)] - próbując polepszyć zwilżanie tabletki i przenikanie wody w trakcie dyspergowania - lecz we wszystkich przypadkach czas rozpadu był znaczny.

Sposób wytwarzania dyspergowanej w wodzie tabletki polega na tym, że miesza się substancję aktywną z glinką pęczniejącą, dodatkowo ze skutecznie działającą ilością farmaceutycznie dopuszczalnego środka rozsadzającego oraz farmaceutycznie dopuszczalnym płynem w ilości wystarczającej do utworzenia granulek, po czym suszy się granulki i ewentualnie miesza się granulki z innymi ewentualnymi nośnikami lub zarobkami, takimi jak środki smarujące, poślizgowe, smakowe i środki rozsadzające, prasuje się granulat w tabletki, przy czym 0,25-40% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnej glinki pęczniejącej łączy się z co najmniej 60% wagowych acyklowiru lub 1-90% wagowych lamotrigine jako związkiem aktywnym leczniczo i dodatkowo z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem rozsadzającym i ewentualnie dodaje się wypełniacz, a następnie tworzy się granulki.

Glinki pęczniejące takie jak Veegum^(TM) i inne krzemiany magnezowo-glinowe zbadano uprzednio i zaproponowano do stosowania jako substancje rozsadzające, lepiszcza i substancje smarujące przy wytwarzaniu tabletek lecz te badania i sugestie odnosiły się wyłącznie do tabletek przeznaczonych do połykania nie zaś do tabletek dyspergowalnych w wodzie (Rubenstein, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design (1990) w przypadku substancji rozsadzających patrz str. 312 i 314). Ponadto, nigdy nie wyrażono sugestii, że glinka mogłaby spełnić ostrzejsze wymogi dla tabletek dyspergowalnych. Tabletki przeznaczone do połykania muszą jedynie cechować się czasem rozpadu poniżej 15 minut i być zdolne podczas rozpadu w wodzie do tworzenia cząstek mogących przejść przez otwory wielkości 2,00 mm (Badanie tabletek przeznaczonych do połykania według Farmakopei Brytyjskiej). Tak długie czasy rozpadu oraz duże rozmiary cząstek są całkiem nieodpowiednie w przypadku tabletki dyspergowalnej.

Nawet w przypadku gdy glinki pęczniejące zaproponowano jako substancje rozsadzające tabletki przeznaczone do połykania, nie były one uznane jako zbyt przydatne do tego celu, ponieważ ich zbliżony do białego wygląd często może odbarwiać tabletkę, a także ponieważ nie są tak skuteczne jak inne substancje rozsadzające (Banker i Anderson - Theory and Practice of Industrial Pharmacy str. 328 (1986) oraz Bhargava i in. - Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(15), 2093-2102 (1991)). Istotnie, bentonit określono w: Marshall and Rudnic, Modern Pharmaceutics (1990) str. 374 jako najmniej pęczniejący spośród dziesięciu wymienionych substancji rozsadzających. W wyżej wymienionych cytowanych poradnikach nie wspomniano jak glinka pęczniejąca powinna być dołączona tzn. przez dodanie intragranularne czy też ekstragranularne. W pierwszym przypadku, glinka byłaby włączona do mieszaniny, z której jest tworzony granulat; w drugim przypadku glinka byłaby dodana do wstępnie uformowanego granulatu.

W J.Pharm.Sci., 55, 1244 (1966), Wai i in. dokonali przeglądu następujących publikacji dotyczących glinek pęczniejących takich jak Veegum i bentonit jako substancji rozsadzających: Wai i in., J.Pharm.Sci., 55,12 15 (1966); Granberg i in., J.Am.Pharm.Assoc.Sci., 38,648 (1949); Gross i in., J.Am.Pharm.Assoc.Sci., 41 157 (1952); Firouzabadian i in., J.Am.Pharm.Assoc.Sci., 43,248 (1954); Ward i in., Drug Cosmetic Ind., 91,35 (1962); Nair i in., J.Am.Pharm.Assoc.Sci., 46, 131 (1957); oraz Patel i in., Indian J.Pharm., 19, Jan. 1957. Następnie Wai i in. porównali trzy gatunki Veegum oceniając zarówno addycję ekstragranulamą jak i intragranularną i doszli do wniosku, że glinki nie były dobrymi substancjami rozsadzającymi w przypadku gdy były granulowane na mokro (tzn. w przypadku addycji intragranularnej); od tego momentu zaczęli rekomendować addycję ekstragranulamą. Ponadto R. T. Vanderblit & Co. (Wytwórca Veegum) w publikacji Veegum - uniwersalny składnik form farmaceutycznych na str. 19 opisuje formę w postaci tabletki, w której Veegum jest dodawany po granulacji (tabletka nr 2). W publikacji tej nie ma odniesienia do formy tabletki, w której Yeegum jest dodawany w czasie granulacji.

169 106

W przeciwieństwie do powyższych rekomendacji, ustalono, że glinkę pęczniejącą taką jak Veegum należy dodać podczas granulacji dla spełnienia normy Farmakopei Brytyjskiej (B.P) dla tabletek dyspergowalnych (obecnie ustalonej jako czas dyspergowania 3 minuty lub krótszy). Jeśli glinka pęczniejąca jest dodawana dopiero po granulacji, czas dyspergowania jest zbyt długi by spełnić powyższą normę.

Stosując Veegum i inne glinki pęczniejące w sposób opisany powyżej, można wytworzyć dyspergowalne w wodzie tabletki zawierające substancje terapeutycznie aktywne. Uzyskane tabletki można łatwo dyspergować w wodzie tworząc zawiesinę, która może być wypita przez chorego.

Wyżej określona terapeutycznie aktywna substancja, to jest acyklowir lub lamotrigine, użyta w tabletce wytworzonej zgodnie z niniejszym wynalazkiem jest w dalszym ciągu niniejszego tekstu zwana substancją aktywną.

Szybko dyspergowalna w wodzie tabletka otrzymana sposobem według wynalazku ma dodatkowo tę korzystną cechę, że spełnia próbę Farmakopei Brytyjskiej (BP test (1988) t.U, str. 895) dla tabletek dyspergowalnych pod względem czasu dyspergowania i jakości dyspergowania (tzn. przechodzenia przez sito 710 gm). Oznacza to, że tabletki zdolne są do dyspergowania w wodzie w ciągu 3 minut spełniając warunek przejścia zawiesiny przez sito o otworach 710 gm.

Czas dyspergowania tabletki wytworzonej sposobem według wynalazku wynosi korzystniej poniżej 2 minut, bardziej korzystnie 1,50 minuty, a najbardziej korzystnie poniżej 1 minuty.

Dalszą korzystną cechą tabletek wytworzonych sposobem według wynalazkujest to, iż z powodu utworzenia stosunkowo drobnej zawiesiny, tabletka będzie się charakteryzować krótszym czasem rozpuszczania a zatem lek może być znacznie szybciej wchłonięty do krwi. Ponadto krótkie czasy dyspergowania i stosunkowo drobne zawiesiny uzyskane z tabletek wytworzonych sposobem według wynalazku są również korzystne w przypadku tabletek przeznaczonych do połykania. Zatem tabletki wytworzone sposobem według wynalazku mogą się nadawać zarówno do dyspergowania w wodzie, jak i do bezpośredniego połykania. Tabletki wytworzone według wynalazku, które są przeznaczone do połykania, są korzystnie powlekane aby ułatwić łykanie. Jednak takie powlekanie zwiększa czas dyspergowania, określony zgodnie z wyżej wspomnianą próbą Farmakopei Brytyjskiej, do 5 minut.

Po przejściu zawiesiny przez sito 710 gm, zasadniczo nie powinno być pozostałości, z wyjątkiem fragmentów powłoki tabletki, pozostałych na sicie lub przylegających do dolnej powierzchni krążka, jeśli pozostaje jakakolwiek pozostałość winna się składać z miękkiej masy bez namacalnie zwartego, niezwilżonego rdzenia.

W następującej tabeli zestawiono rozkład wielkości cząstek zawiesiny, w szczególności w przypadku gdy substancją aktywną jest acyklowir, przy coraz bardziej korzystnych wartościach podanych od lewej do prawej.

Tabela 1

Wymiar cząstek (m)*	Norma BP	Korzystnie	Bardziej korzystnie	Najbardziej korzystnie
<710	<100%	100%	100%	100%
<300	-	>50%	>70%	>80%
<200	-	-	>50%	>70%
<150	-	-	-	>50%

średnica równoważnej objętości sferycznej

Lamotrigine (tzn. 3,5-diamino-6-{2,3-dichlorofenylo}-l,2,4-triazyna), bardziej korzystnie acyklowir lub farmaceutycznie dopuszczalne sole tych substancji mają dopuszczalną dyspergowalność w wodzie. Odpowiednią solą lamotrigine jest sól izetionianowa (tzn. 2-hydroksymetanosulfonian). Należy rozumieć, że odniesienie do którejkolwiek substancji aktywnej obejmuje także dowolne farmaceutycznie dopuszczalne sole tej substancji.

16!) 106

Używane w niniejszym tekście określenie glinka pęczniejąca obejmuje glinki w postaci warstw (takie jak smektyty), porowate glinkowe minerały włókniste, oraz syntetyczne glinki odnoszące się pod względem struktury do glinek w postaci warstw lub porowatych glinek włóknistych.

Określenie glinki w postaci warstw używane w niniejszym tekście obejmuje zasadniczo jednorodne glinki w postaci warstw i ich mieszaniny, oraz interstratyfikowane lub mieszane glinki w postaci warstw. Zasadniczo jednorodne glinki w postaci warstw obejmują grupę smektytu, np. typów dioktahedralnego i trioktahedralnego. Przykładami smektytów dioktahedralnych jest grupa montmorylonitu (montmorylonoidy); krzemian magnezowo-glinowy i inne (np. wapniowy) taki jak Veegum różnych gatunków, np. Veegum, Veegum HV, Veegum F i Veegum WG); almasilat; ziemia fulerska (np. Surrey finest); amerykańska ziemia fulerska; bentonit; bajdelit; montmorylonit cheto, montmorylonit Wyoming; montmorylonit Utah; montmorylonity Tatalia i Chambers; oraz smektyty o dużej zawartości żelaza, takie jak nontrit (np. nontronit Garfielda) oraz smektyty żelaziste.

Przykładami trioktahedralnych smektytów (znanych także jako saponity) są Swinefordit, hektoryt, stewensyt. Przykładami smektytów zawierających bardziej nietypowe składniki są: Volkhonite, Medmontite, Sauconite, smektyty niklowe oraz smektyty wanadowe. Podobnie jak grupa montmorylonitu, pokrewne smektyty takie jak wermikulity również mogą znaleźć zastosowanie.

Określenie glinki interstratyfikowane lub o mieszanych warstwach, używane w niniejszym tekście obejmuje glinki o różnych warstwach ułożonych w strukturze regularnej lub nieregularnej. Najbardziej powszechne przykłady takich glinek mają na ogół dwa składniki w zasadniczo równych proporcjach; nadano im nazwy minerałów, takie jak rektoryt (mika-smektyt), hydrobiotyt (biotyt-wermikulit), korrensiten (chloryt-smektyt), alletyt (talk-saponit). Bardziej nieregularne ustawienia obejmują: illit-smektyt, chloryt-smektyt i kaolinit-smektyt. Dalszymi przykładami interstratyfikowanych glinek są tosudyt, tarasowit, allewardit, bentonit japoński (glinki kwaśne), glinka kwasowa AWAZU oraz kaolinit-smektyt. Inne glinki o mieszanych warstwach mogą obejmować jeden lub więcej spośród następujących minerałów: clinchlore, chamozyt, nimit turyngit, sudoit i kookeit. Znane są również smektyty o mieszanej warstwie, np. warstwy interdyspergowanego montmorylonitu i beidellitu. Warstwy glinek o mieszanych warstwach mogą być jednorodne lub niejednorodne.

Określenie porowate włókniste glinki obejmuje paligoskit i sepiolit, jak np. atapulgit i amerykańską ziemię fulerską. Określenie glinki syntetyczne używane w niniejszym tekście obejmuje materiały o strukturze pokrewnej do glinek w postaci warstw i porowatych glinek włóknistych, takich jak hektoryt syntetyczny (krzemian litowo-magnezowo-sodowy), np. laponit⁽™ .

Należy rozumieć, że w ramach niniejszego wynalazku następujące klasy glinek mają zastosowanie oddzielnie lub w połączeniu lub w glinkach o mieszanych warstwach: kaolinity, serpentyny, pirofylity, talk, mika, łamliwa mika, chloryty, smektyty i wermikulity, paligorskity i sepiolity. Innymi filosilikatami (glinkami), które można zastosować do wytwarzania tabletek sposobem według wynalazku są allofan i imogolit.

Następujące pozycje literaturowe dają opis charakterystyki glinek powyższych typów: Chemistry of Clay and Clay Minerais, wyd. A.C.D. Newman, Mineralogical Society Monograph No.6, 1986, rozdz. 1, S. W. Bailey, Summary of recommendations of AIPAEA Nomenclature Committee, Clay Minerals 15,85-93; oraz Handbook of Determinative Methods in Mineralogy, 1987, rozdz, 1 napisany przez P.L. Halla.

Odpowiednio, glinką pęczniejącą jest farmaceutycznie dopuszczalna krystaliczna glinka mineralna o strukturze sieciowej rozszerzającej się przy uwadnianiu (hydratacji), korzystnie farmaceutycznie dopuszczalny smektyt lub glinka atapulgitowa, zwłaszcza montmorylonoid, korzystniej montmorylonoid wybrany z grupy składającej się z montmorylonitu, sauconitu, wermikulitu, bentonitu i hektorytu, jeszcze korzystniej krzemian magnezowo-glinowy, a najkorzystniej Veegum (TM. Określenie smektyt używane w niniejszym tekście w odniesieniu do

169 106 tabletek wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje smektyty jak tu zilustrowano i w odniesieniu do: O’Brian P. i Williamson C.J. w Clays and Clay Minerals vol. 38, No. 3, str. 322-326, 1990 i innych odsyłaczy dotyczących nazewnictwa glinek wymienionych dotychczas.

Określenie krzemian magnezowo-glinowy używane w niniejszym tekście w odniesieniu do tabletek wytwarzanych sposobem według wynalazku należy rozumieć jako obejmujące krzemian magnezowo-glinowy określony w Farmakopei Brytyjskiej, tom 1, str. 27-28,1988 oraz krzemian magnezowo-glinowy określony w Farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki, Narodowy Formularz XVI, str. 1943-1944, 1990. Korzystnie, wyżej wymieniony krzemian jest w formie mikrodrobnego proszku o wymiarze według normy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 325, lepkość 0,25 Pas (±25%) dla 5,5% wag. zawiesiny wodnej i zapotrzebowania kwasu (objętości (ml) 0,1 N kwasu solnego wymaganego do zmniejszenia pH jednego grama do 4) wynoszącego 6-8; taki materiał jest dostępny jako VEEGUM F (R.T. Vanderblit Co., New York, N.Y., U.S.A.; K & K-Greeff Chemicals Ltd., Croydon Surrey CR9 3QL, Anglia).

Ilość glinki pęczniejącej zastosowanej w sposobie według wynalazku zależy zasadniczo od ciężaru wytwarzanej tabletki. Doświadczenia z acyklowirem wskazują, że dla wytwarzania tabletki 100 mg, można użyć ilości tak niskich, jak 0,25% wag. glinki pęczniejącej, podczas gdy dla wytworzenia tabletek około 1000 mg do 1200 mg mogłoby być użyte aż 40% wag. glinki pęczniejącej dla uzyskania zadowalająco dyspergowalnej tabletki. Inne praktyczne względy, takie jak słabe właściwości dotyczące płynięcia i tłoczenia, mogą jednakże ograniczyć maksymalny udział procentowy glinki, którą można wprowadzić przy danym ciężarze tabletki. W naszych doświadczeniach użyto aż do 40% wagowych glinki pęczniejącej dla tabletki o całkowitym ciężarze 1100 mg; dawało to drobne zawiesiny oraz krótkie czasy dyspergowania.

Zatem dla wytwarzania tabletki dyspergowalnej zawierającej substancję aktywną wyżej określoną jako acyklowir lub lamotrigine, odpowiednia intragranularna ilość glinki pęczniejącej takiej jak krystaliczna glinka mineralna, np. krzemian magnezowo-glinowy mieści się w ogólnych zakresach od 0,25 do 40% wag., bardziej korzystnie od 0,5 do 40% wag., jeszcze bardziej korzystnie od 1 do 40% wag., jeszcze bardziej korzystnie od 2 do 20%, jeszcze bardziej korzystnie od 2,5 do 20% wag., jeszcze bardziej korzystnie od 3 do 10% wag. i najkorzystniej od 5 do 10% wag., najbardziej pożądane jest około 5% wag.

Tabletki wytwarzane sposobem według wynalazku będą zasadniczo zawierać określoną uprzednio ilość substancji aktywnej, zależną od rodzaju związku, pożądanego dawkowania oraz całkowitego ciężaru tabletki.

Wytwarzane sposobem według wynalazku tabletki acyklowiru zasadniczo zawierają od 100 do 1000 mg, korzystnie od 200 do 800 mg, tak jak 400 do 800 mg substancji aktywnej. Takie jednostki dawkowania można podawać jeden lub więcej razy, np. aż do pięciu razy dziennie, według uznania lekarza, zgodnie z wiekiem i stanem chorego oraz szczególnym przypadkiem chorobowym podlegającym leczeniu. W przypadku tabletki acyklowiru o całkowitym ciężarze około 1000 do 1200 mg zawierającej około 750 do 850 mg acyklowiru, ilość intragranularna glinki pęczniejącej, np. Veegum F.wynosi korzystnie od 40 do 120 mg.

W wytwarzanej sposobem według wynalazku tabletce lamotrigine lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli zawartość substancji aktywnej dogodnie wynosi 2,5 do 500 mg zaś pożądane jest 5 do 250 mg lamotrigine obliczonego jako zasada. Preferowane wyżej wymienione dawki jednostkowe obejmują 5 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg oraz 250 mg, obliczane w odniesieniu do zasady. W przypadku tabletek o całkowitym ciężarze około 55 do 65 mg i zawierającym około 5 mg lamotrigine, preferowana jest zawartość glinki pęczniejącej od 2 do 4 mg, szczególnie około 3 mg. Podobnie dla tabletki o ciężarze od 220 do 350 mg i zawierającej około 80 do 120 mg lamotrigine, korzystnie 100 mg, ilości glinki pęczniejącej, np. Veegum F wynosi korzystnie od 5 do 20 mg, szczególnie około 12 mg.

W sposobie według wynalazku stosuje się co najmniej 60% wag. Acyklowiru, korzystnie 60 do 85% wag., a Lamotrigine 2 do 90% wag., korzystnie 5 do 40% wag.

16«9106

Jeśli stosuje się acyklowir w ilości co najmniej 60% wag. zauważyliśmy, że czas dyspergowania pozostaje zasadniczo stały dla różnych twardości tabletek. Jest to istotna korzyść w zakresie kontroli jakości ponieważ przy wytwarzaniu przemysłowym utrzymanie stałej twardości tabletek jest sprawą zasadniczą. Według niniejszego wynalazku można zatem produkować tabletki o wystarczającej twardości i kruchości tak, że mogą one być łatwo powlekane. Tabletka wytwarzana sposobem według wynalazku winna cechować się kruchością około 2% lub mniej, korzystnie jest 0,5% lub mniej.

W oparciu o przeprowadzone przez nas eksperymenty, ustalono, że oprócz ilości glinki pęczniejącej obecnej w granulkach tabletki, dalsza ilość glinki pęczniejącej może być obecna poza granulkami. Przy bardzo małych ilościach intragranularnych (takich jak 1 % wag. lub mniej), wyższe ilości ekstragranularne (takie jak około 10% wag. lub więcej) mogą obniżyć czas dyspergowania, lecz na ogół dodawanie ekstragranularne ma niewielki lub żaden wpływ na czas dyspergowania. Maksymalna zawartość glinki obecnej w granulkach i, korzystnie poza granulkami, może być ograniczona przez inne względy praktyczne, takie jak słabe właściwości dotyczące płynięcia i tłoczenia.

Poniżej podano przykłady odpowiednich substancji rozsadzających, które korzystnie można stosować do wytwarzania tabletki w sposobie według wynalazku: celuloza mikrokrystaliczna (np. Avicel^(TM)) od 0 do 30% wag., korzystnie od 5 do 10% wag., karboksymetyloceluloza sodowa (np. Nymcel (TM)) od 0 do 5% wag., korzystnie od 1 do 2% wag., karboksymetyloceluloza wapniowa od 0 do 20% wag., korzystnie od 1 do 5% wag., zmodyfikowana żywica celulozowa (np. Ac-DI-Sol(TM) od 0 do 10% wag., korzystnie od 1 do 5% wag., usieciowany poliwinylopirolidon od 0 do 10% wag., korzystnie od 2 do 6% wag., kwas alginowy i alginiany od 0 do 10%o wag., korzystnie od 2 do 5% wag., preżelatynizowana skrobia od 0 do 10% wag., korzystnie od 0,5 do 5% wag., glikolan sodowy skrobi (np. Explotab (TM), Pri^oj^l (TM od 0 do 10% wag., korzystnie od 0,5 do 5% wag., zmodyfikowana skrobia kukurydziana (np. skrobia 1500^) od 0 do 20% wag., korzystnie od 1 do 10% wag., skrobia (np. skrobia ziemniaczano/kukurydziana) od 0 do 15% wag., korzystnie od 0,2 do 10% wag., żywica jonowymienna taka jak polakryna potasowa (np Amberlit IRP-88 polimer kwasu metakrylowego z solą potasową diwinylobenzenu) do 5% wag., korzystnie od 0,5 do 2,0% wag.

Praca z lamotrigine i innymi substancjami aktywnymi potwierdza pogląd, że gdy stosuje się hydroksypropylocelulozę o niskiej zawartości grup hydroksypropylowych (LHPC) odpowiednią zawiesinę można otrzymać bez potrzeby oddzielnej substancji utrzymującej wilgoć powierzchniowo czynnej. Inne zaróbki odpowiednie dla stosowania w sposobie według wynalazku obejmują co następuje:

a) substancje wiąeącei ustelono no- w przypadky fonu tobletek acyklowiru, że przy wystarczającej ilości glinki pęczniejącej takiej jak Veegum F obecnej w granulkach oddzielne lepiszcze nie jest wymagane (tzn. glinka działa również jako lepiszcze). Preferowane jest jednak oddzielne lepiszcze w wystarczającej ilości dla uzyskania tabletki o zadowalającej twardości oraz zadowalającej charakterystyce dyspergowania. Ilość lepiszcza będzie się zmieniać w zależności od ogólnej formy tabletki oraz rodzaju zastosowanego lepiszcza lecz ogólne funkcjonalne granice dla większości tabletek wynoszą od 0 do 25% wag. Następujące lepiszcza i ich ilości są odpowiednie dla włączenia do tabletki wytwarzanej sposobem według wynalazku. Stężenie lepiszcza w roztworze granulacyjnym podano w % wagowo-objętościowych (stężenie w % wagowych będzie się zmieniać wraz z objętością roztworu granulacyjnego użytego do utworzenia spełniającej wymogi tabletki. Przykładami lepiszcza są: klej z akacji od 0 do 25%, korzystnie od 1 do 5%, kwas alginowy od 0 do 20,0%, korzystnie od 1 do 5%, poliwinylopirolidon od 0 do 15%, korzystnie od 0,5 do 5%, żelatyna od 0 do 20,0%, korzystnie od 1 do 5%, sacharoza od 0 do 70,0%, korzystnie od 2,0 do 20,0%, klej ze skrobi od 0 do 10%, korzystnie od 0,5 do 5%, skrobia preżelatynikowana od 0 do 10,0%, korzystnie od 0,5 do 5%, pasta skrobiowa od 0 do 10,0%, korzystnie od 5,0 do 10%, alginian sodowy od 0 do 5,0%, korzystnie od 1,0 do 3%, sorbitol od 0 do 10,0%, korzystnie od 3,0 do 10,0% tragakant od 0 do 20%, korzystnie od 5,0 do 10%, glukoza od 0 do 50%, korzystnie od 5 do 25%, hydrokeypropylometyloceluloka

169 106 (HPMC) od 0 do 10%, korzystnie od 1,0 do 5,0%, krzemian magnezowo-glinowy od 0 do 40%, korzystnie od 2 do 10%, pasta skrobiowa od 0 do 25%, korzystnie od od 5 do 15%, karboksymetyloceluloza sodowa od 0 do 10%, korzystnie od 1 do 6%, dekstryna od 0 do 50%, korzystnie od 5 do 25%, etyloceluloza od 0 do 1θ%, korzystnie od 1 do 6%, glikol polietylenowy od 0 do 5%, guar od 0 do 10%, korzystnie od 1 do 5%, zeina od 0 do 30%, korzystnie od 1 do 10%, hydroksyetyloceluloza od 0 do 5%, korzystnie od 2 do 4%, hydroksypropyloceluloza aż do 5%, korzystnie od 2 do 4%, metyloceluloza do 20%, korzystnie od 1 do 10%, polimetakrylany do 25%, korzystnie od 5 do 10%, karboksymetyloceluloza wapniowa od 0 do 20%, korzystnie od 5 do 10%.

b) substancje wypełniające: służą do nadania tabletce odpowiedniego rozmiaru oraz wspomożenia ściśliwości zwłaszcza w tabletkach o niższej dawce. Ilość substancji wypełniającej zależy od jej rodzaju, wymiaru tabletki i ilości substancji aktywnej. Gdy stężenie lamotrigine jest poniżej 60% wag., bardziej korzystnie 45% wag., a najbardziej korzystnie 30% wag., korzystnie używa się nieorganicznej substancji wypełniającej nierozpuszczalnej w wodzie. Przykłady rozpuszczalnych w wodzie substancji wypełniających (które można stosować w ogólnych ilościach od 0 do 95% wag.) są następujące: laktoza rozpuszczalna, cukier cukierniczy, dekstroza, mannitol, chlorek sodowy, sorbitol, ksylitol, chlorek sodowy F. Przykłady nierozpuszczalnych w wodzie substancji wypełniających (które można stosować w ogólnych ilościach od 0 do 93% wag.) są następujące: węglan wapniowy, węglan magnezowy, fosforan wapniowy (np. fosforan wapniowy dwu- i trój zasadowy), siarczan wapniowy, kaolin, celuloza mikrokrystaliczna, celuloza sproszkowana, skrobia preżelatynizowana od 5 do 75%, skrobia, siarczan barowy, trójkrzemian magnezowy, wodorotlenek glinowy.

Dodanie substancji wypełniającej o ujemnym cieple rozpuszczania w wodzie, np. mannitolu, sorbitolu i ksylitolu, daje tabletki, które oprócz tego, że są dyspergowalne w wodzie, nadają się szczególnie do żucia w ustach; rozpuszczanie takiej zaróbki w ślinie daje chłodne i miłe odczucie.

c) substancje smarujące: Zasadniczo substancje smarujące są stosowne w najmniejszej możliwej ilości. Przykłady odpowiednich dla tabletki substancji smarujących (wraz z udziałami procentowymi) są następujące: stearyniany (np. stearynian magnezowy lub wapniowy) od 0,2 do 5% wag., korzystnie od 0,25 do 1% wag., talk od 0,19 do 5% wag., korzystnie od 1 do 2% wag., glikol polietylenowy od 0,19 do 5% wag., korzystnie od 2 do 5% wag., ciekła parafina od 0,18 do 5% wag., korzystnie od 2 do 5% wag., siarczan laurylowo-sodowy od 0,19 do 5% wag., korzystnie od 0,5 do 2% wag., siarczan magnezowo-laurylowy od 0,12 do 5% wag., korzystnie od 1 do 2% wag., koloidalny dwutlenek krzemowy od 0,1 do 5% wag., korzystnie od 0,1 do 1,0 wag., palmitynostearynian od 0,01 do 5% wag., korzystnie od 1 do 3% wag., kwas stearynowy od 0,01 do 5% wag., korzystnie od 1 do 3% wag., stearynian cynkowy od 0,01 do 2% wag., korzystnie od 0,5 do 1,5% wag., uwodorniony olej roślinny od 0,5 do 5% wag., korzystnie od 1 do 3% wag. Bardziej odpowiednią niższą wartością jest 0,25%.

d) substancje utrzymujące wilgoć/powierzchniowo czynne: przykładami takich substancji wraz z odpowiednimi ilościami są: siarczan sodowo-dodecylowy od 0 do 10% wag., korzystnie od 0,5 do 2% wag., siarczan sodowo-laurylowy od 0 do 10% wag., korzystnie od 0,1 do 3,0% wag., estry kwasów tłuszczowych i polioksyetylenosorbitanu (Tweens ^(TM)) od 0 do 3% wag., korzystnie od 0,05 do 1,0% wag., stearyniany polioksyetylenu od 0 do 2% wag., korzystnie od od 0,05 do 1,0% wag., estry kwasów tłuszczowych i sorbitanem (Spans) od 0 do 3% wag., korzystnie od 0,05 do 1,0% wag.

e) substancje poślizgowe: np. talk od 0 do 5% wag., korzystnie od 1 do 2% wag., skrobia od 0 do 15% wag., korzystnie od 2 do 10% wag., stearynian magnezowy do 5% wag., korzystnie od 0 do 2,0% wag., pochodne krzemionki zasadniczo od 0 do 1% wag., korzystnie od 0,2 do 0,5% wag., takie jak krzemionka koloidalna (np. Aerosii^σΜ)) od 0 do 0,5% wag., korzystnie od 0,25 do 3% wag., krzemionka pirogeniczna od 0 do 2% wag., korzystnie od 0,25 do 1% wag., uwodniony krzemian sodowo-glinowy od 0 do 2% wag., korzystnie od 0,5 do 1% wag., koloidalny dwutlenek krzemu od 0 do 0,5% wag.

169 106

f) substancje poprawiające smak: stosowane np. w przybliżonych ilościach od 0 do-5% wag., korzystnie od 0,25 do 2% wag., owocowe: pomarańczowe, wiśniowe, truskawkowe, malinowe, winogronowe lub owoców Passiflora.

g) substancje słodzące: np. sacharyna sodowa od 0 do 10% wag., korzystnie od 0,5 do 5% wag., aspartam od 0 do 10% wag., korzystnie od 0,25 do 5,0% wag., cukier cukierniczy od 0 do 30% wag., korzystnie od 5 do 20% wag., sorbitol od 25 do 90% wag., korzystnie od 0,5 do 10% wag., sacharoza od 0 do 85% wag., korzystnie od 0,5 do 20% wag., ksylitol od 0 do 20% wag., korzystnie od 0,5 do 10% wag.

Powyższe materiały można włączyć na odpowiednim etapie (etapach) procesu wytwarzania wraz z innym środkami (np. barwnikami).

Obecnie przedyskutowane zostaną inne aspekty wytwarzania tabletki.

Odpowiednio, mieszanie na sucho wykonuje się przy czasie mieszania od 5 do 25 minut, korzystnie około 10 minut.

Glinkę pęczniejącą można mieszać na sucho z substancją aktywną i innymi zaróbkami, a następnie dodawać roztwór granulujący lub też glinkę i inne zaróbki można najpierw dyspergować w roztworze granulacyjnym, a następnie dodać do substancji aktywnej i innych zaróbek przed granulacją. Płyn stosowany do zwilżenia suchej mieszaniny przed etapem granulacji jest korzystnie płynem wodnym, np. wodą lub mieszaniną wody i odpowiedniego alkoholu, takiego jak etanol lub izopropanol.

Odpowiednie - zależne od typu mieszalnika - czasy mieszania na mokro i granulacji wynoszą od 5 do 20 minut. Odpowiednie czasy i warunki suszenia granulek - dla uzyskania zawartości wilgoci zasadniczo poniżej 4% - zależne od rodzaju zastosowanych urządzeń oraz wielkości szarży granulek wynoszą od około 50 do około 80°C, przy użyciu suszarki z tacą lub suszarki z płynnym złożem. Odpowiednie ciężary tłoczenia oraz końcowa twardość tabletki zależą odpowiednio od wielkości tabletki, lecz zasadniczo odpowiednie wartości wynoszą jak następuje:

Przybliżony ciężar tabletki (mg)	Przybliżona średnica tabletki (mm)	Przybliżona docelowa twardość tabletki (N)
60	5,6	9,8-19,6
80	6,4	29,4-39,2
125	7,4	39,2-49,0
250	8,6	49,0-58,9
330	9,4	58,9-78,5
500	11,0	98,1-117,7
600	11,8	98,1-137,3
1000	14,0	117,7-157,0

Tabletki można korzystnie powlekać warstwą np. hydroksypropylometylocelulozy, glikolem polietylenowym lub dwutlenkiem tytanu lub/i można je nacinać i/lub polerować, np. glikolem polietylenowym 8000. Jeśli tabletki są powlekane są one łatwiejsze do połykania lub żucia (tzn. tabletki są odpowiednie do dyspergowania w wodzie lub bezpośrednio do łykania lub żucia), lecz czas dyspergowania wzrasta.

Stwierdzono, że wynalazek ma szczególne zastosowanie w przypadku lamotrigine z powodu nietrwałości lamotrigine w dłuższym okresie czasu w środowiskach wodnych. Ponadto ustalono, że dyspergowalne tabletki zawierające lamotrigine dają drobniejszą zawiesinę niż tabletki z częściej stosowanymi substancjami rozsadzającymi, takimi jak Explotab. Wyżej wymienione dyspergowalne tabletki lamotrigine można stosować w medycynie przy leczeniu zaburzeń centralnego układu nerwowego i w szczególności w leczeniu napadów padaczkowych.

169 106

Można je podawać raz lub kilka razy dziennie, np. do pięciu razy dziennie, według uznania prowadzącego leczenie lekarza i w zależności od wieku i stanu chorego, konkretnego leczonego zaburzenia, przyjętej dawki jednostkowej oraz całkowitej wymaganej dawki. Odpowiednia dzienna dawka w leczeniu napadów padaczkowych będzie zasadniczo mieścić się w granicach od 5 do 500 mg, częściej w zakresie od 25 do 400 mg, w przeliczeniu na postać zasady.

Pożądane jest by fizyczna wielkość wyżej wymienionych tabletek umożliwiła ich dyspergowanie, przed przyjęciem ustnym, w dopuszczalnie małej objętości wody. Zatem, np. tabletka zawierająca 5 mg (w przeliczeniu na zasadę) lamotrigine lub jego soli, dawka która jest szczególnie odpowiednia dla stosowania w pediatrii, jest korzystnie dość mała by dyspergować w objętości wody zawartej w łyżeczce lekarskiej (5 ml).

Tabletki wytworzone sposobem według wynalazku zawierające lamotrigine (lub jego sól) korzystnie zawierają krzemian magnezowo-glinowy, taki jak VeegumF jako glinkę pęczniejącą wraz z innymi korzystnymi nośnikami lub zaróbkami farmaceutycznymi wymienianymi wyżej, takimi jak lepiszcza, substancje smarujące, wypełniacze, substancje rozsadzające itp. W takich tabletkach składniki są korzystnie zawarte w następujących proporcjach: lamotrigine: 2% wag. do 90% wag., korzystnie od 5% wag. do 40% wag.; glinka pęczniejąca: od 0,25% wag. do 40% wag., korzystnie od 0,25% wag. do 10% wag.

Odpowiednią formą dyspergowalnej w wodzie tabletki zawierającej od 25 do 200 mg lamotrigine byłoby:

od 30% wag. do 50% wag,, od 26% wag. do 46% wag,, od 5% wag. do 30% wag, konrystnie e 5-45% korcystniee 1-44% korzy styie 5- 151ο

Lamotrigine Węglan wapniowy LHPC-LH11 lub mikrokrystaliczna celuloza (np. Avicel PH 101) Krzemian magnezowo-glinowy Veegum F lub bentonit Poliwinylopirolidon lub preżelowana skrobia Glikolan sodowy skrobi Stearynian magnezowy od 0,25% wag. do 5% wag, korzysinie 0,25-10% od 0,25% wag. do 5% wag, od 1 ,0% wag. do 8,0% wag. od 0% wag . do 8% wag, od 0,25% wag . do 2% wag.

koizystnie 0.5-2% korzystnie n-e % korzy 8tme 0-e .0) kosyysinie 0,25-1 % oraz, gdy tabletka jest powlekana:

Opadry od 0,1 % wag . do 2% wag, koI·systnie 0.05-1 %

Glikol politylenowy 8000 od 0,1% wag . do 0,5% wag, kosznstnieO, 1-0,2%

Odpowiednią formą dyspergowalnej w wodzie tabletki zawierającej od 5 do 50 mg lamoitigine byłoby (wartości podano w % wag.):

Lamo^^ne	343 ,	541
Laktoza lub węglan wapniowy	50-60,	korzy seme 5 3-59
Mikrokrystaliczna celuloza
(np. Avicel PH101) lub LHPC-LH11	2045 ,	koosystnie 2440
Glikolan sodowy skrobi	0-8 ,	korzysorże 04
Krzemian magnezowo-glinowy Veegum F	0,25330,	koI^^^ii^i^ 0,25-10
lub bentonit
Poliwinylopirolidon lub	0,255,,0,	kksznstnie 0,552,0
preżelowana skrobia	ΚΟΛΟ	korzysSyie 24
Dokusan sodowy	0-0,5	koszysinie 0,5-015
Sacharyna sodowa	033	koroossyie 0,5-2
Stearynian magnezowy	0,25-2	koior stnie 0.054

169 106 oraz, gdy tabletka jest powlekana:

Opadry koroystninO ,2^^1

Glikol polietylenowy 8000 0,1 -0,5 korzy tsnie 0,1 -0,2

Acyklowir, (9o2/hydroksyeioksymotyloguanina/o UK patent nr -523865), jest związkiem, który, jak stwierdzono, wykazuje silną aktywność przeciw wirusom z grupy wirusów opryszczkowychl w szczególności Herpes simplex i Herpes varicella zoster. Aktywność ta została potwierdzona przez nader pomyślne wyniki leczenia stanów klinicznych, takich jak opryszczka narządów płciowych spowodowana przez wirus Herpes vazicella zoster. Brytyjski opis patentowy nr -523865 ujawnia jak otrzymać acyklowir oraz infekcje i warunki medyczne do jego stosowania. W leczeniu pewnych stanów może okazać się niezbędne podawanie chorym acyklowiru w stosunkowo dużych dawkach dla uzyskania skutecznego terapeutycznie poziomu leku w plazmie, szczególnie gdy pożądane jest podawanie ustne. Np., w leczeniu półpaśca, zalecane jest podawanie acyklowiru w trybie dawkowania 800 mg pięć razy dziennie. Forma tabletki zawierająca 800 mg acyklowiru jest obecnie dostępna lecz jej stosunkowo duży wymiar niekiedy utrudnia łykanie starszym osobom chorym, przy czym chorzy starsi są szczególnie podatni na półpasiec. Ominięciem tego problemu są dyspergowalne w wodzie tabletki wytworzone sposobem według wynalazku, które umożliwiają podawanie doustnie stosunkowo dużych dawek acyklowiru w postaci zawiesiny nadającej się do picia.

Korzystna dyspergowalność w wodzie tabletek wytworzonych sposobem według wynalazku, zawierających acyklowir jako substancję aktywną jest szczególnie zaskakująca wobec słabej dyspergowalności w wodzie wykazywanej przez tabletki zawierające tylko konwencjonalne substancje rozsadzające takie jak glikolan sodowy skrobi, usieciowany poliwinylopirolio don i usieciowana kazboksymeiylocelulrya sodowa.

Tabletki otrzymane sposobem według wynalazku zawierające acyklowir zawierają korzystnie krzemian magnezowo-glinowy taki jak Veegum F jako glinkę pęczniejącą wraz z dalszymi nośnikami i zaróbkami farmaceutycznymi wymienianymi wyżej takimi jak: substancje rozsadzające, lepiszcza, wypełniacze, substancje smarujące itp. w tabletkach takich składniki są korzystnie zawarte w następujących proporcjach: acyklowir od 60 do 98% wag., korzystnie od 75 do 85% wag., glinka pęczniejąca od 0,25 do 40% wag., korzystnie od 0,5 do -0% wag.

Odpowiednią formą dyspergowalnej tabletki zawierającej od 200 do 800 mg acyklowiru byłoby:

70% wag. do 90% wag.,

0,25% wag. do 5% wag,.

Acyklowir

Poliwinylopirolidon K 30 lub preżelowana skrobia Krzemian magnezowo-glinowy Veegum F lub bentonit Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel PH-0-) LHPC-LH- Glikolan sodowy skrobi Stearynian magnezowy ^zzy^nie 75-85% ^zzy^nie 05-2^%

0,5% wag. do 30% wag.,

5% wag . do 25% wag,,

0% wag. do 8% wag,, 0,25% wag. do 2% wag., korzystnie 0,5-ł0% kozzytirne 525% kozz^^^e 05% ^zzy^^e 0,25- % oraz, gdy tabletka jest powlekana:

Opadry

Glikol polietylenowy 8000

0- % wag. do 2%o wag., 0,-% wag. do 0,5% wag,.

^zyt^ne 0,25-, ,0% ^zys^ne 0,1 %-2,0%

169 106

Tabela 2

Przykład numer	1	2	3	4
mg/tabl.	mg/tabl.	mg/tabl.	mg/tabl.
Intragranularne:
Acyklowir	848,0	848,0	844,0	844,0
Avicel PH101	60,0	brak	101	brak
Laktoza	120,0	brak	brak	brak
Skrobia	brak	brak	50	brak
(kukurydza)
Explotab	brak	75,0	50	brak
Primogel	brak	brak	brak	75,0
Ac-Di-Sol	83,0	brak	23	brak
Skrobia Kollidon CL	brak	brak	brak	brak
Sacharyna sodowa	20,0	10,0	brak	brak
Siarczan laurylowo-sodowy	5,0	brak	3,0	brak
Dokusan sodowy	brak	1,0	brak	0,5
Ortofosforan dwuwapniowy,
dwuwodny	brak	brak	brak	200,0
Poliwinylopirolidon K 30	brak	10,0	22	11,2
Ekstragranularne:
Ac-Di-Sol	40,0	brak	brak	brak
Avicel PH 102	60,0	94	brak	brak
Amberlite 1RP88	brak	brak	brak	50,0
Kollidon CL	brak	brak	60,1	brak
Stearynian magnezowy	12,0	10,0	10,1	11,0
Ciężar tabletki (mg)	1248,0	1048,0	1163,2	1191,7

) W poniższych przykładach oprócz przykładów 13, 14 i 15 faktyczna ilość użytego acyklowiru jest obliczona przy użyciu mnożnika tak by w tabletce było 800 mg acyklowiru. (Typowa wartość mnożnika dla acyklowiru wynosi 105,5 co odpowiada 100 acyklowiru). W przykładach 13, 14 i 15, faktyczną ilość użytego acyklowiru dobrano według mnożnika tak by w tabletce było 800 mg acyklowiru.

Tabela 2a

Przykład numer	5	6	7	8	9
mg/tabl.	mg/tabl.	mg/tabl.	mg/tabl.	mg/tabl.
Acyklowir	844,0	848,0	844,0	848,0	848,0
Avicel PH101	101,0	83,46	100,0	89,0	89,0
Veegum F	brak	brak	53,0	53,0	53,0
Glikolan sodowy skrobi	90,0	39,37	42,0	42,0	42,0
(Explotab)
Poliwinylopirolidon K 30	11,0	10,27	brak	11,0	11,0
Stearynian magnezowy	9,5	8,85	9,4	9,4	9,4
Kompozyt do powlekania
1: Opadry	brak	brak	brak	brak	7,86
Kompozyt do powlekania
2: Glikol polietylenowy
8000	brak	brak	brak	brak	2,097
Ciężar tabletki (mg)	1055,5	989,95	1048,4	1052,4	1062,4

Zgodnie z wynalazkiem, dla zilustrowania, że czas rozpadu pozostaje zasadniczo stały przy różnych twardościach tabletek, formę z przykładu 7 tłoczono przy około 8 N (7a), 12 N (7b) oraz 18 N (7c) a wyniki zamieszczono poniżej.

Tabela 2c

Przykład numer	10	11	12
mg/tabl.	mg/tabl.	mg/tabl.
Acyklowir	848,0	848,0	848,0
Avicel PH101	118,5	71,1	86,8
Veegum F	26,5*	53,0	53,0
Primojel	42,0	42,0	42,0
Poliwinylopirolidon K 30	brak	20,9	5,2
Stearynian magnezowy	9,4	9,4	9,4
Ciężar tabletki (mg)	1044,4	1044,4	1044,4

Ik “ ¹

Veegum dodano w postaci pasty - przykład nie zawiera PVP K30 jako lepiszcza.

Tabela 2d

Przykłady form acyklowiru

Przykład numer	13	14	15
mg/tab.	mg/tabl.	mg/tabl.
Składnik (mg/tabl.) Acyklowir	800,0	800,0	800,0
Avicel PH101	100,0	89,0	89,0
Veegum F	53,0	53,0	110,0
Glikolan sodowy skrobi	42,0	42,0	42,0
Poliwinylopirolidon K 30	brak	11,0	11,0
Stearynian magnezowy	9,4	9,4	9,9
Ciężar tabletki (mg)	1004,4	1004,4	1061,9

Tabela 2e

Przykład numer	16	17	18	19
% wag.	mg/tabl.	% wag.	mg/tabl.	% wag.	mg/tabl.	% wag.	mg/tabl.
Acyklowir	79,95	848,0	75,54	795,00	65,47	689,00	55,00	583,00
Avicel PH101	8,86	89,0	8,86	89,00	8,86	89,00	8,86	89,00
Veegum F	5,28	53,0	10,00	106,00	20,00	212,00	30,00	318,00
Explotab	4,18	42,0	4,18	42,00	4,18	42,00	4,18	42,00
Poliwinylopirolidon K 30	1,09	11,0	1,09	11,00	1,09	11,00	1,09	11,00
Stearynian magnezowy	0,94	9,4	0,94	9,40	0,94	9,40	0,94	9,40
Ciężar tabletki (mg)	100,0	1052,4	100,0	1052,4	100,0	1052,4	100,0	1052

169 106

Tabela 2f

Przykład numer	20	21	22
% wag.	mg/tabl.	% wag.	mg/tabl.	% wag	mg/tabl.
Acyklowir	45,32	477,00	84,30	890,00	44,93	848,00
Avicel PH101	8,86	89,00	8,86	89,00	8,86	157,76
Veegum F	40,00	424,00	1,00	10,60	40,00	712,22
Explotab	4,18	42,00	4,18	42,00	4,18	74,43
Poliwinylopirolidon K 30	1,09	11,00	1,09	11,00	1,09	19,41
Stearynian magnezowy	0,94	9,40	0,94	9,40	0,94	16,74
Ciężar tabletki (mg)	100,0	1052,4	100,0	1052,4	100,0	1828,56

Tabela 2g

Przykład numer	23	24	25	26
% wag.	mg/tabl.	% wag.	mg/tabl.	% wag.	mg/tabl.	% wag.	mg/tabl.
Acyklowir	65,47	689,00	55,00	583,00	45,32	477,00	79,65	848,00
Avicel PH101	8,86	89,00	8,86	89,00	8,86	89,00	8,86	89,00
Veegum F	*20,00	106,00	*30,00	159,00	*40,00	212,00	5,28	53,00
		106,00		159,00		212,00
Explotab	4,18	42,00	4,18	42,00	4,18	42,00	4,18	42,00
Poliwinylopirolidon K 30	1,09	11,00	1,09	11,00	1,09	11,00	1,09	11,00
Stearynian magnezowy	0,94	9,40	0,94	9,40	0,94	9,40	0,94	9,4
Ciężar tabletki (mg)	100,0	1052,4	100,0	1052,4	100,0	1052,4	100,0	1052,4

W tych przykładach Veegum rozprowadzono zarówno integranulralnie jak i ekstragranularnie

Tabela 2h

Przykład numer	27	28	29	30	31
% wag.	mg/tabl.	% wag.	mg/tabl.	% wag.	mg/tabl.	mg/tabl.	mg/tabl.
Acyklowir	84,43	848,00	84,68	848,00	84,93	848,00	848,0	840,0
Avicel PH101	8,86	83,95	8,86	83,70	8,86	83,46	89,0	89,0
Veegum F	0,50	4,74	0,25	2,36	0,00	0,00	-	-
Bentonite	-	-	-	-	-	-	53,0	brak
Attapulgite	-	-	-	-	-	-	brak	53,0
Explotab	4,18	39,60	4,18	39,49	4,18	39,37	42,0	42,0
Poliwinylopirolidon K 30	1,09	10,32	1,09	10,30	1,09	10,27	11,0	11,0
Stearynian magnezowy	0,94	8,91	0,94	8,88	0,94	8,85	9,1	9,1
Ciężar tabletki (mg)	100,0	995,53	100,00	992,73	100,0	989,95	1052,1	1044,1

169 106

Przykłady 32-40 opisują wytwarzanie tabletek według niniejszego wynalazku, w których substancją aktywną jest lamotrigine.

Tabela 2i

Przykład numer	32	33	34	35
mg/tabl.	mg/tabl.	mg/tabl.	mg/tabl.
Lamotrigine	100	5,0	5,0	100
Węglan wapniowy	95	brak	brak	brak
Laktoza	brak	34	35,0	15
LHPC-LH11	25	brak	brak	brak
Veegum F	12	3,0	3,0	7,5
Poliwinylopirolidon K 30	3,0	0,6	0,6	1.5
Explotab	10,0	2,0	1,2	6,0
Sacharyna sodowa	2,5	0,5	0,5	brak
Aspartam	brak	brak	brak	4,0
Celuloza mikrokrystaliczna
(Avicel PH 101)	brak	17	17	15
Dokusan sodowy	brak	0,05	brak	brak
Stearynian magnezowy	2,5	0,4	0,4	1,5
Ciężar tabletki (mg)	250	62,55	62,70	150,5

Tabela 2j

Przykład numer	36	37	38	39	40
mg/tabl.	mg/tabl.	mg/tabl.	mg/tabl.	mg/tabl.
Lamotrigine	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Węglan wapniowy Laktoza	95,0 brak	brak 98,1	brak 81,0	95,0	90,0
LHPC-LH11	25,0	brak	brak	25,0	25,0
Veegum F	12,0	16,0	12,0	12,0	12,0
Poliwinylopirolidon K 30	3,0	3,2	3,0	3,0	3,0
Explotab	brak	12,8	10,0	-	10,0
Sacharyna sodowa	brak	brak	brak	brak	brak
Aspartame Celuloza mikrokrystaliczna	7,5	brak	7,5	7,5	7,5
(Avicel PH 101)	brak	89,6	23	brak	brak
Dokusan sodowy	brak	0,26	0,2	brak	brak
Stearynian magnezowy Substancje poprawiające smak	2,5	3,2	2,5	2,5	2,5 1,24
Ciężar tabletki (mg)	245	323,16	242,2	245,0	251,24

Sposób wytwarzania.

Tabletki opisane w przykładach 1-40 powyżej wytworzono według następującego ogólnego sposobu:

a) sporządzono suchą mieszaninę wszystkich składników oprócz poliwinylopirolidon PVP K30, dokusanu sodowego (jeśli był obecny) oraz stearynianu magnezowego:

b) poliwinylopirolidon PVP K30 i dokusan sodowy (jeśli był obecny) rozpuszczono w 50% roztworze wodnym alkoholu tworząc roztwór granulacyjny;

c) roztwór granulacyjny dodano do suchej mieszaniny dla utworzenia granulek;

d) suche granulki suszono w suszarce ze złożem fluidalnym;

169 106

e) następnie granulki przesiano przez sito o średnicy oczek 1000 pm; oraz

f) wysuszone granulki zmieszano ze stearynianem magnezowym i wytłoczono tworząc tabletki.

Środki poprawiające smak, o ile były obecne dodano na wyżej wymienionym etapie (f) tworzenia mieszanki.

Tę ogólną metodę zilustrowano na następujących szczególnych przykładach.

Przykład 8: Tabletki niepowlekane

a) utworzono suchą mieszaninę ze wszystkich składników oprócz poliwinylopirolidonu PVP K30 i stearynianu magnezowego przy użyciu Diosna P100 (mieszarka-granulator) w ciągu 3 minut;

b) poliwinylopirolidon PVP K30 rozpuszczono w 50% roztworze wodnym alkoholu tworząc roztwór granulacyjny;

c) roztwór granulacyjny dodano w ilości około 300 ml na kg suchej masy do suchej mieszaniny dla utworzenia granulek. Mieszano na mokro przez około 5 minut;

d) mokre granulki wysuszono w suszarce o złożu fluidalnym Aeromatic T3 w temperaturze 70°C przez około 30 minut. Zawartość wilgoci w granulkach wynosiła około 4%;

e) granulki przepuszczono przez sito o średnicy oczek 1000 pm stosując przesiewacz Jackson Crockatt No. 7;

f) wysuszone granulki zmieszano ze stearynianem magnezowym stosując mieszarkę tulejkową przez około 10 minut oraz wytłaczano formując tabletki stosując obrotową tabletkarkę Manesty D3 wyposażoną w stemple o kształcie podłużnych tabletek o około 19,3 mm długości i 9,0 szerokości. Tabletki tłoczono do ciężaru 1052 mg± 2%.

Granulki z tego przykładu można użyć do wykonania dyspergowalnych tabletek acyklowiru o innej mocy, np. 200 mg i 400 mg, tłocząc wysuszone granulki odpowiednio do ciężaru 263 mg i 526 mg, stosując okrągłe stemple o średnicach odpowiednio 11,0 mm i 8,6 mm.

Przykład 9: Tabletki powlekane Etapy (a) do (f) opisane w przykładzie 8 powtórzono dla uformowania tabletki niepowlekanej, którą następnie powleczono według następującej procedury. Zastosowano przyrząd do powlekania Manesty Accellacota 10. Zawiesinę powlekającą rozpylano na rdzenie tabletki aż do docelowego wzrostu ciężaru od 0,5% do 1,0% przy następujących parametrach: szybkość obrotu misy: 8,5 obr/min. szybkość podawania strugi rozpylonej cieczy: około 20 g/min. temperatura na wlocie: około 75°C temperatura na wylocie: około 53°C. Następnie na uzyskaną powłokę naniesiono powłokę z PEG8000 dla uzyskania połysku; dalszy wzrost ciężaru wyniósł 0,1 do 0,2%.

Przykłady 13 do 14. W przykładzie XIII, acyklowir Avicel PH101, glikolan sodowy skrobi i Veegum zmieszano na sucho w mieszarce. Następnie po dodaniu wystarczającej objętości 50% wodnego roztworu alkoholu (IMS) uzyskaną mieszaninę granulowano. Otrzymane granulki wysuszono, zmieszano ze stearynianem magnezowym, a następnie wytłaczano dla uformowania tabletek.

Przykład 14. Zastosowano procedurę opisaną w przykładzie 13 dla wytwarzania granulek i formowania tabletek z tą różnicą, że granulowanie suchej mieszaniny wykonano stosując poliwinylopirolidon w 50% wodnym roztworze alkoholu. Powlekanie uzyskanych tabletek można korzystnie wykonać przez podziałanie na tabletki zawiesinę białej zawiesiny Opadry w oczyszczonej wodzie oraz wysuszenie powleczonych tabletek, które następnie są polerowane roztworem glikolu polietylenowego 8000, USNF w 50% wodnym roztworze alkoholu (JMS).

W przykładzie 15, zastosowano procedurę opisaną w przykładzie 13 dla wytwarzania granulek i tworzenia tabletek z tą różnicą, że granulowanie suchej mieszaniny wykonano przy użyciu poliwinylopirolidonu w 50% wodnym roztworze alkoholu.

Przykład 33.

a) sporządzono suchą mieszaninę wszystkich składników z wyjątkiem poliwinylopirolidonu PVP K30 oraz stearynianu magnezowego stosując Morton Mixer o łopatce Z przez 10 minut przy wolnej prędkości;

b) poliwinylopirolidon PVP K30 rozpuszczono w 50% wodnym roztworze alkoholu dla utworzenia roztworu granulacyjnego;

169 106

c) roztwór granulacyjny dodano w ilości około 350 ml na kg suchej masy do suchej masy do suchej mieszaniny dla utworzenia granulek;

d) mieszano na mokro przez około 10 minut. Mokre granulki przesiano przez sito o oczkach 2000 gm;

e) mokre granulki wysuszono w suszarce o złożu fluidalnym Aeromatic T3 w temperaturze 70°C przez około 25 minut;

f) granulki przepuszczono przez sito o średnicy oczek 1000 gm;

g) wysuszone granulki zmieszano ze stearynianem magnezowym stosując mieszarkę obrotową Rotomixer przez 5 minut oraz wytłaczano formując tabletki stosując obrotową tabletkarkę Manesty D3 wyposażoną w okrągłe stemple o średnicy 5,6 mm. Tabletki tłoczono do ciężaru 62,55 mg ± 2%.

Substancje poprawiające smak można dodać na wyżej wymienionym etapie mieszania (g). Dla tabletki 50 mg, użyto tej samej procedury, z tą różnicą, że użyto tłocznik o średnicy 11,8 mm a tabletki tłoczono do ciężaru 625,5 mg ± 2%. Tabletki lamotrigine można korzystnie powlekać stosując tę samą procedurę jak opisano w przykładzie 9. Tabletki otrzymane według powyższych przykładów zbadano według poniższego opisu.

Sposoby oceny tabletek.

1. Średni ciężar tabletki. Na wadze analitycznej zważono 20 tabletek i obliczono średni ciężar.

2. Siła niszcząca tabletkę N. 5 tabletek zbadano oddzielnie w przyrządzie Schleunigera do badania siły kruszącej; obliczono średnią siłę niszczącą.

3. Kruchość (% strat). 10 tabletek dokładnie zważonych poddano 10-minutowemu badaniu kruchości w przyrządzie Roche’a. Tabletki odpylono, ponownie zważono, a stratę ciężaru spowodowaną kruchością obliczono jako procent pierwotnego ciężaru.

4. Czas rozpadu w zawiesinę DP (BP 1988). 6 tabletek zbadano zgodnie z wyżej określonym badaniem BP (bez krążków) dla tabletek dyspergowalnych. Zastosowano wodę w temperaturze 19-21°C.

5. Jakość zawiesiny. Zgodnie z jednolitością BP badania zawiesiny dla tabletek dyspergowalnych (BP 1988, tom II, str. 895) dwie tabletki umieszczono w 100 ml przy 19-21°C i pozostawiono do dyspergowania. Otrzymano równą zawiesinę przechodzącą przez sito o oczkach 710 gm.

Metody oceny granulek.

1. Strata przy ważeniu (LOD). Zawartość resztkowej wilgoci w granulce (LOD) określono na próbce 3-4 g stosując analizator wilgoci Computrac nastawiony na 90°C działający zgodnie z procedurą producenta.

2. Ważona mediana średnicy (WMD). Próbkę 10 g granulek przesiewano przez 2 minuty przy odpowiednim impulsie oraz amplitudach sita w przesiewaczu wibracyjnym Allena Bradleya, zgodnie z instrukcjami producenta. Zastosowano sita 710 gm, 500 gm, 355 gm, 250 gm, 150 gm, 106 gm, oraz 53 gm. WMD obliczono, stosując program komputerowy, na podstawie kumulatywnego procentowego rozkładu cząstek (granulek) za małych.

Analizę wielkości cząstek przeprowadzono biorąc za podstawę zawiesinę tabletki z przykładu 9 zgodnie z poniższym sposobem. Rozkład wielkości cząstek określono stosując analizator cząstek Malvern 2600 jak opisano poniżej. Przyrząd wyposażony w mieszadło magnetyczne nastawiono na analizowanie cząstek w cieczy.

Zastosowano soczewkę o ogniskowej 300 mm.

1. Dyspergować tabletkę w 100 ml dejonizowanej wody.

2. Mieszać roztwór przez około 2 godziny.

3. Roztwór przesączyć lub odwirować otrzymując roztwór, który powinien być nasycony wszystkimi składnikami obecnymi w tabletce.

4. Dyspergować drugą tabletkę w 50 ml nasyconego roztworu czekając 3 minuty do pełnego zdyspergowania. Mieszać intensywnie i usunąć próbkę zawiesiny w ciągu 5 minut dodając wystarczającą jej ilość do naczyńka Malvern PlL zawierającego roztwór otrzymując wartość obserwowaną 0,15 do 0,30. Przeprowadzić analizę próbki. Uzyskano następujący rozkład wielkości cząstek: Wielkość cząstek: (równoważna objętości sferycznej) < 710 gm - 100% < 300 gm - 98,7% < 200 gm - 86,7% < 130 gm (wielkość cząstek odpowiadająca medianie).

Claims

1. Sposób wytwarzania dyspergowalnej w wodzie tabletki, w którym miesza się substancję aktywną z glinką pęczniejącą, dodatkowo ze skutecznie działającą ilością farmaceutycznie dopuszczalnego środka rozsadzającego oraz farmaceutycznie dopuszczalnym płynem w ilości wystarczającej do utworzenia granulek, po czym suszy się granulki i ewentualnie miesza się granulki z innymi ewentualnymi nośnikami lub zaróbkami, takimi jak środki smarujące, poślizgowe, smakowo-zapachowe i środki rozsadzające, prasuje się granulat w tabletki, znamienny tym, że 0,25-40% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnej glinki pęczniejącej łączy się z co najmniej 60% wagowych acyklowiru lub 2-90% wagowych lamotrigine jako związkiem aktywnym leczniczo i dodatkowo z farmakologicznie dopuszczalnym środkiem rozsadzającym, ewentualnie dodaje się wypełniacz i tworzy się granulki, i ewentualnie powleka się otrzymaną tabletkę.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako glinkę pęczniejącą stosuje się smektyt lub atapulgit.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się smektyt wybrany z grupy obejmującej montmorylonity.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako montmorylonit stosuje się glinokrzemian magnezu lub bentonit.

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako glinokrzemian magnezu stosuje się Veegum F.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się glinkę pęczniejącą w ilości 1-10% wagowych.

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako dodatkowy farmaceutycznie dopuszczalny środek rozsadzający stosuje się sodowy glikolan skrobi lub hydroksypropylocelulozę o niskiej zawartości grup hydroksypropylowych.

8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodaje się suchą glinkę pęczniejącą, a ponadto rozpuszcza się lepiszcze w farmaceutycznie dopuszczalnym płynie przed utworzeniem granulek.

9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako lepiszcze stosuje się poliwinylopirolidon.

10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że glinkę pęczniejącą rozpuszcza się najpierw w farmaceutycznie dopuszczalnym płynie.

11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo dodaje się wypełniacz.

12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wypełniacz stosuje się celulozę mikrokrystaliczną.

13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania tabletki zawierającej od 200 do 800 mg acyklowiru, miesza się 70-90% wagowych acyklowiru, 0,25-5% wagowych poliwinylopirolidonu lub preżelowanej skrobi, 0,5-30% wagowych glinokrzemianu magnezowego lub bentonitu, 5-25% wagowych celulozy mikrokrystalicznej lub hydroksypropylocelulozy o niskiej zawartości grup hydroksypropylowych oraz do 8% wagowych glikolanu sodowego skrobi, a następnie tworzy się granulat i suszy się granule, po czym miesza się je z 0,25-2% wagowych stearynianu magnezowego i granulat sprasowuje się w tabletki.

14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się 75-85% wagowych acyklowiru, 0,5-2% wagowych poliwinylopirolidonu lub preżelowanej skrobi, 0,5-10% wagowych glinokrzemianu magnezowego lub bentonitu, 5-15% wagowych hydroksypropylocelulozy o niskiej zawartości grup hydroksypropylowych lub celulozy mikrokrystalicznej, do 5% wagowych sodowego glikolanu skrobi i 0,25-1% wagowych stearynianu magnezowego.

169 106

15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania tabletki zawierającej 25-200 mg lamotrigine, miesza się 30-50% wagowych lamotrigine, 26-46% wagowych węglanu wapniowego, 5-30% wagowych hydroksypropylocelulozy o niskiej zawartości grup hydroksypropylowych lub celulozy mikrokrystalicznej, 0,25-30% wagowych glinokrzemianu magnezowego lub bentonitu, 0,25-5% wagowych poliwinylopirolidonu lub 1-8% wagowych preżelowanej skrobi i do 8% wagowych sodowego glikolanu skrobi tworzy się granule, suszy się je i miesza z 0,25-2% wagowych stearynianu magnezowego i granulat sprasowuje się w tabletki.

16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się 35-45% wagowych lamotrigine, 31-41% wagowych węglanu wapniowego, 5-15% wagowych hydroksypropylocelulozy o niskiej zawartości grup hydroksylopropylowych lub celulozę mikrokrystaliczną, 0,25-10% wagowych glinokrzemianu magnezowego lub bentonitu, 0,5-2% wagowych poliwinylopirolidonu lub 2-5% wagowych preżelowanej skrobi, do 5% wagowych sodowego glikolanu skrobi i 0,25-1% wagowych stearynianu magnezowego.

17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania tabletki zawierającej 5-50 mg lamotrigine, miesza się 3-13% wagowych lamotrigine, 50-60% wagowych laktozy lub węglanu wapnia, 20-35% wagowych hydroksypropylocelulozy o niskiej zawartości grup hydroksylopropylowych lub celulozy mikrokrystalicznej, do 8% wagowych sodowego glikolanu skrobi, 0,25-30% wagowych glinokrzemianu magnezowego lub bentonitu, 0,25-5% wagowych poliwinylopirolidonu lub 1-8% wagowych preżelowanej skrobi, do 5% wagowych soli sodowej sulfobursztynianu 1,4-dwu(2-etyloheksylowego) i do 3% wagowych soli sodowej sacharyny, tworzy się granule, suszy się je i miesza z 0,25-2% wagowych stearynianu magnezowego i granulat sprasowuje się w tabletki.

18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosuje się 5-11% lamotrigine, 53-59% wagowych laktozy lub węglanu wapnia, 24-30% wagowych hydroksypropylocelulozy o niskiej zawartości grup hydroksypropylowych lub celulozy mikrokrystalicznej, do 5% wagowych sodowego glikolanu skrobi, 0,25-10% wagowych glinokrzemianu sodowego lub bentonitu, 0,5-2% wagowych poliwinylopirolidonu lub 2-5% wagowych preżelowanej skrobi, 0,15-0,5% wagowych soli sodowej sulfobursztynianu 1,4-dwu(2-etyloheksylowego), 0,5-2% wagowych soli sodowej sacharyny i 0,25-1% wagowych stearynianu magnezowego.