JP2000273045A - 水分散性錠剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 水分散性錠剤を提供することを目的とする。 【解決手段】 水分散性錠剤は活性化合物、例えばアシ
クロビルと分散剤とからなる。この分散剤は膨潤性クレ
ー、例えばスメクタイト、例えばVeegum Ｆまたはベン
トナイトであり、一般に錠剤顆粒内に存在し、３分間以
内に水中に分散して７１０μm 篩を通過する分散系を与
えることができる錠剤を与える。この錠剤は任意にフィ
ルムで被覆することができ、そしてこの場合に分散時間
は５分未満である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は治療活性化合物を含む水
分散性錠剤組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】治療活性化合物あるいは薬物は、その薬
物を経口投与しようとする場合しばしば錠剤の形で患者
に投与される。それは錠剤が製造、貯蔵そして一般に使
用に対して特に便利な医薬形だからである。しかし、こ
のような錠剤の患者への投与に関してその患者が錠剤の
嚥下に障害をもつとき（例えば、小児あるいは重篤な病
気の患者）、とりわけ各錠剤に要求される薬物量から錠
剤寸法が大きくなるとき、問題が起こるかもしれない。
このような問題に対する一つの解答は、錠剤を水に分散
して薬物を含む分散液をつくりそしてこの分散液を患者
に飲ませることができる形式に錠剤を処方することであ
る。

【０００３】公知の水分散性錠剤には、錠剤を急速に破
壊するためのガスの発生を利用する発泡性製剤が包含さ
れるが、これらは高価につく製造法とこのような製造法
の厳密な調整を伴う。他の公知の水分散性錠剤はFelden
e Ｒ分散性錠剤に使われるミクロクリスタリンセルロー
スのような崩壊剤を利用している。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等はよく知ら
れた崩壊剤（前以て形づくられた顆粒に内部的および外
部的の両方で添加）、例えばグリコール酸デンプンナト
リウム（例えば、Explotab) 、架橋ポビドン（例えば、
Kollidon CL)、および架橋カルボキシメチルセルロース
ナトリウム（例えば、Starch, Avical ＰＨ１０２、お
よびAc−Di−Sol)をアシクロビル錠剤で試験したが、こ
れらは満足できる水分散性製剤を与えないことが分かっ
た。更に本発明者等はイオン交換樹脂（Amberlite １Ｒ
Ｐ８８）を崩壊剤として試験し、また分散中の水による
錠剤の湿潤および浸透を改善する試みとして界面活性剤
（例えば、硫酸ラウリルナトリウムおよびナトリウムド
キュセート）を添加してみたが、どの場合もすべて崩壊
時間が長かった。

【０００５】多大の研究および調査の後に、本発明者等
は錠剤組成物の顆粒内に膨潤性クレーを用いたところ水
中分散性が良くて患者により飲むことのできる分散液を
与える錠剤が得られることを意外にもここに発見した。
膨潤性クレー、例えばVeegum^Rおよび他のケイ酸アルミ
ニウムマグネシウムは以前に研究されたことがあって、
錠剤製造における崩壊剤、結合剤および潤滑剤としての
使用に対して提唱されたが、このような研究と提案は専
ら嚥下を意図した錠剤に関してであって水分散性錠剤に
対してではなかった〔Rubenstein, Pharmaceutics-TheS
cience of Dosage Form Design(１９９０）、崩壊剤に
対しては３１２頁および３１４頁参照〕。更にまた、ク
レーが分散性錠剤に対する厳しい必要条件を満すのに適
しているであろうという如何なる示唆もなかった。嚥下
用錠剤は１５分より短い水中崩壊時間をもつことと水中
で崩壊したとき２．００mmの篩目の開きを通過できる粒
子を生成しうることだけが必要である（嚥下用錠剤に対
する英国薬局方試験）。このような長い崩壊時間と大き
い粒径は分散性錠剤には全く不適当である。

【０００６】膨潤性クレーが嚥下用錠剤に対する崩壊剤
として提案されたときでも、それらはこのような用途に
対して好適であるとはみなされなかった。それはこれら
クレーの純白でない外観がしばしば錠剤を変色させるこ
とがあるからであり、また他の崩壊剤ほど効果的ではな
いからでもある〔BankerおよびAnderson-Theory andPra
ctice of,Industrial Pharmacy３２８頁（１９８６）
およびBhargava等−Drug Development and IndustrialP
harmacy,１７（１５），２０９３−２１０２（１９９
１）〕。事実、MarshallおよびRudnic, Modern Pharma
ceutics （１９９０）３７４頁中で、ベントナイトはそ
こに挙げられた１０種の崩壊剤のうち膨潤性が最小であ
ると確認されている。上記成書の参考文献に膨潤性クレ
ーを如何にして添加すべきか、即ち、顆粒内添加か顆粒
外添加によるのかは言及されていない。前者の場合には
顆粒をつくる混合物の中にクレーを含める筈であり、後
者の場合にはあらかじめつくられた顆粒へクレーを添加
する筈である。

【０００７】J. Pharm. Sci.５５，１２４４（１９６
６）中で、Wai 等は、崩壊剤としてのVeegumおよびベン
トナイトのような膨潤性クレーに関する下記論文：Wai
等, J. Pharm. Sci,５５, １２１５（１９６６）; Gran
berg等, J. Am. Pharm. Assoc. Sci, ３８,６４８（１
９４９）; Gross 等, J. Am. Pharm. Assoc.Sci,４１,
１５７（１９５２）; Firouzabadian 等, J.Am. Pharm.
Assoc. Sci,４３, ２４８（１９５４）；Ward等，Drug
Cosmetic Ind,９１, ３５（１９６２）；Nair等，J. A
m. Pharm. Assoc. Sci, ４６, １３１（１９５７）; お
よびPatel 等, Indian J. Pharm,１９，Jan.１９５７を
再調査し、Veegumの３品等を比較して顆粒外添加と顆粒
内添加の両者を評価し、そして「これらクレーは湿式粒
化したとき（即ち、顆粒内添加）崩壊剤として余り良く
ない」と結論し、顆粒外添加を推奨することにした。更
にR. T. Vanderbilt and Co. (Veegumの製造業者）はそ
の刊行物「Veegum-The Versatilc Ingrediengt for Pha
rmaceutical Formulations」１９頁で、顆粒化後にVeeg
umを添加する錠剤の処方（錠剤No. ２）を記述してい
る。この刊行物中で顆粒化中にVeegumを添加する錠剤の
製剤化には触れていない。

【０００８】上記の推奨とは著しく違って、本発明者等
は分散性錠剤に対する英国薬局方（B.P.）規格を満すに
はVeegumのような膨潤性クレーを顆粒化中に添加しなけ
ればならないことを見出した（分散性錠剤は現在３分以
下の分散時間に設定されている）。もし膨潤性クレーを
顆粒化後にのみ添加するならばその分散時間は余りにも
長くなり上記規格を満すことはできない。上記の方法で
Veegumおよび他の膨潤性クレーを使用することにより、
本発明者等は各種の治療活性化合物を含有する水分散性
錠剤を製造することができた。得られた錠剤は水に容易
に分散して患者が飲むことのできる分散系を生成しう
る。

【０００９】

【課題を解決する手段】本発明によれば、鎮痛性プロピ
オン酸誘導体、精神安定性ベンゾジアゼピン、抗ウイル
ス性ヌクレオシド誘導体（例えば、アシクロビル）、抗
原虫性ナフトキノン、アロプリノール、オキソプリノー
ル、抗痙攣剤１，２，４−トリアジン誘導体（例えば、
ラモトリジン）およびトリメトプリム（任意にスルファ
メトキサゾールと併用）からなる群から選ばれる治療活
性化合物を、下記の錠剤、即ち３分間以内に水中に分散
して英国薬局方１９８８、II巻、８９５頁に定義された
分散性錠剤試験法に従い７１０μｍの篩目の開きを有す
る篩を通過しうる分散系を生成しうる錠剤、を与えるの
に有効な量の製薬上容認しうる膨潤性クレーと共に含有
してなる水分散性錠剤が提供される。本発明に係る錠剤
に使用される上に定義された治療活性化合物を以後は
「活性化合物」と呼ぶ。

【００１０】更に本発明は鎮痛性プロピオン酸誘導体、
精神安定性ベンゾジアゼピン、抗ウイルス性ヌクレオシ
ド誘導体、抗原虫性ナフトキノン、アロプリノール、オ
キソプリノール、抗痙攣性１，２，４−トリアジン誘導
体およびトリメトプリム（任意にスルファメトキサゾー
ルと併用）からなる群から選ばれる治療活性化合物を、
有効量の製薬上容認しうる膨潤性クレーと共に含有して
なる水分散性錠剤の製造法を提供するものであって、本
法は前記活性化合物を前記膨潤性クレーと併合すること
によって下記錠剤、即ち３分間以内に水中に分散して英
国薬局方１９８８、II巻、８９５頁に定義された分散性
錠剤試験法に従い７１０μｍの篩目の開きを有する篩を
通過しうる分散系を与えることのできる水分散性錠剤を
提供するものである。

【００１１】前記方法は次の工程： （イ）活性化合物を有効量の製薬上容認しうる膨潤性ク
レーと共に、また任意に他の１種以上の製薬用担体ある
いは付形剤を添加して、乾燥した微粉砕状態で混合し、
（ロ）乾燥混合物を加湿するのに十分な量の製薬上容認
しうる液体を添加し、（ハ）得られた加湿混合物を粒化
して顆粒をつくり、（ニ）顆粒を乾燥し、顆粒を他の任
意の担体または付形剤、例えば滑沢剤、潤滑剤、フレー
バ剤および崩壊剤と任意に配合し、そして（ホ）顆粒を
圧縮することにより、３分間以内に水中に分散して上に
定義された英国薬局方の分散性錠剤試験法に従い７１０
μｍの篩目の開きを有する篩を通過する分散系を生成し
うる錠剤を形づくる、からなるのがよい。本発明錠剤は
水に急速に分散するので、分散時間および分散系の品質
（即ち、７１０μｍ篩を通過）に関し分散性錠剤に対す
る英国薬局方（B.P.）試験を満足するという利点を更に
具えている。本発明錠剤の分散時間は２分未満がよく、
1.５０分未満が一層好ましく、そして１分未満が最もよ
い。

【００１２】本発明錠剤の更にもう一つの利点は比較的
微細な分散系が生ずるので錠剤は溶解時間が短く、従っ
て薬物が血流中に非常に速く吸収されうるということで
ある。更にまた本発明に係る錠剤について得られる速い
分散時間と比較的微細な分散系は嚥下し易い錠剤の利点
でもある。従って、本発明錠剤は水中の分散系を与える
ためおよび直接嚥下用としての両面から提供できる。膨
潤を意図した本発明錠剤は嚥下を助けるためフィルムで
被覆するのがよい。しかし、このようなフィルム被覆は
上記英国薬局方の試験に従って測定したとき５分間まで
分散時間を増加させる。それ故に本発明のもう一つの特
徴は、鎮痛性プロピオン酸誘導体、精神安定性ベンゾジ
アゼピン、抗ウイルス性ヌクレオシド誘導体、抗原虫性
ナフトキノン、アロプリノール、オキソプリノール、抗
痙攣性１，２，４−トリアジン誘導体およびトリメトプ
リム（任意にスルファメトキサゾールと併用）からなる
群から選ばれる治療活性化合物を、下記錠剤、即ち５分
以内に水中に分散して上に定義された英国薬局方の分散
性錠剤試験法に従い７１０μｍの篩目の開きを有する篩
を通過しうる分散系を与えることのできるフィルム被覆
錠剤、を得るのに有効な量の製薬上容認しうる膨潤性ク
レーと共に含有してなる水分散性フィルム被覆錠剤を提
供することにあり、前記試験法に明記された分散時間は
３分から５分までの変動を受ける。本明細書中で本発明
に係る錠剤を引用するときはフィルム被覆錠剤とフィル
ム被覆を施さない錠剤の両方を包含する。

【００１３】

【発明の実施の形態】分散系が７１０μｍの網目篩を通
過後は、未溶解錠剤被覆物あるいは殻の断片は別とし
て、篩上に残る残渣あるいはもし任意にディスクを用い
たならばそのディスクの下面に付着する残渣が実質的に
あってはならず、またもし残渣が残るなら、その残渣は
明らかに加湿されていない固い芯を含まない軟塊からな
るべきである。特に活性化合物がアシクロビルである場
合の分散系の粒径分布を次の表に掲げる。左から右へ順
次好ましい値を記す。

【００１４】

【表１】

【００１５】本発明錠剤に使用した活性化合物の例を、
必要に応じそれぞれの特許刊行物と共に下に列挙する。
これら特許刊行物は代合物の製造法、化合物により治療
できる感染症あるいは身体的状態を教示するもので、参
考として取り入れている。アシクロビル（英国特許第１
５２３８６５明細書）、ラモトリジン（欧州特許第０２
1,１２１号および第２４7,８２９号明細書）、ジアゼパ
ム、パラセタモール（両方とも市販されている）、１−
（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１−プロピニ
ル）−ウラシル（欧州特許第０２７2,０６５号明細
書）、２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシ
ル〕−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン（欧州特
許第０１２3,２３８号明細書）、アロプリノール（英国
特許第１４４5,９８３号明細書）。他の活性化合物の例
には次のものが包含される：３′−アジド−３′−デオ
キシチミジン（欧州特許第０１９６，１８５号明細
書）、５−（１−プロピニル）−１−（５−トリメチル
アセチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル（欧
州特許第０３７５，１６４号明細書）、２−（２−アミ
ノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−９Ｈ（プリン−９
−イル）メトキシ）エチル−バリネート（欧州特許第０
３０８，０６５号明細書）、２′，３′−ジデオキシ−
５−エチニル−３′−フルオロウリジン（欧州特許第０
３５６，１６６号明細書）、５−クロロ−１−（２，３
−ジデオキシ−３−フルオロ−β−エリトロペントフラ
ノシル）ウラシル（欧州特許第０３０５，１１７号およ
び第０３１７，１２８号明細書）、ペンシクロビル、即
ち９−〔４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブ
チル〕グアニン（欧州特許第１４１９２７号明細書）、
フアムシクロビル、即ち２−アミノ−９−〔４−アセト
キシ−３−（アセトキシメチル）ブチル〕プリン（欧州
特許第０１８２０２４号明細書）およびＥ−５−（２−
ブロモビニル）−１−β−アラビノフラノシルウラシル
（欧州特許第００３１，１２８号明細書）、デキストロ
メトルフアン、プソイドフェドリン、アクリバスチン、
トリプロリジン、グアイフェネシン、ジヒドロコデイ
ン、リン酸コデインおよびアスコルビン酸。活性化合物
はなるべくはラモトリジン、即ち、３，５−ジアミノ−
６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリ
アジン、更に好ましくはアシクロビルあるいは満足すべ
き水分散能を有するこれら化合物の製薬上容認しうる塩
がよい。従って、例えばラモトリジンの適当な塩はイセ
チオン酸塩（即ち、２−ヒドロキシメタンスルホン酸
塩）である。いずれの活性化合物の引用もその製薬上容
認しうる塩を含むことは明白であろう。

【００１６】本明細書中で用いた「膨潤性クレー」とい
う用語は層状粘土（例えば、スメクタイト）、多孔質繊
維質粘土鉱物質、および構造上層状粘土および多孔質繊
維質粘土と関連した合成粘土材料を包含する。

【００１７】本明細書中で用いた「層状粘土」という用
語は実質的に均一な層状粘土およびその混合物、および
相互に層をなした粘土あるいは混合層状粘土を含む。実
質的に均一な層状粘土にはスメクタイト群、例えばジオ
クタヘドラル型およびトリオクタヘドラル型、が含まれ
る。ジオクタヘドラル型スメクタイトの例はモンモリロ
ン石群（モンモリロノイド）；マグネシウムおよび他の
（例えば、カルシウム）アルミニウムケイ酸塩、例えば
種々な品等のVeegum, 例えばVeegum, Veegum HV, Veegu
m F,およびVeegum WG;アルマシレート；フラー土（例え
ば、Surreyファイネスト）；アメリカンフラー土；ベン
トナイト；ベイデライト；チェトモンモリロン石、ワイ
オミングモンモリロン石、ウターモンモリロン石；タタ
リアおよびチャンバースモンモリロン石；および鉄分に
富むスメクタイト、例えばノントライト（例えば、Garf
ieldノントロナイト）およびフェリアンスメクタイトで
ある。トリオクタヘドラル型スメクタイト（サポーナイ
トとしても知られる）の例はスウィネフォルダイト、ヘ
クトナイト、ステベンサイトである。より異常な元素を
含むスメクタイトの例はVolkhonsite, Medmontite,Sawc
onite,ニッケルスメクタイトおよびバナジウムスメクタ
イトである。またモンモリロン石群、関連スメクタイ
ト、例えばヒル石も応用できる。本明細書中で使用した
「相互に層をなした粘土あるいは混合層粘土」という用
語には規則的あるいは不規則な構造に配列された種々な
層を含む粘土が含まれる。このような粘土の最も普通の
例は実質的に等割合で一般に２成分を含みレクト−ライ
ト（ウンモ−スメクタイト）、ハイドロバイオタイト
（バイオタイト−ヒル石）、コーレンサイト（緑泥石−
スメクタイト）、アレタイト（タルク−サポナイト）の
ような鉱物名が与えられている。もっと不規則な配列の
鉱物にはイライト−スメクタイト、緑泥岩−スメクタイ
ト、およびカオリナイト−スメクタイトがある。相互に
層をなした粘土の他の例はトスダイト、タラソバイト、
アレバルダイト、ジャパニーズベントナイト（「酸性粘
土」）AWAZU 酸性粘土、およびカオリナイト−スメクタ
イトである。他の混合層粘土には１種以上の下記鉱物、
クリノクロア、シャモス石、ニマイト、チューリンゲン
石、スドアイト、およびクックアイトが含まれることが
ある。混合層スメクタイト、例えば相互に分散したモン
モリロン石とバイデライト層も公知である。混合層粘土
の層は均一のことも不均一のこともある。

【００１８】「多孔性繊維質粘土」という用語にはパリ
ゴルスカイトおよびセピオライト、例えばアタパルジャ
イトおよびアメリカンフラー土が含まれる。本明細書中
で用いた「合成粘土材料」という用語には、構造上層状
粘土および多孔性繊維質粘土と関連づけられる物質、例
えば合成ヘクトライト（リチウムマグネシウム ナトリ
ウム ケイ酸塩）、例えばlaponite^Rが含まれる。本発
明の範囲内で下記粘土群、カオリナイト、蛇紋岩、葉ロ
ウ石、タルク、ウンモおよび脆質ウンモ、緑泥石、スメ
クタイトおよびヒル石、パリゴルスカイトおよびセピオ
ライト、は単独であるいはコンビネーションとして、ま
た混合層粘土として応用されることは明白であろう。本
発明に係る錠剤に使用できる他のフィロケイ酸塩鉱物
（粘土物質）はアロフェンおよびアイモゴナイトであ
る。下記の参考文献は上記型のクレーの特徴づけを述べ
たものである：Chemistryof Clay and Clay Minerals.
A.C. D. Newman編、Mineralogical Society Monograph
No.６, １９８７、１章；S. W. Bailey; Summary of re
commendations ofAIPEA Nomenclature Committee,Clay
Minerals １５，８５−９３；およびA Handbook of Det
erminative Method in Mineralogy,１９８７，１章，P.
L. Hall著。

【００１９】膨潤性クレーは水和時に膨張する格子構造
を有する製薬上容認しうる結晶性鉱物質クレーが適当で
あり、なるべくは製薬上容認しうるスメクタイトまたは
アタパルジャイトクレー、特にモンモリロノイドがよ
く、更に好ましくはモンモリロン石、ソーコナイト、ヒ
ル石、ベントナイトおよびヘクトライトからなる群から
選ばれるモンモリロノイド、更に一層好ましくはケイ酸
アルミニウムマグネシウム、そしてVeegum^Rが最も好ま
しい。本発明錠剤に関して本明細書中で用いた「スメク
タイト」という用語は本明細書中に例示されたスメクタ
イトならびにO'Brian P.とWilliamson C. J., 「Clays
and Clay Minerals ３８巻、３号、３２２〜３２６頁、
１９９０年」に関して例示されたものおよび前述した他
の粘土鉱物命名法の参考文献に例示されたものを包含す
る。本発明錠剤に関して本明細書中で用いた「ケイ酸ア
ルミニウムマグネシウム」という用語は英国薬局方１
巻、２７〜２８頁、１９８８に定義されたケイ酸マグネ
シウムアルミニウムおよび米国薬局方、National Formu
laryXVI,１９４３〜１９４４頁、１９９０に定義された
ケイ酸アルミニウムマグネシウムを包含するものと理解
されたい。前記ケイ酸塩はNo. ３２５米国標準篩粒径、
5.５％（w/v)水性分散液に対する粘度２５０cps(±２５
％）、および酸要求量（１ｇのpHを４に下げるために必
要な０．１Ｎ酸塩のmlで表わした体積）６−８を有する
微細粉末の形にあるのが有利であり、このような材料は
VEEGUMF(R. T. Vanderbilt Co.,New York, N. Y., U.
S. A.；K & K-Greeff Chemicals Ltd., Croydon, Surre
yCR ９３QL, England)として入手可能である。

【００２０】本発明に係る錠剤に用いられる膨潤性クレ
ーの量は一般に錠剤の重量に依存する。アシクロビルに
関する実験は１００mg錠剤に対しては錠剤の０．２５％
w/wといった少量を使用できるが、約１０００mgから１
２００mgの錠剤に対しては、本発明に係る満足すべき分
散性錠剤を得るには６０％w/w まで、有利には５０％w/
w まで、そしてなるべくは４０％w/w までを使用できる
ことを示している。しかし、流動性の乏しさや圧縮特性
といった他の実際上の考慮すべき問題が錠剤のある与え
られた重量以内に添加できるクレーの最大パーセント重
量を制限することがある。本発明者等の実験において
は、全重量１１００mgを有する錠剤に対して４０％w/w
までの膨潤性クレーを使用できそして微細な分散系と速
い分散時間が得られた。

【００２１】このようにして前に定義された活性化合
物、例えばアシクロビルやラモトリジン、を含む分散性
錠剤に対し、結晶性鉱物質クレーのような膨潤性クレ
ー、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、の顆粒内
量は次の一般的範囲０．２５から６０％w/wで存在する
のが適当であるが、なるべくは０．２５から５０％w/
w、更に好ましくは０．５から５０％w/w 、更に一層好
ましくは１から５０％w/w、尚一層好ましくは１から４
０％w/w 、更に一層好ましくは２から２０％w/w、尚一
層好ましくは2.５から２０％w/w 、更に一層好ましくは
３から１０％w/w、そして最も好ましくは５から１０
％、最も望ましくは約５％w/wがよい。本発明に係る錠
剤は一般にあらかじめ定められた量の活性化合物を含む
が、その量は化合物が何であるかにより、また望む投薬
量および錠剤の全重量により左右される。

【００２２】活性化合物がアシクロビルであるとき、錠
剤は一般に１００から１０００mg、なるべくは２００か
ら８００mg、例えば４００から８００mgの化合物を含
む。このような投薬単位は医師の判断により、また患者
の年齢および症状そして治療される個々の症状に応じ
て、１日当り１回以上、例えば５回まで、投与できる。
全重量が約１０００から１２００mgでかつ約７５０から
８５０mgのアシクロビルを含むアシクロビル錠剤に対し
ては膨潤性クレー、例えばVeegum Ｆ、が顆粒内に４０
から１２０mgの量で存在するのがよい。

【００２３】活性化合物がラモトリジンまたはその製薬
上容認しうる塩であるとき、本発明に係る錠剤はラモト
リジン塩基として計算したラモトリジン2.５から５００
mg、望ましくは５から２５０mgを含む。特に適当な単位
用量には塩基として計算して５mg、１2.５mg、２５mg、
５０mg、１００mg、１５０mg、２００mgおよび２５０mg
が含まれる。約５５から６５mgの全重量を有しかつ約５
mgのラモトリジンを含む錠剤に対する膨潤性クレー、例
えば VeegumＦは２から４mg、特に約３mgの量で存在す
るのがよい。同様にして、約２２０から３５０mgの重量
を有しかつ約８０から１２０mg、なるべくは１００mgの
ラモトリジンを含む錠剤に対する膨潤性クレー、例えば
Veegum Ｆ、は5 から20mg、特に約12mgの量で存在する
のがよい。

【００２４】一般に本発明に係る錠剤は下記の百分率の
割合で活性化合物を含む。 アシクロビル：２０から９０％w/w 、なるべくは４５か
ら８５％w/w ラモトリジン：３から９０％w/w 、なるべくは５から４
０％w/w １−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１−プロ
ピニル）−ウラシル：１０から９０％w/w 、なるべくは
６５から８０％w/w パラセタモール：５０から９０％w/w 、なるべくは６０
から７５％w/w ２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル〕−
３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン：５０から８５
％w/w 、なるべくは６０から７５％w/w アロプリノール：２５から８０％w/w 、なるべくは４５
から６５％w/w ジアゼパム：４から３０％w/w 、なるべくは８から１６
％w/w プソイドエフェドリン：５から５０％w/w 、なるべくは
１５から３０％w/w デキストロメトルファン：２から２０％w/w 、なるべく
は５から１５％w/w トリプロリジン：１０から５０％w/w 、なるべくは２０
から３０％w/w リン酸コデイン ジヒドロコデイン アスコルビン酸 アクリバスチン：１から１０％w/w 、なるべくは２から
５％w/w グアイフェネシン：１０から４０％w/w 、なるべくは１
５から３０％w/w イブプロフェン：２０から９０％w/w 、なるべくは６５
から８５％w/w

【００２５】活性化合物（例えば、アシクロビル）が本
発明錠剤中に少なくとも６０％w/wの量で存在する場
合、本発明者等は広い錠剤硬度範囲にわたり分散時間が
実質的に一定に留まることを意外にもここに見出した。
このことは品質管理上多大の利点となるが、それは工業
的製造において錠剤硬度を一定に維持することが絶対必
要だからである。このように本発明錠剤はそれらを容易
にフィルム被覆できるように十分な硬さと脆さをもって
製造できる。本発明錠剤は約２％以下、なるべくは０．
５％以下の脆さを有することが望ましい。

【００２６】本発明者等が実施した実験に基づくと、錠
剤顆粒内に存在する膨潤性クレーの量のほかに、更にあ
る量の膨潤性クレーが顆粒の外側に存在してもよいこと
が分かった。顆粒内の量が非常に少なくて（例えば、１
％w/w 以下）、顆粒外の量が多い（約１０％w/w 以上）
と分散時間が減少することがあるが、一般的には顆粒外
の添加は分散時間に殆どあるいは全く影響しない。顆粒
内に、そして任意に顆粒外に存在するクレーの最大百分
率は他の考慮すべき実際問題、例えば流動性の乏しさお
よび圧縮性、により制限されることがある。

【００２７】本発明錠剤中に添加するのに適した他の付
形剤には次のものが包含される： （イ）結合剤および接着剤：本発明者等は、例えばアシ
クロビル錠剤の処方物に関して、もし十分量の膨潤性ク
レー、例えばVeegum Ｆ、が顆粒内に存在するならば、
別個の結合剤は必要でない（即ち、クレーは結合剤とし
ても作用する）ことを発見した。しかし、なるべくは、
申し分ない錠剤硬度と申し分ない分散特性とを有する錠
剤を得るのに十分な量で別個の結合剤が存在するのがよ
い。結合剤の量は錠剤全体の処方および用いた結合剤の
型により変化するであろうが、本発明に係る大抵の錠剤
に対する一般的な機能的限界は０から２５％w/wであ
る。下記の結合剤および量は本発明に係る錠剤に添加す
るのに適している。顆粒化液中の結合剤の濃度（％w/
v）を示すが、錠剤中の％w/wは申し分ない錠剤をつくる
ために用いる顆粒化溶液の体積に従って変化するであろ
う：結合剤の例は次の通りである：アラビアガム粘液０
から２５％w/ｖ、なるべくは１から５％w/vアルギン酸
０から２０．０％w/v、なるべくは１から５％w/v、ポリ
ビニルピリドン（ポビドン）０から１5.０％w/v、なる
べくは０．５から５％w/v、ゼラチン０から２０．０％w
/v、なるべくは１から5.０％w/v、ショ糖０から７０．
０％w/v、なるべくは2.０から２０．０％w/v、デンプン
粘液０から１０．０％w/v、なるべくは０．５から5.０
％w/v、前糊化デンプン０から１０．０％w/vなるべくは
０．５から5.０％w/v、デンプン糊０から１０．０％w/
v、なるべくは5.０から１０．０％w/v、アルギン酸ナト
リウム０から5.０％w/v、なるべくは1.０から3.０％w/
v、ソルビトール０から１０．０％w/v、なるべくは3.０
から１０．０％w/v、トラガカント０から２０％w/v、な
るべくは5.０から１０．０％w/v 、グルコース０から５
０％、なるべくは５から２５％w/v、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）０から１０％w/v、な
るべくは1.０から5.０％w/v、ケイ酸アルミニウムマグ
ネシウム０から４０％w/v、なるべくは２から１０％w/v
、デンプンのり０から２５％w/v、なるべくは５から１
５％w/v 、ポリビニルピロリドン０から１５％w/v、な
るべくは３から１０％w/v、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム０から１０％w/v、なるべくは１から６％w
/v、デキストリン０から５０％w/v、なるべくは５から
２５％w/v、エチルセルロース０から１０％w/v、なるべ
くは１から６％w/v、ポリエチレングリコール０から５
％w/v、グアーガム０から１０％w/v、なるべくは１から
５％w/v、ゼイン０から３０％w/v、なるべくは１から１
０％w/v、ヒドロキシエチルセルロース０から５％w/v、
なるべくは２から４％w/v、ヒドロキシプロピルセルロ
ース５％w/vまで、なるべくは２から４％w/v、メチルセ
ルロース２０％w/vまで、なるべくは１から１０％w/vポ
リメタクリレート２５％w/vまで、なるべくは５から１
０％w/v、カルボキシメチルセルロースカルシウム０か
ら２０％w/v、なるべくは５から１０％w/v。

【００２８】（ロ）崩壊剤：本発明に係る錠剤は別個の
崩壊剤無しで処方できるが、これらを錠剤に含める方が
上記クレーによって生ずる分散系への補助剤として水中
での錠剤の崩壊に有利である。本発明に係る錠剤中に任
意に添加できる適当な崩壊剤の例は次の通りである：ミ
ク ロクリスタリンセルロース（例えば、Avicel R)０
から３０％w/w、なるべくは５から１０％w/w、カルボキ
シルメチルセルロースナトリウム（例えば、NymcelR)０
から５％w/w、なるべくは１から２％w/w、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム０から２０％w/w、なるべく
は１から５％w/w、変性セルロースガム（例えば、Ac−D
i−Sol R)０から１０％w/w、なるべくは１から５％w/
w、架橋ポビドン０から１０％w/w、なるべくは２から６
％w/w、アルギン酸およびアルギン酸塩０から１０％w/
w、なるべくは２から５％w/w、前糊化デンプン０から１
０％w/w 、なるべくは０．５から５％w/w 、グリコール
酸デンプンナトリウム（例えば、Explotab R, Primojel
R)０から１０％w/w、なるべくは０．５から５％w/w、
変性とうもろこ しデンプン（例えば、スターチ１５０
０Ｒ）０から２０％w/w、なるべくは１から１０％w/w、
デンプン（例えば、ばれいしょ／とうもろこしデンプ
ン）０から１５％w/w、なるべくは０．２から１０％w/
w、イオン交換樹脂、例えばポラクリンカリウム（例え
ば、Amerlite IRP−８８）５％w/w まで、なるべくは
０．５から2.０％w/w。

【００２９】ラモトリジンおよび他の活性化合物に関す
る研究は、もしＬＰＨＣを使用すると、別個の湿潤剤／
界面活性剤を必要とすることなく、適当な分散系が得ら
れるという見解を支持している。 （ハ）充填剤：これらは錠剤を適当な寸法に増量し、特
に低用量錠剤における圧縮性を助ける目的で働く。充填
剤の量はその型、錠剤の寸法および活性化合物の量によ
って左右される。活性化合物の濃度は６０％w/w以下、
より好ましくは４５％w/w、最も好ましくは３０％w/w以
下であり、無機水不溶性充填剤が有利に用いられる。水
溶性充填剤（一般に、０から９５％w/wの量で使用でき
る）の例は可溶性乳糖、圧縮可能な糖、製菓用糖、ブド
ウ糖、マンニトール、塩化ナトリウム、ソルビトール、
キシリトール、塩化ナトリウムＦである。水に不溶の充
填剤（これは０から９３％w/wの一般的量で使用され
る）の例は、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン
酸カルシウム（例えば、二および三塩基性リン酸カルシ
ウム）、硫酸カルシウム、カオリン、ミクロクリスタリ
ンセルロース、粉末化セルロース、前糊化デンプン５か
ら７５％、デンプン、硫酸バリウム、三ケイ酸マグネシ
ウム、水酸化アルミニウムである。水に対する負の溶解
熱を有する充填剤、例えばマンニトール、ソルビトール
およびキシリトール、を添加すると、水に分散性である
こと以外に、口内で噛むのに特に適した錠剤が得られ
る。このような付形剤が唾液に溶けると涼しい快適な感
覚を生む。

【００３０】（ニ）滑沢剤：一般に滑沢剤はできる限り
少ない量で用いる。錠剤に通した滑沢剤の例を重量パー
セントと共に次に示す：ステアリン酸塩（例えば、ステ
アリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）
０．２から５％w/w、なるべくは０．２５から１％w/w
；タルク０．１９から５％w/w、なるべくは１から２％
w/w；ポリエチレングリコール０．１９から５％w/w、な
るべくは２から５％w/w；流動パラフィン０．１８から
５％w/w、なるべくは２から５％w/w；ラウリル硫酸ナト
リウム０．１９から５％w/w、なるべくは０．５から２
％w/w；ラウリル硫酸マグネシウム０．１２から５％w/
w、なるべくは１から２％w/w；コロイド状二酸化ケイ素
０.１から５％w/w、なるべくは０．１から１．０％w/
w；パルミトステアレート０．０１から５％w/w、なるべ
くは１から３％w/w；ステアリン酸０．０１から５％w/
w、なるべくは１から３％w/w；ステアリン酸亜鉛０．０
１から２％w/w、なるべくは０．５から1.５％w/w；水素
化植物油０．５から５％w/w、なるべくは１から３％w/
w。低い方の値が０．２５％であれば更に好適である。

【００３１】（ホ）湿潤剤／界面活性剤：例を適量と共
に次に示す：ドデシル硫酸ナトリウム０から１０％w/
w、なるべくは０．５から２％w/w；ラウリル硫酸ナトリ
ウム０から１０％w/w、なるべくは０．１から３．０％w
/w；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Tw
een類)０から３％w/w、なるべくは０．０５から１．０
％w/w、ポリオキシエチレンステアレート０から２％w/
w、なるべくは０．０５から１．０％w/w；ソルビタン脂
肪酸エステル（Span類）０から３％w/w、なるべくは
０．０５から１．０％w/w。

【００３２】（ヘ）滑剤：例えばタルク０から５％w/
w、なるべくは１から２％w/w；デンプン０から１５％w/
w、なるべくは２から１０％w/w；ステアリン酸マグネシ
ウム５％まで、なるべくは０から２．０％w/w；シリカ
誘導体一般に０から１％w/w、なるべくは０．２から
０．５％w/w；例えばコロイド状シリカ（例えば、Aeros
il）０から０．５％w/w、なるべくは０．２５から３％w
/w；発熱原性シリカ０から２％w/w、なるべくは０．２
５から１％w/w；水和されたシリコアルミン酸ナトリウ
ム０から２％w/w、なるべくは０．５から１％w/w；コロ
イド状二酸化ケイ素０から０．５％w/w。

【００３３】(ト）フレーバ付与剤：オレンジ、チェリ
ーおよびストローベリー、キイチゴ、グレープおよびパ
ッションフルーツ。これらは例えば０から５％w/wの適
量、なるべくは０．２５から２％w/w、を用いる。

【００３４】（チ）甘味料：例えばサッカリンナトリウ
ム０から１０％w/w、なるべくは０．５から５．０％w/
w；アスパルテーム０から１０％w/w、なるべくは０．２
５から５．０％w/w；製菓用糖類０から３０％w/w、なる
べくは５から２０％w/w；ソルビトール２５から９０％w
/w、なるべくは０．５から１０％w/w；ショ糖０から８
５％w/w、なるべくは０．５から２０％w/w；キシリトー
ル０から２０％w/w、なるべくは０．５から１０％w/w。
このような材料は製造過程の適当な段階（複数のことが
ある）で他の薬剤（例えば、着色料）と共に添加でき
る。本明細書中に述べられた教示と原理に基づき、本発
明錠剤の例示として下記の一般的製剤をあげるが、これ
らの教示と原理を与えられた当業者は本発明に従い特定
の錠剤組成物をつくることができるであろう。

【００３５】

【表２】

【００３６】ここで錠剤製剤の他の面を説明することに
する。混合時間５分から２５分、なるべくは約１０分で
乾式混合を行なうのが適当である。膨潤性クレーを活性
化合物および他の付形剤と乾式混合し、次に粒化用溶液
を加えるか、あるいは最初にクレーと他の付形剤を粒化
用溶液中に分散させ、次にこれを粒化に先立ち活性化合
物および他の付形剤へ加えることもできる。粒化工程に
先立ち乾燥混合物を加湿するために用いられる液体は水
性液体、例えば水または水と適当なアルコール、例えば
エタノールかイソプロパノール、との混合物がよい。用
いたミキサーの型により適当な湿式混合時間あるいは粒
化時間は５分から２０分である。適当な顆粒乾燥時間お
よび諸条件（これは用いる装置の型および顆粒のバッチ
規模により変わるであろう）を約５０から８０℃（トレ
ー付乾燥機または流動床乾燥機を使用）とすると一般に
約４％以下の含水量が得られる。一般に適当な圧縮重量
および最終錠剤硬度は錠剤の寸法に従って変化するであ
ろうが、一般に適当な値は次の通りである：

【００３７】

【表３】

【００３８】錠剤は任意に、例えばヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコールまたは二酸
化チタンでフィルム被覆することができ、そして（また
は）刻み目を付けることができ、そして（または）、例
えばポリエチレングリコール８０００でつや出ししても
よい。もし錠剤をフィルム被覆するとその錠剤は嚥下し
易くなるか噛み易くなる（即ち、錠剤は水中への分散あ
るいは直接嚥下またはそしゃくのいずれにも適する）
が、分散時間は増加する。

【００３９】また本発明により提供されるものは次の通
りである：イ）活性化合物および製薬上容認しうる膨潤
性クレーを含有する顆粒。このものは本発明に係る水分
散性錠剤の製造に用いるのに適当である。 ロ）上に定義された顆粒の本発明に係る水分散性錠剤製
造における使用法。顆粒化後そして圧縮前に任意に更に
膨潤性クレーを追加できる。 ハ）前に定義された活性化合物を含有する水分散性錠剤
の製造における、製薬上容認しうる膨潤性クレーの分散
剤としての使用法。 ニ）活性化合物（前に定義した通り）を錠剤顆粒内の有
効量の製薬上容認しうる膨潤性クレーと共に含有する水
分散性錠剤のヒト医学療法における使用法。本発明に係
る膨潤性クレーは製薬上容認しうる結晶性鉱物質化合
物、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム（例えば、
Veegum)であるのが適当である。

【００４０】発明錠剤の療法上の用途には治療用および
予防用の両方が含まれる。本発明はラモトリジンが水性
媒質中で長期間は安定でないことからラモトリジンに関
して特別な応用性があることを見出した。更にまた、ラ
モトリジンを含有する分散性錠剤は、Explotabのような
より一般的な崩壊剤を使用する錠剤よりも微細な分散系
を与えることも分かった。ラモトリジンに関して例示す
る本発明の更に他の面は次のようである： ホ）ラモトリジンあるいはその製薬上容認しうる塩を、
分散剤としての製薬上容認しうる結晶性鉱物質クレーと
共に含有してなる水分散性圧縮錠剤の製造における使用
に適した顆粒。 ヘ）水分散性圧縮錠剤の製造における上に定義された顆
粒の使用法。この顆粒は粒化後そして圧縮前に更に追加
量の結晶性鉱物質クレー化合物を含むことがある。ト）
ラモトリジンあるいはその製薬上容認しうる塩を含有す
る水分散性圧縮錠剤の製造における分散剤としての製薬
上容認しうる結晶性鉱物質クレーの使用法。 チ）ラモトリジンあるいはその製薬上容認しうる塩を、
水和時に膨張する格子構造を有する分散剤としての製薬
上容認しうる結晶性鉱物質クレーと共に含有してなる水
分散性錠剤。ラモトリジンあるいはその製薬上容認しう
る塩は鉱物質クレーと共に顆粒化形にある錠剤内に含ま
れる。 リ）ラモトリジン水分散性錠剤の製造法。この製造法は
下記工程：乾燥し微粉砕した形にあるラモトリジンある
いはそ の製薬上容認しうる塩と製薬上容認しうる結晶
性鉱物質クレー（これはアタパルジャイト、スメクタイ
トおよびモンモリロン石群鉱物質クレーあるいはケイ酸
アルミニウムマグネシウムからなる群から選ばれる）と
を混合する、他の製薬成分、例えば充填剤（例えば、乳
糖、アビセルまたはマンニトール）、崩壊剤、結合剤な
どを任意に添加する、混合物を加湿するのに十分量の製
薬上容認しうる液体を添加する、得られた加湿物を顆粒
化する、顆粒を乾燥し、その顆粒を任意の滑沢剤、滑
剤、フレーバ、崩壊剤などと配合する、そして配合物を
錠剤に形づくる、からなる。

【００４１】ヌ）ラモトリジンあるいはその製薬上容認
しうる塩を分散剤としての製薬上容認しうる結晶性鉱物
質クレーと共に含有してなる水分散性圧縮錠剤のヒト医
薬品としての使用法、および ル）ラモトリジンあるいはその製薬上容認しうる塩を分
散剤としての製薬上容認しうる結晶性鉱物質クレーと共
に含有してなる水分散性圧縮錠剤を投与することからな
る、ヒトの中枢神経系障害の治療法。特に適当な錠剤は
ラモトリジンが塩基として存在するものである。

【００４２】前記錠剤はヒトの医薬品として中枢神経系
障害の治療に、とりわけてんかん発作の治療に使用でき
る。これら錠剤は１日に１回以上、例えば１日に５回ま
で、主治医の判断で、また患者の年令と症状、治療を受
ける特定の障害、採用した単位用量および必要な全用量
に応じて投与できる。てんかん発作の治療に適した１日
分量は一般に塩基として計算して５から５００mgの範囲
内、しばしば２５から４００mgの範囲内にある。前記錠
剤の物理的寸法は、経口摂取に先立ち容認できる程の少
量の水に分散できるような寸法とするのが望ましい。従
って、例えばラモトリジンあるいはその塩５mg（塩基と
して計算）を含む錠剤（これは小児科用に特に適した用
量である）は、標準の５ml薬さじですくった量の水に分
散させうる程少量である。ラモトリジン（あるいはその
塩）を含む本発明錠剤は膨潤性クレーとしてVeegum Fの
ようなケイ酸アルミニウムマグネシウムを、更に他の任
意の上で引用した製薬担体あるいは付形剤、例えば結合
剤、滑沢剤、充填剤、崩壊剤などと共に含有するのが有
利である。

【００４３】これら成分は下記割合でこのような錠剤中
に存在するのが有利である：ラモトリジン２％w／wから
９０％w／w、なるべくは５％w／wから４０％w／w；膨潤
性クレー０．２５％w／wから４０％w／w、なるべくは
０．２５％w／wから１０％w／w。ラモトリジン２５から
２００mgを含む分散性錠剤の適当な処方は次のようにな
るであろう：

【００４４】 ラモトリジン ３０％w／wから５０％w／w、なるべくは３５ 〜４５％ 炭酸カルシウム ２６％w／wから４６％w／w、なるべくは３１ 〜４１％ ＬＨＰＣ−ＬＨ１１ある ５％w／wから３０％w／w、なるべくは５〜 いはミクロクリスタリン １５％ セルロース（例えば、 Avicel PH101) ケイ酸アルミニ ０．２５％w／wから３０％w／w、なウムマグネシウム Veegum Fある るべくは０．２５〜１０％ いはベントナイト ポビドンあるい ０．２５％w／wから５．０％w／w、なるべくは０． は ５〜２％ 前糊化デンプン １．０％w／wから８．０％w／w、なるべくは２〜５ ％ グリコール酸デ ０％ w／w から８％ w／w 、なるべくは０〜５％ ンプンナトリウ ム ステアリン酸マ ０．２５％w／wから２％w／w、なるべくは０．２５ 〜 グネシウム １％ およびもし任意 にフイルム被覆 するとすれば、 オパドリー ０．１％w／wから２％w／w、なるべくは０．２５〜１ ％ ポリエチレング ０．１％w／wから０．５％w／w、なるべくは０．１〜 リコール８０００ ０．２％ ラモトリジン５mgから５０mgを含む分散性錠剤の適当な
処方は次の通りである（数値は％w／wで表わしてあ
る）。 ラモトリジン ３〜１３なるべくは５〜１１５０〜６０なるべくは 乳糖または炭酸 ５３〜５９ カルシウム ミクロクリスタ ２０〜３５なるべくは２４〜３０ リンセルロース （例えばAvicel ｐＨ１０１)または ＬＨＰＣ−ＬＨ１１ グリコール酸デン ０〜８なるべくは０〜５ プンナトリウム ケイ酸アルミニ ０．２５〜３０なるべくは０．２５〜１０ ウムマグネシウ ムVeegum Fまた はベントナイト ポビドンＫ３０ ０．２５〜５．０なるべくは０．５〜２．０ または 前糊化デンプン １．０〜８．０なるべくは２〜５ ナトリウムドキ ０〜０．５なるべくは０．５〜０．１５ ュセート サッカリンナト ０〜３なるべくは０．５〜２ リウム ステアリン酸マ ０．２５〜２なるべくは０．２５〜１ グネシウム もし任意にフイ ルム被覆するな らば オパドリー ０．１〜２．０なるべくは０．２５〜１ ポリエチレング ０．１〜０．５なるべくは０．１〜０．２ リコール８０００

【００４５】上記の通り、本発明は活性化合物としてア
シクロビルを含む水分散性錠剤の製剤に特に適用でき
る。アシクロビルはヘルペス属のウイルス、とりわけヘ
ルペスシンプレクスおよびヘルペスバリセラゾスターに
対し強力な活性をもつことが見出された化合物である。
このような活性はヘルペスバリセラゾスターウイルスに
より起こる生殖器ヘルペスのような臨床状態の治療処置
でアシクロビルが抜群の成功を収めたことにより実証さ
れた。ある症状の治療においては、とりわけ経口投与が
望まれる場合、血漿中に薬物の有効治療濃度を達成する
ためアシクロビルを患者へ比較的大きい投薬量で投与す
る必要があるかもしれない。例えば、帯状疱疹の治療で
は、１日５回８００mgの投与計画でアシクロビルを投与
することが推奨されている。アシクロビル８００mgを含
む錠剤製剤は現在入手できるが、その比較的大きい寸法
のため初老の患者による嚥下が困難となる（このような
患者は特に帯状疱疹に罹りやすい）。この問題は経口経
路により飲用できる分散液の形で比較的大量のアシクロ
ビルを投与できるようにした本発明に係る水分散性錠剤
により回避される。

【００４６】活性成分としてアシクロビルを含む本発明
錠剤の有利な水分散能は、グリコール酸デンプンナトリ
ウム、架橋ポビドンおよび架橋カルボキシメチルセルロ
ースナトリウムといった従来からの崩壊剤を含む錠剤に
よって実証される乏しい水分散能から考えて特に意外な
ことである。アシクロビルに関する本発明の更に他の面
は次の通りである： ヲ）製薬上容認しうるケイ酸アルミニウムマグネシウム
化合物と共にアシクロビルを含有する顆粒。 ワ）水分散性錠剤製剤の製造に対する上記ヲ）記載の顆
粒の使用法。 カ）アシクロビルの水分散性錠剤製剤の製造におけるケ
イ酸アルミニウムマグネシウムの使用法。 ヨ）製薬上容認しうるケイ酸アルミニウムマグネシウム
化合物と共にアシクロビルを含有する水分散性医薬錠剤
製剤。 タ）アシクロビルをケイ酸アルミニウムマグネシウム化
合物および任意に１種以上の他の製薬担体または付形剤
と混合し、得られた混合物を製薬上容認しうる液体で顆
粒化し、得られた顆粒を乾燥し、乾燥した顆粒を更に１
種以上の製薬担体または付形剤と任意に混合し、次に乾
燥顆粒を圧縮して錠剤につくることからなる、医薬錠剤
製剤の製造法。上記顆粒化工程に用いる液体 は水性液
体、例えば水性エタノール混合物が有利である。生じた
錠剤はその後、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、二酸化チタンまたはポリエチレングリコールでフ
イルム被覆し、また必要に応じ、例えばポリエチレング
リコール８０００でつや出しすることができる。

【００４７】アシクロビルを含む本発明錠剤は、膨潤性
クレーとしてVeegum Fのようなケイ酸アルミニウムマグ
ネシウムを任意に更に他の製薬担体または付形剤、例え
ば崩壊剤、結合剤、充填剤、滑沢剤などと共に含む。こ
のような錠剤中の成分は次の割合で、即ちアシクロビル
４０から９８％w／w、なるべくは７５から８５％w／w、
膨潤性クレー０．５から４０％w／w、なるべくは０．５
から１０％w／w、存在するのが有利である。アシクロビ
ル２００mg〜８００mgを含むアシクロビル分散性錠剤の
適当な製剤は次のようになろう： アシクロビル ７０％w／wから９０％w／w、なるべくは７５〜８５ ％w／w ポビドンまたは ０．２５％w／wから５％w／w、なるべくは０．５〜前 糊化デンプン ２％w／w ケイ酸アルミニ ０．５％w／wから３０％w／w、なるべくは０．５ ウムマグネシウ 〜１０％w／w ムVeegum Fまた はベントナイト ミクロクリスタ ５％w／wから２５％w／w、なるべくは５〜１５％ リンセルロース w／w Avicel PH101ま たはLHPC-LH11 グリコール酸デ ０％w／wから８％w／w、なるべくは０〜５％ w／w ンプンナトリウ ム ステアリン酸マ ０．２５％w／wから２％w／w、なるべくは０．２５ グネシウムもし 〜１．０％w／w 任意にフイルム 被覆を行なうなら、 オパドリー ０．１％w／wから２％w／w、なるべくは０．２５〜 １．０％w／w ポリエチレング ０．１％w／wから０．５％w／w、なるべくは０．１ リコール８０００ から０．２％w／w 以下の例は本発明を例示するものである。例１から例６
および例２９は比較例であり、一方例７〜例２８、例３
０および例３１は活性化合物がアシクロビルである本発
明錠剤の製造を記述した例である。

【００４８】

【表４】

【００４９】^*下記の例においては、例１３、例１４お
よび例１５を除き、用いたアシクロビルの実際の量はア
シクロビル８００mg／錠を与えるようにあるファクター
から計算する。（アシクロビルに対するファクターは典
型的にはアシクロビル１００と等価な１０5.5 であ
る）。例１３、例１４および例１５においては、用いた
アシクロビルの実際の量をアシクロビル８００mg／錠を
与えるようにこのファクターから調節した。

【００５０】

【表５】

【００５１】本発明に従い、崩壊時間は錠剤硬度が異な
っても実質的に一定に留まることを例示するために、例
７の組成物を約８kp（７ａ）、１２kp（７ｂ）および１
８kp（７ｃ）で圧縮し、その結果を後に記録した。

【００５２】

【表６】 ^*Veegumはペーストとして添加−例は結合剤としてＰＶ
Ｐ−Ｋ３０を含まず。

【００５３】

【表７】

【００５４】

【表８】

【００５５】

【表９】

【００５６】

【表１０】 これら例では、Veegumを顆粒内外に均等に分布させた。

【００５７】

【表１１】 例３２から例４０は活性化合物がラモトリジンである本
発明錠剤の製造を述べる。

【００５８】

【表１２】

【００５９】

【表１３】

【００６０】

【表１４】

【００６１】^*各例に対する活性化合物は次の通りであ
る： 例４１−１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−プ
ロピニルウラシル 例４２−アロプリノール 例４３−２−〔４−（４−クロロフェニル）シクロヘキ
シル〕−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン 例４４−パラセタモール 例４５−ジアゼパム

【００６２】製造法 上記例１から例４５に記載の錠剤は次の一般法に従って
調製した。 （イ）ポビドン／ＰＶＰ Ｋ３０、ナトリウムドキュセ
ート（もし存在するなら）およびステアリン酸マグネシ
ウムを除く全成分の乾燥混合物をつくった。 （ロ）ポビドン／ＰＶＰ Ｋ３０およびナトリウムドキ
ュセート（もし存在するなら）を５０％水性アルコール
に溶かして顆粒化溶液をつくった。 （ハ）この顆粒化溶液を乾燥混合物に加えて顆粒をつく
った。 （ニ）湿潤顆粒を流動床乾燥機で乾燥した。 （ホ）次にこれら顆粒を直径１０００μｍ目の篩に通し
てふるった。 （ヘ）乾燥した顆粒をステアリン酸マグネシウムと配合
し、圧縮して錠剤につくった。フレーバ剤が存在するな
らこれを上記配合段階（ヘ）で加えた。下記の特定の例
に関してこの一般的方法を例示する。

【００６３】例８ 無被覆錠剤 （イ）ポビドン／ＰＶＰ Ｋ３０およびステアリン酸マ
グネシウムを除く全成分の乾燥混合物を、DiosnaＰ１０
０（高せん断ミキサー−グラニュレーター）を用いて３
分間混合することによりつくった。 （ロ）ポビドン／ＰＶＰ Ｋ３０を５０％水性アルコー
ルに溶かして顆粒化溶液をつくった。 （ハ）この顆粒化溶液を乾燥混合物へ乾燥重量１kg当り
３００mlというおよその量で加えて顆粒をつくった。約
５分間湿式混合を行なった。 （ニ）この湿潤顆粒をAeromatic Ｔ３流動床乾燥機中７
０℃の温度で約３０分間乾燥した。顆粒の含水量は約４
％であった。 （ホ）次に顆粒をJackson Crockatt No.７シフターを用
いて直径１０００μｍ目の篩に通してふるった。 （ヘ）乾燥した顆粒をコレットミキサーを用いて約１０
分間ステアリン酸マグネシウムと配合し、長さ約１９．
３mm、幅９．０mmのキャップレット形パンチを具えたMa
nesty Ｄ３回転錠剤プレスを使用して圧縮し錠剤につく
った。錠剤は１０５２mg±２％の重量に圧縮した。この
顆粒を用いて他のアシクロビル強度の分散性錠剤をつく
ることができ、例えば２００mgおよび４００mg錠剤は、
それぞれ１１．０mmおよび８．６mmの直径の丸いパンチ
を使用することにより乾燥顆粒をそれぞれ２６３mgおよ
び５２６mgの重量に圧縮してつくる。

【００６４】例９ フイルム被覆錠剤 例８記載の工程（イ）から（ヘ）を繰り返して無被覆錠
剤をつくり、次にこれを下記手順によりフイルム被覆し
た。用いたフイルム被覆装置はManestry Accellacota１
０である。被覆用懸濁系を錠剤芯上に、次の適当なパラ
メーター： パン回転速度（8.５回転／分） 噴霧（適用速度 〜２０ｇ／分） 入口温度（〜７５℃） 出口温度（〜５３℃） を使用して目標重量増加０．５〜1.０％まで噴霧した。
次にこのフイルム被覆錠剤へＰＥＧ８０００のつや出し
被覆を更に０．１から０．２％の重量増加が得られるま
で適用した。

【００６５】例１３から例１５ 例１３においては、アシクロビル、Avicel PH １０１、
グリコール酸デンプンナトリウムおよびVeegum Fをミキ
サーで乾燥混合した。次に十分量の５０％水性アルコー
ル（ＩＭＳ）を加えた後顆粒化した。得られた顆粒を乾
燥し、ステアリン酸マグネシウムと配合し、次に圧縮し
て錠剤につくった。

【００６６】例１４ 顆粒の調製および錠剤の形成に対しては例１３記載の手
順を用いるが、ただし乾燥混合物の顆粒化は５０％水性
アルコール溶液中ポビドンを用いて行なった。得られた
錠剤のフイルム被覆は、純粋中オパドリー白分散系の分
散液で処理し、被覆した錠剤を乾燥し、その後これを５
０％水性アルコール（ＩＭＳ）中ポリエチレングリコー
ル８０００、ＵＳＮＦの溶液でつや出しすることにより
任意に行なった。例１５については、顆粒の調製および
錠剤形成に対しては例１３記載の手順を用いるが、ただ
し乾燥混合物の顆粒化は５０％水性アルコール溶液中ポ
ビドンを用いて行なった。

【００６７】例３３ （イ）Ｚ−ブレードMortonミキサーを使用してPovidone
／ＰＶＰ Ｋ３０とステアリン酸マグネシウムを除く全
成分を緩徐な速度で１０分間混合することにより上記成
分の乾燥混合物をつくった。 （ロ）Povidone／ＰＶＰ Ｋ３０を５０％水性アルコー
ルに溶かして顆粒化用溶液をつくった。 （ハ）顆粒化溶液を乾燥重量１kg当りおよそ３５０mlの
量で乾燥混合物へ加え顆粒をつくった。 （ニ）湿式混合を約１０分行なった。この湿潤顆粒を２
０００μｍ目の篩に通してふるった。 （ホ）湿潤顆粒をAeromatic 流動床乾燥機中７０℃の温
度で約２５分間乾燥した。 （ヘ）次に顆粒を直径１０００μｍ目の篩に通してふる
った。 （ト）乾燥した顆粒をRotomixer 回転ブレンダーを用い
てステアリン酸マグネシウムと５分間混合し、直径５．
６mmの丸い（標準曲率）パンチとダイス型を具えたMane
sty Ｄ３回転プレスを用いて圧縮し錠剤につくった。錠
剤は６2.５５mg±２％の重量に圧縮した。フレーバ剤は
上記配合工程（ｇ）で加えることができる。５０mg錠剤
に対しては同じ手順を用いたが、ただし直径１1.８mmの
ダイス型を用い、錠剤を６２5.５mg±２％の重量に圧縮
した。これらラモトリジン錠剤は例９で述べたのと同じ
手順を用いて任意にフイルム被覆できる。上記例に従っ
て調製された錠剤を次に下記のようにして試験した。

【００６８】錠剤評価法 1.平均錠剤重量 ２０個の錠剤を分析用天秤で秤量し、
平均錠剤重量を計算した。 2.錠剤破壊強度（キロポンド kp ） ５個の錠剤をSchl
euniger 圧潰強度試験機を用いて１個ずつ試験し、平均
破壊強度を計算した。 3.脆さ（損失％） 正確に秤量した１０個の錠剤をRoch
e Friabilatorを用いて１０分の脆さ試験に付した。錠
剤から粉を除去し、再び秤量と、脆さによる重量損失を
最初の重量の百分率として計算した。 4.分散崩壊時間ＤＴ（ＢＰ１９８８） 上記ＢＰ試験
（ディスクなし）に従い６個の錠剤を分散性錠剤につ
いて試験した。この試験法は１９〜２１℃の温度の水を
利用する。 5.分散液の品質 分散性錠剤に対する分散試験のＢＰ均
一性に従い（ＢＰ１９８８ＩＩ巻、８９５頁）、２個
の錠剤を１９〜２１℃の水１００ml中に置き、分散させ
た。７１０μｍ目の篩を通過する滑らかな分散液を生じ
た。顆粒評価法 1.乾燥損失（ＬＯＤ） 顆粒の残留含水量（ＬＯＤ）を
製造者の手順に従い操作したComputrac 水分分析計（９
０℃にセットした）を用いて３〜４ｇの試料で測定し
た。 2.重量中間直径（ＷＭＤ） 顆粒の１０ｇ試料を、製造
者の使用説明書に従いAllen Bradley 超音波シフターで
適当な脈動およびふるい振幅で２分間ふるった。７１０
μｍ、５００μｍ、３５５μｍ、２５０μｍ、１５０μ
ｍ、１０６μｍおよび５３μｍの篩を用いた。コンピュ
ータープログラムを用いて並より小さい粒径分布の累積
百分率からＷＭＤを計算した。

【００６９】

【表１５】

【００７０】

【表１６】

【００７１】

【表１７】

【００７２】

【表１８】

【００７３】

【表１９】

【００７４】

【表２０】

【００７５】下記の方法に従い、例９の錠剤の分散系に
ついて粒径分析を行なった。粒径分布は次のようにMalv
ern ２６００粒子分析計を用いて測定した。マグネチッ
ク スターラーを具えた装置を液中の粒子を分析するよ
うにセットした。 1. 錠剤を脱イオン水１００ml中に分散させる。 2. 溶液を約２時間かきまぜる。 3. 溶液を濾過または遠心して、錠剤中に存在するすべ
ての成分で飽和されたに違いない液体を得る。 4. 二番目の錠剤を飽和液５０ml中に分散させて３分の
間完全に分散させる。激しくかきまぜ、５分以内に分散
系の試料を採り、十分量をMalvern ＰＩＬセルに加え、
０．１５〜０．３０の観察値が得られるよう液体を入れ
る。試料を分析する。粒径分布は次のようであった： 粒径：（等価な球体として） ＜７１０μm −１００％ ＜３００μm −９８.7％ ＜２００μm −８６.7％ ＜１３０μm −５０％（中間粒径）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/36 Ａ６１Ｋ 47/36 47/38 47/38 (31)優先権主張番号 ９１２５００５．０ (32)優先日 平成３年11月25日(1991．11．25) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水分散性錠剤であって、５０％ｗ／ｗか
   ら９５％ｗ／ｗのアシクロビルまたはその製薬上容認し
   うる塩、及び３分以内に水中に分散して分散性錠剤試験
   法に従い７１０μｍの篩目の開きを有する篩を通過しう
   る分散系を生成しうる錠剤を与えるのに有効な量の錠剤
   顆粒内に存在する製薬上容認しうる０．２５％ｗ／ｗか
   ら４０％ｗ／ｗの膨潤性クレーを含有する水分散性錠
   剤。
2. 【請求項２】 膨潤性クレーはスメクタイトまたはアタ
   パルジャイトを含む請求項１記載の錠剤。
3. 【請求項３】 スメクタイトはモンモリロン石群から選
   ばれる、請求項２記載の錠剤。
4. 【請求項４】 モンモリロン石は、ソーコナイト、バー
   ミュキュライト、ベントナイト、ヘクトライト及びマグ
   ネシウムアルミニウムケイ酸塩から選ばれる、請求項３
   記載の錠剤。
5. 【請求項５】 モンモリロン石は、マグネシウムアルミ
   ニウムケイ酸塩またはベントナイトである、請求項４記
   載の錠剤。
6. 【請求項６】 マグネシウムアルミニウムケイ酸塩はVe
   egum Ｆである、請求項５記載の錠剤。
7. 【請求項７】 膨潤性クレーは錠剤顆粒内に１％ｗ／ｗ
   から４０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１〜６のいず
   れか１項に記載の錠剤。
8. 【請求項８】 膨潤性クレーは錠剤顆粒内に１％ｗ／ｗ
   から１０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項７記載の錠
   剤。
9. 【請求項９】 膨潤性クレーは錠剤顆粒内に５％ｗ／ｗ
   から１０％ｗ／ｗの量で存在する、請求項８記載の錠
   剤。
10. 【請求項１０】 更に崩壊剤を含む、請求項１〜９のい
    ずれか１項に記載の錠剤。
11. 【請求項１１】 崩壊剤がグリコール酸デンプンナトリ
    ウムまたは低ヒドロキシプロピルセルロースである、請
    求項１０記載の錠剤。
12. 【請求項１２】 更に結合剤を含む、請求項１〜１１の
    いずれか１項に記載の錠剤。
13. 【請求項１３】 結合剤がポビドンＫ３０である、請求
    項１２記載の錠剤。
14. 【請求項１４】 更に充填剤を含む、請求項１〜１３の
    いずれかに記載の錠剤。
15. 【請求項１５】 充填剤が微結晶セルロースである、請
    求項１４記載の錠剤。
16. 【請求項１６】 更にフィルム被覆され、５分以内に水
    中に分散して分散性錠剤試験法に従い、７１０μｍの篩
    目の開きを有する篩を通過しうる分散系を生成しうる、
    請求項１〜１５のいずれか１項に記載の錠剤。
17. 【請求項１７】 ２分以内に水に分散しうる請求項１〜
    １６のいずれか１項に記載の錠剤。
18. 【請求項１８】 分散系は７１０μｍ未満が１００％そ
    して３１０μｍ未満が５０％より多い粒径分布をもつ粒
    子を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の錠
    剤。
19. 【請求項１９】 分散系は７１０μｍ未満が１００％、
    ３１０μｍ未満が７０％より多く、そして２００μｍ未
    満が５０％より多い粒径分布をもつ粒子を含む、請求項
    １８記載の錠剤。
20. 【請求項２０】 アシクロビル又はその塩が６０％ｗ／
    ｗから９５％ｗ／ｗの量で存在する、請求項１〜１９の
    いずれか１項に記載の錠剤。
21. 【請求項２１】 錠剤は２００ｍｇから８００mgのアシ
    クロビル又はその製薬上容認しうる塩を含有し、かつア
    シクロビル７０％ｗ／ｗから９０％ｗ／ｗ、ポビドンま
    たは前糊化デンプン０．２５％ｗ／ｗから５％ｗ／ｗ、
    Veegum Ｆまたはベントナイト０．５％ｗ／ｗから３０
    ％ｗ／ｗ、ＬＨＰＣ−ＬＨ１１または微結晶セルロース
    ５％ｗ／ｗから２５％ｗ／ｗ、グリコール酸デンプンナ
    トリウム０％ｗ／ｗから８％ｗ／ｗ、ステアリン酸マグ
    ネシウム０．２５％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗ、およびオパ
    ドリー０．１％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗおよびポリエチレ
    ングリコール８０００ ０．１％ｗ／ｗから０．５％ｗ
    ／ｗの任意フィルム被覆複合物の処方を有する、請求項
    １に記載の錠剤。
22. 【請求項２２】 処方は、アシクロビル７５％ｗ／ｗか
    ら８５％ｗ／ｗ、ポビドンまたは前糊化デンプン０．５
    ％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗ、Veegum Ｆまたはベントナイ
    ト０．５％ｗ／ｗから１０％ｗ／ｗ、ＬＨＰＣ−ＬＨ１
    １または微結晶セルロース５％ｗ／ｗから１５％ｗ／
    ｗ、グリコール酸デンプンナトリウム０％ｗ／ｗから５
    ％ｗ／ｗ、ステアリン酸マグネシウム０．２５％ｗ／ｗ
    から２％ｗ／ｗ、およびオパドリー０．１％ｗ／ｗから
    １％ｗ／ｗおよびポリエチレングリコール８０００
    ０．１％ｗ／ｗから０．２％ｗ／ｗの任意フィルム被覆
    複合物の処方を有する、請求項２０に記載の錠剤。
23. 【請求項２３】 アシクロビルまたはその塩が７５０ｍ
    ｇから８５０ｍｇの量で存在し、全錠剤重量が１０００
    ｍｇから１２００ｍｇであり、膨潤性クレーが４０ｍｇ
    から１２０mgの量で存在する、請求項１に記載の錠剤。
24. 【請求項２４】 錠剤は、８００mgのアシクロビル、ア
    ビセル PH101を８９ｍｇ、５３mgのマグネシウムアル
    ミニウムシリケート、４２mgのグリコール酸デンプンナ
    トリウムおよび９．４ｍｇのステアリン酸マグネシウム
    からなる、請求項２３に記載の錠剤。
25. 【請求項２５】 ２００ｍｇから８００ｍｇのアシクロ
    ビルを含有し；錠剤の顆粒内に、アシクロビル６５％ｗ
    ／ｗから９５％ｗ／ｗ、ポピドン０．２５％から５％、
    非タルク膨潤性クレー０．５％から３０％ｗ/ｗ、およ
    びヒドロキシアルキルセルロース性崩壊剤５％から２５
    ％w/w、グリコール酸デンプンナトリウム０％ｗ／ｗか
    ら５％ｗ／ｗおよびこの両者の混合物からなる群より選
    ばれた付加的付形剤を含有し；錠剤内ではあるが顆粒外
    に、滑沢剤０．２５％ｗ／ｗから２％ｗ／ｗを含有し；
    ３分以内に水中に分散して分散性錠剤試験法に従い、７
    １０μｍの篩目の開きを有する篩を通過しうる分散系を
    生成しうる錠剤を提供する水分散性の錠剤である、請求
    項１に記載の錠剤。
26. 【請求項２６】 ２００ｍｇから８００ｍｇのアシクロ
    ビルを含有し；錠剤の顆粒内に、アシクロビル２０％ｗ
    ／ｗから９０％ｗ／ｗ、結合剤０．２５％から２５％、
    非タルク膨潤性クレー０．２５％から４０％ｗ/ｗ、お
    よび崩壊剤を含有し；錠剤内ではあるが顆粒外に、滑沢
    剤を含有し；３分以内に水中に分散して分散性錠剤試験
    法に従い、７１０μｍの篩目の開きを有する篩を通過し
    うる分散系を生成しうる錠剤を提供する水分散性の錠剤
    である、請求項１に記載の錠剤。
27. 【請求項２７】 ５０％ｗ／ｗから９５％ｗ／ｗのアシ
    クロビルまたはその製薬上容認しうる塩及び０．２５％
    ｗ／ｗから４０％ｗ／ｗの膨潤性クレーを含有する水分
    散性錠剤の製造法であって、 アシクロビルと膨潤性クレーとを一緒にして顆粒を形成
    し、 次いで顆粒を圧縮して、３分間以内に水に分散して分散
    性錠剤試験法に従い７１０μｍの篩目の開きを有する篩
    を通過しうる分散系を生成しうる水分散性錠剤、を得る
    ことからなる上記製造法。
28. 【請求項２８】 （イ）アシクロビルと膨潤性クレー
    と、更に任意に１種以上の他の製薬用担体あるいは付形
    剤を添加して、乾燥した微粉砕状態で混合し、 （ロ）乾燥混合物を加湿するのに十分な量の粒化液体を
    添加し、 （ハ）得られた加湿混合物を粒化して顆粒をつくり、 （ニ）顆粒を乾燥し、顆粒を他の任意の担体または付形
    剤、例えば滑沢剤、潤滑剤、フレーバ剤および崩壊剤と
    任意に配合し、そして （ホ）顆粒を圧縮することにより、３分以内に水に分散
    して分散性錠剤試験法に従い７１０μｍの篩目の開きを
    有する篩を通過する分散系を生成しうる錠剤を形づく
    る、ことからなる請求項２７記載の製造法。
29. 【請求項２９】 アシクロビルと膨潤性クレーととも
    に、更に結合剤を加える請求項２７または２８記載の製
    造法。
30. 【請求項３０】 アシクロビルと膨潤性クレーととも
    に、更に崩壊剤を加える請求項２７〜２９のいずれか１
    項に記載の製造法。
31. 【請求項３１】 アシクロビル、膨潤性クレー及び他の
    付形剤とともに、更に充填剤を加える請求項２７〜３０
    のいずれか１項に記載の製造法。
32. 【請求項３２】 アシクロビル、膨潤性クレー及び他の
    付形剤を、高せん断力のもとに混合する請求項２７〜３
    １のいずれか１項に記載の製造法。
33. 【請求項３３】 錠剤を更にフィルム被覆する請求項２
    ７〜３２のいずれか１項に記載の製造法。