PL155408B1

PL155408B1 - Method of making a flat therapeutical array

Info

Publication number: PL155408B1
Application number: PL1987265181A
Authority: PL
Priority date: 1986-04-17
Filing date: 1987-04-15
Publication date: 1991-11-29
Also published as: CA1301005C; YU67987A; IE870963L; IL82192A0; AU7283287A; IL82192A; DE3634016C2; FI89243B; DE3775449D1; CZ268587A3; PL265181A1; JP2542026B2; PT84674A; YU47135B; HUT46548A; EP0242827A1; US5132115A; DK662887D0; DE3634016A1; FI89243C

Description

rzeczpospolita OPIS PATENTOWY 155 408

POLSKA

Patent dodatkowy do patentu nr ——-Zgłoszono: 87 04 15 (P. 265181)

Int. Cl.⁵ A61L 15/16

Pierwszeństwo: 86 04 17 Republika Federalna Niemiec

URZĄD

PATENTOWY

RP

Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21

Opis patentowy opublikowano: 1992 04 30

Twórcy wynalazku: Karin Wolter, Fritz Herrmann, Hans R. Hoffmann, GUnter Simon,

Thomas Kissel, Joerg Reinhardt

Uprawniony z patentu: Lohmann GmbH und Co KG, Neuwied (Republika Federalna Niemiec); Sandoz AG, Bazylea (Szwajcaria)

Sposób wytwarzania płaskiego układu terapeutycznego

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania płaskiego układu terapeutycznego do stosowania substancji czynnych na skórze, mającego zasobnik(i) substancji czynnej z powierzchniami wydzielania substancji czynnej i mającego ku stronie skóry zwrócone fragmenty powierzchni przyczepnej do skóry, przy czym zarówno powierzchnie wydzielania jak i fragmenty powierzchni przyczepnej do skóry są położone na tym samym poziomie, poprzez nakładanie materiałów i suszenie.

Sposób dotyczy zwłaszcza wytwarzania terapeutycznego układu poprzezskórnego do stosowania medycznych substancji czynnych lub kosmetycznych substancji czynnych na skórze ludzkiej lub zwierzęcej. Układ terapeutyczny jest zawierającym lek lub substancję czynną urządzeniem do podawania, które w z góry zadanych ilościach uwalnia, nieprzerwanie jedną lub wiele substancji czynnych w ciągu ustalonego czasu w ustalonym miejscu stosowania. Te układy są precyzyjnymi instrumentami terapeutycznymi, których konstrukcja wymaga podjęcia niezwykłych środków po to, by zapewnić nieprzerwane uwalnianie substancji czynnej.

Układy terapeutyczne opracowano już dla najrozmaitszych rodzajów stosowania, i tak również do stosowania na skórze, przy czym obok miejscowego można też osiągnąć działanie układowe. Różnorodność dających się na tej drodze aplikować substancji czynnych i ich odmienne właściwości chemiczne, fizyczne i farmaceutyczne czynią niemożliwym to, by za pomocą tylko jednego układu rozwiązać wszystkie postawione problemy terapeutyczne.

Znane są już liczne płaskie układy terapeutyczne do stosowania substancji medycznych na skórze, przy czym streszczenie tych informacji można znaleźć np. u KIaus'a Heilmann'a w Therapeutische Systeme, wyd. Ferdrnand Enke Verlag, Stuttgart, 1977. Nie we wszystkich przypadkach dzięki układom według stanu techniki można było osiągnąć działania całkowicie zadowalające.

Układ terapeutyczny działający przez skórę stanowi zazwyczaj zasobnik leku, w którym substancja czynna występuje w postaci stałej, ciekłej lub rozpuszczonej oraz wrażliwa na ucisk warstwa przyczepnościowa, dzięki której układ jest ściśle związany ze skórą. Idea ta ma swoje z

155 408 ograniczenia, gdy substancja czynna nie wdyfundowywuje poprzez warstwę przyczepnościową, albo gdy występuje chemiczna reakcja między substancją czynną a klejem przylepcowym, albo też gdy substancja czynna nie jest lub jest tylko słabo rozpuszczalna w kleju przylepcowym. W tych wszystkich przypadkach próbowano doprowadzić do bezpośredniego zetknięcia ze skórą nie przylepiającego się zasobnika zawierającego substancję czynną lub samej substancji czynnej i zasobnik ten lub samą tę substancję czynną utrwalać na skórze za pomocą dodatkowych środków. Do tego celu nadają się np. odrębne paski przyczepnościowe lub zintegrowanie zasobnika lub substancji czynnej z plastrem w taki sposób, że zasobnik lub substancja czynna są dookoła otoczone krawędzią przyczepnościową (porównaj np. ogłoszeniowy opis Republiki Federalnej Niemiec nr 2 902 183). jeżeli powierzchnia zetknięcia przewyższy określoną wielkość, to niezbędny dla sterowanej terapii niezmienny kontakt ze skórą w ciągu dłuższego okresu noszenia, mogącego jak wiadomo trwać dni, a nawet tygodnie, nie może być już zapewniony z powodu nieuniknionych ruchów ciała i mięśni.

W ogłoszeniowym opisie Republiki Federalnej Niemiec nr 3 202 775 zaproponowano więc rastrowe rozmieszczenie substancji czynnej na powierzchni przyczepnościowej. Powierzchnia sklejenia wówczas jest zasadniczo dostatecznie duża dla mocowania substancji czynnej na skórze i teoretycznie powinna by umożliwić powierzchniowe umocowanie zasobnika substancji czynnej. Ponieważjednak substancja czynna znajduje się na warstwie przyczepnościowej, a nie na równym z nią poziomie, to substancja czynna po naklejeniu na skórę stale jest pod naciskiem. Z tego powodu, sklejone miejsca bardzo łatwo ponownie rozklejają się w warunkach nieuniknionych ruchów ciała i mięśni, wywierają niekorzystny wpływ na stały kontakt powierzchni substancji czynnej ze skórą wskutek występującej zmiany nacisku i tym udaremniają wszelkie sterowane uwalnianie substancji czynnej.

Z ogłoszeniowego opisu Republiki Federalnej Niemiec nr 3 423 328 znanyjest samoprzylepny plaster o oddzielnych fragmentach substancji czynnej, w przypadku którego fragmenty substancji czynnej w postaci czasz kulistych i fragmenty kleju są złożone na nie klejącym podłożu. Przy tym wspomina się, że fragmenty kleju i fragmenty substancji czynnej powinny mieć jednakową wysokość. W przypadku aplikowania tego plastra wielkość części zetknięcia ze skórą, a tym samym ilość uwolnionej substancji czynnej·, zależy od nacisku na plaster. Jako układ terapeutyczny plaster ten nie nadaje się do użytku.

W ogłoszeniowym opisie Republiki Federalnej Niemiec nr 3 319 469 zaproponowano magazynowanie substancji czynnej w porach folii mikroporowatej, którą w celu umocowania na skórze można częściowo lub całkowicie powlekać klejem przylepcowym. Również w przypadku tej postaci układu utrudnione jest zetknięcie substancji czynnej w otworach porów ze skórą, gdyż otwory porów nie leżą na poziomie równym z obszarami kleju przylepcowego, a w następstwie tego kontakt między substancją czynną a skórą jest ograniczony przez warstwę kleju przylepcowego. Także za pomocą tego układu jest zatem niemożliwe sterowane podawanie substancji czynnych.

Z ogłoszeniowego opisu Republiki Federalnej Niemiec m 3 423 328 znany jest sposób wytwarzania układu, w którym materiał warstwy grzbietowej powleka się preparatem substancji czynnej dzięki maszynie sitodrukowej. Walec sitowy wytwarza przy tym szeregi punktów w kierunku długości taśmy, ilość nakładaną reguluje się tu poprzez urządzenie rakli, przypadkowo powstają punkty o wysokości około 160 μια, czyli w ilości nakładanej około 25 g preparatu substancji czynnej na 1 m² nośnika. Punkty substancji czynnej wówczas suszy się i za pomocą drugiej rotującej maszyny sitodrukowej tego samego typu drukuje się szeregi punktów z mieszanką klejową między szeregami punktów z wysuszoną substancją czynną. Również w tej operacji można regulować wielkość punktu, wysokość punktu, a także ilość nakładaną kleju. Po tym następuje tor suszenia. Sposób ten jest o tyle niedogodny, że trzeba niekorzystnie stosować kilka torów suszenia i dwie kosztowne operacje drukowania, które nie nadają się dla materiałów lotnych lub też dla materiałów trudnych do drukowania z powodu lepkości. Plaster, wytworzony tym znanym sposobem, ma ponadto nierówną powierzchnię, która utrudnia równomierne przykładanie tego plastra do skóry.

W przeciwnieństwie do tego celem wynalazku jest opracowanie łatwego sposobu wytwarzania płaskiego, wykazującego równą powierzchnię przylegającą, układu terapeutycznego do stosowa155 408 nia substancji czynnych na skórze, niezależnie do niezbędnej wielkości powierzchni wydzielania substancji czynnej zapewniającego również w ciągu dłuższego okresu noszenia tego układu niezmienny kontakt powierzchni wydzielania substancji czynnej ze skórą, który to sposób wytwarzania umożliwiłby też nanoszenie materiałów, nie dających się przetwarzać metodą sitodruku.

Osiąga się ten cel za pomocą sposobu wytwarzania omówionego układu terapeutycznego, który to sposób polega według wynalazku na tym, że na podłożu antyadhezyjnym bądź na podłożowej warstwie ochronnej wytwarza się warstwę bądź fragmenty warstwy przyczepnej do skóry, w przypadku warstwy przyczepnej do skóry dokleja się do niej warstwę oporową, utworzony laminat perforuje się i antyadhezyjne podłoże wymienia się na zdzieralną warstwę ochronną, po czym powierzchnię nie zawierającą warstwy ochronnej w przypadku laminatu bądź powierzchnię na ochronnej warstwie podłożowej z fragmentami warstwy przyczepnej do skóry powleka się zasobnikową masą zawierającą substancję czynną, dokleja się grzbietową warstwę ewentualnie wykończoną przyczepnościowo i produkt poddaje się konfekcjonowaniu. Sposobem tym wytwarza się płaski układ terapeutyczny, który wyróżnia się tym, że wprowadzane w zetknięciu ze skórą fragmenty powierzchni wydzielania substancji czynnej i jeden lub kilka ku skórze zwróconych fragmentów powierzchni przyczepnej do skóry są położone na tym samym poziomie. Układ wytwarzany sposobem według wynalazku jest szczególnie korzystny do stosowania substancji czynnych, które niepomyślnie reagują z substancjami kleistymi albo nie dyfundują na skórę przez warstwę klejową.

W korzystnej postaci wykonania układu wytworzonego sposobem według wynalazku fragmenty powierzchni wydzielania substancji czynnej są równomiernie lub nierównomiernie rozmieszczone na powierzchni zetknięcia ze skórą. Szczególnie korzystne jest, gdy fragmenty wydzielania substancji czynnej są okrągłe lub kanciaste. Dla określonych postaci stosowania może jednak być też szczególnie korzystne, gdy fragmenty powierzchni przyczepnej do skóry i fragmenty powierzchni wydzielania substancji czynnej będą rozmieszczone naprzemian pasami. Powierzchnia zetknięcia ze skórą może w przypadku szczególnie korzystnej postaci wykonania układu wytworzonego sposobem według wynalazku stanowić okrążającą krawędź przyczepną do skóry. Układ wytworzony sposobem według wynalazku nadto może posiadać elastyczną warstwę grzbietową i ewentualnie zdzieralną warstwę ochronną. Poza tym układ ten w celu polepszenia wytrzymałości mechanicznej może mieć warstwę oporową posiadającą otwory. Ta warstwa oporowa może składać się z papieru, płaskiego wytworu włókienniczego, folii metalowej, folii z tworzywa sztucznego lub laminatu. Między warstwą oporową z zasobnikiem substancji czynnej może całkowicie lub częściowo być obecna warstwa przyczepnościowa. Zasobnik substancji czynnej może zawierać jedną lub wiele substancji czynnych o działaniu miejscowym lub układowym.

Korzystnie substancję lub substancje czynne wybiera się ze zbioru obejmującego glikozydy nasercowe z Digitalis Ianata-J-Acetyidigoxin'y, środki rozszerzające naczynia, takiejak czteroazotan pentaerytrytu, Cinnarizin lub nitrogliceryna, mięśniotropowe środki rozkurczowe, takie jak Moxaverin. HC1, terapeutyki naczyń wieńcowych, takie jak Oxyfedrin.HCI, środki rozszerzające naczynia wieńcowe, takie jak chlorowodorek N-(3,3-dwufenylopropylo)-ćf-metylobenzyloaminy (Fendilin), leki przeciwhistaminowe, takie jak Clemastin lub Antiemeticum-Dimethhydnnat, leki analeptyczne, takie jak kofeina, leki przeciwbólowe, takie jak Phenazon-Chloralhydrat, środki nasenne, takie jak Chlorobutanol, mięśniotropowe środki rozszerzające naczynia, takie jak kwas nikotynowy, witamina B6, np. pirydoksyna, środki rozszerzające oskrzela, leki nasercowe, środki moczopędne, środki hamujące fosfodiesterazy, teofilinę i jej związki, takie jak teofilinian choliny, teofilina z etylenodwuaminą, glicynian teofilinosodowy, salicylan teofilinosodowy, oraz pochodne teofiliny, takie jak Bromtheophyllin, Chlortheophyllin, Etaminphyllin, Diprophyllin, Etofyllin i Poxyphyllin, środki wywołujące przekrwienie skóry, takie jak nikotynianJ-butoksyetylowy i/lub wanililoamid kwasu pelargonowego, środki przeciwzapalne, takiejak monosalicylan glikolu etylenowego lub salicylan dwuetyloaminy. Korzystnymi substancjami czynnymi są wybrane ze zbioru obejmującego środki o nazwie handlowej Amhetaminil, Bethastin, Beta-Acetyldigoxin, Bopindolol, Buprenorphin, Clemastin,Diclofenac, Diltiazen, Dimenhydrinat, Glibenclamid, Hydromorphon, Ibuprofeny, Ketotifen, Pindolol, Salbutamol, Tamoxifen, Tizanidin, a także salicylan dwuetyloaminy, monosalicylan glikolu etylenowego, 5-fluorouracyl, 4-(2, 1, 3-benzoksadiazoliio-4)l,4dihydro-5-metoksykarbonylo~2,6-dwumetylopirydynok.arboksylan-3 izopropylowy, L-tyroksynę, nikotynę, nikotynianJ-butoksyetylowy, wanililoamid kwasu pelargonowego, oraz ich zasady, sole

155 408 i pochodne. Te substancje czynne można też stosować w sensownych kombinacjach ze sobą, korzystnymi są:

A. glikozyt nasercowy z Digitalis lanata-J-Acetyldigoxin'y w kombinacji z:

1. środkiem rozszerzającym naczynia, takim jak czteroazotan pentaerytrytu lub nitrogliceryna,

2. mięśniotropowym środkiem rozkurczowym, takim jak Moxaverin.HCl,

3. terapeutykiem naczyń wieńcowych, takich jak Oxyfedrin.HCl, lub

4. środkiem rozszerzającym naczynia wieńcowe, takie jak chlorowodorek N-(3,3-dwufenylopropylo)-ar-metylobenzyloaminy (Fendilin);

B. lek przeciwhistaminowy, taki jak Clemastin, w kombinacji z glukokortykoidem, takim jak Dexamethason lub Clocortolon-21-pivalat;

C. lek przeciwhistaminowy, taki jak Antiemtticum-Dimenthyd-inat w kombinacji z:

1. środkiem rozszerzającym naczynia, lekiem przeciwhistaminowym, takim jak Cinnarizin,

2. lekiem analeptycznym, takim jak kofeina,

3. lekiem przeciwbólowym, przeciwgorączkowym, takim jak Phenazon-Chloralhydrat,

4. środkiem nasennym, znieczulającym, antyseptycznym, takim jak Chlorobutanol,

5. mięśniotropowym środkiem rozszerzającym naczynia, środkiem obniżającym poziom lipidów, takim jak kwas nikotynowy, lub

6. witaminę B6, np. pirydoksyną;

D. środek rozszerzający oskrzela, lek nasercowy, środek moczopędny, środek hamujący fosfodiesterazy, taki jak teofilina w kombinacji z innymi

1. związkami teofeiliny, takimi jak teofilinian chloliny, teofilina z etylenodwuaminą, glicynian teofilinosodowy, salicylan teofilinosodowy, lub

2. pochodnymi teofiliny, takimi jak Bromtheophyllin, Chlortheophyllin, Etaminphyllin, Dip^^phyllin, Etofyllin, Proxyphyllin;

E. środek wywołujący przekrwienie skóry, takijak nikotynian /3-butoksyetylowy i/lub wanililoamid kwasu pelargonowego, w kombinacji ze środkiem przeciwzapalnym, takimjak monosalicylan glikolu etylenowego lub salicylan dwuetyloaminy.

Dzięki takim kombinacjom substancji czynnych w zamierzony sposób można równocześnie, ewentualnie z odmiennymi szybkościami uwalniania, aplikować kilka substancji czynnych, które, bądź z powodu wzajemnych reakcji, bądź z powodu odmiennych właściwości fizycznych, nie mogą być stosowane w mieszaninie ani przetwarzane ani składowane. Niżej objaśnione zabiegi postępowania umożliwiają bezproblemowo na oddzielne wprowadzanie tych substancji czynnych.

Szczególnie korzystne, do stosowania w układzie wytwarzanym sposobem według wynalazku nadające się substancje czynne są wybrane ze zbioru obejmującego środki o nazwie handlowej Amphetaminil, Bethahistin, /3-Acetylodϊgoxin, Bopindolol, Buprenorphin, Clemastin, Diclofenac, Diltiazen, Dimenhydrinat, Glibenciamid, Hydromorphon, Ibuprofen, Ketotifen, Pindolol, Salbutamol, Tamoxifen, Tizanidin, a także salicylan dwuetyloaminy, monosalicylan glokolu etylenowego, 5-fluorouracyl, 4-(2, 1, 3-benzoksadiazoli!o-4)-l,4-dihydro-5-metoksykarbonylo-2,6-dwumetylopirydynokarboksylan-3 izopropylowy, L-tyroksynę, nikotynę, nikotynian /3-butoksyetylowy, wanililoamid kwasu pelargonowego, teofilinę, oraz zasady, sole i pochodne wspomnianych korzystnych substancji czynnych.

W szczególnie korzystnej postaci wykonania sposobu według wynalazku postępuje się tak, że po perforowaniu laminatu powlekanie zasobnikową masą zawierającą substancję czynną przeprowadza się drogą doklejania pod ciśnieniem lub pod ciśnieniem i na gorąco zasobnikowej warstwy zawierającej substancję czynną, wytworzonej na warstwie grzbietowej. W dalszej szczególnie korzystnej postaci wykonania sposobu według wynalazku postępuje się tak, że fragmenty warstwy przyczepnej do skóry nanosi się na ochronną warstwę podłoża, te fragmenty warstwy przyczepnej do skóry i ochronną warstwę podłoża powleka się zasobnikową masą zawierającą- substancję czynną, dokleja się grzbietową warstwę ewentualnie wykończoną przyczepnościowo i produkt poddaje się konfekcjonowaniu.

Z omówionych postaci wykonania wynika ta zaleta, że w sposobie według wynalazku potrzebne są tylko łatwe operacje powlekania i raklowania dla naniesienia kleju i lepkiej masy zawierającej substancję czynną, tak więc można uniknąć kosztownej metody sitodruku, stawiającej z powodu lepkości i kohezji określone wymagania w przypadku nadrukowanych materiałów.

155 408

Układ wytworzony sposobem według wynalazku stosuje się przede wszystkim do działającego poprzez skórę, miejscowego lub układowego aplikowania substancji czynnych w medycynie, weterynarii i w kosmetyce.

Dzięki temu, że w wytworzonym sposobem według wynalazku układzie terapeutycznie potrzebne powierzchnie wydzielania substancji czynnej są w jednej płaszczyźnie ułożone na przemian z powierzchniami przyczepnościowymi, może następować zadowalające, długo utrzymujące się, dokładne zetknięcie zasobnika uwalniającego substancję czynną z powierzchni skóry wchłaniającą tę substancję czynną, wskutek czego jest zapewnione nieprzerwane doprowadzanie substancji czynnej, tak jak tego wymagają warunki terapeutyczne.

Podane niżej przykłady wykonania oraz załączone rysunki objaśniają bliżej wynalazek, przy czym fig. 1 schematycznie przedstawia powierzchnię zetknięcia ze skórą odcinka terapeutycznego układu płaskiego wytworzonego sposobem według wynalazku, fig. 2 przedstawia w powiększeniu przekrój fig. 1 w płaszczyźnie I-I, fig. 3 przedstawia odcinek powierzchni zetknięcia ze skórą dla innej korzystnej postaci wykonania układu wytworzonego sposobem według wynalazku, fig. 4 przedstawia powiększony przekrój fig. 3 w płaszczyźnie II-II, fig. 3 przedstawia schematycznie powierzchnię zetknięcia ze skórą dla plastrowatej postaci wykonania układu wytworzonego sposobem według wynalazku, fig. 6 przedstawia schematycznie powierzchnię zetknięcia ze skórą dla innej plastrowatej postaci wykonania układu wytworzonego sposobem według wynalazku, a fig. 7 przedstawia wykres zależności uwalniania in vitro Ketotifen'u i Bopindolofu z terapeutycznego układu wytworzonego sposobem według wynalazku od czasu.

Zgodnie z wynalazkiem można warstwy zetknięcia ze skórą rozróżnić według dwóch założeń A i B.

Założenie A: powierzchnie wydzielania substancji czynnej są rozlokowane w powierzchni przyczepnej do skóry, ewentualnie zawierającej substancję czynną.

Założenie B: powierzchnia wydzielania substancji czynnej jest przedzielona przez fragmenty powierzchni przyczepnej do skóry, ewentualnie również zawierającą substancję czynną.

Postacie wykonania układu wytworzonego sposobem według wynalazku zgodnie z założeniem A są przedstawione w fig. 1,2 i 6, natomiast postacie wykonania odpowiadające założeniu B są przedstawione na fig. 3, 4 i 5.

W figurze 1 i 2 są w przylepcowej powierzchni 1 przyczepnej do skóry symetrycznie rozlokowane koliste powierzchnie 2 wydzielania substancji czynnej. Oczywiście należy tą postać wykonania traktować jedynie przykładowo i nie upatrywać w niej ograniczenia dla idei wynalazku, gdyż rozmieszczenie powierzchni wydzielania substancji czynnej, ich wielkość, ich postać geometryczna oraz ich odstęp od siebie są zmienne i zależą od wymagań terapeutycznych i fizycznych.

W figurze 2 przedstawiono przekrój fig. 1 w płaszczyźnie I-I. Pod grzbietową warstwą 3 jest położona przyczepnościowa warstwa 4, która zapewnia spójność z zasobnikową warstwą 5 substancji czynnej. Na zasobnikową warstwę 5 jest nałożona perforowana warstwa oporowa 6, która od strony zwróconej ku skórze posiada warstwę 1 przyczepną do skóry. Wydrążenia, powstałe w wyniku perforacji, są całkowicie wypełnione materiałem zasobnika 5 substancji czynnej, który tu też tworzy fragmenty 2 wydzielania substancji czynnej tak, że na powierzchni zetknięcia ze skórą na tym samym poziomie następują kolejno powierzchnie 2 wydzielania substancji czynnej i fragmenty 1 przyczepne do skóry.

W figurze 6 przedstawiono plastrowatą postać wykonania układu zgodnie z założeniem A, przy czym poszczególne powierzchnie 13 wydzielania substancji czynnej w postaci kół są według wynalazku symetrycznie rozmieszczone w środkowym obszarze przylepcowego odcinka plastra. W obszarze brzegowym przewidzianajest okrążająca, nieprzerwana przylepcowa krawędź klejąca 12, która daje gwarancję pewnego sklejania krawędziowego ze skórą.

Figura 3 i 4 przedstawiają korzystne wykonanie układu zgodnie z założeniem B. Przy tym powierzchnia 8 wydzielania substancji czynnej jest przedzielona przez symetrycznie rozmieszczone, sześciokątne fragmenty 7 przyczepne do skóry. Także i tu rozmieszczenie obszarów klejących, wzajemny ich odstęp, ich wielkość i ich postać geometryczna są zmienne i mogą być zmieniane odpowiednio do potrzeb techniczno-produkcyjnych. Budowa układu, unaocznionego w fig. 3 od strony powierzchni zetknięcia ze skórą, wynika z przedstawionego w fig. 4 silnie powiększonego przekroju układu w płaszczyźnie II-II. Przy tym grzbietowa warstwa 9 graniczy z przyczepnościową warstwą pośrednią 10, która ze swej strony styka się z zasobnikową warstwą 11. Niejako wpuszczone w zasobnikową warstwę li są fragmenty 7 przyczepne do skóry, które wraz z powierzchnią zasobnika 8 substancji czynnej, zwróconą ku skórze, tworzą jedną płaszczyznę. Fragmenty klejące 7 są przy tym dookoła otoczone przez powierzchnię 8 wydzielania substancji czynnej.

W figurze 5 jest przedstawiony inny przykład wykonania układu zgodnie z założeniem B według wynalazku, w postaci gotowego do użytku odcinka plastra. Fragmenty przyczepne do skóry są tu oznakowane liczbą 12, a powierzchnie wydzielania substancji czynnej są oznakowane liczbą 13. Powierzchnia wydzielania substancji czynnej w przypadku tej postaci wykonania układu jest symetrycznie przedzielona kwadratowymi fragmentami przyczepnymi do skóry i z wszystkich stron otoczona okrążającą krawędzią przyczepną do skóry. Także tu szczególnie korzystne jest to, że dzięki temu można uniknąć problemów krawędziowego sklejania plastrowych układów według wynalazku.

Nowe płaskie układy terapeutyczne wytworzone sposobem według wynalazku, są pod względem swych możliwości aplikacyjnych bardzo różnorodne, gdyż niezależnie od specjalnych postaci wykonania, takich jakie przykładowo przedstawiono w fig. 5 i 6, mogą być wytworzone jako bezraportowe wyroby wstęgowe i przez to dzielone na prawie dowolne odcinki. I tak aplikowanie może przykładowo następować w postaci plastra, pasa lub nawet w postaci opaski. W przypadku dowolnego podzielenia wstęgi jest możliwe to, że powstaną krawędzie przecięcia, które są nie całkowicie obłożone klejem przylepcowym. Należałoby zatem zwracać przede wszystkim uwagę na to, żeby linie cięcia zawsze prowadziły przez takie przylepcowe pasy, pierścienie lub im podobne.

Odcinki bez materiału przyczepnego do skóry można drogą odpowiedniego doboru geometrycznego rysunku układu otrzymać tak małe, że nawet w przypadku dłuższego okresu noszenia plastra nie wystąpi żadne odklejenie brzegów. Powierzchnia dających się tolerować odcinków bez materiału przyczepnego do skóry zależy od doboru materiału przyczepnego do skóry. W związku z tym specjalny przypadek stanowi układ terapeutyczny, w którym powierzchnia wydzielania substancji czynnej jest rozlokowana pasami w powierzchni przyczepnej do skóry względnie powierzchnia przyczepna do skóryjest rozlokowana pasami w powierzchni wydzielania substancji czynnej. W tym przypadku cięcie wolno prowadzić tylko równolegle do kierunku pasów wewnątrz pasa przylepcowego, by w tym kierunku uniknąć całkowitego bezklejowego brzegu.

Nowy układ nadaje się zwłaszcza do stosowania medycznych lub kosmetycznych substancji czynnych na skórze, które to substancje z układów przylepcowych nie dają się lubdają się tylko z trudnościami aplikować. Można jednak też stosować wszystkie łatwe do aplikowania substancje czynne, które same lub z substancjami pomocniczymi są zdolne do wnikania w skórę. Okazało się już, że układ ten jest szczególnie odpowiedni do stosowania substancji czynnych, takich przykładowo jak Ketotifen lub Bopindolol.

Warstwa zasobnikowa substancji czynnej może być wytworzona w znany sposób, np. drogą rozpuszczenia, zdyspergowanie lub rozprowadzenie substancji czynnej w masie podstawowej w postaci mikrokapsułek albo rozprowadzenia zaadsorbowanej na obojętnym nośniku substancji czynnej w masie podstawowej. Oczywiśnie zasobnik substancji czynnej może też składać się z czystej substancji czynnej lub głównie z czystej substancji czynnej. Sama masa podstawowa może składać się z mało- lub wielkocząsteczkowych substancji naturalnych lub syntetycznych, natomiast jej wybór zależy od właściwości przewidzianej do stosowania substancji czynnej i od wymagań terapeutycznych, znanych fachowców z tej dziedziny. W związku z substancjami Ketotifen i Bopindolol szczególnie odpowiednią okazała się np. masa podstawowa na osnowie poliakryłanów pęczniejących w obecności wody.

Zasobnikowa warstwa substancji czynnej może obok składników masy podstawowej i substancji czynnych zawierać dalsze znane, . fachowcowi na podstawie jego wiedzy dodatki, takie jak przykładowo środki solubilizujące, zmiękczające, napefniacze i środki wspomagające. Grubość warstwy zasobnikowej, tj. odległość od warstwy oporowej lub ewentualnie przyczepnościowo wykończonej warstwy grzbietowej, jest przede wszystkim wyznaczona przez, terapeutyczne wymagania względem układu. Korzystnie całkowita grubość układu wynosi od Wpm do 5 mm, zwłaszcza od 80 «m do 1,2 mm. W przypadkach specjalnych zasobnik składa się tylko z całkowitego lub częściowego wypełnienia otworów porowych w laminacie złożonym z warstwy oporowej i

155 408 warstwy przyczepnej do skóry, tak więc przyczepnościowo wykończona warstwa pozostaje w bezpośrednim połączeniu z warstwą oporową. Także w przypadku tych wariantów powierzchnie wydzielania substancji czynnej leżą w jednej płaszczyźnie z powierzchniami przyczepnymi do skóry, tak jak to wymaga układ wytworzony sposobem według wynalazku.

Warstwa grzbietowa, okrywająca zasobnik z drugiej strony od skóry, może być przepusz.czalna iub nieprzepuszczalna Musi ona być elastyczna i służy przede wszystkim dalszej mechanicznej stabilizacji układu. Jeśli części zasobnika lub zarobionych substancji czynnych są lotne, to warstwa grzbietowa musi być dla tych substancji nieprzepuszczalna. Może ona być jedno- lub wielowarstwowa. Substancjami, które można stosować do jej wytwarzania, są substancje polimeryczne, takie jak przykładowo jak polietylen, polipropylen, politereftalan etylenowy i poliamidy. Jako dalsze materiały można wprowadzać też folie metalowe, takie jak przykładowo folia aluminiowa, sama lub powleczona substratem polimerycznym. Przepuszczalnymi warstwami grzbietowymi są np. włókiennicze wytwory płaskie, takie jak tkaniny lub tworzywa włókninowe lub też porowate materiały polimeryczne. Potrzebna grubość warstwy grzbietowej jest zależna od wybranego materiału, ale powinna wynosić 5-150//m, korzystnie 10-60/zm. W przypadku gdy kleistość własna warstwy zasobnikowej nie wystarcza dla długotrwałego połączenia z warstwą grzbietową, dokonuje się tego połączenia za pomocą przyczepnościowej warstwy pośredniej, przy czym siły adhezji między warstwami grzbietową a pośrednią muszą być większe niż siły adhezji między powierzchnią zetknięcia ze skórą a skórą. Do tego celu odpowiednie są wszystkie fizjologicznie dopuszczalne, wobec substancji czynnych i pozostałych składników zasobnika obojętne kleje przylepcowe, przykładowo na osnowie kauczuku, podobnych do kauczuku, syntetycznych homopolimerów, kopolimerów i polimerów blokowych, kwasu poliakrylowego, estrów i ich kopolimerów, poliuretanów i silikonów. Grubość przyczepnościowej warstwy pośredniej 10 wynosi korzystnie l0-1OO/zm, a zwłaszcza 20-40/zm.

W przypadku postaci wykonania układu otrzymanego sposobem według wynalazku zgodnych z założeniem A, w których powierzchnie wydzielania substancji czynnej są położone w warstwie przyczepnej do skóry, okazało się jako korzystne, gdy warstwa klejąca naniesiona jest na warstwę oporową, która styka się z zasobnikiem substancji czynnej. Układy bez tej warstwy oporowej są oczywiście możliwe i w przypadku szczególnie mocnych zasobnikowych warstw substancji czynnej mogą być korzystne. Warstwa oporowa ma otwory, korzystnie pory przelotowe, które aż do powierzchni zetknięcia ze skórą są całkowicie lub częściowo wypełnione masą z uwalnianą substancją czynną. Jako materiały na tę elastyczną warstwę oporową wchodzą przykładowo w rachubę papier, tworzywo sztuczne, folie metalowe lub folie z tworzyw sztucznych i ich laminaty oraz włókiennicze wytwory płaskie, jak tkaniny lub włókniny. Grubość tej warstwy powinna wynosić od 5 /zm do 2 mm, korzystnie 10-500μτη. Jeśli silne połączenie między zasobnikową warstwą substancji czynnej a warstwą oporową nie może być zapewnione przez kleistość własną zasobnika, to połączenie takie można zrealizować na drodze wprowadzenia dodatkowej warstwy przyczepnościowej między warstwą oporową a zasobnikową warstwą substancji czynnej, przy czym siły adhezji wewnątrz tego całego układu muszą być większe niż siły adhezji między powierzchnią zetknięcia ze skórą a skórą. Ta warstwa przyczepnościowa może pokrywać całą powierzchnię styku między zasobnikową warstwą substancji czynnej a warstwą oporową, albo też może być ograniczona do równoległych wobec skóry powierzchni warstwy oporowej. Stosowany przy tym klej przylepcowy, tak jak klej przylepcowy warstwy pośredniej między zasobnikiem a warstwą grzbietową, musi powodować większą adhezję wewnątrz tego układu niż między skórą a powierzchnią zetknięcia ze skórą. Grubość tej warstwy kleju przylepcowego wynosi korzystnie 10-100/zm, a zwłaszcza 20-40/zm.

W celu ochrony powierzchni zetknięcia ze skórą i ewentualnie też w celu uniknięcia uchodzenia składników z zasobnika substancji czynnej na odkrytych powierzchniach wydzielania substancji czynnej okrywa się układ według wynalazku od strony zetknięcia ze skórą przez warstwę zdzieralną przed zaaplikowaniem. Warstwę tę można wytwarzać z takich samych materiałów,jakie stosuje się do wytwarzania warstwy grzbietowej, pod warunkiem, że uczyni się ją zdzieralną np. poprzez naniesienie warstwy silikonu. Innymi zdzierałnymi warstwami ochronnymi, ogólnie znanymi fachowcowi, są np. policzterofiuoroetylen, obrobiony papier, celofan, polichlorek winylu itp. Dla łatwiejszej zdzieralności można warstwę ochronną zaopatrzyć w znany sposób pomocniczymi

155 408 substancjami zdzieralnymi. Grubość tej warstwy ochronnej nie jest istotna, gdyż ona po usunięciu przed stosowaniem nie wywiera wpływu na komfort noszenia układu. Korzystnie może grubość wynosić 10-500/zm, najkorzystniej 20-150μιη. Warstwa ta jednak nie może być sztywna, by uniknąć zaginania układu przed jego założeniem.

W celu wytworzenia terapeutycznego układu sposobem według wynalazku zgodnie z założeniem A, (tj. odosobnione powierzchnie wydzielania substancji czynnej w powierzchni przyczepnej), powleka się antyadhezyjne podłoże materiałem przyczepnym do skóry i w drugim etapie dokleja się warstwę oporową. Tak otrzymany laminat następnie perforuje się w znany sposób, np. drogą wykrawania lub za pomocą walca kolczastego lub rastrowego, przy czym geometrycznie zamierzone otwory uzyskuje się przez dobór narzędzia. W tym procesie perforowania, który ewentualnie można przeprowadzać w podwyższonej temperaturze, w każdym przypadku razem perforuje się warstwę oporową i warstwę przyczepnościową, a podłoże antyadhezyjne nagniata się lub nawet razem perforuje. Podłoże to w następnym etapie postępowania odrywa się i zastępuje przez zdzieralną warstwę ochronną. Następnie na stronie laminatu z perforowaną warstwą przyczepną do skóry nanosi się w znany sposób zasobnikową warstwę substancji czynnej. Jeśli warstwę tę nanosi się w postaci roztworu, to przed dalszym etapem postępowania musi być odparowany rozpuszczalnik. Konsystencję masy nanoszonej jako zasobnikowa warstwa substancji czynnej nastawia się najpierw tak, żeby zapewnić jej całkowite wniknięcie w otwory laminatu. Następnie drogą doklejenia ewentualnie wyposażonej w warstwę przyczepnościową (odpowiednik warstwy pośredniej) warstwy grzbietowej wytwarza się układ gotowy do użycia. W ten sposób i tą drogą otrzymany materiał wstęgowy można, poddawać konfekcjonowaniu i pakowaniu z uwzględnieniem wymagań terapeutycznych.

Korzystna postać tego sposobu polega na tym, że zasobnikową warstwę substancji czynnej wytwarza się na grzbietowej warstwie ewentulanie wyposażonej w warstwę przyczepnościową i drogą naklejania pod ciśnieniem lub pod ciśnieniem i na gorąco nanosi się posiadający otwory laminat z warstwy oporowej i warstwy przyczepnej do skóry.

Jeśli dla połączenia między warstwami zasobnikową i oporową jest niezbędna dodatkowa warstwa przyczepnościową, to warstwę tę przed perforowaniem laminatu składającego się z warstwy oporowej i z warstwy przyczepnej do skóry nanosi się na warstwę oporową. Tak otrzymany laminat można bezpośrednio lub po przykryciu zdzieralną warstwą pomocniczą (np. papierem silikonowanym) poddawać perforowaniu. Przed naniesieniem bądź doklejeniem warstwy zasobnikowej tę warstwę pomocniczą znowu odrywa się.

W przypadku stosowania materiałów oporowych, które już od wytworzenia są zaopatrzone w odpowiednie otwory, takich jak włókiennicze wytwory płaskie, np. tkaniny lub tworzywa włókninowe, modyfikuje się sposób wytwarzania układu o tyle, że podczas pierwszego etapu materiał oporowy jednostronnie (przykładowo drogą natrysku) albo ze wszystkich stron (przykładowo drogą zanurzania) zaopatruje się w powłokę przyczepnościową i kładzie na zdzieralnej warstwie ochronnej. Dalsze zabiegi postępowania odpowiadają wyżej omówionym etapom po perforowaniu, przy czym można zrezygnować z wymiany podłoża antyadhezyjnego.

Wytwarzanie płaskich układów terapeutycznych według założenia A bez warstwy materiału oporowego może następować w ten sposób, że powierzchnia wydzielania substancji czynnej w żądanym rozmieszczeniu wytwarza się na warstwie ochronnej, np. za pomocą druku sitowego, powleka się klejem przylepcowym i okrywa warstwą grzbietową.

Płaskie układy zgodnie z założeniem B, (tj. powierzchnia wydzielania substancji czynnej przedzielona fragmentami powierzchni przyczepnej do skóry), można wytwarzać sposobem według wynalazku dzięki połączeniu następujących etapów: wytworzenie powierzchni przyczepnych do skóry w żądanym rozmieszczeniu za pomocą np. druku sitowego na podłożu antyadhezyjnym, korzystnie pełniącym rolę warstwy ochronnej, powlekanie zasobnikową masą zawierającą substancję czynną, doklejanie grzbietowej warstwy ewentualnie zaopatrzonej w warstwę przyczepnoś₄cię,wą i konfekcjonowanie. Także i tu można wybrać wyżej omówiony wariant wytwarzania .warrtwy zasobnikowej i na grzbietowej warstwie ewentualnie powleczonej warstwą przyczepnościową

Przedstawione w fig. 5 i 6 korzystne postacie wykonania układu według wynalazku mogą być również wytwarzane omówionym sposobem, przy czym w przypadku plastrów według fig. 5 tylko

155 408 urządzenie (np. szablon druku sitowego) nanoszące materiał przyczepny do skóry musi być odpowiednio rozplanowane, natomiast w przypadku plastrów według fig. 6 narzędzie do perforowania musi mieć odpowiednią budowę. W obu przypadkach należy podczas konfekcjonowania uwzględniać powtarzalność wzoru (tj. raport).

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku.

Przykład I. Układ terapeutyczny według założenia A.

W celu wytworzenia układu na antyadhezyjnie przez silikonowanie wykończony papier [o gramaturze 95 g/m²] nanosi się drogą nakładania za pomocą walców warstwę roztworu kopolimeru akrylanowego (o nazwie Durotak 280-2415, firmy Nationat Starch and Chemical B. V., Holandia) (o zawartości 44% substancji stałej; 93,3 części kopolimeru akrylanowego + 6,7 części metylowego estru kalafonii w octanie etylowym) o takiej grubości, żeby po następnym suszeniu w temperaturze 65°C otrzymać warstwę przyczepnościową o gramaturze 44 g/m. Od strony kleju przylepcowego dokleja się następnie włókninę z przędzy poliamidowej o gramaturze 33 g/m2 i laminat ten doprowadza się do ogrzewanych walców rastrowych kalandra gofrującego. Walec rastrowy jest rozplanowany następująco: przesunięte szeregi ściętych ostrosłupów w odstępie w świetle 2 mm, odstęp w świetle ostrosłupów wewnątrz szeregu równy 2,5 mm, rombokształtna powierzchnia podstawy tych ostrosłupów równa 2,7 mm2, rombokształtna powierzchnia szczytów tych ostrosłupów równa 0,48 mm2, wysokość tych ostrosłupów równa 0,85 mm. Perforowanie to przeprowadza się w temperaturze 280°C, otrzymując laminat, w którym włóknina i warstwa przyczepnościową posiada w regularnym rozmieszczeniu perforacje o łącznym udziale 9% powierzchni całkowitej. Papier silikonowany odrywa się i wymienia się na silikonowaną folię poliestrową [ o gramaturze 145 g/m2].

W celu sporządzenia masy zasobnikowej 32,5 części kopolimeru na osnowie estrów kwasu metakrylowego i m.etakrylanu dwumetyloaminoetylowego [ o nazwie Eudragit E, firmy Rohm Pharma, RFN] rozpuszcza się w 32,5 częściach metanolu i dodaje się 30 części mieszaniny (1:1) toluenu i 2-oktylodekanolu. Następnie wprowadza się 20 części substancji czynnej, tj. wodorofumaranu 4-(l-meiylo-4-piperylideno)-4H-benzo [4,5]cyklohepta [l,2-b]tiofen(9H)-onu-10 [o nazwie handlowej Ketotifen-HFU] i rozpuszcza. Lepkość tej masy nastawia się za pomocą metyloetyloketonu na wartość 0,55 dPa. s. Naniesienie masy na nieklejącą stronę wyżej sporządzonego, perforowanego laminatu włókniny następuje za pomocą walca w warstwie o takiej grubości, żeby po następnym suszeniu w temperaturze 65°C otrzymać zasobnikową warstwę o gramaturze 44 g/m2.

Przyczepnościowo wykończoną warstwę grzbietową wytwarza się drogą powlekania silikonowego papieru roztworem kopolimeru akrylanowego (o nazwie Durotak 280-2416, firmy National Starch and Chemical B. V., Holandia) w octanie etylowym (o 41% zawartości substancji stałej) i naklejania posiadającej gramaturę równą 30 g/m2, warstwy przyczepnościowej -otrzymanej po suszeniu w temperaturze 65°C na aluminiowanej folii poliestrowej [o gramaturze 20 g/m²]. Następnie tę warstwę grzbietową dokleja się do otwartej strony laminatu złożonego z warstwy zasobnikowej, włókniny i warstwy przyczepnościowej.

W trakcie kolejno następującego konfekcjonowania z otrzymanej wstęgi wyrobu wykrawa się takie odcinki plastra, by one pod względem wielkości odpowiadały wymaganiom terapeutycznym. Przez wykrawanie warstwy ochronnej w rogu można stworzyć pomoc w odrywaniu warstwy ochronnej.

Pakowanie może następować np. w odpowiednie torebki zgrzewane.

Przykład IA. Układ terapeutyczny według założenia A.

W celu wytworzenia układu na folię celofanową (o grubości 100//m) nanosi się drogą nakładania za pomocą walców warstwę roztworu kopolimeru akrylowanego według przykładu I, i, jak tamże podano, po następnym suszeniu wytwarza się na folii warstwę przyczepnościową o gramaturze 44 g/m 2. Od strony kleju przylepcowego dokleja się następnie tkaninę z tworzywa sztucznego o gramaturze 33 g/m2 i laminat ten doprowadza się do ogrzewanych walców rastrowych kalandra gofrującego, jak w przykładzie 1. Perforowanie to przeprowadza się w temperaturze 280°C, otrzymując laminat, w którym tkanina i warstwa przyczepnościową wykazują w regularnym rozmieszczeniu perforacje o łącznym udziale 9% powierzchni całkowitej. Folię celafonową odrywa się i wymienia się na silikonowaną folię policzterofluoroetylenową [o gramaturze 150g/m2].

155 408

Stosuje się taką samą masę zasobnikową, jak w przykładzie I, i tak samo ją nanosi się. Naniesienie masy na nieklejącą stronę wyżej sporządzonego, perforowanego laminatu tkaniny następuje za pomocą walca tak, żeby otrzymać zasobnikową warstwę o gramaturze 44 g/m².

Przyczepnościowo wykończoną warstwę grzbietową wytwarza się . drogą powlekania silikonowanego papieru roztworem kopolimeru akrylanowego (o nazwie Durotak 280-24116, firmy National Starch and Chemical B. V., Holandia) w octanie etylowym (o 41% zawartości substancji stałej) i naklejenia posiadającej gramaturę równą 30 g/m², warstwy przyczepnościowej, otrzymanej po suszeniu w temperaturze 65°C na folii aluminiowej. Następnie tę warstwę grzbietową dokleja się do otwartej strony laminatu złożonego z warstwy zasobnikowej, tkaniny i warstwy przyczepnościowej.

Konfekcjonowanie następuje na znanej drodze.

Przykład IB. Układ terapeutyczny według założenia A.

W celu wytworzenia układu na folię policzterofluoroetylenową (PTFE o grubości 100μτη) nanosi się drogą nakładania za pomocą walców warstwę roztworu kopolimeru akrylanowego według przykładu I, i, jak tamże podano, po następnym suszeniu wytwarza się na folii warstwę przyczepnościową o gramaturze 44 g/m². Od strony kleju przylepcowego dokleja się następnie folię z tworzywa sztucznego o grubości 150μτη i laminat ten doprowadza się do ogrzewanych walców rastrowych kalandra gofrującego, jak w przykładzie I. Perforowanie to przeprowadza się w temperaturze 280°C, otrzymując laminat, w którym folia oporowa i warstwa przyczepnościową wykazują w regularnym rozmieszczeniu perforacje o łącznym udziale 9% powierzchni całkowitej. Folię-PTFE odrywa się i wymienia na folię celofanową [o grubości 150μτη].

Stosuje się taką samą masę zasobnikową, jak w przykładzie I, i tak samo ją nanosi się. Naniesienie masy na nieklejącą stronę wyżej sporządzonego, perforowanego laminatu foliowego następuje za pomocą walca tak, żeby otrzymać zasobnikową warstwę o gramaturze 44 g/m2.

Przyczepnościowo wykończoną warstwę grzbietową wytwarza się drogą powlekania silikonowanej folii z polichlorku winylu roztworem kopolimeru akrylanowego (o nazwie Durotak 280-2416, firmy National Starch and Chemical B. V., Holandia) w octanie etylowym (o 41% zawartości substancji stałej) i naklejania posiadającej gramaturę równą 30 g/m², warstwy przyczepnościowej otrzymanej po suszeniu w temperaturze 65°C na folii poliamidowej. Następnie tę warstwę grzbietową dokleja się do otwartej strony laminatu, złożonego z warstwy zasobnikowej, folii i warstwy przyczepnościowej.

Konfekcjonowanie następuje na znanej drodze.

Przykład IC. Układ terapeutyczny według założenia A.

W celu wytworzenia układu na folię z polichlorku winylu (o grubości 100pm) nanosi się drogą nakładania za pomocą walców warstwę roztworu kopolimeru akrylanowego według przykładu I, i, jak tamże podano, po następnym suszeniu wytwarza się na folii warstwę przyczepnościową o gramaturze 44 g/m2. Od strony kleju przylepcowego dokleja się następnie metalową folię perforowaną o grubości I0O//m i laminat ten doprowadza się do ogrzewanych walców rastrowych kalandra gofrującego, jak w przykładzie I. Perforowanie to przeprowadza się w temperaturze 280°C, otrzymując laminat, w którym folia metalowa i warstwa przyczepnościową wykazują w regularnym rozmieszczeniu perforacje o łącznym udziale 9% powierzchni całkowitej. Folię z polichlorku winylu odrywa się i wymienia na sihkonowany papier.

Stosuje się taką samą masę zasobnikową, jak w przykładzie I, i tak samo ją nanosi się. Naniesienie masy na nieklejącą stronę wyżej sporządzonego, perforowanego laminatu folii metalowej następuje za pomocą walca tak, żeby otrzymać zasobnikową warstwę o gramaturze 44 g/m².

Przyczepnościowo wykończoną warstwę grzbietową wytwarza się drogą powlekania silikonowanego papieru roztworem kopolimeru akrylanowego (o nazwie Durotak 280-2416, firmy National Starch and Chemical B. V., Holandia) w octanie etylowym (o 41% zawartości substancji stałej) i naklejenia wykazującej gramaturę równą 30 g/m², warstwy przyczepnościowej otrzymanej po suszeniu w temperaturze 65°C na tkaninie polimerycznej. Następnie tę warstwę grzbietową dokleja się do otwartej strony laminatu, złożonego z warstwy zasobnikowej, tkaniny i warstwy przyczepnościowej.

155 408

Konfekcjonowanie następuje na znanej drodze.

Przykład II. Wytwarzanie plastra Bopindolol-HMO.

Wytwarzanie układu terapeutycznego następuje analogicznie do przykładu I, z wyjątkiem sporządzania i składu zasobnikowej masy substancji czynnej. Masę tę wytwarza się przez rozpuszczenie 30,6 części wagowych kopolimeru estru kwasu metakrylowego/metakrylan dwumetyloaminoetylowy [o nazwie handlowej Eudragit E, firmy Rohm Pharma, RFN] w 30,6 częściach wagowych tetrahydrofuranu, dodanie 25 części wagowych wodoromalonianu benzoesanu (±)-l(nI-rz.buty!o-amino)-3-[(2-mety!o-lH-indolil-4)~Oksy]-propanolu-2[o nazwie handlowej Bopindolol-HMO], 3,75 części wagowych kwasu malonowego oraz 10 części wagowych 2oktylododekanolu i nastawienie lepkości metyloetyloketonem na wartość 0,55 dPa.s.

Przykład IIA, IIB, IIC. Wytwarzanie plastra Bopindolol-HMO.

Wytwarzanie układów terapeutycznych następuje analogicznie do danego z przykładów IA, IB lub IC, z wyjątkiem sporządzania i składu zasobnikowej masy substancji czynnej. Masę tę wytwarza się przez rozpuszczenie 30,6 części wagowych kopolimeru estru kwasu metakrylo wcgo/metakrylan dwumetyloaminoetylowy) o nazwie handlowej Eudragit E, firmy Rohm Pharma, RFN) w 30,6 częściach wagowych tetrahydrofuranu, dodanie 25 części wagowych wodoromalonianu benzoesanu (±^l((II--rz-bulyloamino~-3-[(2-metylo~lH-indolil-4'y·oksy]-propanolu~2 (o nazwie handlowej Bopindolol-HMO), 3,75 części wagowych kwasu malonowego oraz 10 części wagowych 2-oktylododekanolu i nastawienie lepkości metyloetyloketonem na wartość 0,55 dPa.s.

P r z y k ł a d III. Uwalnianie in vitro substancji czynnych z układu terapeutycznego.

Po jednym wycinku o wielkości 16 m² z wyrobu wstęgowego, wytworzonego według przykładu I i II wzmacnia się na warstwie grzbietowej za pomocą jednostronnie klejącej folii z tworzywa sztucznego i każdorazowo w naczyniu w temperaturze 37°C wystawia na działanie środowiska akceptorowego (80 ml roztworu fizjologicznego chlorku sodowego) tak, żeby uniknąć ścisłego zetknięcia ze ściankami naczynia i żeby strona uwalniania substancji czynnej stale była całkowicie zwilżona. Po upływie 2, 4, 8 i 24 godzin od rozpoczęcia badania tego wycinka w fizjologicznym roztworze chlorku sodowego odnawia się środowisko akceptorowe. Ilościowe oznaczenie uwolnionej substancji czynnej następuje fotometrycznie. Stężenie leku Ketotifen-HFU oznacza się drogą pomiaru absorpcji w nadfiolecie przy 265 nm i stężenie leku Bopindolol-HMU oznacza się drogą pomiaru absorpcji w nadfiolecie przy 265 nm.

Wyniki tego badania fotometrycznego są przedstawione w fig. 7 na rysunku, podającej wykres zależności ilości uwolnionej substancji czynnej w % od czasu. Okazuje się, że kinetyka uwalniania dla obu substancji czynnych jest jednakowa, chociaż z powodu odmiennych właściwości fizycznych leku Ketotifen-HFU i leku Bopindolol-HMO uwalniają się ilościowo różne porcje substancji czynnej w zależności od czasu. Obie krzywe na wykresie świadczą jednoznacznie, że w ciągu 24 godzin zachodzi sterowane uwalnianie substancji czynnej.

Przy kład IV. Układ zawierający Ketotifen, zgodny z założeniem B wynalazku.

Obustronnie różnie silikonowaną folię poliestrową o gramaturze 145 g/m2 powleka się metodą druku sitowego za pomocą wodnej zawiesiny zawierającego grupy karboksylowe kopolimeru akrylanowego (o nazwie handlowej Acronal 80D, firmy BASF, Ludwigshafen, RFN) (o zawartości 55% substancji stałej), nastawionej na lepkość 8 Pa.s za pomocą zagęstnika na osnowie dwuuretanu. Bęben sitowyjest zaopatrzony w otwory o średnicy 1,5 mm, wykazujące średni odstęp 3,7 mm i powodujące w bębme siioowyB ^wstanne otwiatej 16,7%. Na tej foki powstają analogicznie do bębna sitowego rozmieszczone fragmenty przyczepnościowe, które po wysuszeniu w temperaturze 65°C wykazują gramaturę 30 g/m2. Podczas dalszego powlekania produktu nanosi się drogą nakładania za pomocą walców zasobnikową masę zawierającą Ketotifen, omówioną w przykładzie I. Postępowanie dalsze prowadzi się analogicznie do przykładu I.

Przykład IVA-IVC. Układy zawierające Ketotifen, zgodnie z założeniem B wynalazku.

Obustronnie różnie silikonowaną folię poliestrową o’ gramaturze 145 g/m2 powleka się metodą druku sitowego za pomocą wodnej zawiesiny zawierającego grupy karboksylowe kopolimeru akrylanowego (o nazwie handlowej Acronal 80D, firmy BASF, Ludwigshafen, RFN) (o zawartości 55% substancji stałej), nastawionej na lepkość 8 Pa.s za pomocą zagęstnika na osnowie dwuuretanu. Bęben sitowy jest zaopatrzony w otwory o średnicy 1,5 mm, wykazujące średni odstęp 3,7 ram 1 lκo/odujące w bblbiie lieetwm ιχΝ^ίΐ^ iwower/zcrn równej 11,7%. Na tej foHi f»·#·

155 408 stają analogicznie do bębna sitowego rozmieszczone fragmenty przyczepnościowe, które po wysuszeniu w temperaturze 65°C wykazują gramaturę 30 g/m². Podczas dalszego powlekania produktu nanosi się drogą nakładania za pomocą walców zasobnikową masę zawierającą Ketotifen, omówioną w przykładzie I. Postępowanie dalsze prowadzi się analogicznie do danego z przykładów IA-IC.

PrzykładV. Wytwarzanie układu zawierającego Bopindolol, zgodnie z założeniem B wynalazku.

Terapeutyczny układ według wynalazku wytwarza się analogicznie do przykładu IV, przy czym nanosi się zasobnikową masę substancji czynnej, omówioną w przykładzie II.

Przykład VI. Wytwarzanie terapeutycznego układu, zawierającego różne substancje czynne we fragmentach przyczepnych do skóry i we fragmentach wydzielania substancji czynnej.

Wytwarza się układ zawierający substancje czynne, tak jak to omówiono w przykładzie IV, przy czym jako zasobnikową masę stosuje się lanata-8-Acetylodigoxin'ę w mieszaninie akrylanowej a nitroglicerynę stosuje się we fragmentach przyczepnych do skóry.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania płaskiego układu terapeutycznego do stosowania substancji czynnych na skórze, mającego zasobnik(i) substancji czynnej z powierzchniami wydzielania substancji czynnej i mającego ku stronie skóry zwrócone fragmenty powierzchni przyczepnej do skóry, przy czym zarówno powierzchnie wydzielania jak i fragmenty powierzchni przyczepnej do skóry są położone na tym samym poziomie, poprzez nakładanie materiałów i suszenie, znamienny tym, że na podłożu antyadhezyjnym bądź na podłożowej warstwie ochronnej wytwarza się warstwę bądź fragmenty warstwy przyczepnej do skóry, w przypadku warstwy przyczepnej do skóry dokleja się do niej warstwę oporową, utworzony laminat perforuje się i natyadhezyjne podłoże wymienia się na zdzieralną warstwę ochronną, po czym powierzchnię nie zawierającą warstwy ochronnej w przypadku laminatu bądź powierzchnię na ochronnej warstwie podłożowej z fragmentami warstwy przyczepnej do skóry powleka się zasobnikową masą zawierającą substancję czynną, dokleja się grzbietową warstwę ewentualnie wykończoną przyczepnościowo i produkt poddaje się konfekcjonowaniu.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że po perforowaniu laminatu powlekanie zasobnikową masą zawierającą substancją czynną przeprowadza się drogą doklejania pod ciśnieniem lub pod ciśnieniem i na gorąco zasobnikowej warstwy zawierającej substancję czynną, wytworzonej na warstwie grzbietowej,
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że fragmenty warstwy przyczepnej do skóry nanosi się na ochronną warstwę podłożową, te fragmenty warstwy przyczepnej do skóry i ochronną warstwę podłożową powleka się zasobnikową masą zawierającą substancję czynną, dokleja się grzbietową warstwę ewentualnie wykończoną przyczepnościowo i produkt poddaje się konfekcjonowaniu.

Fig. 1

tttTC z r////l//////////'tfZ/T7 ££££<&«&*»$» ©ϊ®ΜθΜ®Μ®?©?©5ι »1©ϋ ζ®ζ®ζ®χ®ζ®ζ®ζ<

!&&·£££££££££ _JSL@;

'βυΒ.

Fig 3

Fig.6

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

Cena 3000 zł