PL142903B1

PL142903B1 - Method of obtaining novel substituted 5,11-dihydro-6h-dibenz b,e azepin-6-ones

Info

Publication number: PL142903B1
Application number: PL1985251603A
Authority: PL
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1984-01-21
Filing date: 1985-01-18
Publication date: 1987-12-31
Also published as: IE850117L; PH23209A; ZA85414B; NO161619B; CS247094B2; GR850131B; JPS60161970A; IE57754B1; ES8604524A1; AU3779285A; PL255144A1; FI79534C; DK159441C; KR850005414A; DK21585D0; ES539668A0; HU193250B; CA1241651A; DK21585A; NZ210875A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych 5,ll-dihydro-6H- dibenz[b,e]azepin-6-onów.W ogloszeniowym opisie patentowym RFN nr DT-OSi 795 176 opisane sa pewne dibenzodia- zepinony o dzialaniu hamujacym wrzody i hamujacym wydzielanie. Z opisu patentowego St.Zjedn. Am. nr US-PS 3 953 430 znane sa podstawione dibenzodiazepiny o dzialaniu przeciwdepre- syjnym i przeciwbólowym. Zwiazki te, jako pochodne diazepiny, posiadaja inny uklad pierscieni.Stwierdzono, ze pewne 5,1 l-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-ony wykazuja w porówaniu do dibenzodiazepinonów wzglednie dibenzodiazepin wymienionych wyzej publikacji ciekawe i far¬ makologicznie silniejsze dzialania.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-ony posia¬ daja wzór ogólny 1, w którym A oznacza grupe /l-metylo-4-piperydynylo/-acetylowa lub /4-metylo-l-piperazynylo/-acetylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 po reakcji z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami moga wystepowac takze w postaci ich fizjologicznie tolerowanych soli. Jako odpowiednie kwasy mozna stosowac przykladowo kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas winowy, fumarowy, cytrynowy, maleinowy, bursztynowy, glikonowy, jablkowy, p-toluenosulfo- nowy, metanosulfonowy albo kwas amidosulfonowy.W szczególnosci przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania zwiazków, takichjak:5-11- dihydro-1 l-[/l-metylo-4-pipperydynylo/-acetylo]-6H-dibenz-[b,e]azepin-6-on i 5,11-dihydro-l 1- [/4metylo-l-piperazynylo/-acetylo]-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on oraz ich fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 stanowia substancje czynne w preparatach farmacetycznych, które mozna stosowac w postaci np. czopków, tabletek, drazetek, kapsulek, albo w preparatach w torebeczkach do zaparzania. Dzienna dawka wynosi na ogól 0,01-5 korzystnie 0,02-2,5, a zwla¬ szcza 0,05-1,0 mg/kg ciezaru ciala, która dla uzyskania pozadanych skutków,podaje sie w postaci kilku, przewaznie 1-3 dawek pojedynczych.2 142 903 Podstawione dibenzazepinony o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami posia¬ daja cenne wlasciwosci, dzieki którym moznaje stosowacw praktyce. Zwlaszcza odznaczajasie one doskonalym dzialaniem chroniacym zoladek i jelita u zwierzat cieplokrwistych, na przyklad hamuja tworzenie sie wrzodów zoladka. Poza tym wykazuja one korzystny zakres dzialania leczniczego, uwarunkowany nieznaczna toksycznoscia i brakiem istotnych dzialan ubocznych.Doskonala skutecznosc wytworzonych sposobem wedlug wynalazku podstawionych diben- zazepinonów o wzorze ogólnym 1 i/albo ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami umozliwia uzycie ich w medycynie ludzkiej i weterynaryjnej, przy czym stosuje sieje do leczenia i zapobiegania schorzen zoladka ijelit. Przykladowo mozna nimi leczyc ostre iprzewlekle wrzody zoladka i dwunastnicy, niezytzoladka albo podraznienie zoladka wywolane nadkwasota u ludzi i zwierzat Wedlugwynalazku sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 polega na przeprowa¬ dzeniu 5,1 l-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-onu o wzorze 2 w sól dilitowa, która nastepnie pod- : daje sie reakcji z estrem o wzorze ogólnym 3, w którym A* oznacza grupe /l-metylo-4- piperydynylo/metylowa albo /4-metylo-l-piperazynylo/-metylowa, aR oznaczagrupe alkilowa o 1-10 atomach wegla, zwlaszcza o 1-6 atomach wegla, albo grupe aryloalkilowa o 7-13 atomach wegla, zwlaszcza fenyloalkilowa o 7-9 atomach wegla.Przeksztalcenie 5,1 l-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin -6-onu o wzorze 2 w sól dilitowa przepro¬ wadza sieprzy zastosowaniu alkilolitu, zwlaszcza n-butylolitu, n-butylolituw obecnoscitetramety- loetylenodiaminy, tert-butyloaminy, diizopropyloamidku litu albo dicykloheksyloamidku, albo arylolitu, np. fenylolitu. Przeksztalcenie w sól dilitowa i dalsza reakcje do zwiazków o wzorze ogólnym 1 prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalnikuorganicznym wtemperaturze miedzy -60°C i temperatura pokojowa, zwlaszcza miedzy -10°C i temperatura pokojowa. Jako rozpuszczalniki organiczne sluza rozpuszczalniki uzywane do reakcji z alkilolitem lub arylolitem, a szczególnie korzystne jest stosowanie tetrahydrofuranu albo eterów, jak eteru dietylowego, alifatycznych weglowodorów, jak heksanu albo ich mieszanin, ewentualnie reakcje mozna prowadzic takze w obecnosci heksametylotriamidu kwasu fosforowegojako wspólrozpuszczalnika. W krótkim czasie po zakonczeniu dodawania alkilolitu lub arylolitu dodaje sie w ilosci stechiometrycznej albo z lekkim nadmiarem, ester o wzorze ogólnym 3 i dla uzupelnienia reakcji mieszanine reakcyjna powoli, np. w ciagu 2 godzin, doprowadza sie do temperatury pokojowej. Utworzony produkt o wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej zwyklymi metodami i tak otrzymany pozadany zwiazek w postaci zasady mozna nastepnie ewentualnie przeprowadzic w sól.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dibenzazepinony o wzorze ogólnym 1 zawieraja asymetryczny atom wegla i z tego wzgledu moga wystepowac w enancjomerycznych odmianach.Wynalazek obejmuje wytwarzanie zarówno poszczególnych enancjomerów jak tez ich mieszanin.Rozszczepienie ewentualnych racematów zwiazków o wzorze ogólnym 1 prowadzi sie zna¬ nymi metodami, przykladowo z zastosowaniem optycznie czynnego kwasu, jak kwasu/+/- albo /-/-winowego lub jego pochodnej, jak kwasu /+/- albo /-/-diacetylowinowego, albo /+/ lub /-/-winianu monometylowego albo kwasu /+/-kamforosulfonowego.Wedlug ogólnie stosowanego sposobu rozdzielania izomerów, racemat zwiazku o wzorze ogólnym 1 poddajesie reakcji w rozpuszczalnikuz równomolowailosciajednego z opisanych wyzej optycznie czynnych kwasów i otrzymane krystalicznie, optycznie czynne sole rozdziela sie wyko¬ rzystujac rózna ichrozpuszczalnosc. Reakcje te moznaprowadzic w kazdego rodzaju rozpuszczal¬ niku,jak dlugo wykazuje on wystarczajaca róznice w rozpuszczaniu soli. Przewaznie stosuje sie metanol, etanol, albo ich mieszaniny, np. w stosunku objetosciowym 50:50. Potem kazda z optycznieczynnych soli rozpuszcza sie w wodzie, zobojetniaiw ten sposób otrzymuje odpowiedni wolny zwiazek w odmianie /+/ albo /-/.Stosowany jako substancja wyjsciowa 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on o wzorze 2 otrzymuje sie przez ogrzewanie izocyjanianu 2-benzylofenylu w obecnosci bezwodnego chlorku glinu (porównaj Helv. Chim. Act. 48, 336 /1965/). Ale mozna go otrzymac takze latwo przez katalitycznewodorowanie znanego 5,1 l-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6,l 1-dionu /Morphanthri- don/.Jak juz wspomniano, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja cenne wlasciwosci farmakologiczne, wykazuja one zwlaszcza dzialania przeciw tworze-142 903 3 niu sie wrzodów hamuja wydzielanie kwasu zoladkowego oraz wykazuja korzystne dzialanie na rózne inne schorzenia przewodu pokarmowego, a szczególnie na okreznice drazliwa.Dla leczniczego zastosowania substancji szczególnie wazna jest korzystna relacja miedzy dzialaniami przeciwwrzodowymi oraz hamujacymi wydzielanie kwasu zoladkowego z jednej strony a wystepujacymi zwykle przy srodkachleczniczych z czynnymi skladnikamiprzeciwcholine- rgicznymi, niepozadanymi dzialaniami na szerokosczrenicy i wydzielanie lez oraz sliny z drugiej strony.Ponizsze doswiadczenia dowodza, ze wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja niespodziewane korzystne relacje.Badanie selektywnosci dzialania przeciwmuskarynowego.Cel: Oksotremoryna, charakterystyczny agonista muskarynowych receptorów, wytwrza u szczurów uszkodzenia blony slizowej zoladka i podwyzsza wydzielanie sliny.Wybrano ten model, aby móc poznac selektywne dzialanie przeciwmuskarynowej substancji na zoladek.Metoda: Do doswiadczenia zastosowano grupe 10 szczurów bialych rodzaju zenskiego (szczep Crl: COBS-CD/SD/BR/, o ciezarze ciala 120-150 g, które przy wolnym dostepie do wody pitnej przez 24 godziny, przed rozpoczeciem doswiadczenia byly bez pozywienia.Aby w doswiadczeniach wstepnych ustalic muskarynowe dzialanie oksotremoryny na kazdy z badanych objawów, kazdorazowo z co najmniej trzema dawkami na kazdy objaw, ustanawiano krzywa dzialania dawki.Przy badaniu przeciwmuskarynowych substancji wybrano taka dawke oksotremoryny, która w doswiadczeniach wstepnych wywolywala pozadany efekt u 90-100% zwierzat: w przypadku uszkodzenia blony sluzowej zoladka: 0,62 mg/kg dozylnie, w przypadku wydzielania sliny: 0,083 mg/kg dozylnie.Kazda przeciwmuskarynowa substancje podawano dozylnie w rónomiernie stopniowanych dawkach 15 minut po podaniu oksotremoryny. Grupy kontrolne zamiast badanej substancji otrzymywaly w odpowiedniej ilosci rozpuszczalnik i srodek rozpraszajacy.Bezposrednio po poda¬ niu oksotremoryny obserwowano zwierzeta w szklanej klatce przez 15 minut.Badanie wplywu zwiazków na indukowane oksotremorynawydzielanie slinyprzeprowadzono na slepo, to znaczy osoba badajaca nie wiedziala, jak traktowano wstepnie zwierzeta. Wyniki wyrazano jako procentowe hamowanie dzialania oksotremoryny, czyli jako udzial procentowy zwierzat bez objawu. WartoscED50 ustalono wedlug metody Litchfield'a i Wilcoxon'a(J. Pharma¬ col. Exp. Ther. 96,99 /1949/).Dzialanie na uszkodzenie blony sluzowej zoladka oceniano w nastepujacy sposób.Uszkodzenia blony sluzowej zoladka wytwarzano przez dozylne wstrzykniecie 0,62 mg/kg oksotremoryny w 30 minut po doustnym podaniu i 1 mg/kg neostygminy (czynnik hamujacy cholinoesteraze). Po uplywie 60 minut od podania neostygminy zwierzeta zabito, pobrano zoladki, otworzono je i zbadano na obecnosc uszkodzen blony sluzowej. Ochraniajace dzialanie badanych substancji wyrazono jako procentowe hamowanie, czyli procentowy udzial zwierzat bez uszko¬ dzen. Wartosc ED70 ustalano wedlug metody Lichtfield'a i Wilcoxon*a/J. Pharmacol. Exp. Ther. 96,99,/1949/).Rozszerzenie zrenicy.Dzialanie substancji na szerokosc zrenicy szczurów badano w nastepu¬ jacy sposób: Grupom zwierzat (kazdorazowo po 10 sztuk) podawano dozylnie substancje w co najmniej trzech równomiernie stopniowanych dawkach. Nastepnie przez 10 minut obserwowano szerokosc zrenicy na ewentualne zmiany, a mianowicie wystepowanie rozszerzenia albo zwezenia zrenicy, (osoba badajaca nie znala wstepnego traktowania zwierzat). Ustalono procentowy udzial bada¬ nych zwierzat, u których wystepowalo rozszerzenie zrenicy. Wartosc ED50 okreslano wedlug metody LitchfiekTa i Wilcoxon'a (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96,99, /1949/).Badanie wiazania muskarynowych receptorów.Oznaczanie wartosci IC50. Uzyto szczurów rodzaju meskiego Sprague-Dawleyo ciezarze ciala 180-220 g. Po pobraniu zoladka i kory mózgowej wszystkie dalsze etapy wykonywano w lodowato zimnym Hepes-HCl-buforze /pH 7,4:100 m molowy NaCl, 10 m molowy MgCb/. Miesnie gladkie dna zoladka oddzielono od blony sluzowej zoladka i wstepnie shomogenizowano. Wszystkie narzady homogenizowano nastepnie w naczyniu glinianym.4 142 903 Do próby wiazania rozcienczono shomogenizowane narzady w nastepujacy sposób: gladkie miesnie dna zoladka 1:100 koramózgowa 1:3000 Inkubacje shomogenizowanych narzadów prowadzono w temperaturze 30°C w probówkach wirówki Eppendorfa przy okreslonym stezeniu radioligandu i szeregu stezen nieradioaktywnych badanych substancji. Inkubacje prowadzono przez 45 minut. Jako radioligand zastosowano 0,3 n molowa 3H-N-metyloskopolamine/3H-NMS/. Po zakonczeniu inkubacji przez odwirowanie przy 14 000 g oznaczano radioaktywnosc pastylki. Reprezentuje ona sume charakterystycznego i nie- charakterystycznego wiazania. Udzial niecharakterystycznego wiazania okreslono jako radioak¬ tywnosc, która zostala zwiazana w obecnosci l/i mola difenyloglikolanu chinuklidyny. Przepro¬ wadzono czterokrotnie oznaczenia. Wartosc IC50 nieznaczonych substancji badanych okreslano graficznie. Reprezentowaly one takie stezenie badanej substancji, przy którym charakterystyczne wiaza¬ nie 3H-NMS do muskarynowych receptorów w róznych narzadach zostalo zahamowane o 50%.Wedlug powyzszych danych zbadano przykladowo nastepujace zwiazki: A=5,l 1-dihydro-l l-[/l-metylo-4-piperydynylo/-acetylo-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on B=5,11-dihydro-l l-[/4-metylo-l-piperazynylo/-acetylo]-6Hdibenz[b,e]azepin-6-on.Tabela Substancje A B Próba wiazania receptorów ICso/n moli 1-7 Kora mózgowa 25 30 Miesnie gladkie dna zoladka 150 400 Próba oksotremorynowa //l/kg/ dozylnie Dzialanie Hamowanie przeciwwrzodowe slinotoku ED70 ED50 13 186 80 335 Rozszerzenie zrenicy EDso ///g/kg/ dozylnie 179 161 Dane tabeli dowodza, ze wymienione zwiazkigeneralnie posiadaja wysokie powinowactwo do muskarynowych receptorów. Poza tym zdanych mozna wnosic, ze nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku róznia sie miedzy muskarynowymi receptorami róznych tkanek. Wynika to ze znacznie nizszych wartosci IC50 przy badaniu preparatów kory mózgowej w porównaniu z preparatami z gladkich miesni dna zoladka.Z danych farmakologicznych powyzszej tabeli wynika, w pelnej zgodnosci z badaniami wiazania receptorów, ze powstanie indukowanych oksotremoryna uszkodzen blony sluzowej zoladka zostaje zahamowane wymienionymi zwiazkami juz przy dawkach, przy których nie obserwuje sie jeszcze ograniczenia wydzielania sliny i rozszerzenia zrenicy.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa w duzej mierze nietoksyczne, nawet przy dawkach powyzej 1000 mg/kg ciala mysz.Przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad 1.5,11-dihydro-1 l-[/l-metylo-4-piperydynylo/-acetylo]-6H-dibenz[b,e]azepin-6- on.Do roztworu 5g /0,024 mola/ 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]-azepin-6-onu w 70 ml absolut¬ nego tetrahydrofuranu wkrapla sie przy mieszaniu w temperaturze pokojowej 25,6 g /0,06 mola/ n-butylolitu /l5% w heksanie/. Miesza sie dalej przez 30 minut w temperaturze 40°C i nastepnie wkrapla do roztworu w temperaturze 5°C 11,1 g /0,06 mola/ estru etylowego kwasu l-metylo-4- piperydynooctowego. Po kolejnym mieszaniu przez 30 minut odciaga rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci wody, zakwasza rozcien¬ czonym kwasem solnym ijeszcze razekstrahuje eterem. Ekstrakty eterowe odrzuca sie. Fazewodna alkalizuje sie przez dodanie weglanu potasu i wyczerpujaco ekstrahuje chloroformem. Polaczone ekstrakty chloroformowe suszy sie siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Surowy produkt oczyszcza sie droga chromatografii na zelu krzemionkowym stosujacjako eluent mieszanine chloroform/octan etylu/metanol. Z eluatu otrzymuje sie 950 mg, czyli 11% wydajnosci teoretycznej, pozadanego zwiazku, który po przekrystalizowaniu z octanu etylu top¬ nieje w temperaturze 218-220°C.142 903 5 Przy klad II. 5,11-dihydro-l H/4-metylo-l-pipttazynylo/^cetylo]-6HKfibciiz(b,e]azepin^ on.Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I z 5,ll-dihydro-6H- dibenz[b,e]azepin-6-onu i estru etylowego kwasu 4-metylo-l-piperazynooctowego.¦ Wydajnosc 21% wydajnosci teoretycznej.Temperaturatopnienia 184-186°C.Przyklad III. 5,11-dihydro-ll-[/l-metylo-4-piperydynylo/-acetylo]-6H-dibenz[b,e]azepin- 6-on.Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I, roztwór 3,0 g /0,03 mola/ diizopropy- loaminy w 50 ml tetrahydrofuranu i 21,3 ml /0,032 mola, 1,6 molowy w heksanie/ n-butylolitu poddaje sie reakcji w temperaturze-10°C z2,0 g/0,01 mola/ 5,1 l-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6- onu i 5,5 g /0,032 mola/ estru metylowego kwasu l-metylo-4-piperydynooctowego.Po oczyszczeniu surowego produktu metoda chromatografii na zelu krzemionkowym otrzy¬ muje sie zwiazek, który wedlug temperatury topnienia mieszaniny, chromatogramu cienkowar- stowego i widma IR jest identyczny z preparatem wytworzonym sposobem opisanym w przykla¬ dzie I. Wydajnosc 1,04 g, czyli 30% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV.5,11-dihydro-ll-[/4-metylo-l-piperazynylo/-acetylo]-6H-dibenz[b,e]azepin- 6-on.Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I, przez reakcje lOg /0,048 mola/ 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]-azepin-6-onu, 50 g /0,12 mola/ fenylolitu [20% w ukladzie benzen/ester] i 20,5 g /0,096 mola/ estru butylowego kwasu 4-metylo-l-piperazynooctowego w 200 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Otrzymuje sie 4,2 gproduktu czyli 25% wydajnosciteorety¬ cznej. Wedlug temperatury topnienia mieszaniny, chromatogramu cienkowarstwowego i widma IR zwiazek jest identyczny z preparatem wytworzonym sposobem opisanym w przykladzie II.Przyklad V. 5,11-dihydro-ll-[/l-metylo-4-piperydynylo/-acetylo]-6H-dibenz[b,e]azepin- 6-on.Wytwarza sie analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I, przez reakcje 5,0 g /0,024 mola/ 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]-azepin-6-onu i 38 ml /0,06 mola/ n-butylolitu [1,6 molowy roztwór w heksanie] z ll,9g /0,048 mola/ estru benzylowego kwasu l-metylo-4-piperydyno- octowego w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu. Otrzymuje sie 1,7 g, czyli 20% wydajnosci teoretycznej. Wedlug temperatury topnienia mieszaniny, chromatogramu cienkowarstwowego i widma IR zwiazek jest identyczny z preparatem wytworzonym sposobem opisanym w przy¬ kladzie I.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-onów o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe /l-metylo-4-piperydynylo/-acetylowa albo grupe /4-metylo-l-piperazynylo/-acetylowa, oraz ich soli z nieorganicznymi albo organicznymi kwa¬ sami, znamiennytym, ze 5,1 l-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on o wzorze 2 przeprowdza sie w sól dilitowa, która nastepnie poddaje sie reakcji z estrem o wzorze ogólnym 3, w którym A' oznacza grupe /l-metylo-4-piperydynylo/-metylowa albo grupe /4-metylo-l-piperazynylo/metylowa, zas R oznacza grupe alkilowa o 1-10 atomach wegla albo grupe aryloalkilowa o 7-13 atomach wegla, i tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie nastepnie przeprowadza sie w sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 przeprowadza sie w sól dilitowa z n-butylolitem, ewentualnie w obecnosci tetrametyloetylenodianriny, z tertbutylolitem, z diizopropyloamidkiem litu, z dicykloheksyloamidkiem litu albo z fenylolitem w obojetnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze -60-0°C, i nastepnie prowadzi siereakcje z estrem o wzorze ogólnym 3 w tej samej mieszaninie reakcyjnej w temperaturze az do temperatury pokojowej.142 903 0 A' — C — 0R WZdR 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podstawionych 5,ll-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-onów o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe /l-metylo-4-piperydynylo/-acetylowa albo grupe /4-metylo-l-piperazynylo/-acetylowa, oraz ich soli z nieorganicznymi albo organicznymi kwa¬ sami, znamiennytym, ze 5,1 l-dihydro-6H-dibenz[b,e]azepin-6-on o wzorze 2 przeprowdza sie w sól dilitowa, która nastepnie poddaje sie reakcji z estrem o wzorze ogólnym 3, w którym A' oznacza grupe /l-metylo-4-piperydynylo/-metylowa albo grupe /4-metylo-l-piperazynylo/metylowa, zas R oznacza grupe alkilowa o 1-10 atomach wegla albo grupe aryloalkilowa o 7-13 atomach wegla, i tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie nastepnie przeprowadza sie w sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 przeprowadza sie w sól dilitowa z n-butylolitem, ewentualnie w obecnosci tetrametyloetylenodianriny, z tertbutylolitem, z diizopropyloamidkiem litu, z dicykloheksyloamidkiem litu albo z fenylolitem w obojetnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze -60-0°C, i nastepnie prowadzi siereakcje z estrem o wzorze ogólnym 3 w tej samej mieszaninie reakcyjnej w temperaturze az do temperatury pokojowej.142 903 0 A' — C — 0R WZdR 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL