FI79534C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 5,11-dihydro-6h-dibens/b,e/ azepin-6-oner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 5,11-dihydro-6h-dibens/b,e/ azepin-6-oner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79534C FI79534C FI850228A FI850228A FI79534C FI 79534 C FI79534 C FI 79534C FI 850228 A FI850228 A FI 850228A FI 850228 A FI850228 A FI 850228A FI 79534 C FI79534 C FI 79534C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- dibenz
- azepin
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- QAYPFHIZJSDUSF-UHFFFAOYSA-N azepin-3-one Chemical class O=C1C=CC=CN=C1 QAYPFHIZJSDUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- -1 (1-methyl-4-piperidinyl)-acetyl Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- NBMZFZYJLLEMDG-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydrobenzo[c][1]benzazepin-6-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 NBMZFZYJLLEMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 7
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 102000017925 CHRM3 Human genes 0.000 description 3
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCXZKUZXVQKENT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-ium-1-yl)acetate Chemical compound CN1CCN(CC(O)=O)CC1 JCXZKUZXVQKENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDBGUTLWWXGXOH-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-5,11-dihydrobenzo[c][1]benzazepine-11-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)C2=CC=CC=C21 LDBGUTLWWXGXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 150000008533 dibenzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 2
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHYMGSPDEVXULU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-3-one Chemical class N1=NC(=O)C=CC2=CC=CC=C21 ZHYMGSPDEVXULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLYMYAJKKMZFQT-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-isocyanatobenzene Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 GLYMYAJKKMZFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(C)=O)C(O)=O UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJFSZCDZHSAOP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-methoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)C(O)C(O)C(O)=O GBJFSZCDZHSAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-phenylacetic acid 3-methylbutyl ester Chemical compound CCN(CC)CCNC(C(=O)OCCC(C)C)C1=CC=CC=C1 RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIYAQDDTCWHPPL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-bromo-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Br)=C(N)C=C1OC GIYAQDDTCWHPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJALFVAJSYMSN-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[c][1]benzazepine-6,11-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C12 USJALFVAJSYMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSHVGIKWUJCBLY-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-benzo[c][1]benzazepine Chemical class C1NC2=CC=CC=C2CC2=CC=CC=C12 YSHVGIKWUJCBLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUNAUEUGDRLPQP-UHFFFAOYSA-N 6-oxobenzo[c][1]benzazepine-11-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=C(C(=C3C(=N1)C=CC=C3)C(=O)O)C=CC=C2 XUNAUEUGDRLPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 1
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 1
- 101100161935 Caenorhabditis elegans act-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010061164 Gastric mucosal lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1OC JTVPZMFULRWINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- QCSPALOUMWKQKO-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetate Chemical compound C1CN(C)CCC1CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QCSPALOUMWKQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N bietamiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(CC)CC)N1CCCCC1 JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960001034 bromopride Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FLWFHHFTIRLFPV-UHFFFAOYSA-N bumadizone Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C(C(O)=O)CCCC)NC1=CC=CC=C1 FLWFHHFTIRLFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003354 bumadizone Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005242 camylofin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M dihydroxyaluminium Chemical compound O.O.NCC(=O)O[Al] RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZUFWZYDSNSUYDS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-methylpiperidin-4-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCN(C)CC1 ZUFWZYDSNSUYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N lithium;benzene Chemical compound [Li+].C1=CC=[C-]C=C1 DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylazanide Chemical compound CC(C)[NH-] XUWVIABDWDTJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- CYMJPJKHCSDSRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine-3,4-dione Chemical compound O=C1CNNC1=O CYMJPJKHCSDSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005344 tiapride Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 79534
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita substituoituja 5,ll-dihydro-6H-dibents[b,e]atsepin-6-oneja - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla substituerade 5,11-dihydro-6H-dibens[b,e]azepin-6-oner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita substituoituja 5,ll-dihydro-6H-dibents[b,e]atsepin-
6-oneja, joilla on kaava I
oöo
CH
A
jossa A on (l-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli-, (4-metyyli-l-piperatsinyyli)asetyyli- tai [(l-metyyli-4-piperidinyyli)-aminoIkarbonyyliryhmä ja niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Patenttijulkaisussa DT-OS 1 795 176 on kuvattu tiettyjä dibentsodiatsepinoneja, joilla on haavaumia estävä ja erittymistä estävä vaikutus. Patenttijulkaisusta US-PS 3 953 430 tunnetaan substituoituja dibentsodiatsepiineja, joilla on antidepressiivinen ja analgeettinen vaikutus. Diatsepiinijohdoksina näillä yhdisteillä on toinen rengas-järjestelmä.
Nyttemmin on havaittu, että tietyillä 5,ll-dihydro-6H-di-bents[b,e]atsepin-6-oneilla on mielenkiintoisia ja farmakologisesti parempia vaikutuksia kuin edellä mainittujen julkaisujen dibentsodiatsepinoneilla tai dibentsodiatse-piineilla.
2 79534
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voivat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa reagoimisen jälkeen olla myös fysiologisesti sopivina suoloinaan. Tähän tarkoitukseen sopiviksi hapoiksi ovat osoittautuneet esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, viinihappo, fumaarihappo, sitruunahappo, maleiinihappo, meripihkahappo, glukonihappo, omenahappo, p-tolueenisulfonihappo , metaani-sulfonihappo tai amidosulfonihappo.
Tarkemmin sanoen keksinnön kohteena ovat seuraavat yhdisteet: 5.11- dihydro-ll-/(l-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni, 5.11- dihydro-ll-/(4~metyyli-l-piperatsinyyli)asetyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni ja 5.11- dihydro-ll-//(l-metyyli-4-piperidinyyli)amino/karbo- .· nyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni ja niiden fysiologisesti vaarattomat suolat.
*. Keksinnön kohteena ovat myös lääkeaineet, jotka sisältävät yhtä tai useampaa yleiskaavan I mukaista dibenteateepinonia.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sinänsä tunnetulla tavalla työstää tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmistemuodoiksi, esimerkiksi liuoksiksi, lääkepuikoiksi, table-: teiksi, lääkerakeiksi, kapseleiksi tai teevalmisteiksi.
: Päiväannos on yleensä välillä 0,01 ja 5, parhaiten 0,02 ja 2,5, erityisesti 0,05 ja 1,0 mg/painokilo, joka mahdol-l lisesti annetaan halutun tuloksen saavuttamiseksi useampana, parhaiten 1-3 yksittäisenä annoksena.
·*: Yleiskaavan I mukaisilla substituoiduilla dibentsatse- pinoneilla ja niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita ominaisuuksia, jotka tekevät ne ammattimielessä käyttö- 3 79534 kelpoisiksi, erityisesti niille on tunnusomaista lämminverisissä eläimissä erinomainen mahaa ja suolistoa suojaava vaikutus, ne estävät esimerkiksi mahahaavan muodostumista. Edelleen niillä on suotuisa terapeuttinen leveys vähäisen toksisuuden ja oleellisten sivuvaikutusten puuttumisen vuoksi.
Yleiskaavan I mukaisten substituoitujen dibentsatsepinonien ja/tai niiden farmakologisesti sopivien happoadditiosuolojen erinomainen tehokkuus mahdollistaa niiden käytön ihmislääke-tieteessä ja myös eläinlääketieteessä, jolloin niitä käytetään mahan tai suoliston sairauksien hoitoon ja profylaksiaan. Niillä voidaan esimerkiksi hoitaa ihmisillä akuuttia ja kroonista mahahaavaa ja pöhjukaiesuolihaavaa, mahakatarria tai liikahappoisia ärsytysmahoja.
Jos keksinnön mukaisesti substituoituja yleiskaavan I mukaisia dibentsepinoneja ja/tai niiden farmakologisesti ! *. sopivia happoadditiosuoloja tullaan käyttämään edellä ’ * annettujen tautien hoitoon, niin farmaseuttiset valmisteet '· "· voivat myös sisältää yhtä tai useampaa muuhun lääkeaine-ryhmään kuuluvaa farmakologisesti aktiivista ainesosaa.
Näistä ovat esimerkkejä seuraavat: Antasidit, esimerkiksi : : alumiinihydroksidi, magnesiumaluminaatti ; erittymistä estävät aineet, kuten H^-salpaajät, esimerkiksi simetidiini, ranitidiini; mahan ja suoliston lääkkeet, esimerkiksi metoklopramidi , bromopridi, tiapridi ; trankvillantit, kuten bentsodiatsepiini, esimerkiksi diatsepam, oksatsepam; spasmolyytit, esimerkiksi bietamiveriini , kamylofiini ; antikolinergit, esimerkiksi oksifensyklimiini, fenkarbamidi ; Λ : glukokortikoidit, kuten prednisolon, fluokortoloni, beta- metasoni; ei-steroidiset anti flogistitt kuten aryylietik-./ kahapot ja -propionihapot, heteroaryylietikkahapot ja '* -propionihapot, bentsotiatsiinikarboksamididioksidi, pyrataolidiinidioni, kinatsolinoni , esimerkiksi ibuprofeeni, naprokseeni, diklofenakki, fenbufeeni, flurbiprofeeni, 4 79534 indometasiini, lonatsolaani, sudoksikaami, pirkosikaami, fenyylibutatsoni, bumadizoni-kalsium, prokvatsoni; paikallis-anesteetit, esimerkiksi tetrakaiini, prokaiini; mahdollisesti myös fermentit, vitamiinit, aminohapot jne.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että a) kaavan II mukainen 5,ll-dihydro-6H-dibents[b,e]atsepin-6-oni H 0 af 11 CH2 ^ muunnetaan di-litiumsuolakseen ja tämän jälkeen saatetaan reagoimaan yleiskaavan lii mukaisen esterin kanssa 0
H
A' - C - OR (III) jossa A' on (l-metyyli-4-piperidinyyli)metyyli- tai (4-metyyli-1-piperatsinyyli)-metyyliryhmä ja R on 1-10 hiiliatominen alkyyliryhmä tai 7-13 hiiliatominen aralkyyliryhmä, : b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A on [(l-metyyli-4-piperidinyyli)amino]karbonyyliryhmä, kaavan IV mukaisen karboksyylihapon reaktiivinen johdos OCX) -
COOH
saatetaan reagoimaan l-metyyli-4-amino-piperidiinin kanssa ja menetelmillä a) tai b) saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muunnetaan tämän jälkeen happoadditiosuolakseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Kaavan II mukaisen 5,ll-dihydro-6H-dibents[b,e]atsepin- 5 79534 6-onin muuntaminen di-litiumsuolaksi onnistuu litium-alkyyleillä, erityisesti kuitenkin n-butyylilitiumilla, n-butyylilitiumilla tetrametyylietyleenidiamiinin läsnäollessa, tertiäärisellä butyylilitiumilla, litiumdi-isopropyyliamidilla tai litiumdisykloheksyyliamidilla tai litiumaryyleillä, esimerkiksi litiumfenyylillä. Di-litiumsuolan muuntaminen ja jatkoreaktio yleiskaavan 1 mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötiloissa välillä -60°C ja huoneen lämpötila, parhaiten kuitenkin -10°C ja huoneen lämpötilan välillä. Orgaanisina liuottimina käytetään liuottimia, joita voidaan käyttää reaktioissa litiumalkyylien tai 1itiumaryy1 ien kanssa; erityisen edullista on käyttää tetrahydrofuraania tai eettereitä, kuten dietyylieetteriä, alifaattisia hiilivetyjä, kuten heksaania tai niiden seoksia, mahdollisesti myös keraliuottimena käytetyn heksametyylifosforihappotriamidin läsnäollessa. Lyhyen ajan kuluttua litiumalkyylin tai -aryylin lisäyksen lopettamisesta lisätään stökiömetrinen määrä tai pieni ylimäärä : yleiskaavan II mukaista esteriä ja reaktion saattamiseksi ;*-.f loppuun annetaan reaktioseoksen lämmetä huoneen lämpötilaan : hitaasti, esimerkiksi 2 tunnin kuluessa. Muodostunut yleiskaavan I mukainen tuote eristetään tavanomaisilla menetelmillä reaktioseoksesta, ja jos saadaan haluttu • · · ”·/ yhdiste emäksenä, niin tämä haluttaessa voidaan muuntaa *·**" jälkikäteen suolakseen.
Yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa A on /(1-metyyli- 4-piperidinyyli)amino/karbonyyliryhma, saadaan saattamalla kaavan IV mukaisen karboksyylihapon reaktiivinen johdos
·'··· H O
I II
Γ': LI H ,(IV> :V:
- · COOH
6 79534 reagoimaan l-metyyli-4-amino-piperidiinin kanssa.
Kaavan IV mukaisen karboksyylihapon reaktiivisina johdoksina tulevat kysymykseen parhaiten happohalogenidit, seka-anhydridit, esimerkiksi kloorimuurahaishapon kanssa, reaktituot teet Ν,Ν-karbonyylidi-imidatsolin tai N ,N' -disykloheksyylikarbodi-imidin kanssa, kuitenkin myös sen esterit, parhaiten 1-8-hiiliatomisten ali faattisten alkoholien fai 7-13-hii 1 ia tömisten aralifaattisten alkoholien kanssa .
Happohalogenidin ja -anhydridin tai kaavan IV mukaisen karboksyylihapon reaktio l-metyyli-4-amino-piperidiinin kanssa tapahtuu inerteissä orgaanisissa liuottimissa tai tämän amiinin ylimäärässä ja huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, parhaiten lämpötiloissa välillä 40 ja 70°C. Liuottimina käytetään eettereitä, kuten dioksaania, tetranydrofuraania, aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, klooribentseeniä, tolueenia tai polaarisia liuottimia, kuten dimetyyliform-amidia, heksametyylifosforihappotriamidia.
Jos käytetään kloorimuurahaishappoalkyyliesteriä, niin karboksyylihappo suspendoidaan liuottimeen, esimerkiksi [ kloorattuun hiilivetyyn, parhaiten kuitenkin alifaattisen karboksyylihapon esteriin emäksen, esimerkiksi trialkyyli-amiinin läsnäollessa ja lisätään jäissä jäähdyttäen kloori-muurahaishappoalkyyliesteri. l-metyyli-4-amino-piperidiini saatetaan reagoimaan välituotteena muodostuvan anhydridin i kanssa lämpötiloissa välillä 0 ja 30°C. Lopputuotteen : eristäminen tapahtuu sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Reaktio N,N'-karbonyylidi-imidatsolin tai N,N'-disyklo-heksyylikarbodi-imidin kanssa tapahtuu inerteissä liuot-: timissa tai suspendointiaineissa, parhaiten tetrahydro- * furaanissa tai dioksaanissa ja lämpötiloissa välillä 0°C ja 1D0°C, parhaiten kuitenkin 30 - 60°C:ssa; tämän 7 79534 jälkeen l-metyyli-4-amino-piperidiini saatetaan näissä lämpötiloissa reagoimaan muodostuneiden välituotteiden kanssa näitä edeltäkäsin eristämättä.
Kaavan IV mukaisen karboksyylihapon esterin reaktio 1-metyyli- 4-amino-piperidiinin kanssa tapahtuu myös sopivissa, iner-teissä orgaanisissa liuottimissa, esimerkiksi aromaattisissa hiilivedyissä, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, klooribentseenissä, tetrahydronaftaliinissa, kuitenkin myös dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, dimetyylisulf-oksidissa tai heksametyyliforsforihappotriamidissa, eetterissä, kuten dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa taai suoraan 1-metyy-li-4-aminopiperidiinin ylimäärässä. Reaktio tapahtuu lämpötiloissa välillä 20 ja 180°C, parhaiten kuitenkin vapautuvan alkoholin, joka edullisesti samanaikaisesti poistetaan aseo-trooppisen tislauksen avulla, kiehumislämpötilassa.
Keksinnön mukaan saaduissa yleiskaavan I bebentsatsepinoneissa :.v on asymmetrinen hiiliatomi. Nämä yhdisteet voivat sen vuoksi esiintyä enantiomeerisissä muodoissa.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden mahdollisten rasemaattien lohkaisu voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi käyttämällä optisesti aktiivista happoa, kuten (+)- tai (-)-viihihappoa tai sen johdosta, kuten (+)- tai (-)-diasetyli-viinihappoa, (+)- tai (-)-monometyylitartraattia tai (+)-kam-ferisulfonihappoa.
Eräässä tavanomaisessa isomeerien erotusmenetelmässä saatetaan yleiskaavan I mukaisen yhdisteen rasemaatti . reagoimaan yhtä suuren moolimäärän kanssa jonkin edellä kuvatun optisesti aktiivisen hapon kanssa liuottimessa ja saadut kiteiset, optisesti aktiiviset suolat erotetaan niiden erilaisten liukoisuuksien avulla. Tämä reaktio voidaan suorittaa kaiken laatuisissa liuottimissa, mikäli β 79534 suolojen liukoisuudet eroavat riittävästi. Parhaiten käytetään metanolia, etanolia tai niiden seoksia, esimerkiksi tilavuussuhteessa 50:50. Tämän jälkeen jokainen optisesti aktiivinen suola liuotetaan veteen, neutraloidaan ja näin saadaan vastaava vapaa yhdiste ( + )- tai (-)-muodossa. Yksi enantiomeeri saadaan myös siten, että edellä annetussa menetelmässä b) käytetään vain kaavan IV mukaista yhtä enantiomeeriä.
Lähtöaineena käytetty kaavan II mukainen 5, ll-dihydro-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni saadaan kuumentamalla 2-bentsyy-li-fenyyli-isosyanaattia vedettömän alumiinikloridin läsnäollessa (vrt. Helv. Chim. Act 4£, 336 (1965)). Se voidaan kuitenkin valmistaa myös helposti tunnetusta rnorfantridonista hydraamalla katalyyttisesti. Kaavan IV mukainen karboksyylihappo saadaan hapettamalla 5,11-dihydro-ll-aldehydo-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni natrium-dikromaatilla jääetikka/rikkihapossa (vrt. K. Ackermann el ai., Can. J. Chem. 4_7, 4327 ( 1969 )). Aldehydo-yhdiste taas valmistetaan tunnetusta 5,11-dihydro-6H-dibents/b,e/-atsepin-6,11-dionista (morfantridoni). Kaavan IV mukainen .: karboksyylihappo saadaan vaihtoehtoisesti myös kirjalli- suudesta tunnetulla menetelmällä saattamalla kaavan II mukaisen yhdisteen dilitiumsuola reagoimaan hiilidioksidin kanssa.
Edellä jo mainittiin, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti niillä on haavaumien vastainen ja mahahapon erittymistä estävä vaikutus sekä suotuisa vaikutus erilaisiin : muihin ruoansulatuskanavan sairauksiin, joista mainittakoon erityisesti Colon irritabile.
Yhdisteiden terapeuttisen käytön kannalta erityisen tärkeää on toisaalta haavaumien vastaisen ja erittymisen vastaisen vaikutuksen suotuisa suhde ja toisaalta terapeutikoilla, joilla on antikolinergisiä vaikutuskomponentteja, usein 9 79534 esiintyvät ei-toivotut vaikutukset, jotka kohdistuvat pupillin laajuuteen ja kyynelten ja syljen eritykseen. Seuraavat kokeet osoittavat, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tässä mielessä yllättävän suotuisat suhteet.
Antimuskariinivaikutuksen selektiivisyyden tutkimus
Tavoite:
Oksotremoriini. joka on muskariinireseptoreiden spesifinen agonisti, aiheuttaa rotilla mahan limakalvon vaurioita ja lisää syljeneritystä. Tämän koemallin valinnan tarkoituksena oli havaita antimuskariinisen aineen mahaan kohdistuva selektiivinen vaikutus.
Metodiikka: Käsittely ryhmää kohti käytetään 10 naarasalbino-rottaa (kanta Crl:C0BS-CD (SO) BR), joiden paino oli 120 - 150 g ja jotka saivat vapaasti juomavettä 24 tuntia ennen : kokeen aloittamista mutta eivät ravintoa.
• m • · m .***. Jotta esikokeissa saataisiin selville oksotremoriinin ; muskariinivaikutus jokaiseen tutkittavaan oireeseen, V.‘ tehtiin jokaiselle oireelle annos-vaikutuskäyrä kulloinkin vähintään kolmella annoksella.
Antimuskariinisten aineiden tutkimuksessa valittiin okso-tremoriini-annos, joka esikokeissa oli laukaissut vaiku- " : tettavan oireen 90 - 100 S:ssa eläimistä.
.V Matian limakalvon vauriot: 0,62 mg/kg i.v.
Syljeneritys: 0,083 mg/kg i.v.
: : : Jokainen antimuskariininen aine annettiin intravenöösisti tasaisesti porrastettuina annoksina 15 minuuttia ennen oksotremoriinin antamista. Vertailuryhmille annettiin 10 79534 tutkittavan aineen asemesta vastaava määrä liuotinta ja suspendointiainetta.
Välittömästi oksotremoriinin antamisen jälkeen tarkkailtiin eläimiä 15 minuuttia lasihäkissä.
Vaikutus oksotremoriinilla indusoituun syljeneritykseen tutkittiin sokkona, so. suorittaja ei tiennyt, miten eläimet oli esikäsite 11y.
Tulokset ilmoitettiin ksotremoriinin vaikutuksen prosentuaalisena estovaikutuksena (niiden eläinten prosentuaalinen määrä, joilla ei ollut vastaavaa oiretta). ED^-arvot saatiin Litchfield1 in ja Wilcoxon'in menetelmällä (J. Pharmacol. Exp. Ther. 9j6, 99, 1949).
Vaikutus mahan limakalvon vaurioihin arvioitiin seuraavasti:
Mahan limakalvon vauriot aiheutettiin injisoimalla intra-venöösisti 0,62 mg/kg oksotremoriinia 30 minuuttia sen : jälkeen, kun oli annettu oraalisesti 1 mg/kg neostigmiiniä : (koliiniesteraasin estoaine). 60 minuutin kuluttua neostig- miinini· antamisesta eläimet tapettiin, mahat poistettiin ja avattiin ja niistä tutkittiin limakalvon vaurioiden * olemassaolo. Tutkittavien aineiden suojavaikutus ilmoitettiin prosentuaalisena estovaikutuksena (ilman vaurioita olevien eläinten prosentuaalinen määrä). ED^-arvot saatiin
Lltchfield'in ja Wilcoxon'in (s.o.) menetelmällä.
; Mydriaasi: * Testattavien aineiden vaikutus rottien pupillien laajuuteen tutkittiin seuraavasti: : Aineet applikoitiin intravenöösisti vähintään kolmena : tasaisesti porrastettuna annostuksena ryhmille, joissa kulloinkin oli 10 eläintä. Pupillien laajuutta seurattiin n 79534 sen jälkeen 10 minuuttia ja myös mahdollisia muutoksia (mydriaasin tai mioosin esiintyminen). Tämä tapahtui jälleen sokkona, so. suorittaja ei tiennyt eläinten esikäsittelyä. Laskettiin niiden eläinten prosentuaalinen määrä, joilla esiintyi mydriaasia. ED^Q-arvot määritettiin jälleen Litchfie 1d'in ja Wilcoxon'in (s.o.) menetelmällä.
Tutkimukset sitoutumisesta muskariinireseptoreihin: IC^-arvon määrittäminen:
Elimet saatiin Spraque-Dawley-koirasrotista, joiden paino oli 180 - 220 o. Mahan ja isoaivojen poistamisen jälkeen suoritettiin kaikki seuraavat vaiheet jääkylmässä Hepes-HCl-puskurissa (pH 7,4: 100 mmol NaCl, 10 mmol MgCl^).
Mahan limakalvo poistettiin mahapohjukan sileistä lihaksista, jotka esihomogenisoitiin. Kaikki elimet homogenisoitiin sen jälkeen maljassa.
: Si tomiskoet ta varten laimennettiin elinhomogenaatit seu- rasvalla tavalla: Λ m • ·
Mahapohjukan sileä lihas: 1:100 .“Γ Isoaivojen kuori 1:3000 ** Elinhomogenaatteja inkuboitiin Ebendorf-sentrifuugiputkissa 3U°C:ssa käyttämällä määrättyä radioligandikonsentraatiota ja ei-radioaktiivisten testattavien aineiden konsentraa-tiosarjaa. Inkubointiaika oli 45 minuuttia. Radioligandina :oli 0,3 mmol ^H-N-metyyli-iskopolamiini (^H-NMS). Inkubointi :V: lopetettiin sentri fugoimalla 14 000 q voimalla, minkä jälkeen määritettiin pelletin radioaktiivisuus. Tämä on ^H-NMS:n spesifisen ja epäspesifisen sitoutumisen summa. Epäspesifisen sitoutumisen osuus määriteltiin :V: sinä radioaktiivisuutena, joka sitoutui, kun mukana oli 1 mikromooli kinuklidinyylibentsilaattia. Määritykset suoritettiin aina neljänä. Leimaamat tornien testattavien 12 79534 aineiden IC^ -arvot määritettiin graafisesti. Ne merkitsevät 3 sitä testattavan aineen konsentraatiota, jossa H-NMS:n spesifinen sitoutuminen muskariinireseptoreihin oli eri elimissä estynyt 50 ?ό. Edellä kuvatulla tavalla tutkittiin esimerkiksi seuraavat yhdisteet: A = 5,ll-dihydro-ll-//(l-metyyli-4-piperidinyyli)amino/-karbonyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni B = 5,11-dihydro-ll-/(1-metyy1i-4piperidinyyli)asetyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni C = 5,11-dihydro-l1-/(4-metyyli-1-piperatsinyyli)asetyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni « m n 79534 >
‘H ‘H
CO
ra "m ra ct
H lH CTv >H
t-ι O \ p. Γ"~ VO
T> m CT r-1 iH
>« Q 3 x: LJ \ ~ c J* 0) >. c -O Ή Ή E •H f-ι >s ; 4-> O) Jj
CO C CO
OI ID 0) q VO LO
-U O O 5V 00 CO
I —I C vA ^ r-H rn •h >> ra Ω c en co uj H · •H > ·-------- U · O'-Ι i co
E CO O
ra \ ra -u u CT > o
4-J -¥ (N CO O
O \ C ·Η i CVJ H 00 co ct ra ra e* o h >
o \ E
o e ra ra > e o ra -h pn
ra ra O
x 4J u ____.
-o
. . -H C
: ; ; jj ra co * · co .y ra • - ra o x
I ' .4J ’-j -H
* · co x ή : ho o o o - e \ cl :ra 0 in o o <-» ra ra (v. r-ι v -UI X Ή
o ή ra -H
. . o X co " · ' 4-J Ή · -H O -- ”
W E
e. e H \ u o x -o ra o. o -ι-i o m o ra ά e-ι cm ro co c_> o ra ή u en
• . (D
: : : e h < co - υ
-uJ
(D
; ω
O
. * . - p-H
>— 14 79534
Edellä olevan taulukon tulokset osoittavat, että mainituilla yhdisteillä on yleisesti suuri affiniteetti muskariiniresep-toreihin. Arvoista voidaan lisäksi päätellä, että yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet käyttäytyvät eri tavalla eri kudosten muskariinireseptoreiden suhteen. Tämä johtuu siitä, että isojen aivojen kuoripreparaatteja tutkittaessa IC5o~arvot ovat huomattavasti alhaisemmat kuin mahan sileillä lihaksilla.
Edellä olevan taulukon farmakologisista arvoista käy ilmi - vastaten täysin reseptoriin sitoutumis-tutkimuksia -, että mainitut yhdisteet estävät oksotremoriinin indusoimien mahan limakalvon vaurioiden muodostumisen jo annostuksina, joissa ei vielä havaita mitään syljenerittymisen rajoittumista eikä mydriaasia.
Vertailukoe
Seuraavassa osoitetaan vertailukokein keksinnön mukaan valmistetun yhdisteen sekä kemialliselta rakenteeltaan lähellä olevan tunnetun yhdisteen ominaisuuksia. Koeyhdisteet ovat: 5.10- dihydro-5-[(l-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli J-llH-dibents[b,e)[l,4]diatsepin-ll-oni, esim. FI 75818, seuraavassa yhdiste D ja 5.11- dihydro-ll-[(l-metyyli-4-piperidinyyli Jasetyyli)-6H-dibents[b,e]atsepin-6-oni, yhdiste B, keksinnön mukaan saatu.
Rotilla suoritettu reseptori-sidoskoe osoitti, että yhdiste B on huomattavasti tehokkaampi sidosaffiniteetti Korteksin (Μχ-tyyppinen) muskariinisiin ja sydämen (M2~tyyppinen) reseptoreihin, jolloin sidosaffiniteetti M^-tyyppisiin reseptoreihin on tehokkaampi.
M^-reseptorit, joita esiintyy sekä vatsalimakalvossa että Korteksissa, säätävät vatsan hapon eritystä. Näiden resepto-reiden vaimennus johtaa vatsahappoerityksen pienenemiseen, is 79534 johon perustuu oleellisilta osiltaan yhdisteiden haavaumien muodostusta estävä vaikutus. Korteksin ICsQ-arvo on näin ollen toivotun terapeuttisen vaikutuksen mitta.
M2-reseptorit sitä vastoin säätävät sydämen lyöntitaajuutta. Kardinaalisen muskariinireseptorin vaimennus johtaa sydämen lyöntitaajuuden kohoamiseen. Sydämen IC50-arvo on eräänlainen mitta mainitun yhdisteen vaikutuksesta sydämen lyöntitaajuuteen.
Korteksilla esiintyy kaksi muskariinisten reseptorien alaluokkaa, eli M^- ja M3~reseptorit. Mj-reseptori säätää sylkirauhasta ja näin ollen vaikuttaa syljen eritykseen suussa. M3~resepto-reiden vaimennus johtaa syljen erityksen pienenemiseen, eli ei-toivottuun suun kuivumiseen. Niin sanottu M^-ja M3~reseptorei-hin. Mitä pienempi nH-arvo on sitä suurempi on sitoutumisen selektiivisyysväli Μχ- ja M3-reseptoreihin, ts. sitä edullisesti on vastsan happoerityksen toivotun vaimennuksen suhde ei-toivot-tuun syljen eritysvaimennukseen. Hill-koeffisientti ja sen määritys on tarkemmin kuvattu teoksessa "Neurotransmitter receptor binding" (2nd Edition) eds.; Yamamura HI., Enno SJ. and Kuhar M., Raven Press New York, 1985 ja Doods et ai., "Similarities between perpheral and central Μχ, M2 and M3 binding sites", International symposium on muscarinic cholinergic mechanismus, Eds.; Cohen and Sokolovsky; Freund Publishin House Ltd., London, ss. 109-114 (1987).
Kuten seuraavasta taulukosta ilmenee, on yhdisteellä B tarkasteltaessa suhdetta toivottu vaikutus (vatsahappoerityksen vaimennus) terapeuttisesti ei-toivottuun vaikutukseen (sydämen lyöntitaajuuden kohoaminen) huomattavasti edullisemmat arvot kuin tunnettuna yhdisteellä D.
Kuten myös taulukosta ilmenee, yhdisteen B nH-arvo on 0,78, joka on huomattavasti pienempi Hill-koeffisientti kuin vertai-luyhdisteen D, jonka njj-arvo on 0,85. Näin saadaan lisäetu, ie 79534 koska vatsahappoerityksen alenemisen ja syljen eritykseen kohdistuvan vaikutuksen väli on keksinnön mukaan valmistetussa yhdisteessä huomattavasti suurempi kuin vertailuyhdisteen.
Taulukko
Reseptori-sidoskoe Hill-koeffisientti Suhde
Yhdis- IC50 [nMol 1“1] IC5o~sydän: te Korteks Sydän nH (Korteks) ICsQ-Korteks ~~B 25 170 0,78 6,8 _D_5_15_0,85_3_
Arvoista ilmenee, että B:n arvot ovat edullisemmat kuin D:n. Terapeuttisesti vaikuttavilla annoksillä B:llä ei ole sydämen lyöntitaajuutta tai syljen eritystä alentavaa vaikutusta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat lähes toksittomia > 1000 mg/kg (hiiri) annoksilla.
Esimerkki 1 5,11-dihydro-ll-[(l-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli]-6H-dibents[b,e]atsepin-6-oni
Liuokseen, joka sisältää 5 g (0,024 moolia) 5,11-dihydro-6H-dibents[b,e]atsepin-6-onia 70 mlsssa absoluuttista tetra-hydrofuraania, lisätään tipottain ja samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa 25,6 g (0,06 moolia) n-butyylilitiumia (15 % heksaanissa). Sekoittaen vielä 30 minuuttia 40°C:ssa ja tämän jälkeen tiputetaan 5°C:ssa liuokseen 11,1 g (0,06 moolia) l-metyli-4-piperidiinietikkahappoetyyliesteriä.
Annetaan sekoittua vielä 30 minuuttia ja tämän jälkeen liuotin poistetaan tyhjiössä. Jäännös liuotetaan pieneen määrään vettä, tehdään happameksi laimealla suolahapolla ja uutetaan vielä kerran eetterillä. Eetteriuutteet heitetään 17 79534 pois. Vesifaasi säädetään alkaliseksi lisäämällä kaliumkarbonaattia ja uutetaan tyhjiin kloroformilla. Yhdistetyt kloro-formiuutteet kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Raakatuote puhdistetaan kromatograafieeeti piihappogeelillä käyttämällä eluointiaineena kloroformin, etikkahappoesterin ja metanolin seosta. Eluaatista saadaan 950 mg (11 % teoreettisesta) haluttua yhdistettä, joka etikkahappoesteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulaa 218 - 220°C:ssa.
Esimerkki 2 5.11- dihydro-ll-/(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-asetyyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 5,1l-dihydro-6H-dibents-/b,e/atsepin-6-onista ja 4-metyyli-l-piperatsin-etikka- : : : happoetyyliesteristä 21 % saannolla.
Sp. 1Ö4-186°C.
.·*. Esimerkki 3 5.11- dihydro-ll-//(l-metyyli-4-piperidinyyli )amino/karbonyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni 2,5 g (0,01 moolia) 5,ll-dihydro-6H-dibents/b,e/atsepin- 6-oni-ll-karboksyylihappoa kuumennetaan reflukeoiden taydel-liseen liukenemiseen asti seoksessa, jossa on 50 ml kloroformia ja 15 ml tiony ylikloridia. Sen jälkeen liuotin poistetaan / - tyhjiössä ja jäljelle jäänyt jäännös otetaan 50 ml:aan dioksaania. Tähän liuokseen tiputetaan hitaasti seos, jossa '...· on 2,2 q (0,02 moolia) 4-amino-l-metyyli-piperidiiniä 50 ml:ssa dioksaania, ja sekoitetaan vielä 60 minuuttia 50°C:S8a.
____: Haihdutetaan tyhjiössä, jäännökseen lisätään vähän vettä, liuos kyllästetään kaliumkarbonaatilla ja uutetaan tyhjiin etikkahappoetyyliesterillä. Yhdistetyt uutteet suodatetaan aktiiviniilen läpi ja tämän jälkeen naindutetaan tyhjiössä ie 79534 kuiviin. Raakatuote puhdistetaan kromatograafisesti piihappo-geeliliä käyttämällä eluointiaineena metanolia. Saadaan värittömiä kiteitä, sp. 230-231°C, saanto 1,3 g (36 % teoreettisesta) .
Sp. (hydrokloridi) : 306-307°C (haj.).
Esimerkki 4 3.11- dihydro-ll-//(l-metyyli-4-piperidinyyli)amino/karbonyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni
Suspensioon, joka sisältää 2,3 g (0,01 moolia) 5,11-dihydro- 6-okso-6H-dibents/b,e/atsepiini-ll-karboksyylihappoa ja 2,0 g (0,02 moolia) trietyyliamiinia 150 mlrssa etikka-happoesteriä, lisätään tipottain hitaasti 1,8 g (0,01 moolia) kloorimuurahaishappoetyyliesteriä samalla jäähdyttäen jäissä. Sekoitetaan vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen lisätään tipottain liuos, jossa on 1,25 q (0,01 moolia) 4-amino-1-metyy1i-piperidiiniä 20 ml:esa etikka-happoetyyliesteriä. Seisotetaan yön yli, minkä jälkeen reaktio liuos ta ravistellaan useita kertoja laimean suolahapon kanssa, erotetaan happamet vesiuutteet ja neutraloidaan, : esimerkiksi lisäämällä kiinteeä natriumbikarbonaattia.
Vesiliuos uutetaan tyhjiin etikkahappoetyyliesterillä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Hiertämällä jäännös pienessä määrässä eetteriä saadaan kiteitä, sp. 230-231°C, saanto 1,8 g (51 % teoreettisesta). Seossulamispisteen, ohutlevykromatogrammin ja lR-spektrin perusteella aine on identtinen esimerkin 3 mukaisesti valmistetun preparaatin kansssa.
; Esimerkki 5 5.11- dihydro-ll-//(l-metyyli-4-piperidinyyli)amino/karbonyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni
Suspensioon, joka sisältää 5 g (0,02 moolia) 5,11-dihydro- 19 79534 6-okso-6H-dibents/b,e/atsepiini-11-karboksyylihappoa 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 3,5 g (0,022 moolia) N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja seosta lämmitetään 30 minuuttia 40°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään 2,5 g (0,022 moolia) 4-amino-l-metyylipiperidiiniä ja lämmitetään vielä 2 tuntia 40°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin poistetaan tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan pyiväskromatograafisesti piihappogeelilla (etyleenikloridi/metanoli = 9/1). Eluaatista saadaan 4,B q (68 %) haluttua yhdistettä, sp. 230-231°C. Seossulamispisteen, ohutlevykromatogrammin ja IR-spektrin perusteella aine on identtinen esimerkin 3 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa.
Esimerkki 6 5.11- dihydro -11-//(1-metyyli-4-piperidinyyli)amino/karbonyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni
Suspensiota, joka sisältää 5 q (0,02 moolia) 5,ll-dihydro-6-okso-6H-dibents/b,e/atsepiini-ll~karboksyylihappoa ja 4,5 g (0,022 moolia) N,N '-disykloheksyylikärbodi-imidiä 180 : ml:ssa tetrahydrofuraania, lämmitetään 60 minuuttia 40°C:88a.
"V Tämän jälkeen lisätään reaktioliuokseen tipottain 2,5 g (0,022 moolia) 4-amino-l-metyyli-piperidiiniä ja lämmitetään vielä 2 tuntia 40-50°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liuos haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös puhdistetaan kromato-graafisesti piihappogeelillä (metyleenikloridi/metanoli = : 9/1). Eluaatista saadaan kiteitä, sp. 230-231°C, saanto : : : 3,7 g (53 % teoreettisesta). Seossulamispisteen, ohutlevy- -V kromatogrammin ja IK-spektrin perusteella aine on identtinen esimerkin 3 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa.
Esimerkki 7 5.11- dihydro-ll-/(j-metyy1i-4-piperidinyyli)asetyyli/-6H-dibents/b.e/atsepin~6-oni 20 79534
Esimerkin 1 mukaisesti saatetaan liuos, jossa on 3,0 g (0,03 moolia) di-isopropyyliamiinia, 50 ml tetrahydrofuraania ja 21,3 ml (0,032 moolia, 1,6 m heksaanissa) n-butyylilitiumia, reayoimaan -10°C:ssa seoksen kanssa, jossa on 2,0 g (0,01 moolia) 5,11-dihydro-6H-dibents/b,e/atsepin-6-onia ja 5,5 g (0,032 moolia) 1 -metyy 1 i-4-piperidiinietikkahappome-tyyliesteriä.
Raakatuote puhdistetaan kromatograafisesti piihappogeelillä, jolloin saadaan yhdistettä, joka seossulamispisteen, ohut-levy kromatogrammin ja IR-spektrin perusteella on identtinen esdimerkin 1 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa.
Saanto: 1,06 g (30 % teoreettisesta).
Esimerkki 8 5.11- dihydro-11-/(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-asetyyli/-6H- dibents/b,e/atsepin-6-oni • Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 4,2 g saannolla (25 % teoreettisesta) saattamalal reagoimaan 10 g (0,048 moolia) "I 5,11-dihydro-6H-dibents/b , e/atsepin-6-onia , 50 q (0,12 moolia) fenyylilitiumia (20 % bentseeni/eetterissä) ja 20,5 g (0,096 moolia) 4-metyyli-l-piperatsiini-etikka-happo-bu t y y .1 i e s t er i ä 200 ml:ssa absoluuttista tetrahydro-furaania .
Yhdiste on seossulamispisteen, ohutlevykromatogrammin ja IR-spektrin perusteella identtinen esimerkin 2 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa.
Esimerkki 9 5.11- dihydro-ll-/(l-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli/-6H-dibents/b,e/atsepin-6-oni
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 1,7 g saannolla (20 2i 79534 % teoreettisesta) saattamalla reagoimaan 5,0 g (0,024 moolia) 5,11-dihydro-6H-dibents/b,e/atsepin-6-onia , 38 ml (0,06 moolia) n-butyy1i1itiumia (1,6 m heksaanissa) ja 11,9 g (0,048 moolia) 1-metyyli-4-piperidiinietikkahappo-bentsyy1lesteriä 100 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania.
Seoasu 1 am i sp i s t eeri, ohutlevykromatogrammin ja IR-spektrin perusteella yhdiste on identtinen esimerkin 1 mukaisesti valmistetun preparaatin kanssa.
Claims (4)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita substitu-oituja 5,ll-dihydro-6H-dibents[b,e]atsepin-6-oneja, joilla on kaava I H 0 1 M -N— C. /-s. ex jo l A jossa A on (l-metyyli-4-piperidinyyli)asetyyli-, (4-metyyli-l-piperatsinyyli)asetyyli- tai [(l-metyyli-4-piperidinyyli)-aminolkarbonyyliryhmä ja niiden suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen 5,ll-dihydro-6H-dibents[b,e]atsepin- 6-oni ajo - muunnetaan di-litiumsuolakseen ja tämän jälkeen saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen esterin kanssa 0 A' - C - OR (III) 23 79534 jossa A' on (l-metyyli-4-piperidinyyli)metyyli- tai (4-metyyli- 1-piperatsinyyli)-metyyliryhmä ja R on 1-10 hiiliatominen alkyyliryhmä tai 7-13 hiiliatominen aralkyyliryhmä, b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa A on [(l-metyyli-4-piperidinyyli)aminoJkarbonyyliryhmä, kaavan IV mukaisen karboksyylihapon reaktiivinen johdos H O vv <lv) NCH ^ COOH saatetaan reagoimaan l-metyyli-4-amino-piperidiinin kanssa ja menetelmillä a) tai b) saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muunnetaan tämän jälkeen happoadditiosuolakseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 5,11-dihydro-ll-[[(l-metyyli-4-piperidinyyli)aminoJkarbonyyliJ-6H-dibents[b,e]atsepin-6-oni tai sen farmakologisesti sopiva happoadditiosuola epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 5,11-dihydro-ll-[(l-metyyli-4-piperidinyyli JasetyyliJ-6H-dibents- 24 79534 [b,e]atsepin-6-oni tai sen farmakologisesti sopiva happo-additiosuola epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 5,11-dihydro-ll-[(4-metyyli-l-piperatsinyyli)asetyyli]-6H-dibents-Ib,e]atsepin-6-oni tai sen farmakologisesti sopiva happo-additiosuola epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. 25 79534
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843402060 DE3402060A1 (de) | 1984-01-21 | 1984-01-21 | Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3402060 | 1984-01-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850228A0 FI850228A0 (fi) | 1985-01-18 |
| FI850228L FI850228L (fi) | 1985-07-22 |
| FI79534B FI79534B (fi) | 1989-09-29 |
| FI79534C true FI79534C (fi) | 1990-01-10 |
Family
ID=6225562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850228A FI79534C (fi) | 1984-01-21 | 1985-01-18 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 5,11-dihydro-6h-dibens/b,e/ azepin-6-oner. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4567178A (fi) |
| EP (1) | EP0149840B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0662575B2 (fi) |
| KR (1) | KR910006986B1 (fi) |
| AT (1) | ATE42553T1 (fi) |
| AU (1) | AU570761B2 (fi) |
| CA (1) | CA1241651A (fi) |
| CS (1) | CS247094B2 (fi) |
| DD (1) | DD235259A5 (fi) |
| DE (2) | DE3402060A1 (fi) |
| DK (1) | DK159441C (fi) |
| ES (2) | ES8601908A1 (fi) |
| FI (1) | FI79534C (fi) |
| GR (1) | GR850131B (fi) |
| HU (1) | HU193250B (fi) |
| IE (1) | IE57754B1 (fi) |
| IL (1) | IL74101A (fi) |
| NO (1) | NO161619C (fi) |
| NZ (1) | NZ210875A (fi) |
| PH (1) | PH23209A (fi) |
| PL (2) | PL142866B1 (fi) |
| PT (1) | PT79837B (fi) |
| SU (1) | SU1308196A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA85414B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3531682A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Thomae Gmbh Dr K | (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel |
| IT8819192A0 (it) * | 1988-01-25 | 1988-01-25 | Angeli Inst Spa | Amminochetoni di dibenzo e piridobenzo azepinoni sostituiti e composizioni farmaceutiche. |
| US5256699A (en) * | 1988-10-18 | 1993-10-26 | Ciba-Geify Corporation | Dispersible tablet formulation of diclofenac acid free base |
| DE3838912A1 (de) * | 1988-11-17 | 1990-05-23 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von akuten und chronischen obstruktiven atemwegserkrankungen |
| US6509346B2 (en) | 1998-01-21 | 2003-01-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6613905B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| CN1289336A (zh) | 1998-01-21 | 2001-03-28 | 千禧药品公司 | 趋化因子受体拮抗剂和其使用方法 |
| EP1047675A1 (en) * | 1998-01-21 | 2000-11-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| SG80041A1 (en) * | 1998-06-08 | 2001-04-17 | Advanced Medicine Inc | Muscarinic receptor antagonists |
| US7271176B2 (en) * | 1998-09-04 | 2007-09-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
| US6693202B1 (en) | 1999-02-16 | 2004-02-17 | Theravance, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
| UA73543C2 (uk) * | 1999-12-07 | 2005-08-15 | Тераванс, Інк. | Похідні сечовини, фармацевтична композиція та застосування похідного при приготуванні лікарського засобу для лікування захворювання, яке опосередковується мускариновим рецептором |
| EP1235802B1 (en) | 1999-12-07 | 2005-07-13 | Theravance, Inc. | Carbamate derivatives having muscarinic receptor antagonist activity |
| US7541365B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| TWI291467B (en) * | 2002-11-13 | 2007-12-21 | Millennium Pharm Inc | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795176C3 (de) * | 1968-08-20 | 1974-10-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| CH624682A5 (fi) * | 1976-11-10 | 1981-08-14 | Sandoz Ag | |
| DE2918832A1 (de) * | 1979-05-10 | 1980-11-20 | Basf Ag | 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin- 6-one |
| DE3204157A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
-
1984
- 1984-01-21 DE DE19843402060 patent/DE3402060A1/de not_active Withdrawn
- 1984-12-22 AT AT84116184T patent/ATE42553T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-22 EP EP84116184A patent/EP0149840B1/de not_active Expired
- 1984-12-22 DE DE8484116184T patent/DE3477927D1/de not_active Expired
-
1985
- 1985-01-02 PH PH31747A patent/PH23209A/en unknown
- 1985-01-07 US US06/689,325 patent/US4567178A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-08 PL PL1985255144A patent/PL142866B1/pl unknown
- 1985-01-09 SU SU853834159A patent/SU1308196A3/ru active
- 1985-01-17 DK DK021585A patent/DK159441C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-01-17 DD DD85272625A patent/DD235259A5/de unknown
- 1985-01-17 GR GR850131A patent/GR850131B/el unknown
- 1985-01-18 IL IL74101A patent/IL74101A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 ZA ZA85414A patent/ZA85414B/xx unknown
- 1985-01-18 FI FI850228A patent/FI79534C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 NO NO850216A patent/NO161619C/no unknown
- 1985-01-18 CS CS85374A patent/CS247094B2/cs unknown
- 1985-01-18 PT PT79837A patent/PT79837B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 ES ES539668A patent/ES8601908A1/es not_active Expired
- 1985-01-18 JP JP60007333A patent/JPH0662575B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-18 CA CA000472168A patent/CA1241651A/en not_active Expired
- 1985-01-18 IE IE117/85A patent/IE57754B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 PL PL1985251603A patent/PL142903B1/pl unknown
- 1985-01-18 AU AU37792/85A patent/AU570761B2/en not_active Ceased
- 1985-01-18 NZ NZ210875A patent/NZ210875A/en unknown
- 1985-01-19 KR KR1019850000318A patent/KR910006986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-01-21 HU HU85240A patent/HU193250B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-10 ES ES545025A patent/ES8604524A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79534C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 5,11-dihydro-6h-dibens/b,e/ azepin-6-oner. | |
| EP0000167A1 (en) | 1,2,3,6-Tetrahydroisonicotinic acid and derivatives thereof, methods and starting products for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them. | |
| PT683780E (pt) | Imidazopiridinas e sua utilizacao para o tratamento de doencas gastro-intestinais | |
| FI75818C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerande dibenzodiazepinoner. | |
| US4424226A (en) | Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| FI94131C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia R(-)-3-kinuklidinolijohdannaisia | |
| US4424225A (en) | Thienobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| FI83317B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 11-staellning substituerade 5,11-dihydro-6h -pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepin-6-oner. | |
| SK197A3 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| US4424222A (en) | Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions and method of use thereof | |
| US4287211A (en) | Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions | |
| JPS6396187A (ja) | インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体 | |
| US4443452A (en) | Dibenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| EP0508995B1 (en) | Muscarinic receptor antagonists | |
| EP0086981A1 (de) | Substituierte Thienobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |