PL123995B1 - Process for preparing derivatives of tetrahydrobenzoxycin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych czterowodorobenzoksocynu, takich jak podstawiony w pozycji 9 2,7-dwuhydroksy-5-izo- propylideno-2,6-metano-3,4,5,6-czterowodoro-2H-l- -benzoksocyn.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku stanowia cenne zwiazki posrednie do wytwarza¬ nia 6a, 10a-cis-szesciowodorodwubenzo[b,d]pirano- nów-9.Nabilon jest nazwa rodzajowa 6a, 10a-trans-l- -hydroksy-3-/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo- -6,6a,7,7,10,10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]pi- ranonu-9. Nabilon jest sposród odkrytych ostatnio trans-szesciowodorodwubenzopiranonów szczegól¬ nie uzyteczny w leczeniu stanów lekowych, de¬ presji i pokrewnych schorzen osrodkowego ukladu nerwowego, jak to zostalo opisane w opisach patentowych Stanach Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 928 598, 3 944 673 i 3 953 603.Pewne pochodne benzoksocynu, a mianowicie 2,7-dwuhydroksy-5-izopropylideno-9-podstawione- -2,6-metano-3,4,5,6-czterowodoro-2-H-l-benzokso- cyny, znane sa z opisu patentowego Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 4 054 583. Zwiazki te sluza jako produkty wyjsciowe w procesie wytwarza¬ nia trans-l-hydroksy-3-podstawionych-6,6-dwume- tylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]piranonów-9 o dzialaniu przeciwlekowym i prze- ciwdepresyj nym.Wytwarzania 2-metylo-5-izopropylideno-7-hy- 10 15 20 25 30 2 droksy-9-pentylo-2,6-metano-3,4,5,6-czterowodoro- -2H-l-benzoksocynu droga reakcji 5-pentylorezor- cyny i l-metylo-l-hydroksy-4-/2-propenylo/-cy- kloheksanu-2 opisali Razdan i inni w J.Am.Chem.Soc, 96, 5860(1974). Zwiazek ten nie nadawal sie do wytwarzania zwiazków typu dwubenzopira- nów.Razdan i Zitko w Tetrahedron Letters, 4947 (1965) opisali wytwarzanie 2-metylo-5-izopropyli- deno-7-hydroksy-9-pentylo-2,6-metano-2H-l-ben- zoksocynu z l-hydroksy-3n-pentylo-6,6,9-trójme- metylo-6aa,7,8,10afi-czterowodoro-6H-dwubenzo [b,d]piranu. Równowaga reakcji w tym procesie byla znacznie przesunieta w strone pochodnej benzoksocynu, przy czym pochodnej tej nie uda¬ lo sie dotychczas przeksztalcic w zwiazek typu nabilonu.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4140 701 (belgijski opis patentowy nr 856 409) znane jest wytwarzanie 2-hydroksy- lub alkoksy-5-izopropylideno-7-hydroksy-9-podsta- wionych-2,6-metano-3,4,5,6-czterowodoro-2H-l-ben- zoksocynów droga kondensacji 5-podstawionej-re¬ zorcyny i l-alkoksy-4-/l-hydroksy-l-metyloetylo/- cykloheksadienu-1,4 w obecnosci odpowiedniego ka¬ talizatora, np. trójfluorku boru lub chlorku cynku.Gaoni i Mechoulam opisali w Tetrahedron, 22, 1481 (1966) i J.Am.Chem.Soc, 93,217 (1971) wytwa¬ rzanie 2-metylo-5-izopropenylo-7-hydroksy-9-n-pen- tylo-2,6-metano-3,4,5,6-czterowodoro-2H-l-benzokso- 123 995123 995 3 cynu w reakcji eteratu trójfluorku boru z 2-/3- -metylo-6-izopropenylo-2-cykloheksenylo/-5-n-pen- tylorezorcyne (kanabidiolem).Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie po¬ chodne czterowodorobenzoksocynu o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 5— 10 atomach wegla lub grupe cykloalkilowa o 5— 8 atomach wegla.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze podstawiona w pozycji 5 rezorcyne o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z 4-/l-hydroksy-l-metyloetylo /-^ykloheksenonem-1 o wzorze 3 w obecnosci trójfluorku boru luh< chlorku cynowego w nie- reaktywnym rozpuszczalniku organicznym, w tem¬ peraturze od okolo —30°C do okolo 100°C, w ciagu 0,5—10 minut.^Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, 4-/1- hydroksy-l-metyloetyio/-3-cykloheksenon-l konden- suje sie z w przyblizeniu równomolarna iloscia podstawionej w pozycji 5 rezorcyny, w obecnosci katalizatora. W powyzej, podanych wzorach R oznacza grupe alkilowa o 5—10 atomach wegla lub grupe cykloalkilowa o 5—8 atomach wegla.Przykladem grup alkilowych o 5—10 atomach weg¬ la sa takie, jak n-pentylowa, 1,1-dwumetylopenty- lowa, n-heksylowa, 1-etyloheksylowa, 1,2-dwume- tyloheptylowa, l-etylo-2-metyloheksylowa, 1,2,3- -trójmetyloheptylowa, n-oktylowa, 1-metylononyIo¬ wa i n-decylowa. Przykladem grup cykloalkilowych o 5—8 atomach wegla sa takie grupy, jak cy- kloheksylowa, cykloheptylowa i cyklooktylowa.Typowymi podstawionymi w pozycji 5 rezorcynami, zwykle stosowanymi w sposobie wedlug wynalaz¬ ku, sa 5-n-pentylorezorcyna, 5-/1,2-dwumetylohep- tylo/rezorcyna, 5-/1-etylo-2-metylobutylo/rezorcyna, 5-n-oktylorezorcyna, 5-cyklopentylorezorcyna, 5-cy- kloheptylorezorcyna i podobne.Proces wedlug wynalazku prowadzi sie mieszajac w przyblizeniu równomolowe ilosci podstawionej w pozycji 5 rezorcyny o wzorze 2 i 4-/l-hydroksy- l-metyloetylo/-3-cykloheksenonu-l, w niereaktyw- nym rozpuszczalniku organicznym i w obecnosci katalizatora, takiego jak trójfluorek boru i chlorek cynowy. Jako obojetne rozpuszczalniki organiczne w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie zwykle chlorowcoweglowodory, takie jak chlorek mety¬ lenu, chloroform, 1,2-dwubromoetan, l-bromo-2- chloroetan, 1,1-dwubromoetan, 2-chloropropan, 1- -jodopropan, chlorobenzen, bromobenzen i 1,2-dwu- chlorobenzen; rozpuszczalniki aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen oraz etery, takie jak eter dwuetylowy, eter metylowoetylowy, eter dwu- metylowy i eter dwuizopropylowy.Korzystnymi niereaktywnymi rozpuszczalnikami organicznymi sa chlorowcoweglowodory i rozpusz¬ czalniki aromatyczne. Korzystnym katalizatorem reakcji jest chlorek cynowy. Jesli jako kataliza¬ tor stosuje sie trójfluorek boru, to na ogól w po¬ staci handlowo dostepnego kompleksu z eterem dwuetylowym. Katalizator stosuje sie w ilosci w zakresie od ilosci okolo równomolowej w stosun¬ ku do rezorcyny i cykloheksenonu do nadmiaru wynoszacego od okolo 0,1 do okolo 5 moli. Pro¬ ces mozna prowadzic w temperaturze od okolo 10 15 25 40 —30°C do okolo 100°C, najlepiej w zakresie od okolo —25°C do okolo 40°C, zwlaszcza od okolo —25°C do okolo 25°C. Przykladowo, rezorcyne, taka jak 5-n-pentylorezorcyna, miesza sie z w przyblizeniu równomolowa iloscia lub niewielkim nadmiarem (0,1 do 0,5 mola) 4-/l-hydroksy-l-me- tyloetylo/-3-cykloheksenonu-l, w rozpuszczalniku takim, jak benzen.Do mieszaniny dodaje sie katalizator, taki jak dwuetyloeterat trójfluorku boru, z od okolo 0,1 do okolo 5 molowym nadmiarem. Reakcje prowa¬ dzi sie w temperaturze od okolo —25°C do okolo 50°C. Reakcja zachodzi w ciagu 0,5—10 minut.Przykladowo w reakcji 4-/l-hydroksy-l-metylo- etylo/-3-cykloheksenonu-l z rezorcyna, taka jak 5-/ 1,2-dwumetyloheptylo/rezorcyna, prowadzonej w rozpuszczalniku, takim jak benzen, i w obecnosci chlorku cynowego, przez okolo dwie minuty, otrzy¬ muje sie benzoksocyn, a mianowicie 2,7-dwuhydro- ksy-5-izopropylideno-9-/l,2-dwumetyloheptylo/-2,6- metano-3,4,5,6-czterowodoro-2H-l-benzoksocyn o wzorze 1. Reakcje zatrzymuje sie rozcienczajac mieszanine reakcyjna woda lub lodem. Produkt mozna wyodrebniac droga prostej ekstrakcji nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem, takim jak benzen.Jak wspomniano, pochodne benzoksocynu sa opi¬ sane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 054 583. W opisie tym opisano rów¬ niez przeksztalcanie takich pochodnych benzokso¬ cynu w 6a,10a-trans-szesciowodorodwubenzopira- nony, w reakcji z halogenkiem glinu. Pochodne benzoksocynu przeksztalca sie równiez w odpo¬ wiednie 6a,10a-cis-szesciowodorodwubenzopiranony w reakcji z katalizatorem, takim jak chlorek cyno¬ wy. Pólprodukty powyzsze mozna ewentualnie wy¬ odrebniac i oczyszczac przed nastepnym prze¬ ksztalceniem w cis- lub trans-szesciowodorodwu- benzopiranony.Sposób wedlug wynalazku jest ilustrowany po¬ nizszym przykladem.Przyklad. 2,7-dwuhydroksy-5-izopropylideno- -9-/l,l-dwumetyloheptylo/-2,6-metano-3,4,5,6-cztero- wodoro-2H-1 -benzoksocyn.Roztwór 2,36 g 5-/l,l-dwumetyloheptylo/rezorcy- ny w 50 ml chlorku metylenu zawierajacego 1,85 g .4-/1-hydroksy-l-metyloetylo/-3-cykloheksenonu- -1, miesza sie i chlodzi do temperatury —22°C w lazni z etanolem i suchym lodem. Do ochlo¬ dzonego roztworu podczas mieszania wkrapla sie w ciagu dwóch minut 2,5 ml chlorku cynowego.Natychmiast po zakonczeniu dodawania mieszani¬ ne reakcyjna wlewa sie do 50 g lodu i tempe¬ rature doprowadza do pokojowej. Warstwe orga¬ niczna oddziela sie i przemywa 50 ml In roztwo¬ ru wodorotlenku sodowego i woda, po czym su¬ szy i odparowuje rozpuszczalnik. Stala pozostalosc przemywa sie 25 ml cieplego heksanu i suszy, otrzymujac 3,06 g (82%) 2,7-dwuhydroksy-5-izo- propylideno-9-/l,l-dwumetyloheptylo/-2,6-metano-3, 4,5,6-czterowodoro-2H-l-benoksocynu o temperatu¬ rze topnienia 158—159°C.Wyjsciowy. 4-/l-hydroksy-l-metyloetylo/-3-cyklo- heksenon-1 wytwarza sie w sposób nastepujacy.5 123 995 6 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2,7-dwuhydroksy-5-izo- propylideno-9-/l,l-dwumetyloheptylo/-2,6-metano- -3,4,5,6,-czterowodoro-2H-l-benzoksocynu 5-/1,1- 5 -dwumetyloheptylo/rezorcyne poddaje sie reakcji z 4-/l-hydroksy-l-metyloetylo/-3-cykloheksenonem- -1.Roztwór 10,0 g 4-/l-hydroksy-l-metyloetylo/-l- -metoksy-l,4-cykloheksadienu w 80 ml 2% wod¬ nego roztworu kwasu octowego miesza sie przez dwie godziny w temperaturze 25°C. Kwasny roz¬ twór ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, ekstrakty organiczne laczy sie, przemywa woda i suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 7,3 g 4-/l-hydroksy-l-me- tyloetylo/-3-cykloheksenonu-l. Widmo NMR (CDC13) 6 : 5,8 (t, 1H), 1,9 (s, 1H, OH), 1,33 (s, 6H).Widmo masowe: m/e 154(M+).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 3,4,5,6 czte- rowodoro-2H-l-benzoksocynu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 5—10 ato¬ mach wegla lub grupe cykloalkilowa o 5—8 ato¬ mach wegla, znamienny tym, ze podstawiona w pozycji 5 rezorcyne o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z 4-/1-hydroksy-1-metyloetylo/-3-cyklohek- senonem-1 o wzorze 3, w obecnosci trój fluorku boru lub chlorku cynowego, w niereaktywnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od —30°C do 100°C, w ciagu 0,5—10 minut. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako niereaktywny rozpuszczalnik organiczny sto¬ suje sie chlorowcowodór. 4. Sposób wytwarzania pochodnych 3,4,5,6-czte- rowodoro-2H-l-benzoksocynu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 5—10 ato¬ mach wegla lub grupe cykloalkilowa o 5—8 ato¬ mach wegla, znamienny tym, ze podstawiona w pozycji 5 rezorcyne o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reak¬ cji z 4-/l-hydroksy-l-metyloetylo/-3-cyklohekseno- nem-1 o wzorze 3, w obecnosci trójfluorku boru lub chlorku cynowego, w niereaktywnym rozpusz¬ czalniku organicznym, w temperaturze od —30°C do 100°C i zatrzymuje sie reakcje zaraz po do¬ daniu katalizatora. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako niereaktywny rozpuszczalnik organiczny sto¬ suje sie chlorowcoweglowodór. v 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2,7-dwuhydroksy-5-izo- propylideno-9-/l,l-dwumetyloheptylo/-2,6-metano-3, 4,5,6-czterowodoro-2H-l-benzoksocynu 5-/l,l-dwu- metyloheptylo/rezorcyne poddaje sie reakcji z 4-/ 30 l-hydroksy-l-metyloetylo/-3-cykloheksenonem-l. 15 20 »123 995 H,C —C Wzór 1 Wzór: Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 212/84 Cena 100 zl. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 3,4,5,6 czte- rowodoro-2H-l-benzoksocynu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 5—10 ato¬ mach wegla lub grupe cykloalkilowa o 5—8 ato¬ mach wegla, znamienny tym, ze podstawiona w pozycji 5 rezorcyne o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z 4-/1-hydroksy-1-metyloetylo/-3-cyklohek- senonem-1 o wzorze 3, w obecnosci trój fluorku boru lub chlorku cynowego, w niereaktywnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od —30°C do 100°C, w ciagu 0,5—10 minut.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako niereaktywny rozpuszczalnik organiczny sto¬ suje sie chlorowcowodór. 4. Sposób wytwarzania pochodnych 3,4,5,6-czte- rowodoro-2H-l-benzoksocynu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 5—10 ato¬ mach wegla lub grupe cykloalkilowa o 5—8 ato¬ mach wegla, znamienny tym, ze podstawiona w pozycji 5 rezorcyne o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reak¬ cji z 4-/l-hydroksy-l-metyloetylo/-3-cyklohekseno- nem-1 o wzorze 3, w obecnosci trójfluorku boru lub chlorku cynowego, w niereaktywnym rozpusz¬ czalniku organicznym, w temperaturze od —30°C do 100°C i zatrzymuje sie reakcje zaraz po do¬ daniu katalizatora. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako niereaktywny rozpuszczalnik organiczny sto¬ suje sie chlorowcoweglowodór. v 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2,7-dwuhydroksy-5-izo- propylideno-9-/l,l-dwumetyloheptylo/-2,6-metano-3, 4,5,6-czterowodoro-2H-l-benzoksocynu 5-/l,l-dwu- metyloheptylo/rezorcyne poddaje sie reakcji z 4-/ 30 l-hydroksy-l-metyloetylo/-3-cykloheksenonem-l. 15 20 »123 995 H,C —C Wzór 1 Wzór: Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 212/84 Cena 100 zl. PL