PL119296B1 - Process for manufacturing stabilized antibiotic forms - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia stabilizowanych form antybiotyku, a miano¬ wicie stabilizowanych na zmiany barwy i war¬ tosc pH wodnych, pozajelitowych, antybiotycznych kompozycji pozajelitowo dopuszczalnej soli ami- noglikozydowego czynnika przeciwbakteryjnego, z pierscieniem piranozowym nienasyconym mie¬ dzy polozeniami 4' i 5'"i majacego aminoalkilowy podstawnik w polozeniu 5'.Aminoglikozydy sa od dawna znane jako skutecz- ne czynniki przeciwbakteryjne. Zainteresowanie w tej serii ostatnio skupilo sie na aktywniejszej podklasie charakteryzujacej sie obecnoscia piers¬ cienia piranozowego nienasyconego miedzy polo¬ zeniami 4' i 5' i majacego aminoalkilowy pod¬ stawnik w polozeniu 5'.Przykladami znanych antybiotyków tej klasy sa sizomycyna (opis patentowy St. Zjedn. Amery¬ ki nr 3 832 286), werdamycyna (brytyjski opis pa¬ tentowy nr 1 405 283), antybiotyk G-52 (opis paten¬ towy St. Zjedn. Ameryki nr 3 956 068), antybiotyk 66-40B i 66-40D (opis patentowy St. Zjedn. Ame¬ ryki nr 3 880 828) oraz Mu-1, Mu-2, Mu-4, Mu-5 i Mu-6 (5-episizomycyna), dawniej znane jako mu- tamycyny (opis patentowy Republiki Poludniowej Afryki nr 74/4938).Dla celów niniejszego opisu, termin „antybio¬ tyk" obejmuje równiez pochodne syntetyczne, jak 1-N-alkilowe i 1-N-acylowe, np. I-N-etylosizomy- cyne (metilmycyne, opis patentowy Republiki Po- 10 15 20 25 30 ludniowej Afryki nr 74/4939). Antybiotyki te zwy¬ kle podaje sie w postaci pozajelitowo dopuszczal¬ nej addycyjnej soli z kwasem, jak np. siarczan sizomycyny lub siarczan netilmycyny.Niestety, powyzsze nienasycone aminoglikozydy latwo ulegaja rozkladowi, zwlaszcza wystawione na dzialanie powietrza, nawet w stosunkowo krótkim czasie, szczególnie w podwyzszonej tem¬ peraturze. Rozklad przejawia sie szybkim wytwo¬ rzeniem silnie zabarwionych zanieczyszczen (ma¬ terial chromoforowy), którego wynikiem jest utrata aktywnosci i elegancji farmaceutycznej i powstanie materialów o nieznanej toksykologii.Zjawiskom tym towarzyszy obnizenie wartosci pH mieszaniny ponizej dopuszczalnego poziomu.Wskutek powyzszego, kompozycje aminoglikozy- dów tej klasy wprowadzone do handlu, mianowi¬ cie kompozycje zawierajace siarczan sizomycyny, maja stosunkowo krótka trwalosc magazynowa¬ nia. Wysoce pozadane byloby znaczne przedluze¬ nie czasu magazynowania takich ukladów anty¬ biotycznych.Dla celów niniejszego opisu „czas magazynowa¬ nia" oznacza czas, w jakim zabarwienie prepara¬ tu utrzymuje sie ponizej 1200 APHA, a wartosc pH powyzej 2,5. APHA jest skrótowa nazwa jed¬ nostek zabarwienia, których definicja jest poda¬ na np. w „Standard methods for the examina- tion of water and waste-water", wydanie 13, 1971, American Public Health Association. 119 296119 296 Nieoczekiwanie stwierdzono, ze wysoce trwale na zmiany zabarwienia i wartosci pH, pozajelitowe, wodne roztwory omawianych nienasyconych gli¬ kozydów otrzymuje sie doprowadzajac poczatko¬ wa wartosc pH. ukladu do 5,0—7,0. Korzystniej¬ szym zakresem wartosci pH jest 5,8—6,8, a naj¬ korzystniejszym 6,2—6,5.W wyniku powyzszego trwalosc magazynowa¬ nia znacznie wzrasta w stosunku do wykazywanej przez formy wedlug dotychczasowego stanu tech¬ niki, majacych poczatkowa wartosc pH ponizej 5,0 lub powyzej 7,0. W korzystnym zakresie war tosci pH 5,8—6,8 produkt jest szczególnie trwaly, a zmiana jego*charakterystyki mozliwsza do prze¬ widzenia. W najkorzystniejszym zakresie wartos¬ ci pH 6,2—3,5 produkt wykazuje szczególnie wy¬ soka trwalosc nawet w obecnosci tlenu, np. po¬ wietrza. Wynik ten jest niespodziewany dlatego, ze trudno bylo oczekiwac znacznego zwiekszenia trwalosci zabarwienia i wartosci pH preparatów przez dobór tak waskiego zakresu poczatkowej wartosci pH. Klasyczna, poczatkowa wartoscia pH aminoglikozydów wprowadzanych do handlu jest okolo 3,5—4,5.Szczególnie trwale kompozycje otrzymuje sie dodajac do nich równiez przcciwutleniacz, zwlasz¬ cza przy wyzszym stezeniu antybiotyku. Korzyst¬ nymi przeciwutleniaczami sa pirosiarczyn sodu, wodorosiarczyn sodu i siarczyn sodu lub ich mieszaniny. Dobór soli jest w znacznej mierze za¬ lezny od poczatkowej wartosci pH stabilizowane¬ go ukladu. Dzialanie przeciwutleniacza polega badz na tym, ze jest on preferencyjnie utleniany (cynniki redukujace) i w ten sposób stopniowo zuzywany, badz na blokowaniu utleniajacej re¬ akcji lancuchowej.Innymi odpowiednimi przeciwutleniaczami dla ukladu wodnego sa tiosiarczan sodu, addukt for¬ maldehydu z. sulfoksylanem sodu, addukt aceto¬ nu z pirosiarczynem sodu, kwas askorbinowy, kwas izoaskorbinowy, tiogliceryna, tiosorbit, kwas tioglikolowy i chlorowodorek cysteiny.Pozadany zakres wartosci pH mozna osiagnac przez podwyzszenie wartosci pH za pomoca od¬ powiedniej zasady, jak wodorotlenek sodu lub obnizenie, za pomoca odpowiedniego kwasu, jak kwas solny. W korzystnym wykonaniu, pozadana poczatkowa wartosc pH osiaga sie przez odpowiedni dobór przeciwutleniacza lub mieszaniny przeciw- utleniaczy, takich, które daja te wartosc bez ko¬ niecznosci odrebnego doprowadzania wartosci pH do pozadanego zakresy, ¦ Korzystnymi kompozycjami aminoglikozydów, odpowiednich do stabilizowania sposobem wedlug wynalazku, sa siarczan sizprnycyny o 10—50 mg/ml, siarczan netilmycyny w stezeniu 10—100 mg/ml i 5-episizomycyna w stezeniu 10—50 mg/ml.Do kompozycji mozna ewentualnie dodawac liczne inne dopuszczalne przy stosowaniu pozaje¬ litowym skladniki, jak srodki konserwujace, np. parabeny lub alkohol benzylowy; elektrolity, czy- riace roztwory izotonicznymi z plynem fizjolo¬ gicznym, np. chlorku sodu lub siarczanu sodu; oraz czynniki chelatujace, np. sól sodowa kwasu \versenowego, Szczególna trwalosc w korzystnym zakreMo wartosci pHx 6,2—6,5 ilustruje nastepujace dos ¦ wiadczenie: sporzadzono dwa roztwory zawiera¬ jace po 250 mg siarczanu metilmycyny w 5 ml 5 wody i za pomoca NaOH doprowadzono je do wartosci pH 6,5. Jeden roztwór wprowadzono do ampulki i zatopiono pod azotem, a drugi zatopio¬ no w obecnosci powietrza. Ampulki przechowy¬ wano w ciagu tygodnia w temperaturze 75°C, po 10 czym sprawdzono wartosc pH roztworów, która wyniosla dla roztworu zatopionego pod azotem 6,5, czyli nie ulegla zmianie, natomiast dla roz¬ tworu zatopionego w obecnosci powietrza 6,2.Sklad dostepnego w handlu wodnego roztworu !5 siarczanu sizomycyny jest przedstawiony ponizej.Roztwór ma poczatkowa wartosc pH 3,7—3,9.Deklarowana trwalosc magazynowania kompozy¬ cji w temperaturze 30°C wynosi 18 miesiecy, co jest czasem znacznie krótszym niz uzyskiwany 20 w przypadku kompozycji sporzadzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku, np. wedlug przykladu I.Roztwór injekcyjny wedlug dotychczasowego sta¬ nu techniki w 1 ml 25 sizomycyna (wprowadzona w postaci siarczanu sizomycyny) — 50,0 mg pirosiarczyn sodu — 3,0 mg chloreksodu — 3,6 mg metyloparaben — 0,8 mg 30 propyloparaben — 0,1 mg wersenian dwusodowy — 0,1 mg woda destylowana uzupelnienie do — 1,0 ml Przyklad I. Sporzadza sie kompozycje przez doprowadzenie wartosci pH powyzszego prepara- 25 tu wedlug dotychczasowego stanu techniki do 5,2, dodatkiem 0,1 N roztworu wodorotlenku sodu.Trwalosc magazynowania tej kompozycji w 30°C wynosi co najmniej 36 miesiecy.Przyklad II. Sporzadza sie farmaceutyczna 40 kompozycje przez zmieszanie, w dalej podany sposób, nastepujacych skladników: Roztwór injekcyjny w 1,0 ml w 50 litrach sizomycyna (wprowadzona w postaci siarczanu sizomy- 45 cyny) 50,0 mg 2500 g siarczyn sodu - 0,8 mg 40 g pirosiarczyn sodu 2,4 mg 120 g propyloparaben 0,1 mg 5 g metyloparaben 0,8 mg 40 g 50 wersenian dwusodowy 0,1 mg 5 g chlorek sodu 3,9 mg 195 g woda destylowana uzupel¬ nienie do 1,0 ml 50 litrów Sposób sporzadzania partii 50 litrów. Do odpo- 55 wiedniego naczynia z nierdzewnej stali, wyposa¬ zonego w plaszcz grzewczy, wprowadza sie okolo 35 litrów destylowanej wody i podgrzewa ja do temperatury okolo 70°C. Do podgrzanej wody do¬ daje sie metyloparaben i propyloparaben i przy 80 mieszaniu doprowadza do rozpuszczenia. Po cal¬ kowitym rozpuszczeniu obu skladników zawar¬ tosc zbiornika oziebia sie do 25—30°C. Przez roz¬ twór przepuszcza sie strumien azotu a w czasie dalszych operacji utrzymuje sie nad roztworem •5 poduszke azotu. Dodaje sie i rozpuszcza w roz-119 296 Tablica 1 111 IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI ing Antybiotyku 2 ¦ siarczan nzomycyny darczan sizcmycyny siarczan netilmycyny .siarczan netilmycyny siarczan netilmycyny siarczan netilmycyny siarczan netilmycyny siarczan netilmycyny siarczan netilmycyny siarczan netilmycyny siarczan netilmycyny siarczan netiimyz^ny siarczan netilmycyny siarczan netilmycyny siarczan netilmycyny siarczan netilmycyny siarczan netilmycyny siarczan netilmycyny siarczan netilmycyny Siarczyn sodu mg/mi 3 3,9 0,8 4,0 0,3 1,2 1,2 0,8 2,8 0,8 1,2 Vl,2 2,0 4,0 3,2 4,0 4,0 2,0 4,0 4,0 Piro- ' siarczyn socu mg/ml 4 — 2,4 ' — 2,4 2,1 2,1 2,4 0,9 2,4 2,1 2,1 — — 0,6 — ' — — — — Chlorek sodu mg/ml 5 — 5,8 5,4 6,1 6,1 — — 5,9 — — 1,5 3,8 4,2 4,2 2,5 2,2 — — — Siarczan sodu mgAni 6 6,4 — -- — — 19,4 19,4 — 2,6 2,6 — — — — — ¦ — — — — Metylp- parabea mg/ml 7 0,8 1,3 1,3 — — — — — 1,3 1,3 1,3 — 1,3 1,3 1,3 1,3 — 1,3 0,8 Propylp- paraben m£/ml 8 0,1 0,2 0,2 — — — — — 0,2 0,2 0,2 — 0,2 0,2 0,2 0,2 — 0,2 0,1 Werse- nian dwu so¬ dowy mg/m1 9 0,1 0,1 — — — — — — 0,1 0,1 0,1 — — — — —'" —' — — Poczat¬ kowe pH . 10 6,1 5,5 6,8 5,5 5,8 6,0 5,8 6,3 5,4 5,7 5,6 6,3* .6,4 . 6,3 6,2 6,3 6,3* 6,0 6,3 * Kompozycja zawiera równiez 10 mg alkoholu benzylowego/ml. Jezeli bylo to konieczne, dla do¬ kladnego doprowadzenia pH stosowano NaOH lub HC1 tworze wersenian dwusodowy, chlorek sodu, siar¬ czyn sodu i pirosiarczyn sodu, a nastepnie dodaje i rozpuszcza siarczyn sizomycyny. Woda destylo¬ wana uzupelnia sic. objetosc roztworu do 50 lit¬ rów i calosc miesza do uzyskania jednorodnego roztworu.W sterylnych warunkach przesacza sie roztwór przez saczek zatrzymujacy bakterie, a przesacz zbiera w zbiorniku, z którego rozlewa sie go do sterylnych, wolnych od skladników pirogennych, wielodawkowych fiolek, ampulek lub strzykawek, które nastepnie zamyka sie.Kompozycja sporzadzona wedlug przykladu II ma poczatkowa wartosc pH okolo 5,2 i trwalosc magazynowania w 30°C co najmniej 36 miesiecy.Opisanym sposobem otrzymuje sie kompozycje o pozadanej wartosci pH, bez koniecznosci prze¬ prowadzania odrebnej operacji doprowadzania wartosci pH.Przedstawione w tablicy kompozycje zostaly sporzadzone sposobem wedlug przykladu II. w 45 50 55 60 Wszystkie one maja trwalosc magazynowania w temperaturze 30°C co najmniej 36 miesiecy.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania stabilizowanych form antybiotyku, a mianowicie stabilizowanych na zmiany barwy i wartosc pH wodnych, pozajelito¬ wych, antybiotycznych kompozycji pozajelitowo dopuszczalnej soli aminoglikozydowego czynnika przeciwbakteryjnego, z pierscieniem piranózowym nienasyconym miedzy polozeniami 4' i 5' i maja¬ cego aminoalkilowy podsl&wnik w polozeniu 5', znamienny tym, ze poczatkowa wartosc pH kom¬ pozycji doprowadza sie do wartosci 5,0—7,0. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do kompozycji dodaje sie równiez przeciwutle- niacz. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako przeciwutleniacz stosuje sie siarczyn lub mieszanine siarczynów. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ze wartosc pH roztworu doprowadza sie do119 296 7 8 zakresu 5,C—7,0, dodajac odpowiednie ilosci siar- 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze czynów. jakoammeglikozydowy czynnik przeciwbakteryj- 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ny stosuje sie siarczan sizomycyny w stezeniu wartosc pH doprowadza sie do zakresu 5,8—6,8. 10—50 mg/ml roztworu, siarczan netilmycyny 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 w stezeniu 10—100 mg/ml roztworu lub 3-epi-si- wartosc pil doprowadza sie do zakresu 6,2—6,5. zomycyne w stezeniu 10—50 mg/ml roztworu.LZGraf. Z-d Nr 2 — 176/83 95 egz. A4 Cena 100 zl PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania stabilizowanych form antybiotyku, a mianowicie stabilizowanych na zmiany barwy i wartosc pH wodnych, pozajelito¬ wych, antybiotycznych kompozycji pozajelitowo dopuszczalnej soli aminoglikozydowego czynnika przeciwbakteryjnego, z pierscieniem piranózowym nienasyconym miedzy polozeniami 4' i 5' i maja¬ cego aminoalkilowy podsl&wnik w polozeniu 5', znamienny tym, ze poczatkowa wartosc pH kom¬ pozycji doprowadza sie do wartosci 5,0—7,0.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do kompozycji dodaje sie równiez przeciwutle- niacz.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako przeciwutleniacz stosuje sie siarczyn lub mieszanine siarczynów.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ze wartosc pH roztworu doprowadza sie do119 296 7 8 zakresu 5,C—7,0, dodajac odpowiednie ilosci siar- 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze czynów. jakoammeglikozydowy czynnik przeciwbakteryj-
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ny stosuje sie siarczan sizomycyny w stezeniu wartosc pH doprowadza sie do zakresu 5,8—6,8. 10—50 mg/ml roztworu, siarczan netilmycyny
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 w stezeniu 10—100 mg/ml roztworu lub 3-epi-si- wartosc pil doprowadza sie do zakresu 6,2—6,5. zomycyne w stezeniu 10—50 mg/ml roztworu. LZGraf. Z-d Nr 2 — 176/83 95 egz. A4 Cena 100 zl PL