PL103075B1 - Sposob wytwarzania nowych podstawionych n-alkanolopirolidyn - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych N-alkanolopirolidyn, ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami, ich IV-rzedowych soli amoniowych, tlen¬ ków i prawoskretnych i lewoskretnych izomerów.

Pochodne pirolidyny wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku odpowiadaja wzorowi ogólnemu 1, w którym Ri oznacza grupe alkainolowa o 1—5 ato¬ mach wegla a R* oznacza atom wodoru albo prosty lub rozgaleziony lancuch alkilowy o 1—3 atomach wegla.

Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1 wytwarza sie dzialajac na podstawio¬ ny N-alkanolopiTOlidynon-2, siarczanem nizszego alkilu, alkoholanem metalu alkalicznego, nizszym nitroalkanem z wytworzeniem 2-nitrometyleno (ewentualnie podstawionej) N-alkanolopirolidyny, która jest nowym zwiazkiem i z której w wyniku redukcji otrzymuje sie nowy zwiazek 2-aminoalkilo Nnalkanolopirolidyne o wzorze ogólnym 1.

Jako siarczan nizszego alknlu stosuje sie na przy¬ klad siarczan dwumetylu, dwuetylu, dwupropylu, dwuizopropylu.

Stosowany alkoholan metalu alkalicznego uzy¬ skuje sie w wyniku dzialania alkoholu takiego jak metanol, etanol, propanol, izopropanol. butanol itp. na metal alkaliczny taki jak sód, potas dtp.

Redukcje 2-nitrometyleno (ewentualnie podsta¬ wionej) N-alkanolopirolidyny przeprowadza sie przez redukcje chemiczna przy uzyciu takich metali 2 jak zelazo, cynk w obecnosci kwasów takich jak kwas solny lub kwas octowy albo tez w wyniku dzialania wodorem w obecnosci katalizatorów ta¬ kich jak nikiel Raney'a, wegiel palladowany, czern B platynowa itp. Cisnienie podczas uwodornienia za¬ warte jest pomiedzy cisnieniem atmosferycznym a 150 atmosferami.

Przyklad realizacji procesu syntezy zwiazków o wzorze ogólnym 1, moze byc zobrazowany zalaczo- io nym schematem, zgodnie z którym na N-(2-aceto- ksyetylo)pdrolidon-2 o wzorze 2, dziala sie siarcza¬ nem dwumetylu, etanolanem sodowym i nitrome- taniem otrzymujac N-(hydroksyetylo)-2-mitrometyle- nopirolidyne o wzorze 3, która uwodarnia sie do 1B N-(2-hydax>ksyetylo)-2-aminometylopirolidyny.

W powyzszej reakcji otrzymuje sie produkt posre¬ dni o wzorze 5, który moze byc wyodrebniony i oczyszczony. Moze byc on równiez stosowany w dalszych etapach syntezy bez wyodrebniania.

Jesli jest to pozadane, zwiazki otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku poddaje sie reakcji z far¬ maceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicz¬ nymi lub organicznymi takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas szczawiowy, kwas octowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosuifonowy z wytworzeniem soli addycyjnych.

Jesli pozadane, mozna je poddac reakcji z halo¬ genkami lub siarczanami alkilów z wytworzenia czwartorzedowych soli amoniowych. 103 075103 075 Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa produktami przejsciowymi w syntezie he¬ terocyklicznych benzamidów znajdujacych zastoso¬ wanie jako srodki przeciwwymiotne.

Przyklad I. Wytwarzanie N-(2-hydroksy- etylo)-2-amiinometylopirolidyny.

Etap 1. N-(2-hydroksyetylo)-2-nitrometyleno- pirojidyna.

W kolbie o pojemnosci 3 litrów umieszczono 264 g N-(2-acetoksyetylo)-pirolidonu-2 i wkroplono 194 g siarczanu dwumetylowego. Otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze 60—63°C przez póltorej godziny. Po ochlodzeniu dodano roztwór etylami sodowego (utwQr^paQgo z 35,5 g sodu w 1080 ml allcojho^L absolutnej)Jutrzymujac temperature 15°C.

Mieszanine mieszano ^w ciagu godziny, a nastepnie dodano 141 g nitrometianu.

Mieszanine resilg^mja ogrzewano w ciagu 5 godzin w iemjgeri£j£u]?21? wrzenia. Po odsaczeniu metylosiar- czanu sodowego odparowano alkohol i octan etylu.

Osad powstaly w wyniku dodania chloroformu od¬ saczono a pozostaly po odparowaniu rozpuszczal¬ nika olej rozpuszczono w 450 ml dioksanu. Wytra¬ cone krysztaly odsaczono, przemyto i wysuszono.

Otrzymano 132,6 g N-(2-hydroksyetylo)-2-nitromety- lenopirolidyoy o temperaturze topnienia 123—124°C.

Etap 2. Wytworzenie N-(2-hydroksyetylo)-2- -aminometylo pirolidyny.

W autoklawie o objetosci 1 litra umieszczono 146 g N-(2-hydroksyetylo)-2-nitrometylenopirolidyny, 350 Thl alkoholu metylowego, 45 g niklu Raney'a.

Redukcje prowadzono pod cisnieniem wodoru 50 atm. Absorpcje rozpoczeto oua zimno i zakon¬ czono po 15 minutach (temperatura koncowa 50—60°C). Po ochlodzeniu nikiel odwodniono i prze¬ myto alkoholem. Rozpuszczalnik odparowano, a po¬ zostalosc destylowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem.

Otrzymano 88 g N-(2^hydroksyetylo)-2-aminonie- tylopirolidyny (wydajnosc 73%) o temperaturze wreenda przy cisnieauu 10 mm slupa rteci równej 134° i o n^J =1,4975.

Przyklad II. Wytworzenie N-(hydroksypropy- lo)-2-aminometylopirolidyny.

Etap 1. Wytworzenie N-(3-hydroksypropylo)- -2-nitrometyleno pirolidyny.

W kolbie o pojemnosci 2 litrów umieszczono 289 g N-(3-acetofcsypropylopirolidonu-2, a nastepnie wkro¬ plono 185,6 g siarczanu dwumetylu. Mieszanine ogrzewamo przez trzy i pól godziny w temperaturze 60—65°C. Po ochlodzeniu dodano w temperaturze 12°C roztwór propylami sodowego (utworzonego z 35,7 g sodu w 850 ml alkoholu propylowego). Mie¬ szanine mieszano przez godzine, a nastepnie po wprowadzeniu 141,3 g initrometanu ogrzewano w ciagu czterech godzin w temperaturze 50—55°C.

Metylosiarczan sodowy odsaczono a rozpuszczal¬ niki alkohol i octan propylu odparowano. Do mie¬ szaniny dodano 1700 mg chloroformu i przesaczono.

Olej pozostaly po odparowaniu chloroformu roz¬ puszczono w 500 ml metyloizobutyloketonu. Po krystalizacji wytracony osad odsaczono, przemyto metyloizobutyloketonem i osuszono. Otrzymano 147 g n-(3-hydroksypropylo)-2-nitrometylenopiroli- dyny o temperaturze topnienia 63°C.

Etap 2. N-(3-hydroksypropylo)-2-aminometylo- pirolidyna.

W autoklawie o pojemnosci 5 litrów umieszczono N-(3-hydroksypropylo)-2-nitrometylenopirolidyne, 350 ml metanolu i 45 g niklu Raney'a. Po cztero¬ krotnym przedmuchaniu autoklawu azotem, redu¬ kcje prowadzono przy cisnieniu wodoru 50 atm w temperaturze 55°C. Po 4 godzinach cisnienie wodoru doprowadzono ponownie do 50 atm a uwodornienie M kontynuowano przez dalsze 4 godziny.

Po przesaczeniu mieszaniny, alkohol odparowano, a otrzymany produkt destylowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymano 94 g N-(3-hydroksypro- pylo)-2-aminometylopirydyny. Wydajnosc 79,3%, w temperatura wrzenia pod cisnieniem 14 milimetrów slupa rteci 146-^150°C i ng =1,4815.

Czystosc oznaczona w niewodnym srodowisku HC104 : 98,9%.

Sluzacy jako substrat N-(3-acetoksypropylo-piro- lidon-2 sporzadzono w sposób nastepujacy: W kolbie o pojemnosci 1 litra umieszczono 208 g N-(3-hydroksypropylo)-pirolidonu-2 i 222 g bezwo¬ dnika octowego. Temperature mieszaniny zwiekszo¬ no do 30°C. Dodano do niej 0,5 ml 95% kwasu siar- kowego, a calosc powoli ogrzewano na lazni, a na¬ stepnie do temperatury 150°C przez dwie godziny.

Po ochlodzeniu dodano 1,6 g octanu sodowego.

W wyniku destylacji pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano 259,5 g N-(3-acetoksypropylo)-pirolido- nu-2 (wydajnosc 96,4, temperatura wrzenia przy 12 mm slupa>teci =165—170°C).

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 35 i. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych N-alkanolopirolidyn o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkanolowa o 1—5 atomach wegla, a R2 oznacza atom wodoru lub prosty albo rozga¬ leziony lancuch alkilowy o 1—3 atomach wegla, ich 40 dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami, ich IV->rzedowych soli amoniowych, tlen¬ ków i prawoskretnych i lewoskretnych izomerów, znamienny tym, ze dziala sie siarczanem nizszego alkilu, alkoholanem metalu alkalicznego i nizszym 45 nitroalkanem na podstawiona 2-keto-N-alkanolopi- rolidyne (wzór 2) otrzymujac ewentualnie podsta¬ wiona 2-nitrometyleno-alkanolopiroli4yne (wzór 3), która redukuje sie do 2-amino alkilo-N^alkanoloa- miiny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 maja 50 wyzej podane znaczenie.

2. Sposób wedlug izastrz. 1, znamienny tym, ze dziala sie siarczanem dwumetylowym, etylanem sodowym i nitrometanem na N-(2-acetoksyetylo)- -pirolidon-2, otrzymujac N-(2-hydroksyetylo)-2-ni- 55 trometylenopirolidyne, która redukuje sie wodorem wobec niklu Rainey^ jako katalizatora do N-(2-hy- droksyetylo)-2-aminometylopirolidyny.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dziala sie siarczanem dwumetylowym, propylanem 60 sodowym i nitrometanem na N-(3-acetoksypropylo- -pirolidan-2, otrzymujac N-(3-hydroksypropylo)-2- -nitrometylenopirolidyne, która z kolei redukuje sie wodorem przy uzyciu niklu Raney'a, jako katali¬ zatora, do N-(3-hydroksypropylo)-2-aminometylopi- 65 rolidyny.103 075 ^CH-NH2 R, Wzór! Schemat CHrCH2-0H Wzór 5 W c=o (CH^SOi C Ohg-CHfONa y>C^-NOz CHi-CHiO-CO-CH, 2 CHfCH2-0H L Cl Wzór 2 Wzór 3 N^CH2-NH, i CHg-CHj-OH Wzor 4 CZYTELNIA Un«d« Patentowego