[go: up one dir, main page]

PL102356B1 - A method of producing 4-chloro-5-alkoxycarbonylo-2-methoxy-pyrimidines - Google Patents

A method of producing 4-chloro-5-alkoxycarbonylo-2-methoxy-pyrimidines Download PDF

Info

Publication number
PL102356B1
PL102356B1 PL1977197449A PL19744977A PL102356B1 PL 102356 B1 PL102356 B1 PL 102356B1 PL 1977197449 A PL1977197449 A PL 1977197449A PL 19744977 A PL19744977 A PL 19744977A PL 102356 B1 PL102356 B1 PL 102356B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
methoxypyrimidine
salt
ethoxycarbonyl
chloro
Prior art date
Application number
PL1977197449A
Other languages
English (en)
Other versions
PL197449A1 (pl
Inventor
Marcel Pesson
Suzanne Geiger
Original Assignee
Bellon Laboratoires
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bellon Laboratoires filed Critical Bellon Laboratoires
Publication of PL197449A1 publication Critical patent/PL197449A1/pl
Publication of PL102356B1 publication Critical patent/PL102356B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 4-chloro-5-alkoksykarbonylo-2-metoksypirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym R* oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla. Zwiazki te stosuje sie zwlaszcza do wytwarzania 6-etoksykarbonylo- -8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,8-dwuwodoropirydyno [2,3—d]pirymidyny. 6-etoksykarbonylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,8- -dwuwodoropirydo[2,3—djpirymidyna o wzorze 3 i odpowiadajacy jej kwas sa pólproduktami 'w syn¬ tezie organicznej i moga stosowane zwlaszcza do wytwarzania kwasu piromidynowego o wzorze 4a i kwasu pipemidynowego o wzorze 4b, które sa syntetycznymi srodkami przeciwbakteryjnymi.
W aktualnym stanie techniki uzycie 6-etoksykar- bonylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,8-dwuwodorapi- rydo[2,3—djpirymidyny lub odpowiadajacego kwasu do przemyslowego otrzymywania zwiazków o wzo¬ rach 4a i 4b jest malo interesujace ekonomicznie, ze wzgledu na fakt, ze znane sposoby wytwarzania zwiazku o wzorze 3 pozwalaja na otrzymanie go z mierna wydajnoscia.
Obecnie znane sa tylko dwie metody wytwarzania 6-etoksykarb'onylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,8- -dwuwodoropirydci[2,3—djpirydyminy o wzorze 3.
Wedlug pierwszej metody, przedstawiono schema¬ tem 1, surowiec, którym jest 4-amino-2-metoksypi- rymidyna o wzorze 5, ' kondensuje sie w etapie a) z etoksymetylenomalonianem etylu otrzymujac dwuester 4-pirymidyloaminometylenomalonowy O wzorze 6, z wydajnoscia 59%, Cyklizacja termicz¬ na tego dwuestru w etapie b) prowadzi do 6-etoksy- karbonylo-5-keto-2-metoksy-5,8-dwuwodoropirydo [2,3—djpirymidyny o wzorze 7, z wydajnoscia 65°/o.
Alkilowanie zwiazku 7 za pomoca jodku etylu w e- tapie c) daje ester o wzorze 3, z wydajnoscia 74%.
Ester o wzorze 3 otrzymuje sie wydajnoscia suma¬ ryczna rzedu 3G'°/o w przeliczeniu na wyjsciowa 4- -amino-2-metoksypirymidyny o wzorze 5. Poza tym, ze wydajnosc jest mierna jako taka, nalezy jesz¬ cze miec na uwadze trudnosci zwiazane z otrzy¬ maniem substancji wyjsciowej o wzorze 5.
Istotnie, 4-amino-2-metoksypirymidyna o wzorze moze byc otrzymana wygodnie tylko sposobami a) i b) opisanymi ponizej.
Wedlug sposobu a), przedstawionego schematem 2, na surowiec którym jest uracyl o wzorze 8, dziala sie tlenochlorkiem fosforu otrzymujac 2,4- -dwuchloropirymidyne o wzorze 9 z wydajnoscia 80—90%. Dzialajac amoniakiem na zwiazek o wzo¬ rze 9 otrzymuje sie mieszanine 4-amino-2-chloropi- rymidyny o wzorze 10 i 2-amino-4-chloropirymidy- ny o wzorze 11. Na mieszanine te dziala sie mety- lanem sodu, otrzymujac mieszanine odpowiednich pochodnych metoksylowych, z których mozna wy¬ dzielic 4-amino-2-metoksypirymidyne o wzorze 5 z wydajnoscia, w przeliczeniu na dwuchloropochod- na, w zakresie od 40% [G. E. Hilbert, T. R. John¬ son, J. A. Chem. Soc, 52, 1152—1157 (1930)] do 102 356102 35S 3 60%. (Karlinskaya, K. Borison, Zhur. Obshchei Khim., 27, 2113—2114 (1957); Chem. Abstr., 51, 7379].
Wytwarzanie 6-etoksykarbonylo-8-etylo-2-metok- sy-5-keto-5,8-dwuwodoropirydo[2,3-d]pirymidyny z 6 4-amino-2-metoksypirymidyny sporzadzonej wedlug podanego wyzej sposobu a) nie moze w tych wa¬ runkach osiagnac wydajnosci sumarycznej wyzszej niz 15% w przeliczeniu na wyjsciowy uracyl. Z drugiej strony, taki proces prowadzi sie w sumie io az w siedmiu etapach.
W sposobie b) wytwarzania 4-amino-2-metoksy pirymidyny o wzorze 5, przedstawionym schematem 3, surowcem jest 4-amino-2,6-dwuhydroksypirymi- dyna o wzorze 13, która w reakcji z tlenochlor- ;15 kiem fosforu przechodzi w 4-amino-2,6-dwuchlo- ropirymidyne o wzorze 14. Dzialaniem metylenu sodu na zwiazek o wzorze 14 otrzymuje sie 4-ami- no-6-chloro-2-metoksypirymidyne o wzorze 15, któ- ( ra z kolei redukuje sie wodorem wobec palladu 20 uzyskujac 4-amino-2-metoksypirymidyne o wzo¬ rze 5.
Wydajnosc sumaryczna obu operacji wynosi od % [G. Spiteller, M. Bretschneider, Monatshefte fiir chemie, 32, 183—192 (1961)] do 51,5% [W. Kio- 25 etzer, J. Schant, Monatshefte fiir chemie, 94, 1178— —1189 (1963)]. Tak wiec, przy zastosowaniu 4-ami- no-2-metoksypirymidyny sporzadzonej sposobem b). wytworzenie 6-etoksykarbonylo-8-etylo-2-metoksy- -5-keto-5,8-dwuwodoropirydo[2,3-d]pirymidyny wy- 30 maga szesciu etapów, przy czym wydajnosc suma¬ ryczna, w przeliczeniu na zwiazek o wzorze 13, nie przekracza 15%.
Skadinad, druga metoda wytwarzania 6-etoksy- karbonylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,8-dwuwodoro- 35 pirydo(2,3-d]pirymidyny o wzorze 3, przedstawiona schematem reakcji 4, jest wariantem metody pier¬ wszej. Wedlug tego wariantu ogrzewa sie w tem¬ peraturze 140°C, pod cisnieniem, 4-chloro-2-meto- ksypirymidyne o wzorze 16 z nadmiarem aminome- 40 tylenomalonianu etylu, co prowadzi do N-(2-me- toksy-4-pirymidylo)aminometylenomalonianu etylu, o wzorze 6. Dalszy przebieg operacji jest taki sam jak w metodzie pierwszej.
Wariant ten nie jest opisany w literaturze, a 4- 45 -chloro-2-metoksypirymidyna o wzorze 16, która jest w nim zwiazkiem zasadniczym, jest wymienio¬ na tylko w pracy badaczy radzieckich [O. P.
Shkruko, S. G. Baram, V. P. Mamaev, Izv. Sib, Otd. Akademia Nauk SSR Khim, Nauk, 1973, 81— 50 —85; Chem. Abstr., 80, 59913 (1974)]. Z pewnoscia produkt ten jest trudno dostepny.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 4-chloro-5-alkoksykarbonylo-2-metoksypirymidyn o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza nizszy ro- 55 dnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, a zwlaszcza sposób wytwarzania 4-chloro-5-etoksykarbonylo-2- -metoksy-pirymidyny, która jest pólproduktem w syntezie 6-etoksykarbonylo-8-etylo-2-metoksy-5-ke- to-5,8-dwuwodoropirydo[2,3-d]pirymidyny. 60 W sposobie wedlug wynalazku, który prowadzi sie w dwóch etapach: najpierw kondensuje sie O- ¦rfnetyloizomocznika i kwasu mineralnego lub or¬ ganicznego z alkoksymetylenomalonianem etylu o Ogólnym wzorze RrO-CH = C(COOR1)2, w którym 65 L Ri ma znaczenie podane wyzej, w srodowisku wod¬ nym, wobec nadmiaru wodorotlenku alkalicznego, z wytworzeniem odpowiedniej soli 5-alkoksykarbo- nylo-4-hydroksy-2-metoksypirymidyny, która naste¬ pnie zobojetnia sie przez dodanie kwasu mineral¬ nego lub organicznego dla otrzymania 5l-alkoksy- karbonylo-4-hydroksy-2-metoksypirymidyny o ogól¬ nym wzorze 2, w którym Rj ma wiaczenie podane wyzej, a nastepnie prowadzi sie reakcje zwiazku o wzorze 2, zawieszonego w dwumetyloformamidzie, z chlorkiem tionylu w temperaturze pokojowej, dla otrzymania 4-chloro-5-alkoksykarbonylo-2-me- toksypirymidyny o ogólnym wzorze 1. Tak wiec, sposób wytwarzania 4-chloro-5-etoksykarbonylo-2- -metoksypirymidyny przedstawiony schematem 5 obejmuje nastepujace etapy: A) kondensacje soli O-metyloizomocznika i kwa¬ su mineralnego lub organicznego z etoksymetyle- nomalonianem etylu w srodowisku wodnym, wo¬ bec nadmiaru alkalicznego wodorotlenku, z pózniej¬ szym zobojetnieniem utworzonej soli przez dodatek kwasu mineralnego lub organicznego dla uwolnie¬ nia 5-etoksykarbonylo-4-hydroksy-2-metoksypiry- midyny; B) jej reakcje, w zawiesinie w dwumetyloforma¬ midzie, z chlorkiem tionylu, w temperaturze po¬ kojowej, z wytworzeniem 4-chloro-5-etoksykarbo- nylo-2-metoksypirymidyny.
Etap A. Kondensacja obojetnego siarczanu O-me¬ tyloizomocznika z etoksymetylenomalonianem ety¬ lu byla badana juz wczesniej przez H. Koppela, R.
Springera, R. Robinsona, i C. C. Chenga, J. Org.
Chem. 27, 3614—3617 (1962). Jednakze w warun¬ kach wskazanych przez przytoczonych autorów, którzy prowadza reakcje w srodowisku bezwod¬ nym, w metanolu, w obecnosci metylanu sodu, re¬ akcja zasadnicza ulega zaklóceniu wskutek trans- estryfikacji prowadzacej w koncu do estru mety¬ lowego zamiast estru etylowego o wzorze 18. Wy¬ dajnosc jest mierna (31%).
Obecnie stwierdzono, ze operacje te korzystniej jest prowadzic w wodzie: do wodnego roztworu 1 mola obojetnego siarczanu O-metyloizomocznika, o stezeniu 5—10%, dodaje sie odpowiednia ilosc (2 mole) etoksymetylenomalonianu etylu. Mieszanine miesza sie gwaltownie, tak, aby drugi reagent u- trzymac w postaci emulsji, a nastepnie dodaje sie wodny roztwór wodorotlenku alkalicznego z szyb¬ koscia umozliwiajaca utrzymanie temperatury mie¬ szaniny w zakresie 20—30°C. Mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Jesli czynnikiem alkalicznym jest wodo¬ rotlenek sodu, w trakcie reakcji wytraca sie sól sodowa estru o wzorze 18, która przeprowadza sie do roztworu przez zakwaszenie go do pH 5 za po¬ moca kwasu mineralnego lub organicznego.
Otrzymany roztwór, po ewentualnym odsaczeniu dla usuniecia niewielkiego osadu, ekstrahuje sie dogodnym rozpuszczalnikiem, korzystnie polichlo- rowcoweglowodorem alifatycznym, zwlaszcza chlo¬ roformem. Po uzyciu roztworu organicznego, wysu¬ szeniu go i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie praktycznie czysta 5-etoksykarbonylo-4-hydroksy-2-metoksypi- rymidyne o wzorze 18, z wydajnoscia blisko 80%,102 356 6 Produkt moze byc jeszcze oczyszczony przez kry¬ stalizacje z dogodnego rozpuszczalnika, zwlaszcza izopropanolu.
Etap B. Przeksztalcenie pochodnej 4-hydroksy o wzorze 18 w odpowiedni zwiazek 4-chloro o wzorze 19 jest operacja klasyczna w serii pirymidynowej.
Istnieje dosc duza liczba sposobów dla przeprowa¬ dzenia takiego przeksztalcenia. Zazwyczaj stosuje sie ogrzewanie hydroksypochodnej z tlenochlorkiem fosforu, samym lub w obecnosci katalizatorów za¬ sadowych, takich jak dwumetyloanilina lub trój- etyloamina. Niekiedy stosuje sie równiez mieszani¬ ne tlenochlorku i pieciochlorku fosforu. Reakcje mozna prowadzic ewentualnie w temperaturze pod¬ wyzszonej w zatopionej rurze.
Przytoczone wyzej metody nie nadaja sie do otrzymywania zwiazku o wzorze 18, badz dlatego, ze ich wydajnosc jest zbyt niska, aby mogly byc zastosowane w przemysle, badz dlatego, ze pro¬ wadza do zlozonych produktów ubocznych, lub tez dlatego, ze reakcja w ogóle nie zachodzi (odzysk produktu wyjsciowego lub produktów jego hydro¬ lizy przy prowadzeniu tej reakcji zwyklymi spo¬ sobami).
Sposobem wedlug wynalazku, 4-chloro-5-etoksy- karbonylo-2-metoksypirymidyne o wzorze 19 moz¬ na latwo otrzymac z odpowiedniego zwiazku 4-hy¬ droksy o wzorze 18 przez dzialanie chlorku tionylu w temperaturze pokojowej na zawiesine zwiazku o wzorze 18 w DMF.
Korzystnie jest stosowac stezona zawiesine o- trzymana, na przyklad przez zmieszanie jednej cze¬ sci wagowej zwiazku o wzorze 18 w okolo dwóch objetosciach DMF. Do zawiesiny tej dodaje sie szybko chlorek tionylu, który mozna uzyc w ilosci mol na mol pochodnej hydroksylowej. Jednakze dla zapewnienia pelnego i szybkiego przebiegu re¬ akcji korzystnie jest uzyc nadmiar tego odczynni¬ ka, na przyklad 1,5 mola. Reakcja jest egzotermi¬ czna i zwiazek o wzorze 18 przechodzi do roztworu.
Reakcje konczy sie przez pozostawienie masy re¬ akcyjnej w temperaturze pokojowej w ciagu 0,5—1 godziny. Mase reakcyjna wylewa sie do wody z lodem; produkt reakcji oddziela sie przez ekstrak¬ cje za pomoca dogodnego rozpuszczalnika, który moze byc wybrany zwlaszcza sposród polichlorow- coweglowodorów lub nizszych weglowodorów aro¬ matycznych, takich jak benzen lub toluen. Po u- myciu roztworów organicznych woda i ich wysu¬ szeniu, a nastepnie odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie chloropochodna o wzorze 19 w po¬ staci oleju, który moze byc ewentualnie oczysz¬ czony przez destylacje pod znacznie obnizonym cis¬ nieniem. Wówczas produkt krystalizuje; tempera¬ tura topnienia 28—29°C. W tych warunkach wy¬ dajnosc przeksztalcenia zwiazku o wzorze 18 w zwiazek o wzorze 19 siega 95'%. Zastosowanie 4- -chloro-5-etoksykarbonylo-2-metoksypirymidyny o- trzymanej sposobem wedlug wynalazku do wytwa¬ rzania 6-etoksykarbonylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto- -5,8-dwuwodoropirydo[2,3-d]pirymidyny pozwala na uzyskanie tego produktu z duza wydajnoscia w sposób ekonomiczny i latwy do realizacji na skale przemyslowa.
Przy zastosowaniu jako surowca 4-chloro-5-eto- ksykarbonylo-2-metoksypirymidyny otrzymuje si$ 6-etoksykarbonylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,8- -dwuwodóropirydo[2,3-d]pirymidyna w trzech eta¬ pach: najpierw prowadzi sie reakcje zwiazku o wzorze 19 z N-etylo-/?-aminopropionianem etylu w wyniku czego otrzymuje sie l-(N-etylo-N-/?-etoksy- karbonyloetylo)amino-5-etoksykarbonylo-2-metoksy- pirymidyne.
W drugim etapie prowadzi sie cyklizacje otrzy- io manego zwiazku metoda Dieckmanna z uzyciem alkoholanu alkalicznego, otrzymujac 6-etoksykarbo- nylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,6,7,8-cztero wodoro- pirydo[2,3-d]pirymidyne, po czym w etapie nastep- nym odwodornia sie ten zwiazek do 6-etoksykarbo- 115 nylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,8-dwuwodoropiry- doi[2,3-d]pirydyny o wzorze 3.
Przyklad I. 4-Chloro-5-etoksykarbonylo-2-me- toksypirymidyna.
Etap A. 5-Etoksykarbonylo-4-hydroksy-2rmetok- sypirymidyna. Do roztworu 185 g (0,75 mola) obojet¬ nego siarczanu O-metyloizomocznika w 2,25 1 wo¬ dy, utrzymywanego w stanie energicznego miesza¬ nia, dodano 324 g (1,5 mola) etoksymetylenomalo- nianu etylu. Do otrzymanej zawiesiny dodano po- woli, stale mieszajac, roztwór 120 g (3 mole) wo¬ dorotlenku sodu w 750 ml wody. Podczas doda¬ wania czynnika alkalicznego, trwalo okolo 1,5 go¬ dziny, wytracala sie sól sodowa 5-etoksykarbonylo- -4-hydroksy-2-metoksypirymidyny.
Gesta mase mieszano jeszcze w ciagu 2 godzin W temperaturze pokojowej. Przez dodatek kwasu octowego, przy mieszaniu, doprowadzono pH mie¬ szaniny do 5. Osad przeszedl do roztworu. Niewiel¬ ka ilosc zelatynowatego ciala stalego oddzielono przez odsaczenie w obecnosci diatomitu. Przejrzy¬ sty roztwór ekstrahowano 1,25 litra chloroformu.
Faze organiczna oddzielono przez dekantacje, prze¬ myto woda i osuszono nad MgSC>4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzy- 40 mano 229 g (wydajnosc 77%) 5-etoksy;karbonylo-4- -hydroksy-2-metoksypirymidyny, która oczyszczono przez krystalizacje z izopropanolu, uzyskujac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 146°C.
Analiza: dla wzoru C8H10N2O4 (c. cz. 198,18) 45 obliczono °/o C 48,48; H 5,09; H 14,14 znaleziono »/o C 48,51; H 5,10; H 13,90 Etap B. 4-Chloro-5-etoksykarbonylo-2-metoksypi- rymidyna. W 200 ml dwumetyloformamidu (DMF) zawieszono 99 g (0,5 mola) 5-etoksykarbonylo-4 50 -hydroksy-2-metoksypirymidyny. Do zawiesiny tej dodano przy mieszaniu 89 g (0,75 mola) chlorku tionylu w ciagu okolo 5 minut. Cialo stale prze¬ szlo do roztworu, czemu towarzyszy efekt cieplny.
Jednorodny roztwór mieszano jeszcze w ciagu 30 55 minut w temperaturze pokojowej, po czym przenie¬ siono powoli, przy mieszaniu, do mieszaniny 250 g lodu i 1 litra wody. Calosc mieszano jeszcze w cia¬ gu 15 minut.
Produkt reakcji ekstrahowano 2X400 ml benzenu. 60 Polaczone roztwory przemyto rozcienczonym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodu, nastepnie woda i osuszono nad MgSC>4. Po zatezeniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymano 101,6 g 4-chloro-5-eto- keykarbonylo-2-metoksypirymidyny w postaci ole- 65 ju. Wydajnosc 94*Vo. Olej ten oczyszczono przez des-7 102 356 8 tylacje pod zmniejszonym cisnieniem, zbierajac frakcje produktu o temperaturze wrzenia 120°C/0,9 mm Hg, który wykrystalizowal. Temperatura top¬ nienia 26—28°C.
Analiza: dla wzoru C8H9CIN2O3 (c. cz. 216,5) obliczono % C 44,34; H 4,16; N 12,93 znaleziono % C 44,18; H 4,33; N 12,88 Przyklad II 6-Etoksykarbonylo-8-etylo-2-me- toksy-5-keto-5,8-dwuwodoropirydo[2,3-d]pirymidyna. 101,6 g (0,47 mola) 4-chloro-5-etoksykarbonylo-2- -metoksypirymidyny otrzymanej w przykladzie I rozpuszczono w 500 ml benzenu i 51 g (0,5 mola) trójetyloaminy. Mieszanine mieszano i ochlodzono zewnetrznie w lazni wodnej, a nastepnie dodano do niej powoli, w ciagu 45 minut, 73 g (0,5 mola) N-etylo-/?-aminopropionianu etylu, co powodowalo wzrost temperatury od 20 do 49°C. W celu dokon¬ czenia reakcji calosc ogrzewano jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze 50°C. Po oziebieniu prze¬ myto mieszanine 2X500 ml wody. Faze organiczna osuszono nad MgSC>4, po czym odparowano rozpu¬ szczalnik uzyskujac 4-(N-etylo-N-/?-etoksykarbony- lo-etylo)amino-5-etoksykarbonylo-2-metoksypirymi- dyne w postaci oleju.
Wydajnosc ilosciowa: 152,3 g.
W nastepnym etapie 12,6 g sodu rozpuszczono w 500 ml absolutnego etanolu. Nadmiar rozpuszczalni¬ ka usunieto pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 50°C w atmosferze suchego azotu. Pozo¬ staly etylen sodu rozpuszczono w 250 ml DMF, ot¬ rzymany roztwór mieszano i dodano do niego w tem¬ peraturze pokojowej, w ciagu 15 minut, roztwór 152 g (0,47 mola), 4-(N-etylo-N-^-etoksykarbonylo- etylo)amino-5-etoksykarbonylo-2-metoksypirymidy- ny w 160 ml DMF. Podczas dodawania roztworu DMF mieszanine chlodzono zewnetrznie, tak, aby utrzymac temperature srodowiska reakcyjnego w w zakresie 20—25°C.
Mieszanine mieszano w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 50°C pod zmniejszonym cisnieniem (15 mm Hg) aby usunac etanol utworzony podczas re¬ akcji. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej mieszanine ochlodzono w lazni lodowej i dodano 33 g (0,55 mola kwasu octowego, a nastepnie 2 1 wody.
Podczas tych operacji utrzymywano temperature mieszaniny reakcyjnej w zakresie 15—25°C. Wytra¬ cony produkt reakcji odwirowano, przemyto woda i osuszono, otrzymujac 113,6 g (wyd. 87%) 6-etoksy- karbonylo-8-etylo-2-metoksy-5-keto-5,6,7,8-cztero- wodoropirydo[2,3-d]pirymidyny, która oczyszczono przez krystalizacje z etanolu.
Temperatura topnienia 118°C.
Analiza: dla wzoru C13H17N3O4 (c. cz. 279,29) obliczono % C 55,90; H 6,14; N 15,05 znaleziono % C 56,24; H 6,28; N 14,80 Nastepnie w 750 ml chloroformu rozpuszczono 102 g (0,366 mola) 6-etoksykarbonylo-8-etylo-2-me- toksy-5-keto-5,6,7,8-czterowodoropirydo[2,3-d]piry- midyny i 37 g (0,366 mola) trójetyloaminy. Calosc mieszano w temperaturze pokojowej i dodano do niej w ciagu 1,5 godziny roztwór 80 g bromu w 350 ml chloroformu. Mieszanine mieszano jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odpedzono pod zmniejszonym cisnieniem wieksza czesc rozpuszczalnika.
Do pozostalosci dodano 550 ml etanolu, roztwór mieszano i dodano do niego w ciagu 15 minut 74 g (0,732 mola) trójetyloaminy w 100 ml etanolu. Re¬ akcja byla egzotermiczna. Produkt zaczynal krysta¬ lizowac po zakonczeniu wprowadzania trójetyloami¬ ny. Mieszanine ogrzewano przy mieszaniu, tak aby oddestylowac pozostaly chloroform, po czym ogrze- wano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem.
Pozostalosc oziebiono i dodano do niej 500 ml wody. Osad odwirowano, przemyto woda i osuszo- no pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 92 g (wydajnosc 90,5l0/o surowej 67etoksykarbonylo-8-ety- lo-2-metoksy-5-keto-5,8-dwuwodoropirydo[2,3-d]pi- rydyny o temperaturze topnienia 149°C. Po kry¬ stalizacji z 650 ml metanolu uzyskano 81,3 g (wyd. 80%) czystego produktu o temperaturze topnienia 152°C, identycznej z opisana w literaturze dla tego zwiazku.
Analiza: dla wzoru Ci3H15H304 (c. cz. 277,27) ' obliczono % C 56,31; H 5,45; N 15,16 znaleziono % C 56,19; H 5,58; N 14,90

Claims (4)

1. Zastrzezen ia^patentowe 30 1. Sposób wytwarzania 4-chloro-5-alkoksykarbo- nylo-2-metoksypirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza nizszy rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, znamienny tym, ze przeprowadza sie kondensacje soli 0-metyloizomcznika i kwasu 35 mineralnego lub organicznego z alkoksymetyleno- malonianem alkilu o wzorze Ri-0-CH=C(COORi)2, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, w sro¬ dowisku wodnym w obecnosci nadmiaru wodoro¬ tlenku alkalicznego, w celu wytwarzania odpowied- 40 niej soli 5-alkoksykarbonylo-4-hydroksy-2-metoksy- pirymidyny i neutralizuje wymieniona sól przez dodanie kwasu mineralnego lub organicznego, dla wydzielenia 5-alkoksykarbonylo-4-hydroksy-2-meto- ksypirymidyny o wzorze ogólnym 2 po czym kon- 45 taktuje sie zwiazek o wzorze 2, w zawiesinie w dwumetyloformamidzie, z chlorkiem tionylu, w temperaturze pokojowej dla utworzenia odpowied¬ niej 4-chloro-5-alkoksykarbonylo-2-metaiksypirymi- dyny o wzorze ogólnym 1. 50
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze kondensacje soli 0-metyloizomocznika i kwasu mi¬ neralnego lub organicznego, prowadzi sie z etoksy- metylenomalonianem etylu w srodowisku wodnym, w obecnosci nadmiaru wodorotlenku alkalicznego, 55 dla utworzenia odpowiedniej soli 5-etoksykarbony- lo-4-hydroksy-2-metoksypirymidyny, z pózniejszym zobojetnieniem utworzonej soli przez dodatek kwasu mineralnego lub organicznego, dla uwolnienia 5- -etoksykarbonylo-4-hydroksy-2-metoksypirymidyny, 60 która oddziela sie, po czym kontaktuje sie tak o- trzymana pochodna hydroksylowa, w zawiesinie w dwumetyloformamidzie, z chlorkiem tionylu, w temperaturze pokojowej, dla utworzenia pozadanej 4-chloro-5-etoksykarbonylo-2-metoksypirymidyny. «5
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze102 356 jako sól O-metyloizomocznika stosuje sie obojetny siarczan O-metyloizomocznika w ilosci 1 mol na 2 mole etoksymetylenomalcnianu etylu, 10
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, chlorek tionylu stosuje sie w ilosci co najmniej mola na mol pochodnej hydroksylowej. mor i H£ON"0H mór Z Wzór 4b102 356 METODA PIERWSZA N ii HjCO^l WYDAJNOSC 53% N^ C HsCO-Ywl HzOrS h U£Q- COOC^ ( c ) Schemat reakcji 1 WYDAJNOSC 65% I b). c2h5i/k2ccv + o WYDAJNOSC 74% fSj^yA .COOC^H5 p">TNR CH3 /y^ 7 Sposób a N^> PXl3j N^ NH3 mar 10 Wzór 9 Cl N NH2 N Wztfr 11 h^j n Na CH3ONA mor 5 HjCO N NNH2 < Schemat reakcji 2 Wr0r /2 n102 356 Sposób b OH HffSfW i'lzór 13 Cl q NMM mor15 nzór 5 "* Schemat reakcji -3- METODA DRUG/ irkor w H Wzór 6 O O N^A^caxrt __ r^rVC00c2H5 CH, NH Yizórl Schemat reakcji A TOrf C2H5 Wzór 310Z 356 A) H3C0-Cx Wzór 77 lNaOH__ 2)CHXOQH H^^Cp-Cl+C ¦ooay^ COOC^K ^^-CCDC2H5 HjCOfS^OH b) M^Y0000^5 SOCIa/DMF^ H3C0^NA0H j^YCoa^Hs Wzór 19 Schemat reakcji 5 bN-3, z. 126/?9 Cena 45 zl
PL1977197449A 1976-04-16 1977-04-16 A method of producing 4-chloro-5-alkoxycarbonylo-2-methoxy-pyrimidines PL102356B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7611448A FR2348213A1 (fr) 1976-04-16 1976-04-16 Procede pour la preparation de l'ethoxycarbonyl-6 ethyl-8 methoxy-2 oxo-5 dihydro-5,8 pyrido(2,3-d) pyrimidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL197449A1 PL197449A1 (pl) 1978-01-16
PL102356B1 true PL102356B1 (pl) 1979-03-31

Family

ID=9171992

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977197449A PL102356B1 (pl) 1976-04-16 1977-04-16 A method of producing 4-chloro-5-alkoxycarbonylo-2-methoxy-pyrimidines
PL1977203080A PL102199B1 (pl) 1976-04-16 1977-04-16 A process of producing 6-ethoxycarbonylo-8-ethylo-2-methoxy-5-keto-5,8-dihydropyrido/2,3-d/pyrimidine

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1977203080A PL102199B1 (pl) 1976-04-16 1977-04-16 A process of producing 6-ethoxycarbonylo-8-ethylo-2-methoxy-5-keto-5,8-dihydropyrido/2,3-d/pyrimidine

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4125720A (pl)
JP (1) JPS52128385A (pl)
CA (1) CA1076573A (pl)
CH (1) CH623041A5 (pl)
CS (1) CS199503B2 (pl)
DD (1) DD130785A1 (pl)
DE (1) DE2715675A1 (pl)
DK (1) DK149948C (pl)
FR (1) FR2348213A1 (pl)
GB (1) GB1535466A (pl)
IN (1) IN156347B (pl)
NL (1) NL189351C (pl)
NZ (1) NZ183877A (pl)
PL (2) PL102356B1 (pl)
RO (1) RO70734A (pl)
YU (1) YU39994B (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
DE10019291C2 (de) 2000-04-19 2002-04-04 Sueddeutsche Kalkstickstoff 2-Alkoxy-5-methoxypyrimidine bzw. deren tautomere Formen sowie Verfahren zu deren Herstellung
CN113717108A (zh) * 2021-08-31 2021-11-30 石家庄圣泰化工有限公司 甲基丙烯酸嘧啶氨基乙酯类化合物的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1766748A (en) * 1930-06-24 S-obatioji osi
US2948725A (en) * 1960-08-09 Flow sheet-process
US2238638A (en) * 1937-12-23 1941-04-15 Standard Oil Dev Co Lubricant and method of manufacturing same
DE1806867C3 (de) * 1968-11-04 1974-07-18 Byk-Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Verfahren zur Herstellung substituierter 4-Hydroxy pyrimidine
GB1336138A (en) * 1969-12-10 1973-11-07 Ici Ltd Process for the production of pyrimidine derivatives
US4052397A (en) * 1976-11-22 1977-10-04 Ciba-Geigy Corporation Process for the production of 2-alkyl or 2-cycloalkyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
CS199503B2 (en) 1980-07-31
YU39994B (en) 1985-06-30
DE2715675A1 (de) 1977-10-27
DK149948C (da) 1987-07-06
NL189351C (nl) 1993-03-16
CH623041A5 (pl) 1981-05-15
YU98677A (en) 1983-01-21
FR2348213A1 (fr) 1977-11-10
CA1076573A (en) 1980-04-29
JPS52128385A (en) 1977-10-27
GB1535466A (en) 1978-12-13
FR2348213B1 (pl) 1978-08-25
DK149948B (da) 1986-11-03
NL189351B (nl) 1992-10-16
JPS6245867B2 (pl) 1987-09-29
IN156347B (pl) 1985-06-29
DD130785A1 (de) 1978-05-03
DE2715675C2 (pl) 1990-12-13
NL7704173A (nl) 1977-10-18
DK169177A (da) 1977-10-17
RO70734A (ro) 1981-11-24
PL197449A1 (pl) 1978-01-16
US4125720A (en) 1978-11-14
NZ183877A (en) 1979-08-31
PL102199B1 (pl) 1979-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0163599B1 (en) Pyrimidopyrimidine derivatives, processes for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use as anti-allergic agents
PL105828B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny
IL92813A (en) Compounds of compressed quinoline system
EP3980013B1 (en) Processes for preparing aminopyrimidine compounds
CA1130283A (en) Theophylline derivatives and process for the preparation of the same
PL102356B1 (pl) A method of producing 4-chloro-5-alkoxycarbonylo-2-methoxy-pyrimidines
US3397208A (en) Method for preparing 4-hydroxy-6, 7-dialkoxy-3-carboalkoxyquinolines and novel 4-chloro-6, 7-dialkoxy-3-carboalkoxyquinolines useful therein
EP0018139A2 (en) Pyrido (2,3-d) pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for preparing the pyrido (2,3-d) pyrimidine derivatives
CN113292506B (zh) 一种2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法
AU652656B2 (en) Method for the preparation of 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines
PL94634B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych arylopiperazynowych pochodnych adeniny
El‐Gazzar et al. One‐Pot Synthesis of Pyrido [2, 3‐d] Pyrimidine‐2‐Thiones and a Study of Their Reactivity Towards Some Reagents
PL119712B1 (en) Process for preparing 6-piperidin-2,4-diaminopyrimidine 3-oxideina
US5081243A (en) Process for producing 3-tetrazolyl pyrido[1,2-a]pyrimidine derivatives
CN105294573A (zh) 一种合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的方法
EP0946550B1 (en) PREPARATION OF [1S-[1a,2b,3b,4a(S*)]]-4-[7-[[1-(3-CHLORO-2-THIENYL)METHYL]PROPYL]AMINO]-3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-3-yl]-N-ETHYL-2,3-DIHYDROXYCYCLOPENTANECARBOXAMIDE
JPS6272666A (ja) ２，３，５―トリメチルピリジン誘導体およびその製法
CA2044796C (en) Process for producing pyrido[1,2-a] pyrimidine derivative
PL92440B1 (en) Beta-amino-alpha-aryloxymethylacrylonitrile - and 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine derivs. useful as antibacterial agents[FR2070070A1]
Löwe et al. Synthesis and Properties of a selenium‐bridged bisquinolone
PL98600B1 (pl) Sposob wytwarzania 8-podstawionych kwasow 2-amino-5-keto-5,8-dwuwodoropirydo/2,3-d/pirymidyno-6-karboksylowych
JPH0212231B2 (pl)
SU504492A3 (ru) Способ получени производных 5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4&#34;,3:4,5)-тиено-(2,3-д)-пиримидина
PL182168B1 (pl) Sposób otrzymywania 5-cyjano-[3,4’-bipirydyn]-6(1H)-onu
JPS6111233B2 (pl)