PL182168B1 - Sposób otrzymywania 5-cyjano-[3,4’-bipirydyn]-6(1H)-onu - Google Patents

Abstract

1. Sposób otrzymywania 5-cyjano-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu o wzorze 1 w reakcji 4-pikoliny ze środkiem formylującym, otrzymanym z dimetyloformamidu i halogenku kwasu nieorganicznego, korzystnie fosgenu, znamienny tym, że na uzyskaną w reakcji formylowania mieszaninę reakcyjną działa się alkoholem R-OH, gdzie R oznacza grupę alkilową C,-C3 lub grupę HOCH2CH2-, po czym na tak uzyskany odpowiedni acetal a-(4-pirydynylo)-P-dimetylo-aminoakroleiny działa się, bez wyodrębniania go z mieszaniny reakcyjnej, α-cyjanoacetamidemw środowisku rozpuszczalnika organicznego z grupy węglowodorów aromatycznych, korzystnie toluenu, wobec stężonego wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 5-cyjano-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu, znajdującego zastosowanie jako półprodukt do wytwarzania leku kardiotonicznego amrinonu.

Z opisów patentowych USA nr 4004012,4072746 i 4137233 znany jest sposób otrzymywania 5-cyjano-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu, polegający na reakcji a-(4-pirydymylo)(P-dimetyloaminoakroleiny z α-cyjanoacetamidem w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym wobec zasadowego czynnika kondensującego, takiego jak alkoholan, dialkiloamidek lub wodorek metalu alkalicznego.

Z opisu patentowego USA nr 4264609 znany jest sposób otrzymywania 5-cyjano-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu w reakcji krystalicznego chlorowodorku chlorku N-[3-dimetyloamino-2-(4-pirydynylo)-2-propenylideno]-N-metylometanaminium z α-cyjanoacetamidem w środowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, na przykład dimetyloformamidu, wobec silnej zasady, takiej jak alkoholan, dialkiloamidek, wodorek lub węglan metalu alkalicznego, na przykład węglan potasu.

Sposoby powyższe wymagają długotrwałego ogrzewania reagentów do temperatury wrzenia oraz stosowania bezwodnych rozpuszczalników i bardzo silnych zasad nieorganicznych. Wyodrębnienie 5-cyjano-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu z mieszaniny poreakcyjnej 'wymaga oddestylowania wysoko wrzącego rozpuszczalnika, co prowadzi do rozkładu związku i jego zanieczyszczenia. Oba z wymienionych wyżej substratów, tojesta-(4-pirydy^ylo)-P-dimetyloammoakroleinę i chlorek N-[3-dimetyloamino-2-(4-pirydynylo)-2-propenylideno]-N-metylometanaminium otrzymuje się w reakcji formylowania 4-pikoliny środkiem formylującym, otrzymanym z dimetyloformamidu i fosgenu lub chlorku fosforylu (Arnold, Coll. Czech. Chem. Commun. 26, 3051 (1961) i 28,863-868 (1963)). Produktem reakcji formylowania wg Arnoldajest mieszanina a-(4-pirydynylo)-p-dimetyloaminoakroleiny i chlorku N-[3-dimetyloamino-2-(4-pirydynylo)-2-propenylideno]-N-metylometanaminium. Ich wyodrębnianie z silnie kwaśnej i żrącej mieszaniny poreakcyjnej jest trudne ze względu na nietrwałość związków i nawet niebezpieczne ze względu na potencjalną wybuchowość mieszaniny.

Znany jest także z opisu patentowego nr DD 234574 sposób otrzymywania 5-cyjano-^^-bipirydyn^OHj-onu, w któiym do mieszaininy po reakcji 4-pikoliny z kompleksem DMF i halogenku kwasowego, zawierającej wg autorów wodzian chlorowodorku N-[3-dimetyloamino-2-(4-pirydynylo)-2-propenylideno]-N-metylometanaminium, dodaje się bezpośrednio α-cyjanoacetamid. Sposób taki nie daje się do wykorzystania na dużą skalę z powodu trudności z

182 168 mieszaniem mieszaniny reakcyjnej, dużego zesmolenia mieszaniny i trudności z wyodrębnieniem produktu końcowego.

Okazało się, że ominięcie opisanych wyżej niedogodności jest możliwe, jeśli produkt reakcji formylowania 4-pikoliny przeprowadzi się przed reakcją z α-cyjanoacetamidem w acetal α-(4-pirydynylo)-β-dimetyloaminoakroleiny.

Sposób otrzymywania 5-cyjano-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że mieszaninę reakcyjną uzyskaną w wyniku reakcji 4-pikoliny ze środkiem formylującym, otrzymanym z dimetyloformamidu i halogenku kwasu nieorganicznego, korzystnie fosgenu, działa się alkoholem R-OH, gdzie R oznacza grupę alkilową. C,-(3, lub grupę HOCH₂CH₂-, po czym na tak uzyskany odpowiedni acetal a-(4-pirydynylo)-P-dimetyloaminoakroleiny działa się, bez wyodrębniania go z mieszaniny reakcyjnej, α-cyjanoacetamidem w środowisku rozpuszczalnika organicznego z grupy węglowodorów aromatycznych, korzystnie toluenu, wobec stężonego wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego.

Reakcję dimetyloformamidu z halogenkiem kwasu nieorganicznego w celu otrzymania środka formylującego i reakcję środka formylującego z pikoliną prowadzi się w znany sposób, np. opisany przez Z. Arnolda w Coll. Czech. Chem. Commun. 26, 3051 (1961) i 28, 863-868 (1963) dla fosgenu i tlenochlorku fosforu lub w opisie patentowym USA nr 4264609. Takjak podano w tych odnośnikach, stosuje się co najmniej trzykrotny nadmiar halogenku kwasu nieorganicznego w stosunku do 4-pikoliny i nadmiar dimetyloformamidu.

Jako halogenek kwasu nieorganicznego w sposobie według wynalazku stosuje się na przykład fosgen COCl₂, tlenochlorek fosforu POCl₃, chlorek tionylu sOCl₂. Korzystnie stosuje się fosgen, zwłaszcza w postaci roztworu toluenowego.

Podstawnik R może być grupąmetylową, etylową, propylową, izo-propylowąlub 2-hydroksyetylową. Korzystnie jako alkohol R-OH stosuje się alkohol etylowy. Rozpuszczalnikiem organicznym z grupy węglowodorów aromatycznych może być rozpuszczalnik taki jak benzen, toluen, ksylen, korzystnie toluen.

Jako wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje się wodorotlenek sodu, potasu lub litu, korzystnie sodu, w stężeniu około 50% wagowych. Stężenie może być nieco niższe lub wyższe niż 50%.

Zgodnie z wynalazkiem produkt reakcji powstaje prawie natychmiast i z wysoką wydajnością ze względu na bardzo wysoką reaktywność acetalu i wypada w postaci osadu soli. Nie prowadzi się ogrzewania mieszaniny reakcyjnej z zewnątrz, ponieważ efekt cieplny zobojętniania obecnego w mieszaninie reakcyjnej kwasu, jak również efekt cieplny egzotermicznej reakcji kondensacji i cyklizacji jest wystarczający do jej prawidłowego przebiegu. Produkt wydziela się przez dodanie do mieszaniny poreakcyjnej wody i lodu, a następnie doprowadzenie pH do około 5-7, po uprzednim ewentualnym zdekantowaniu rozpuszczalnika organicznego i odsączenie osadu, na przykład na wirówce. Nie jest konieczne przeprowadzanie skomplikowanych, trudnych do prowadzenia w skali przemysłowej operacji obróbki typu ekstrakcja czy destylacja. Produkt ma czystość wystarczającą do dalszego stosowania w wytwarzaniu amrinonu.

Wynalazek zostanie zilustrowany za pomocą przykładów wykonania, nie ograniczającyh jego zakresu.

Przykład I

A) Do 77 ml (1 mol) dimetyloformamidu wkroplono 106 g 28% roztworu fosgenu w toluenie (0,3 mola) w temperaturze -10 ·* 0°C. Wypadł żółty osad kompleksu dimetyloformamidu i fosgenu. Następnie, po mieszaniu w tej temperaturze przez około 15 minut odstawiono chłodzenie i do otrzymanej zawiesiny wkroplono 9,3 g (0,1 mola) 4-pikohny z taką szybkością, aby temperatura mieszaniny nie przekroczyła +20°C. Następnie do otrzymanej zawiesiny dodano 60 ml metanolu. Całość mieszano koło 20 minut. W tym czasie temperatura mieszaniny wzrosła do ok. 35°C i powstał klarowny, brunatny roztwór chlorowodorku acetalu.

B) Następnie mieszając do mieszaniny reakcyjnej dodano toluen (200 ml) i a-cyjanoacetamid (20 g, 0,238 mola). Do tak przygotowanej mieszaniny reagentów dodano porcjami 120 g około 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Temperatura mieszaniny reakcyjnej w

182 168 następstwie egzotermicznej reakcji wzrosła do 40°C. Po zakończeniu dodawania wodorotlenku sodu mieszano intensywnie przez dalsze 4 godziny w temperaturze pokoj owej. Następnie do mieszaniny dodano wodę z lodem (500 g) i zakwaszono kwasem octowym do pH 5-6. Odsączono osad przez wirowanie, przemyto go wodąi wysuszono pod próżnią w temp. 50°C. Otrzymano 15 g 5-cyjano-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu, co stanowi wydajność 76% w przeliczeniu na 4-pikolinę.

Dla porównania otrzymano acetal dimetylowy a-(4-pirydynylo)-e-dimetyloaminoakroleiny, poprzez reakcję a-(4-pirydynylo)-e-dimetyloaminoakroleiny (wyodrębnionej z mieszaniny reakcyjnej w sposób opisany przez Z. Arnolda w Collection Czech. Chem. Commun. 26, 3051 (1961) z metanolem wobec kwasu solnego. Współczynnik R_f tak otrzymanego acetalu dimetylowego był taki sam jak współczynnik produktu otrzymanego w punkcie A.

Przykład II

Do 9,05 kg mieszaniny otrzymanej wg sposobu podanego w przykładzie IA z 0,44 kg (4,726 mola (4-pikoliny dodano 3,851 etanolu. Całość mieszano około 30 minut. Nastęnie do reaktora dodano 0,63 kg (7,49 moli)a-cyjanoacetamidu, 6,61 toluenu i porcjami co 10 minut 5,67 kg 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Temperaturę w czasie dozowania utrzymywano w zakresie 35-50°C. Po dodaniu całego wodorotlenku sodowego mieszano przez dalsze 4 godziny. Następnie do mieszaniny poreakcyjnej dodano 23,6 kg mieszaniny wody z lodem. Wyłączono mieszanie i zdekantowano warstwę toluenową. Do pozostałości dodano około 6,41 18% kwasu solnego do pH 6-7, po czym odsączono osad na wirówce i przemyto dokładnie wodą. Po wysuszeniu w suszarce owiewowej w temperaturze nie przekraczającej 50°C otrzymano 0,828 kg 5-cyjano-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu o zawartości 92,9% (wydajność 82,8% w przeliczeniu na 4-pikolinę).

Przykład III

Do 77 ml (1 mol) dimetyloformamidu wkroplono 27,5 ml (0,3 mola) tlenochlorku fosforu w temperaturze < 10°C. Następnie mieszano w tej temperaturze przez około 15 minut, po czym wkroplono 9,3 g (0,1 mola) 4-pikoliny z taką szybkością, aby temperatura nie przekroczyła 20°C. Do otrzymanego gęstego roztworu dodano 60 ml etanolu. Temperatura wzrosła do około 60°C. Całość mieszano 20 minut, a następnie dodano 20 g (0,238 mola) α-cyjanoacetamidu, i 200 ml toluenu. Do tak przygotowanej mieszaniny reagentów dodano porcjami 120 g ok. 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Temperatura mieszaniny reakcyjnej w następstwie reakcji egzotermicznej wzrosła do 38-58°C. Mieszaninę pozostawiono na noc. Następnie dodano wodę z lodem (600 g) i zdekantowano warstwę toluenową. Do pozostałości przy mieszaniu dodano kwas octowy do pH 5-6. Odsączono osad przez wirowanie, przemyto go wodą i wysuszono. Otrzymano 16 g 5-cyjano-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu o zawartości 89,8% (wydajność 72,9% w przeliczeniu na 4-pikolinę).

Przykład IV

Do mieszaniny otrzymanej jak w przykładzie IA z 0,1 mola 4-pikoliny dodano 60 ml etanolu. Całość mieszano około 20 minut. Następnie mieszając dodano toluen (200 ml) i 20 g (0,238 mola) α-cyjanoacetamidu. Do tak przygotowanej mieszaniny reagentów dodano porcjami roztwór 84 g wodorotlenku potasowego w 60 ml wody/. Po zakończeniu dodawania wodorotlenku potasowego mieszano intensywnie przez dalsze 4 godziny. Następnie dodano 500 g wody z lodem i zdekantowano warstwę toluenową. Pozostałość zakwaszono kwasem octowym do pH 5-6, odsączono osad, przemyto go wodą i wysuszono. Otrzymano 18 g 5-cyjano-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu o zawartości 89,6% (wydajność 81,9% w przeliczeniu na 4-pikolinę).

CN

Wzór1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób otrzymywania 5-cyjano-[3,4'-bipirydyn]-6(1H)-onu o wzorze 1 w reakcji 4-pikoliny ze środkiem formylującym, otrzymanym z dimetyloformamidu i halogenku kwasu nieorganicznego, korzystnie fosgenu, znamienny tym, że na uzyskaną w reakcji formylowania mieszaninę reakcyjną działa się alkoholem R-OH, gdzie R oznacza grupę alkilowąC_t-C₃ lub grupę HOCH2CH2-, po czym na tak uzyskany odpowiedni acetal a-(4-pirydynylo)-P-dimetylo-aminoakroleiny działa się, bez wyodrębniania go z mieszaniny reakcyjnej, α-cyjanoacetamidem w środowisku rozpuszczalnika organicznego z grupy węglowodorów aromatycznych, korzystnie toluenu, wobec stężonego wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, żejako alkohol R-OH stosuje się alkohol etylowy.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje się wodorotlenek sodu.