NO860626L - Tumorhemmende (1-benzyl-etylendiamin)-platina(ii)-komplekser. - Google Patents

Description

Det er kjent at forbindelser med følgende formel

Rx = H, alkyl

R2= H, alkyl

har en antitumorvirkning (Journal of Inorganic Biochemistry 11, 1979, sidene 139-149, Biochemie 60, 1978, side 835-850). Videre er det fra det tyske Offenlegungsschrift 34 05 611 kjent antitumorvirksomme forbindelser. Det dreier seg herved om (1,2-difenyl-etylendiamin)-platina(II)-kompleks forbindelser med den generelle formel

hvori restene R^, R2, R3og R^er like eller forskjellige og betyr hydrogen, hydroksygruppen, C-^-Cg-alkoksygrupper eventuelt med halogenatomer eller C-^-C^-alkansulfonyloksygrupper substituerte C2-Cg-alkanoyloksygrupper, eller C^-Cg-alkenoyl-oksygrupper idet minst en av restene R^ R2, R3eller R^ikke er hydrogen, og X betyr ekvivalenten av det fysiologisk tålbare anion.

Oppfinnelsen vedrører de i patentkravet definerte gjenstander.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen har en utpreget antitumorvirkning ved god tålbarhet. Virkningen viser seg spesielt ved følgende dyre- og cellekulturmodeller: Museleukemi P 388, museleukemi L 1210, Cisplatinsensitivt retikulært musecellesarkom M 5076, hormonuavhengige menneskelige brystkreftcellelinje MDA-MB 231.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen endrer resp. hemmer såvel vekst av tilstedeværende tumorceller som også dannelsen av nye tumorceller, videre ødelegger de tilstedeværende tumorceller, resp, fører til deres tilbakedannelse og hindrer resp. svekker dannelsen av metastaser.

I sammenligning til de kjente forbindelsene er forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved sammenlignbar eller overlegen virkning betraktelig mindre toksiske.

De følgende angivelser vedrører foretrukkede utforminger av oppfinnelsen: C^-Cg-alkylgruppene, de forekommende alkoksygrupper og C-^-Cg-alkanoyloksygruppene kan være : rettlinjede eller forgrenede og består fortrinnsvis av 1 til 4 C-atomer. Det samme gjelder også når C,-C,-alkylgrupper er bestanddel av andre funksjonelle grupper (eksempelvis i tilfelle av CX ,-CD,-alkansulfonyloksy eller C,-C,-alkylaminokarbonyl, osv.). Som alkanoyloksy-grupper kommer det spesielt på tale acetoksygrupper. Som halogensubstituenter kommer det spesielt på tale brom, klor, og/eller fluor. Ved trihalogenmetylgrupper dreier det seg fortrinnsvis om trifluormetyl. Fortrinnsvis dreier det seg ved tiofenresten om tienyl-(2)-resten, ved indolresten om indolyl-(3)-resten, og ved imidazolresten om imidazolyl-(4)-resten. Hvis en eller flere av restene R,, R ,R„ eller R. betyr en

1 2 3 4 J alkylgruppe, dreier det seg fortrinnsvis om en metylgruppe, en etylgruppe eller en isopropylgruppe. I tilfelle fenyletylgruppen dreier det seg fortrinnsvis om en fenyletylgruppe. Ved C^-Cg-alkyl-C^-Cg-alkanoylaminogruppen dreier det seg om aminogruppe som ved nitrogenet inneholder C-^-Cg-alkylresten og C-^-Cg-alkanoylresten. Det analoge gjelder i tilfelle av C^-Cg-alkyl-C^-Cg-alkansulfonylaminogruppen.

Spesielt gunstig virkning har slike forbindelser med formel

I, hvori B er en monoklorfenylrest, eksempelvis en 4-klor-fenylrest.

Hvis en eller flere av restene , R^og R^inneholder en karboksygruppe eller en sulfogruppe, kan forbindelsene med formel I også foreligge i form av de tilsvarende salter med fysiologiske tålbare kationer. Som slike kationer kommer det eksempelvis på tale: Kationer av alkalimetaller (Na, K), jordalkalimetaller, (Ca, Mg), kationer av alifatiske mono-, di-, tri-, eller kvartære C,-C, ©-alkylaminer som også kan være substituert med fenyl, NH^ .

Kvis en eller flere av restene Rj-, R, og R_ betyr en ammonium-gruppe eller gruppen (C^-Cg-alkyl), foreligger forbindelsene med formel I i form av salter med fysiologisk tålbare anioner. Derved dreier det seg eksempelvis om slike anioner som også kommer på tale for gruppen X.

Restene X betyr de kjente og vanlige fysiologiske tålbare

og farmasøytisk anvendbare anioner av en- eller flerverdige syrer. Spesielt kommer det eksempelvis på tale anioner av følgende syrer: HBr, HC1, HJ, HN03, H2SC>4 (S04 ), H3P04(HPO^- ), H2C03, (C03 ), kamfersulfonsyre, alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, eksempelvis C,-C,-alkylsulfonsyre

(f. eks. metansulfonsyre, etan-, propan eller heksansulfon-syre). , benzen- eller naftalinsulfonsyre som eventuelt er substituert en eller to ganger med metylgrupper (toluensulfon-

syre, spesielt o- eller p-toluensulfonsyre), alifatiske C^-C^-monokarboksylsyre, som eventuelt er substituert en-, to-eller tre ganger med halogenatomer, (spesielt Cl, F), eksempelvis maursyre, eddiksyre, propionsyre, kloreddiksyre, diklor-eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre), alifatiske C2-C^-dikarboksylsyrer som eventuelt.inneholder en dobbelt-binding (eksempelvis oksalsyre, malonsyre, 2-aminomalonsyre, malonsyrer, som i 2-stilling er substituert med en benzyl-giruppe eller en eller to C-^-C^-alkylgrupper, maleinsyre, fumar-syre, ravsyre), alifatiske monohydroksy- og dihydroksy-mono-karboksylsyrer med 2 til 6, spesielt 2 til 3 karbonatomer, idet det fortrinnsvis dreier seg om a-monohydroksykarboksyl-syrer, som melkesyrer, glycerolsyre eller glykolsyre, alifatiske monohydroksy- og dihydroksy-, di- og trikarboksyl-syre med 3 til 8 karbonatomer, spesielt 3 til 6 karbonatomer som eplesyre, vinsyre, malonsyre, som kan være substituert ved det midtplasserte C-atom med en hydroksygruppe og eventuelt en C1-C4~alkylgruppe, isositronsyre eller sitronsyre, ftalsyre, som eventuelt er substituert med karboksygruppen, (spesielt i 4-stilling), glukonsyre, glukoronsyre, de natur-lige a-aminosyrer (eksempelvis L-asparaginsyre), 1,1-cyklobutandikarboksylsyre, organfosforsyre, som aldose- og ketose-fosforsyrer, (eksempelvis de tilsvarende mono- og difosfor-syrer), eksempelvis aldose-6-fosforsyrer, som D- eller L-glykose-6-fosforsyre, a-D-glukose-l-fosforsyre, D-fruktose-6-fosforsyre, D-galaktose-6-fosforsyre, D-ribose-5-fosfor-syrer, D-fruktose-1,6-difosforsyrer, glycerolfosforsyrer,

(idet fosforsyreresten er bundet til et av de endeplasserte eller til det midtplasserte glyceroloksygenatom), som a, D,L-glycerol-fosforsyre, 3-glycerolfosforsyre, N-fosfonacetyl-asparaginsyre.

Som syrer for anionene X kommer det videre på tale:' Aromatiske karboksylsyrer, som inneholder en eller flere karbon-grupper samt dessuten også C-^-C^-alkoksygrupper og/eller hydroksygrupper. Hvis flere karboksygrupper befinner seg ved den aromariske rest, (eksempelvis benzenringen), står minst to karboksygrupper fortrinnsvis i nabostilling til hverandre. Hvis benzenringen inneholder eksempelvis 4 eller 5 karboksygrupper, kan det oppstå komplekser som per 1 mol av benzen-karboksylsyreanionet inneholde 2 mol av platinakomponenten. To naboplasserte karboksygrupper nøytraliserer resp. 1 mol

av platinakomponentene således at eksempelvis i tilfellet av benzenpantakarboksylsyre de 1- og 2-plasserte samt de 4- og 5-plasserte karboksygrupper avmetter resp. et mol av platinakomponenten (sammen altså 2 mol), mens den fri 3-plasserte karboksygruppe foreligger fritt eller i saltform med et fysiologisk tålbart kation, (eksempelvis alkalikation, spesielt natriumkation). Dette gjelder helt generelt når anionene X dessuten har ekstra syre funksjonen som ikke brukes for av-metningen av-platina. Det analoge gjelder for det tilfellet at benzenheksakarboksylsyre idet her eventuelt 1 mol av denne syre kan avmette 3 mol av platinakomponenten.

Eksempler for slike syrer er: Benzenmonokarboksylsyrer, benzendikarboksylsyrer, benzentrikarboksylsyre, (eksempelvis trimelittsyre), benzentetrakarboksylsyrer, benzenpentakarbok-sylsyrer, benzenheksakarboksylsyrer, syringasyre, orotsyre.

Likeledes kommer det som syrer som danner anionene X på tale aminosyrer, resp. aminosyrederivater, hvis basiske aminogrupper er nøytralisert med syregrupper. Det dreier seg herved eksempelvis om aminosyrer av følgende struktur:

hvori R' betyr hydrogen, en fenylrest, en indolyl-(3)-metyl-rest, imidazolyl-(4)-metylrest, en C^-C-^-alkylgruppe eller en C-^-C^Q-alkylgruppe, som er substituert med hydroksygruppe, en karboksygruppe, en C-^-Cg-alkoksygruppe, en merkaptogruppe, en C x ,-C b,-alkyltiogruppe, en fenylgruppe, en hydroksyfenyl-gruppe, en C^-Cg-alkanoylaminogruppe, eller en C-^-Cg-alkoksy-

karbonylgruppe.

Basiske aminogrupper i 2-stilling er herved nøytrali-sert (acylert) med en vanlig aminosyrebeskyttelsesgruppe, eksempelvis med en C^-Cg-alkanoylrest eller en butyloksykar-bonylrest.

Hvis i overnevnte formel R' er en alkylgruppe, dreier det

seg fortrinnsvis om en C^-Cg-alkylgruppe, som eksempelvis begynner i 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-stilling. (telling begynner ved sammenknytningsstedet av alkylresten med restmolekylet)

en C^-Cg-alkanoylaminogruppe, en imidazolyl-(4)-metylrest eller inneholder en indolyl-(3)-metylrest. Enkelteksempler for slike aminosyrer er: Leucin (fortrinnsvis D- og L-form), valin, (fortrinnsvis D- og L-form), fenylalanin (fortrinnsvis D- og L-form), fenylglycin (fortrinnsvis D- og L-form), alanin, (fortrinnsvis D- og L-form), isoleucin, (fortrinnsvis D-og L-form), asparagin, (fortrinnsvis D- og L-form), lysin (fortrinnsvis D- og L-form), tryptofan, (fortrinnsvis D- og L-form), tyrosin, (fortrinnsvis D- og L-form), ornitin, (fortrinnsvis D- og L-form).

Herved er de basiske aminogrupper blokkert med en vanlig acylaminobeskyttelsesgruppe, spesielt med acetylgruppen eller butyloksykarbonylgrupper.

Formel I omfatter også de mulige enantiomere og diastereomere. Hvis forbindelsene er racemater kan disse på i og for seg kjent måte eksempelvis ved hjelp av en optisk aktiv syre, spaltes i optiske aktive isomere. Det er imidlertid også mulig fra begynnelsen å anvende enantiomere eller eventuelt også diastereomere utgangsstoffer, idet det da som sluttprod-ukt fåes en tilsvarende ren optisk aktiv, resp. diastereomer-forbindelse. Uavhengig av strukturen av resten X har allerede 1- benzyl-etylendiamindelen 1 asymmetrisk karbonatom, og kan derfor foreligge i racematform eller i venstre- resp. høyre-dreiende form. Ekstra former kan oppstå ved forskjellige en-

antiomere resp. diastereomere former av restene X.

Med hensyn til platinaatomet dreier det seg ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I alltid om cis-forbindelsen.

Utgangsaminet II anvendes eksempelvis som racemat som ren høyere- resp. venstredreiende form, eller i annen diastereomer form.

Denne konfigurasjon bibeholdes ved fremstilling av platina-komplekset.

Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene I ifølge oppfinnelsen gjennomføres i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 90°C, fortrinnsvis 10 til 60°C, spesielt 20 til 50°C. Som oppløsningsmiddel kommer det eksempelvis på tale: Vann, C^-Cg-alkanoler (metanol, etanol, tert.-butanol), tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, etylen-glykoldimetyleter, dietylenglykoldimetyleter, samt blandinger av disse oppløsningsmidler, spesielt blandinger med vann.

De to reaksjonskomponentene (platinaforbindelsen og forbindelse II) anvendes fortrinnsvis i ekvimolare mengder. Reaksjons-oppløsningens pH-verdi skal ligge mellom 5 og 7, fortrinnsvis ved pH 6. Innstillingen av pH-verdien foregår spesielt ved tilsetning av alkali, fortrinnsvis vandig natronlut eller kalilut eller eksempelvis også ved hjelp av natriumkarbonat resp. ved tilsetning av syrer, fortrinnsvis vandig saltsyre.

Som tetrahalogen-platina(II)-forbindelse (syre samt kompleks-salter) kommer det på tale de tilsvarende tetrakloro-, tetra-bromo-, og tetrajodoforbindelser. Hvis platina(II)-halogenider anvendes som utgangskomponenter, kommer de samme halogenatomer på tale.

Som enverdige kationer kommer det i betraktning: Alkali-ioner, spesielt natrium og kalium, det kan imidlertid også anvendes litium, rubidium, cesium, likeledes NH^ , NR^ , PR^ eller AsR4<+>, hvori R betyr en C^-Cg-alkylrest eller en fenylrest. To-verdige kationer kan være: Jordalkali-ioner, spesielt Mg2+ og Ca2<+>med også Zn2<+>. Som platina (II) -halogenider

kommer det eksempelvis på tale PtCl2,<p>tBr2og PtJ,,.

Forbindelsen II anvendes enten i form av diamin eller i form

av syreaddisjonssalt: Eksempelvis som monohydroklorid eller dihydroklorid, mono- eller dihydrobromid, mono- eller di-hydrojodid eller som salt med en annen vanlig syre. Spe-

sielt kommer det også de syrer på tale hvis anioner danner resten X. Videre kan diamin anvendes i form av acetater resp.. diacetater, idet det eventuelt før blandingen av reaksjonskomponentene tilsettes kaliumklorid (eksempelvis 2 mol pr 1

mol forbindelse II). Likeledes kan diaminer II anvendes i form av karbonater.

I forbindelser med formel I kan tilstedeværende hydroksygrupper og/eller aminogrupper resp. C^-Cg-alkylaminogrupper av resten B acyleres med C^-Cg-alkanoylgrupper, eller med C-^-Cg-alkan-sulfonsyregrupper. I hydroksygrupper av resten B kan på samme måte også innføres i benzoylgruppen. Denne acylering kan eksempelvis foregå ved hjelp av fosgen, C-^-Cg-alkanoylhalogenider benzoylhalogenider, C-^-Cg-alkansulfonylhalogenider, eller anhydridene av de mettede alifatiske C^-Cg-monokarboksylsyrer, ved temperaturer mellom 10 og 80 C, spesielt 20-30 C, i nærvær av vanlige syrebindende stoffer. Spesielt kommer det som syrebindende stoffer i betraktning alifatiske tertiære aminer som eksempelvis diisopropyletylamin. Som inerte oppløsnings-resp. suspensjonsmidler for acyleringen kommer det eksempelvis på tale: Lavere alifatiske halogenhydrokarboner (kloroform) aprotiske oppløsningsmidler som amider, C^-C^-alkyl-amider og C^-C^-dialkylamider, alifatiske C^-C^-karboksylsyrer, (dimetylformamid, dimetylacetamid), N-metyl-pyrrolidon, dimetylsulfoksyd eller blandinger av disse midler.

Man kan gjennomføre denne acyleringen eksempelvis imidlertid også i et tofasesystem, eksempelvis vann/kloroform,

idet ved hjelp av en anionutveksler fremstilte acylerte platina (II)-kompleks utskiller seg uoppløselig, og blandingen av syreklorid og tertiært amin (diisopropyletylamin) befinner seg i kloroformfasen. Som syrehalogenider kommer det fortrinnsvis i betraktning de tilsvarende kloride bromider eller eventuelt jodider. Som anhydrider kommer det på tale: Benzo-syreanhydrid, samt anhydrider av C^-Cg-karboksylsyrer, eksempelvis symmetriske syreanhydrider som acetanhydrid, propion-syreanhydrid, smørsyreanhydrid.

Utveksling av ligandene X mot andre ligander kan eksempelvis foregå ved hjelp av sølvhalogenidfelling. Hertil omsettes eksempelvis et dihalogen-(1-benzyl-etylendiamin)-platina-(II)-forbindelser med formel I, hvori X betyr halogen, (klor, brom eller jod), i et oppløsnings eller suspensjonsmiddel ved temperaturer mellom 0 til 90°C, fortrinnsvis 10 til 50°C, spesielt 30 til 40°C, fortrinnsvis 40°C, ved sølvsaltene av en annen syre, som tilsvarer betydningen X. Man kan derved imidlertid også anvende som sølvsalt sølvnitrat, (eksempelvis vandig sølvnitratoppløsning), og får et ionisk diaquokompleks med formel

Fra dette kompleks lar det svakt bundne ligand vann seg lett fortrenge ved å raffinere anioner (eksempelvis Cl , Br ) i form

2- (-) 2-av NaCl, KC1, NaBr, KBr, malonat<2->, kloracetat , oksalat<2->,

1,1-cyklobutandikarboksylsyreanion 2-, samt de øvrige anvendte syrerester X, anvendt i form av syren eller deres salter, spesielt deres alkalisalter.

De tilsvarende forbindelser lar seg også fremstille ved omsetning av ekvimolare mengder av HX og nitrat-fritt platina-kompleks (sistnevnte under anvendelse av anionutvekslere i hydroksydform, eksempelvis "Dowex" 1-8X).

2-

En utveksling av avgangsgruppen (eksempelvis SO. resp. oksalatanion 2-) er mulig i tilfelle av sulfato- resp. oksalato-(1-benzyletylendiamin)-platina(II)-forbindelser, også ved omsetning av jordalkalisalter, som inneholder de ønskede X-ligander (eksempelvis glycerolsyre), hvis det dannede kompleks er vannoppløselig og derved muliggjør adskillelsen av det tungt vannoppløselige jordalkalisulfat eller -oksalat. For denne fremgangsmåten egnede X-ligander er fortrinnsvis anionene av hydroksykarboksylsyrer, sulfonsyre, halogeneddiksyrer, sal-petersyrer .

Oppløsnings- resp. suspensjonsmiddelet som ble angitt for frem-stillingsfremgangsmåten av forbindelsene I, kommer også på

tale for utvekslingsreaksjonen. (spesielt egner det seg vann og dimetylformamid, samt videre metanol, etanol, tert.-butanol). Utvekslingsreaksjonen gjennomføres eksempelvis i et pH-område mellom 3 og 7.

Fremstilling av utgangsstoffet med formel II hvori B betyr

en eventuelt substituert fenylrest eller en for B aktuell heterocyklisk rest.

Fremstillingen av disse forbindelser (optisk aktive forbindelser og racemater), kan eksempelvis foregår analogt den kjente fremstilling av benzyletylendiamin (D- og L-form, racemat), ifølge følgende stereospesifikke synteser: Forestring av i fenylkjernen tilsvarende substituert fenylalanin resp. av i g-stilling med en tiofenrest, indolrest eller imidazolrest substituert alanin (D- eller L-form eller racemat) ved tilbakeløpskoking med tienylklorid i metanol. Metylesteren fremkommer som hydroklorid (Heiv. Chim. Acta.

39, 1421 (1956)). Flere ganger metning av metanolisk oppløs-ning med ammoniakk ved -5°C til 0°C, fører til de tilsvarende amider (J. Amer. Chem. Soc. 53, 3183 (1931), J. Biol, Chem. 199, 801 (1952), Inorg. Chem. 18, 206 (179)), idet klorhydro-gen og ester-hydrokloridet delvis forblir bundet til amidet. Under reaksjonsbetingelsene faller det også ut en del som ammoniumklorid, som kan skilles ved fraksjonert krystalli-sering. I tredje reaksjonstrinn reduseres a-aminosyreamidene til diaminene. Dette foregår ved tilsetning av de faste amider til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran, tilbakeløpskoking og etterfølgende hydrolyse. (Heiv. Chim. Acta 38, 2036, 1955, Inorg. Chem. 18, 206, 1979, Gazz. Chim. Ital. 85, 1354, 1955, Bull. Chem. Soc. Jap. 49, 101, 1976) eller til Al(BH4)3i dioksan (fremstillet in situ av NaBH4og A1C13, se J. amer. Chem. Soc. 78, 2582, 1956). Hydro-lyseproduktene av litiumaluminiumhydridet frafiltreres og diaminene isoleres som seig olje ved fjerning av oppløsnings-midlet. De lar seg rense ved destillering under nedsatt trykk, eller ved omsetning med konsentrert saltsyre eller med eterisk saltsyre overføre hydrokloridene. Denne fremgangsmåte kan eksempelvis foregå analogt den måte som beskrives i dissert-asjon av Manfred Schmidt 1984, Universitet Regensburg, side 119-22) .

De for denne syntesemåte anvendte substituerte fenylalaniner kan eksempelvis fåes på følgende måte: I første trinn, en<u>Azlacton-syntese ifølge E. Erlenmeyer jun." kondenseres de med restene R,-, R^ og R^substiuterte benzaldehyder med N-acetyl, resp, N-benzoylglycin i varme under innvirkning av natriumacetat i eddiksyreanhydrid til de umettede azlactoner (oksazoloner) (Org. React. 3, 198 (1946)).

Det annet trinn, overføringen av azlactoner i dé tilsvarende ot/ N-acylamino7kanelsyrer, foregår i to trinn, nemlig over en forsåpning , med fortynnet natronlut og etterfølgende felling med fortynnet saltsyre. Herved er det viktig å unngå såvel sterk syre (J. Org. Chem. Soc. 64, 885, (1942)) resp. basiske betingelser, (J. Biol. Chem. 82, 438 (1929)) som også lang oppvarming (J. Biol. Chem. 82, 438 (1929)), da ellers hydrolyseres primært dannede a/~N-acylamino7kanelsyrer til a-ketosyrer. På grunn av den høye stabilitet av de umettede azlactoner, spesielt 2-fenylazlactoner, lar disse betingelser seg riktignok ikke helt unngå, hvilket gjenspeiler seg eventuelt i lave utbytter.

I tredje reaksjonstrinn reduseres kanelsyren til benzoyl-resp. acetylaminosyrer. Hertil suspenderes kanelsyren i vann og blandes ved værelsestemperatur ved fast natriumamal-gam (Ber. Dtsch. Chem. Ges. 3638 (1899)). Acetyl- resp. benzoylaminosyrene kan deretter etter avdekantering av dannet oppløsning av kvikksølv utfelles med saltsyre.

Hydrolysen av N-benzoylgruppen resp. N-acetylgruppen i siste reaksjonstrinn oppnås ved flere timers koking av syren i 20 % saltsyre. De substituerte aminosyrer faller da ut etter tilsetning av ammoniakk til en svakt sur pH-område. De kan omkrystalliseres fra oppløsning i syren og utfelling med ammoniakk eller natriumacetat.

Denne fremgangsmåte kan eksempelvis foregå analogt den i doktorarbeidet av Manfred Schmidt, 1984, Universitet Regensburg, side 111-114, omtalte måte.

En annen måte er følgende:

I denne til to trinn reduserte syntese omsettes de med restene R , R,., og R. substituerte benzaldehyder med hydantoin (mol-5 d 7

forhold 1:1) og smeltet vannfritt natriumacetat ved 160°C

i løpet av 15 timer, omtrent kvantitativt til de tilsvarende benzaldehydantoiner. Disse stabile, for det meste gulaktige faste stoffer overføres til reduksjon og samtidig ringopp-spaltning med ammoniumsulfid ved 100°C i en røreautoklav i løpet av 60 timer direkte i a-aminosyrene.

Denne fremgangsmåten kan eksempelvis foregå analogt den måte som er omtalt i doktoravhandlingen av Manfred Schmidt 1984, Universitet Regensburg, side 116-119.

De herved anvendte utgangsaldehyder kan eksempelvis fåes fra de med restene Rr, R,, og R_ substituerte benzenderivater ved

b b /

følgende kjente omsetning: Ved behandling med paraformalde-hyd i konsentert saltsyre innføres i klormetylgruppen, deretter hydrolyseres klormetylgruppen ved hjelp av natronlut til hydroksymetylgruppe, (hvis herved blandinger av isomere hydroksymetylforbindelser oppstår, kan disse oppdeles kro-matografisk, eksempelvis med CH2Cl2/eter 1:1), deretter oksyderes deretter hydroksymetylgruppen ved hjelp av nyutfelt, aktivt brunsten til aldehydgrupper. Denne fremgangsmåte kan eksempelvis foregå analogt på den måte som er omtalt i doktoravhandlingen av Manfred Schmidt 1984, Universitet Regensburg, side 115-116.

Benzyletyldiaminene som i fenylkjernen inneholder fri hydroksygrupper fåes hensiktsmessig fra de tilsvarende benzyletylen-diaminer på en eller flere av restene R^, Rg og R^metoksy-grupper, (som kan fremstilles på tidligere nevnt måte), ved eterspaltning med bortribromid, eksempelvis metylenklorid-suspensjon ved -60°C (E. von Angerer, Kabilitationsschrift, Universitet Regensburg, 1983). Hensiktsmessig overføres de således dannede dihydrobromider av hydroksyforbindelsene etter frigjøring av aminene i metanol, resp. etanol med eterisk saltsyre, eller i eter med klorhydrogengass til de tilsvarende dihydroklorider av diaminene (II), hvori B er den med restene Rc-, Rg og R^substituerte fenylgrupper, og i dette tilfellet betyr minst en av restene R,., Rg og R7en hydroksygruppe.

Diaminene II hvori R1eller R og R2 betyr C^-Cg-alkylgrupper, benzylgrupper eller fenyletylgrupper, fåes av de tilsvarende a-aminosyreaminer hvis fremstilling i steden for ammoniakk anvendes C^-Cg-alkylamin, en C-^-Cg-dialkylamin, benzylamin eller fenyletylamin. Derved er det eventuelt fordelaktig

å beskytte a-aminogruppen med den anvendte a-aminosyre med en vanlig beskyttelsesgruppe (eksempelvis benzyloksykarbonyl-resten). Omsetningen av den således dannede beskyttelse av a-aminosyrer med aminet HNR^R2foregår hensiktsmessig på kjent måte i nærvær av en hydroksysulfinimid, og dicykloheksylkarbodiimid.

a-aminobeskyttelsesgruppen avspaltes deretter før reduksjonen LiAlH^på kjent måte acidolytisk (eksempelvis ved mettet brom-hydrogenoppløsning i iseddik). Blir derimot i tilfellet av benzyloksy karbonylresten (som beskyttelsesgruppe for a-aminogruppen) denne ikke på forhånd avspaltet, men direkte ved be-skyttede syreamid redusert med LiAlH^, får mam tilsvarende aminer med formel II, hvori resten R^er en metylgruppe (R^= H, R^, R2= H, C-^-Cg-alkyl, benzyl eller fenyletyl) . Aminer med formel II hvori R^og/eller R4er C^-Cg-alkylgrupper (R1og R2 har den her angitte betydning), kan eksempelvis fåes på kjent måte også ved mono- og dialkylering av de tilsvarende syreamider med formel B-CH -CH-CO-NR,R„

NH

og etterfølgende reduksjon av LiAlH^. For fremstillingen av diaminene II hvori R^resp. R^ og R^eller R^og R^er metylgrupper, mono- resp. dimetyleres de tilsvarende a-amino-syreamider eller de tilsvarende diaminer eksempelvis med klor-maursyremetylester (Bull. Chem. Soc. Jpn. 53, 2275 (1980)) resp. ved reduktiv alkylering med formaldehyd i nærvær av roaur-syre, (Org. Synth. Coll. Vol. III, 723) hvis reduksjon med litiumaluminiumhydrid på vanlig måte (eksempelvis ifølge doktorarbeidet av Manfred Schmidt, Universitet Regenburg 1984, side 121) gir de substituerte diaminer II. Ved denne reaksjon

overføres samtidig maursyremetylester-resten til en metylgruppe. For innføring av fire metylgrupper på stedene R^,

R2, R3og R4 alkyleres reduktivt diaminene II med R.^R2, R3, R4= H, med formaldehyd/maursyre (Org. Synth. Coll. Vol. III, 723) .

Diaminer II, hvori R1og R^er isopropylgrupper syntetiseres eksempelvis idet man overfører dem på kjent måte med aceton til Schiffske baser, og reduserer disse med litiumaluminiumhydrid. En isopropylgruppe på stedet R3, kan også innføres idet den kondenserer aminogruppen av a-aminosyren med aceton, overfører disse derivater på omtalt måte med natriumborhydrid til diaminene II (sml. doktoravhandlingen av Manfred Schmidt 1984, Universitet Regensburg, side 119-122). Derved reduserer imingruppen til en isopropylgruppe. Tilsvarende innføres benzyl- eller fenyletylgruppen ved stedet R3 idet man kondenserer aminogruppen av a-aminosyrederivater med benzaldehydet eller acetofenon og deretter reduserer med LiAlH4.

Fremstillingen av slike diaminer med formel II hvori B betyr en av de angitte heterocykliske rester kan eksempelvis foregå fra tilsvarende heterocykliske aldehyder (eksempelvis tienyl-(2)-aldehyd) eller en tilsvarende eter og cyklisk aminosyre (dvs. derivater av alanin, idet alaninene i B-stilling er substituert med en tilsvarende heterocyklisk rest), etter overnevnte metoder.

Ved acylering kan i OH-grupper eller aminogrupper som befinner seg ved fenylresten av diaminene II innføres i C^-Cb,-alkanoyloksygrupper. (fenoliske hydroksygrupper kan

også overføres i benzoyloksygrupper). Acyleringsreagenser er derved syrehalogenider av alifatiske C-^-Cg-karboksylsyrer, for overveiende syreklorider samt benzoylklorid for CgHt-COO-substituenter. Også de tilsvarende syreanhydrider kan anvendes, eksempelvis acetanhydrid for dannelse av CH3COO-substituenter. Tilsvarende innføres C-^Cg-alkansulfonylsub-stituentene sistnevnte eksempelvis ved hjelp av de tilsvarende

sulfonsyreklorider. Ved disse acyleringer beskyttes de alifatiske aminofunksjoner hensiktsmessig ved imindannelse, eksempelvis med benzaldehyd. Etter acyleringen kan imingruppen eksempelvis tilbakespaltes ved hydrolyse med for-

tynnet HC1 til aminogruppen.

Til fremstilling av forbindelser som i resten B har en karboksyl-funksjon eller en karbonylfunksjon, gåes det ut fra de tilsvarende metylenoksy-alkyl-forbindelser. Eterbindingen i Cr^OCH^-substituentene forblir uendret under den samlede syn-tesevei. På trinnet av diamin II gjennomføres eterspaltningen til CH^OH-forbindelser med omtalt. Med sterk oksydasjonsmiddel eksempelvis med CrO^, kan man overføre CI^OH-gruppen til karboksylgruppen. Karboksylgruppen kan ved nøytralisering ved baser overføres til karboksylatsalter av fysiologisk tålbare kationer, eksempelvis med alkalihydroksyder, spesielt NaOH,

KOH eller jordalkalihydroksyder, spesielt Mg(OH)2, Ca(OH)2.

I steden for alkali- og jordalkalihydroksyder kan det også anvendes andre alkalisk reagerende stoffer, eksempelvis karbonater. Også ammoniumioner NH.<+>som substituerte ammoniumioner NR^ (R = hydrogen, C-i^-Cg-alkyl, fenyl eller benzyl)

kan innføres enten ved omsetning av karboksylforbindelser med de tilsvarende aminer eller ved ioneutveksling med ioneut-vekslere i NR4<+->form.

Ved hjelp av C-^-Cg-alkoholer lar karboksylgruppene seg fores-tre og ved omsetning med ammoniakk eller aminer NR^( R = hydrogen, C^-Cg-alkyl) overføre i de tilsvarende syreamider.

Ved innvirkning av vannuttrekkende midler, f. eks.<p>2°5

oppstår av karbonylaminogruppen cyanogruppen.

Ved den skummende oksydasjon av de som omtalt ovenfor dannede forbindelser av typen II med CH2OH-grupper, eksempelvis ifølge Oppenauer med aceton/aluminiumisopropoksyd, danner det seg formylderivater. Anvender man ved fremstilling en eter-substituent CHR-0-CH3(R = C^-Cg-alkyl), så lar de tilsvarende forbindelser ved eterspaltning og oksydasjon av de dannede alkoholiske grupper seg omdanne til de C^-Cg-karbonylsubsti-tuerte forbindelser.

Amino-substituentene NR2(R = hydrogen, C-^-Cg-alkyl) , inn-føres idet man begynner syntesen fra diaminer med de tilsvarende aminosubstituenter, beskytter substituentene imidlertid, hvis de dessuten inneholder NH-bindinger ved benzoyl-ering, eksempelvis med benzoylklorid. Benzoylgruppene med aminosubstituentene reduseres riktignok under LiAlH^-reduksjonen til benzylgrupper. Disse kan imidlertid avspaltes hydrogenolytisk, eksempelvis under innvirkning av hydrogen ved hjelp av katalysatoren platina på karbon. Ved alkylering kan NH-gruppen av aminosubstituentene omdannes til NR-grupper (R = C-^-Cg-alkyl) . Ved uttømmende alkylering eksempelvis med dimetylsulfat eller ved surgjøring av sterke syrer som saltsyre eller svovelsyre, lar alle aminosubstituentene NR2seg overføre i de tilsvarende ammoniumsubstituenter NR^, hvori R kan være hydrogen, C^-Cg-alkyl. Aminogrupper NH2og NHR

(R = C-^-Cg-alkyl) , kan dessuten inneholde 1 eller 2 H-atomer, kan ved acylering som omtalt ved OH-forbindelsene-.omdannes til de monoacylerte substituenter NHCHR' og NRCOR' (R' = C-^-Cg-alkyl) . Dette foregår etter fremstilling av kompleksene I, hvori de koordinerte NH2~grupper av etylendiaminomolekyl-delen overfor acyleringsmiddelet har en sterk redusert reak-tivitet. I steden for acyleringsmidler kan det også anvendes sulfonyleringsmidler under dannelse av C^-C^-alkansulfonyl-amino-grupper.

Oksydasjonen av en aminogruppe ved den aromatiske ring av benzylsubstituentene B, kan foregå ved hjelp av metoden angitt i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Stick-stoffverbindungen I, del I, Thieme-Verlag Stuttgart, 1971, side 843-849, eksempelvis med persyrer, som peroksydisvovel-syre (eksempelvis ammoniumperoksyddisulfat), peroksymonosvovel-syre, peroksyeddiksyre, peroksytrifluoreddiksyre, peroksy-maleinsyre. Reaksjonen kan eksempelvis gjennomføres i svovel-

syre, iseddik eller halogenerte hydrokarboner, (CH2C12)

ved temperaturer mellom 10 og 150°C, fortrinnsvis 10-80°C, spesielt 10-20°C.

Sulfogruppen overlever i form av SO^-anionet de til diaminet II og platinakomplekset I førende reaksjonstrinn. De kan ved surgjøring med sterke syrer overføres til SO^H-formen. Tilsetning av baser eller alkalisk reagerende stoffer i de tilsvarende sulfonater med fysiologisk tålbare kationer (analogt karboksylater) . Forestringen av sulfogruppen C-^-Cg-alko-holer eller amidering med ammoniakk, primære aminer RNH2og sekundære aminer R2NH (R = C-^-Cg-alkyl) fører på trinnet av diaminet II til sulfonsyreestere og sulfonsyreamider med substituentene S03R, S02NH2, S02NHR, S02NR2.

C^-Cg-alkansulfonyl-substituentene tilstede i benzaldehyd ved reaksjonsbegynnelsen angripes ikke ved reaksjonen under dannelse av diaminer II og platina-komplekset I.

Til ytterligere forklaring henvises til fremstillingen av

noen utgangsforbindelser med formel II i tilknytning til eksemplene 17 - 25, samt til diplomarbeidet av Ulrich Holzinger "Synthese und Untersuchung von N-alkyl substituierten tumor-hemmenden 1,2-diamino-3-fenylpropan-dichloroplatin(II)-komp-lexen", fagområde kjemi-farmasi, Universitetet i Regensburg 1985. Fremstillingen av andre utgangsstoffer kan foregå

på analog måte.

Utgangsforbindelser II hvori B er 4-klor-fenylresten og restene R^, R2, R^ og R^er hydrogen, kan eksempelvis fremstilles som følger (fremstillingen av andre utgangsstoffer kan foregå analogt) :

4-klorfenylalaninmetylester-hydroklorid:

0,14 mol (10 ml, 16,5 g) tionylklorid dryppes ved -5°C til 100 ml metanol. Etter tilsetning av 0,11 mol (22 g), 4-klor fenylalanin oppvarmes 15 timer under tilbakeløp. Etter fjerning av oppløsningsmidlet tørkes det hvite residu i høyvakuum.

Omsetningen foregår kvantitativt. Esterdannelsen kan følge IR-spektroskopisk ved opptreden av et bånd ved ca. 1750 cm ^. produktet anvendes uten ytterligere rensning i neste trinn.

4-klorfenylalaninamid:

0,1 mol (25 g) 4-klorfenylalaninmetylester-hydroklorid opp-løses i 250 ml metanol. Deretter innføres ved 0°C med ammoniakk flere ganger til hver gang til metning. Omsetningen av-sluttes etter 4 dager. Oppløsningsmidlet fjernes og det hvite residu tørkes. Produktet anvendes i denne form i neste trinn.

1,2-diamino-3-(4-klorfenyl)propan:

0,1 mol (20 g) 4-klorfenylalaninamid resp. -hydroklorid haes i småporsjoner til en godt omrørt suspensjon, av 0,3 mol LiAlH^i 250 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen omrøres 24 timer under tilbakeløp, og hydrolyseres deretter under is-avkjøling dråpvis med 1,2 mol 1^0. Etter 1 ytterligere times omrøring ved værelsestemperatur frafiltreres fra det som slam-aktig faststoff dannede hydrolyseprodukt. Dette residu ekstraheres 24 timer med 125 ml tetrahydrofuran. Filtratet og ekstraktet forenes.

1,2-diamino-3-(4-klorfenyl)propan-dihydroklorid (utgangstoff

II) :

Fremstillingen kan foregå etter to forskjellige metoder:

a) De forenede tetrahydrofuran-oppløsninger (filtratet og ekstrakt) inndampes til halvparten, og blandes deretter

dråpvis etter isavkjøling med konsentrert HC1. Det utfelte dihydroklorid frafiltreres og tørkes.

b) De forenede tetrahydrofuran-oppløsninger inndampes og det oljeaktige residuet oppløses i 5-10 ml abs. etanol. Deretter blandes under isavkjøling og sterk omrøring

med 20 ml eterisk saltsyre dråpvis. Kydrokloridet utskiller seg etter tilsetning av 20 ml eter ved -40°C

som fint, hvitt fast stoff (sm.p. 249-252°C, spaltning fra 240°C).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er egnet til fremstilling

av farmasøytiske sammensetninger. De farmasøytiske sammensetninger resp. medikamenter kan inneholde en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller også blandinger herav med andre farmasøytiske virksomme stoffer. Til fremstilling av farmasøytiske tilberedninger kan det anvendes de vanlige farmasøytiske bære- og hjelpemidler. Legemidler kan f. eks. anvendes enteralt, parenteralt, (eksempelvis intravenøst, intramuskulært, subkutant) eller oralt. Eksempelvis kan administreringen foregå i form av tabletter, kapsler, piller, drageer eller tapper. Som liquida kommer det eksempelvis på tale: Oljeaktige eller vandige oppløsninger eller suspensjoner (eksempelvis i sesam- eller olivenolje), emulsjoner, inji-serbare, vandige og oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner. Videre kan det eksempelvis fremstilles tørrampuller, som som virksomt stoff inneholder forbindelsene I ifølge oppfinnelsen idet før bruk innholdet av slike tørrampuller oppløses eksempelvis i fysiologisk kokesaltoppløsning eller blandinger av fysiologisk kokesaltoppløsning og eksempelvis dimetylsulfoksyd.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser eksempelvis på M 5076 retikulumcellesarkom (mus), på P 388-leukemi (mus) og på

L 5222 leukemi (rotte), og på den menneskelige MDA-MB 231-brystkreftcellelinje en god antitumorvirkning. Eksempelvis oppnås med forbindelsene ifølge eksempel 4 ved retikulumcellesarkom (mus) ved subkutan administrering med en dose på 30,0 mg/kg legemsvekt/mus en tilbakegang av utgangstumorstørrelse, Ved undersøkelse på en hormonuavhengig menneskelig mammatumor-cellelinje, MDA-MB 231 (se doktoravhandling av Manfred Schmidt, Universitet Regensburg 1984, side 78, 168ff) viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen in vitro eksempelvis i konsentrasjoner mellom 1-5 . 10 - 6 mol/liter, spesielt 1,3-2,5 . 10 — 6 mol/ liter en 50 %-ig veksthemming på denne cellelinje. Samme størrelsesorden ligger hemmingen av £ ^H/-tymidininnbygning.

I cellekulturforsøk med museleukemi L 1210 viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksempelvis i doseringer mellom 0,01 - 0,2 yg/ml en 50 %-ig veksthemming.

Virkningsretningen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er sammenlignbar med de kjente middel cisplatin. Ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen er eksempelvis imidlertid de toksiske bivirkninger betraktelig mindre.

Den laveste, allerede virksomme dosis på retikulumcellesarkom hos mus er eksempelvis 5 . 3,2 mg/kg intraperitonealt. Som generelt dosisområde for virkningen (retikulcellesarkom/ mus) kommer det eksempelvis på tale: 3,2 - 3 0,0 mg/kg intraperitonealt resp. intravenøst, spesielt 15 mg/kg.

Indikasjonen, hvortil forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan komme i betraktning: Tumorsykdommer, spesielt mammacarcinom, leukemi, retikulumcellesarkom, videre ovarial-, prostata og endometriumsarkom.

De farmasøytiske tilberedningene inneholder vanligvis mellom 100 til 200, fortrinnsvis 150 mg av de aktive komponenter ifølge oppfinnelsen.

Administreringen kan eksempelvis foregå i form av tabletter, kapsler, piller, drageer, tapper, salver, geleer, kremer, pulvere, støvepulvere, aerosoler eller i flytende form. Som flytende anvendelsesformer kommer det eksempelvis på tale: Oljeaktige eller alkoholiske resp. vandige oppløsninger,

samt suspensjoner og emulsjoner. Foretrukkede anvendelsesformer er tabletter, som inneholder mellom 100 og 200 mg eller oppløsninger som inneholder mellom 0,02 til 0,04 % av aktivt stoff.

Enkeltdoser av de aktive komponeter ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis ligge

a) ved oral legemiddelformer mellom 100 til 200 mg, fortrinnsvis 150 mg, b) ved parenterale legemiddelformer (eksempelvis intra-venøst, intramuskulært) mellom 100 til 200 mg/m 2legemsoverflate, fortrinnsvis 150 mg/m 2 legemsoverflate, c) ved legemiddelformer i rektal eller vaginal applikasjon mellom 1 til 5 %, fortrinnsvis 2,5 %, d) legemiddelformer til lokal applikasjon på hud og slimhud (eksempelvis i form av oppløsninger, lotioner, emulsjoner,

salver, osv), mellom 1 til 5 %, fortrinnsvis 2,5 %.

(Dosene er resp. referert til fri base).

Eksempelvis kan det anbefales 3 ganger daglig 1 til 4 tabletter med et innhold fra 100 til 200 mg virksomt stoff eller eksempelvis ved intravenøs injeksjon 1000 ml med en virksomt stoff-innhold tilsvarende 100 til 20 0 mg/m 2 legemsoverflate. Ved oral administrering er den minimale daglige dose eksempelvis 300 mg, den maksimale daglige dose ved oral administrering skal ikke ligge over 800 mg.

Den akutte toksisitet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen

på mus (uttrykt ved LD 50 mg/kg, metode ifølge Miller og Tainter, Proe. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 (1944) 261) ligger eksempelvis ved intraperitoneal applikasjon ved 464 mg/kg.

<

Legemidlene kan anvendes i humanmedisinen og i veterinær-medisinen alene eller i blanding med andre farmakologiske aktive stoffer.

Eksempler

Generell forskrift til fremstilling av cis-diamin-dikloro-platina(II)-komplekser med formel

hvori B har betydningen ifølge krav 1.

Eksempel 1 til 16 av tabell 1.

1 mMol (415 mg) kaliumtetrakloroplatina(II) oppløses i 5 ml vann. Reaksjonskolben beskyttes med aluminiumfolie mot lys-innfall. Under omrøring tildryppes ved værelsestemperatur en oppløsning av 1 mMol av forbindelsene II (som di- resp. monohydroklorid) i 5 ml vann. Oppløsningen oppvarmes til ca. 50°C, pH-verdien innstilles med 0,5 N NaOH på ca. 6, og kontrolleres ved hjelp av et pH-meter, resp. pH-indikatorpapir, og holdes eventuelt ved tilsetning av 0,5 N NaOH ved 6. Etter ca. 5 timer frafiltreres fra utfellingen, og vaskes med mye H20 og etanol. De for det meste gule faste stoffer tørkes

i høyvakuum ved 80°C. Det ofte ennå orange filtrat omrøres ennå 20 timer idet det faller ut ennå betraktelig mengder utfelling. Etter fornyet frafiltrering, gjentas prosessen delvis en ytterligere gang. De fremstilte kompleksforbindelser er oppført i tabell 1. Sm.p. av alle i tabell 1 oppførte platinakomplekser ligger over 250°C.

Hvis i tabell 1 ikke er angitt noe annet, dreier det seg ved kompleksene resp, om DL-formene (racematene).

Kompleksene som er oppført i tabell 1 har en lysegul farve.

Eksempel 17-25.

Generell fremstillingsforskrift:

Det fremstilles heretter de i tabell 2 oppførte platina(II)-komplekser med følgende formel:

Kompleksene fåes som lysegule, finkrystallinske pulvere som opplader seg meget lett elektrostatisk. De er eksempelvis uoppløselige i 1^0, eter, eddikester og lignende midler,

mens den lille oppløselighet øker i CHC13, CH2C12, aceton, metanol og etanol med antallet av alkylsubstiuenter ved nitrogen.

Godt oppløselig er komplekser i dimetylformamid og dimetylsulfoksyd.

Kompleksene ifølge eksempel 17, 20, 21, 23, 24, 25 og 26 fremstilles som følger: 1 mMol (415 mg) kaliumtetraklorplatinat(II) oppløses i 5 ml vann. Under omrøring tilsettes ved værelsestemperatur dråpe-vis en nøytralisert oppløsning (pH 6-7) av 1 mMol ligand (diamin eller diamin-dihydroklorid) i 5 - 10 ml vann. Oppløs-ningen oppvarmes til ca. 50°C, og pH-verdien kontrolleres løpende. Hvis nødvendig etterinnstilles den med 1 N HC1, resp. IN HaOH på pH 6.

Etter 10-30 minutter begynner det å falle ut en lysegul utfelling.

Etter 4-5 timers omrøring, frafiltreres det inntil da dannede faste stoff, vaskes med meget vann og litt (0,5 ml) etanol. De gule, faste stoffer tørkes i høyvakuum ved 8 0°C. Det ennå orangefarvede filtrat omrøres videre ved værelsestemperatur idet det ofte bare fremkommer mindre mengder av ytterligere produkter. Kompleksene ifølge eksemplene 17, 23, 24, 25, smelter over 250°C. Platina-komplekset ifølge eksempel 21 spalter seg ved 190°C, platinakomplekset ifølge eksempel

26 smelter ved 175°C.

Kompleksene ifølge eksempel 18, 19, 22, 27 og 28 fremstilles som følger: 1 mMol (415 mg) ^PtCl^oppløses i 5 ml vann og dryppes under omrøring til en oppløsning av 1 mMol ligand-diamin i 6 ml dimetylformamid. Skulle noe ligand falle ut, tilsettes mere dimetylformamid (ca. 5-10 ml). Etter tilsetning av 1 ml dimetylsulfoksyd endrer farven seg i løpet av 10 minutter fra orange mot gult. Ved værelsestemperatur inndamper man i høyvakuum, og blander det oljeaktige residu med ca. 50 ml vann. De gule komplekser faller med en gang ut og blir etter lengre røring ved værelsestemperatur (ca. 1 dag) krystallinske. De faste stoffer frasuges, vaskes med mye vann og litt etanol og tørkes i høyvakuum ved 8 0°C. Kompleksene ifølge eksemplene 18 og 19 smelter ved over 250°C. Kompleks ifølge eksempel

22 spalter seg ved 210°C. Kompleksene ifølge eksemplene 27

og 28 smelter ved 125 resp. 110°C.

Fremstilling av utgangsaminer for eksemplene 17 - 288

a) ( S)- 2- amino- l- N- metylamino- 3- fenylpropan.

Under isavkjøling haes i småporsjoner 10 mMol (1,78 g) (L) -

fenylalaninmetylamid til en omrørt suspensjon av 30 mMol (1,14 g) LiAlH^i ca. 50 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen oppvarmes 24 timer under tilbakeløp. For å hydrolysere overskytende LiAlH4tilsetter man etter avkjøling til 0°C dråpvis 120 mMol (2,16 ml) vann. Man frafiltrerer over en Nutsch og inndamper filtratet. Residuet ekstraheres natten over med 150 ml tetrahydrofuran i en Soxhlet-apparatur. Man forener ekstraktet med filtratet, og avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum. Det svakt gulaktige råprodukt destilleres i høy-

-4 o

vakuum (10 torr) ved 75 C luftbadtemperatur. Dihydroklori-dets sm.p. 89°C.

Det her anvendte (L)-fenylalanin-metylamid fåes som følger:

50 mMol (8,96 g) (L)-fenylalaninmetylester oppløses i 75 ml abs. metanol og avkjøles i is-kokesaltbad ved -10°C. Deretter mettes oppløsningen med tørr metylamin (kokepunkt -7°C) og omrøres natten over. Avkjølingen og innføringen gjentar man to ganger. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum og den dannede oljeaktige produkt omkrystalliseres med en eddikester-eterblanding (1:1). Ved henstand ved -20°C utkrystalli-seres hvitt, fast stoff ved sm.p. 57°C. b) ( S)- 2- amino- l- N, N- dimetylamino- 3- fenylpropan.

Fremstillingen fra 12,5 mMol (3,41 g) (L)-fenylalanindimetyl-amid-hydrobromid (fremstilling er angitt nedenfor), og 37,5 mMol (1,42 g) LiAlH^gjennomføres analogt a). Høyvakuum-destillering ved 100°C/10 ^ torr (luftbadtemperatur). Den dannede forbindelse er en farveløs olje.

N- benzyloksykarbonyl-( L)- fenylalanin.

100 mMol (16,51 g) (L)-fenylalanin oppløses i 50 ml 2-N

NaOH, avkjøles i isbad og blandes dråpvis med 106 mMol (15,04 ml) klormaursyrebenzylester. Man omrører 3 0 minutter ved værelsestemperatur. Faller med en gang produktet ut tilsettes så meget vann inntil det er oppnådd en klar oppløsning. Man tildrypper 4-N saltsyre inntil sur reaksjon (pH = 4), og utryster tre ganger med eddikester. De organiske faser tør-kes over natriumsulfat og befries for oppløsningsmiddel i vakuum. Man får et farveløst oljeaktig produkt. Det oppløses i 200 ml kloroform, utfelles ved tilsetning av 400 ml petrol-eter kaldt, og frasuges i en stor Nutsch. Farveløse krystaller .

Benzyloksykarbonyl-( L)- fenylalanin- dimetylamid.

20 mMol (5,99 g N-benzyloksykarbonyl-(L)-fenylalanin og 24

mMol (2,76 g) N-hydroksysuccinimid oppløses i 30 ml kloroform og dannes under isavkjøling og omrøring med 22 mMol (4,34 g) dicykloheksylkarbodiimid oppløst i ca.. 10 ml kloroform. Etter 10 minutters omrøring avkjøles i et is- og kokesaltbad til -10°C og tilsettes 20 mMol (0,90 g) kondensert tørr dimetylamin (kokepunkt +7°C?. Man omrører 24 timer idet man lar kjølebadet langsomt opptine. Den dannede utfelling frafiltreres og filtratet vaskes i rekkefølge med hver gang 20 ml 2-N saltsyre, mettet NaHC03-oppløsning og vann. Etter tørkning over natriumsulfat og fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum, får man et oljeaktig produkt. Det destilleres ved 240°C luftbadtemperatur i høyvakuum (10 -4 torr). Farveløs, meget seigt-flytende olje.

( L)- fenylalanin- dimetylamid- hydrobromid.

13 mMol (4,28 g) benzyloksykarbonyl-(L)-fenylalanindimetyl-amid overhelles med 10 ml iskald mettet HBr - iseddikoppløs-ning (40 %-ig), og omrøres ved værelsestemperatur i 60 minutter. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum. Det farveløse olje aktige produkt blandes med ca. 150 ml eter og hensettes 15 timer ved -20°C. Det danner seg et hvitt, krystallinsk fast stoff. Det suges fra, tørkes og anvendes til den videre rensning til den etterfølgende reduksjon. c) ( S)- 2- amino- l- N- isppropylamino- 3- fenyl- propan.

Fremstillingen av 20 mMol (5,75 g) (L)-fenylalanin-isopropyl-amid-hydrobromid (fremstilling se nedenfor), og 60 mMol (2,28 g) LiAlH^gjennomføres analogt a). Høyvakuumdestillering ved 145°C/10<-4>torr (luftbadtemperatur). Aminet er en farveløs olje.

N- benzyloksykarbonyl-( L)- fenylalaninisopropylamid.

20 mMol (5,99 g) N-benzyloksykarbonyl-(L)-fenylalanin og 24 mMol (2,76 g) N-hydroksysuccinimid oppløses i 30 ml kloroform og blandes under isavkjøling og omrøring ved 2 mMol (4,54 g) dicykloheksylkarbodiimid oppløst i ca. 10 ml kloroform. Etter 10 minutters omrøring ved værelsestemperatur tilsettes 20 mMol (1,71 ml) isopropylamin. Etter 24 timer frafiltreres den dannede utfelling, og filtratet vaskes i rekkefølge med 20 ml fortynnet saltsyre, mettet NaHCO^-oppløsning og vann. Det etter tørkning over natriumsulfat og avdestillering av opp-løsningsmidlet dannede vokslignende residu omkrystalliseres med eddikester/petroleter. Farveløst krystallinsk stoff.

( L)- fenylalanin- isopropylamin- hydrobromid.

20 mMol (6,81 g) N-benzyloksykarbonyl-(L)-fenylalaninisopropylamid overhelles med 15 ml iskald, mettet KBr-oppløsning

(ca. 4 0 %-ig) og omrører 6 0 minutter ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum. Det farveløse oljeaktige produkt dannes med ca. 150 ml eter, og hensettes 15 timer ved -20°C. Det danner seg et meget hygroskopisk hvitt, krystallinsk, fast stoff. Det frasuges over en Nutsch, tørkes og anvendes uten ytterligere rensning til den etterfølgende reduksjon. (farveløse krystaller).

d) (S)-2-N-metylamino-l-(N-(S)-1-fenyletylamino)-3-fenylpropan

Fremstillingen fra 18,2 mMol (7,30 g) N-benzyloksykarbonyl-(L)-fenylalanin-(S)-lefenyletylamid (fremstilling se nedenfor) og 164 mMol (6,22 g) LiAlH^gjennomføres analogt a). Det hydrolyseres under isavkjøling med 656 mMol (11,8 ml) vann.

I høyvakuum avdestillerer først den dannede benzylalkohol

(ca. 100°C). Diaminet kokes ved ca. 150°C/10~<4>torr (luftbadtemperatur). Farveløs olje.

N- benzyloksykarbonyl-( L)- fenylalanin-( S)- 1- fenyletylamid.

Fremstilling fra 20 mMol (5,99 g) N-benzyloksykarbonyl-(L)-fenylalanin, 24 mMol (2,76 g) N-hydroksysuccinimid, 22 mMol (4,54 g) dicykloheksylkarbodiimid og 20 mMol (2,53 g) (S)-1-fenyletylamin foregår analogt c). Farveløst fast stoff sm.p. 99°C.

e) 1- amino-( S)- 2- N- metylamino- 3- fenylpropan.

Til en isavkjølt suspensjon på 90 mMol (3,41 g) LiAlH^ i

100 ml tetrahydrofuran haes i små porsjoner 10 mMol (2,36 g) N-etyloksykarbonyl (L)-fenylalaninamid (fremstilling fra (L)-f enylalaninamid og klormaursyreetylester i nærvær av l^ a^ CO^

i isbad). Det oppvarmes 24 timer under tilbakeløp. Det hydrolyseres under isavkjøling med 360 mMol (6,50 ml)vann. Videre opparbeidelse analogt a). Det destilleres ved 75°C luftbadtemperatur i høyvakuum, (10 -4 torr). Farveløs væske. Hydrokloridets sm.p. 160°C.

f) 1- amino-( S)- 2- N, N- dimetylamino- 3- fenylpropan.

I 100 mMol (3,85 ml) 98 %-ig maursyre oppløses 20 mMol (3,38 g)

(L)-fenylalaninamid under omrøring, blandes med 60 mMol (4,47 ml) 37 %-ig vandig formaldehydoppløsning. Det oppvarmes kort til det starter karbondioksydutvikling (ca. 2 til 3 minutter) og videreomrøres deretter uten varmetilførsel. Stopper gass-utviklingen, oppvarmes ennå 15 minutter under tilbakeløp ved

100°C. Etter avkjøling tilsettes 20 ml 2-N saltsyre og befries for overskytende addukter og vann på rotasjonsfordamper. Det gule, oljeaktige residu opptas i 7 ml vann og aminene fri-gjøres ved tilsetning av 5 ml 18-N natronlut. Den organiske fase adskilles, og den vandige fase utrystes 2 ganger med 10 ml eddikester. De kombinerte organiske faser tørkes over kaliumkarbonat og befries for oppløsningsmiddel. Man får 16,3 mMol (3,32 g) N,N-dimetylamino-(L)-fenylalaninamid som gulfarvet olje. Denne haes porsjonsvis til en iskald suspensjon av 69 mMol (2,62 g) LiAlH^i ca. 100 ml tetrahydrofuran og oppvarmes 24 timer under tilbakeløp. Det hydrolyseres under isavkjøling med 276 mMol (4,97 ml) vann. Videre opp--4 arbeides analogt a). Produktet destilleres i høyvakuum (10 torr) ved 90°C luftbadtemperatur (farveløs olje).

g) 1- amino-( S)- 2- N- isopropylamino- 3- fenylpropan.

20 mMol (3,20 g) (L)-fenylalaninamid oppløses i 125 ml benzen,

blandes med 20 mMol (1,47 ml) aceton, og en spatelspiss p-toluensulfonsyre og oppvarmes 12 timer under tilbakeløp i en Soxhlet-apparatur, som er fyllt med CaSO^ . h E^ O som tørrmiddel. Etter fjerning av oppløsnigsmidlet i vakuum får man en luftfølsom seig olje som kondensasjonsprodukt. Dette haes under isavkjøling til en suspensjon av 100 mMol (3,79 g) LiAlH^i 100 ml tetrahydrofuran og oppvarmes natten over under tilbakeløp. Man hydrolyserer det overskytende LiAlH^ved langsom tildrypning av 400 mMol (7,20 ml) vann (isbad). Man frafiltrerer over en Nutsch og inndamper filtratet. Residuet ekstraheres natten over ved 150 ml tetrahydrofuran i en Soxhlet-apparatur. Ektraktet forenes med filtratet, og opp-løsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Den dannede gulaktige olje destilleres i høyvakuum ved 80°C luftbadtemperatur (farve-løs væske).

Anvendes i den foregående forskrift i steden for 20 mMol (1,47 ml) aceton med 20 mMol (2,33 ml) acetofenon resp. 20 mMol

(2,02 ml) benzaldehyd, så oppstår forbindelsene 1-amino-(S)-2-

(N-R,S)-1-fenyletylamino)-3-fenylpropan (destillering ved 150°C luftbadtemperatur i høyvakuum, farveløs væske (resp. 1-amino-(S)-2-N-benzylamino-3-fenylpropan (destillering ved 145°C luftbadtemperatur i høyvakuum, farveløs væske).

h) ( S)- 1, 2- bis( N- metylamino)- 3- fenylpropan.

Det oppløses 225 mMol (9,00 g) NaOH i 45 ml vann, avkjøles

i isbad og blandes med 49 mMol (7,35 g) (S)-1,2-diamino-3-fenylpropan, oppløst i ca. 45 ml benzen. Under omrøring tildrypper man i løpet av 30 minutter en oppløsning av 108 mMol (10,3 ml) klormaursyreetylester i 45 ml benzen og lar det'omrøre ved værelsestemperatur i 3 timer. Den organiske fase adskilles og den vandige oppløsning utrystes to ganger med 20 ml benzen. De forenede faser tørkes over natriumsulfat og befries for oppløsningsmiddel. Man får 40,33 mMol (11,87 g) farveløst krystallinsk fast stoff £ {S)-1,2-bis(N-etyloksy-karbonylamino)-3-fenylpropan/. Dette settes i småporsjoner til en isavkjølt suspensjon av 370 mol (14,0 g) LiAlH^i 300 ml tetrahydrofuran. Etter 24 timers oppvarming under tilbakeløp hydrolyseres forsiktig ved isavkjøling med 1,5 mol (27 ml) vann. Hydrolyseproduktet frafiltreres og filtratet inndampes. Residuet ekstraheres 12 timer med 150 ml tetrahydrofuran i en Soxhlet-apparatur. Man forener ekstraktet med filtratet og avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum. Den svakt, brunaktige væske destilleres i høyvakuum ved 85°C. Farveløs væske.

i) ( S)- 1, 2- bis( N- isopropylamino)- 3- fenylpropan.

21,2 mMol (3,18 g) (S)-1,2-diamino-3-fenylpropan oppløses i 125 ml benzen, blandes med 42,4 mMol (3,11 ml) aceton og en spatelspiss p-toluensulfonsyre. I en Soxhlet-apparatur som er fylt med brent kalsiumsulfat som tørkemiddel, oppvarmes under tilbakeløp i 12 timer. Etter fjerning av oppløsnings-midlet i vakuum, får man en svak, gulaktig olje. Den oppløses i 50 ml metanol og avkjøles i is-kokesaltbad til -10°C, og blandes med 80,0 mMol (3,03 g) NaBH^. Under omrøring lar man det komme til værelsestemperatur, og oppvarmer ennå i 12 timer

under tilbakeløp. Etter avkjøling avdestillerer man oppløs-ningsmidlet i vakuum og hydrolyserer med 30 ml vann. Det utrystes med 150 ml eter og den organiske fase vaskes to ganger med hver gang 3 0 ml vann. Etter tørkning over natriumsulfat fjerner man eteren og destillerer den dannede brunaktige olje i høyvakuum ved 100°C luftbadtemperatur. Farveløs olje.

Fremstilling av diamin- dihydroklorider.

For renseformål overføres diaminer i deres dihydroklorider.

De beste resultater fåes ved innføring av tørr klorhydrogengass i en avkjølet eterisk oppløsning av diaminet:

Ca. 2 g diamin oppløses i 5 ml etanol, blandes med 50 ml

eter og avkjøles i is-koksaltbad på -15°C. Deretter innføres en langsom strøm av tørr HCl-gass inntil utskillelse av en hvit krystallinsk utfelling. Ved for stort HCl-overskudd fremkommer utfellingen oljeaktig. Det for det meste meget fuktig-hetsfølsomme dihydrokloridet frasuges og tørkes i høyvakuum.

Overføring av dihydroklorider i diaminer.

Ca. 10 mMol dihydroklorid kokes med 20 ml eter og 10 ml trietylamin 30 minutter under tilbakeløp. Det utfelte trietyl-ammoniumklorid frasuges og filtratet befries for overskytende oppløsningsmiddel og trietylamin i vakuum. De dannede oljer destilleres i høyvakuum.

Følgende tabell 3 med eksemplene 29 til 36 vedrører igjen platinakomplekser med formel

Fremstillingen av disse forbindelser foregår etter den forskrift som er angitt for eksemplene 1 til 16.

Eksempel 37

Utveksling av anioner X med andre anioner.

1 mMol (416,2 mg) av diklor-komplekset (DL-form) av formel

suspenderes i 5 til 10 ml H20 og blandes med 2 mMol (339,7 mg) AgNO^oppløst i 5 ml H20. Reaksjonsblandingen omrøres i mør-ke. Allerede etter få timer lar de etter hvert overgang av den begynnende gule farve og diklorokomplekset til hvit-

grå farve av sølvkloridet som danner seg ved en fremadskrid-ning av omsetningen. Etter ca. 2 til 7 dager frafiltreres sølvkloridet, og pH-verdien bringes ved tilsetning av 0,5 molar ammoniakkoppløsning til 4 til 5, og det klare filtrat blandes med 1 mMol av syren 1,1-cyklobutandikarboksylsyre, malonsyre, hydroksymalonsyre, benzensulfonsyre, vinsyre, a-kloreddiksyre, asparaginsyre, ftalsyre, samt 4-karboksyftal-syre, resp. av saltene natriumoksalat og natriumisocitrat i fast form. I de fleste tilfeller begynner allerede etter få timer utskillelse av de gule eller hvite komplekser som ennå omrøres i 20 timer. Deretter frafiltreres, vaskes med iskaldt vann og tørkes i høyvakuum ved 80°C.

På denne måte fåes eksempelvis komplekser av overnevnte formel, hvor de to kloranionene erstattes med de toverdige anioner av følgende syrer: oksalsyre (hvitt pulver, sm.p.

> 250°C), 1,1-cyklobutandikarboksylsyre (hvitt pulver, sm.p. 250°C), malonsyre (hvitt pulver, sm.p. >250°C), hydroksymalonsyre (hvitt pulver, sm.p. >250°C), 4-karboksy-ftalsyre (hvitt pulver, sm.p. 222°C, spaltning), ftalsyre (hvitt pulver, sm.p. 185°C, spaltning), isocitronsyre, (lysegult pulver, sm.p.

226°C, spaltning), vinsyre (hvitt pulver), sm.p. 215°C, spaltning), asparaginsyre, (hvitt pulver, sm.p. 130°C, spaltning.

På grunn av den gode vannoppløselighet av dibenzensulfonat-komplekset, av a-kloracetat-nitrat-komplekset og av dinitratkomplekset, ble det i disse tilfeller inndampet under høy-vakuum til dannelse av et seigt residu som ble blandet med eter. Etter kort omrøring faller disse komplekser likeledes ut som hvite faststoffer som frafiltreres og blir tørket i høyvakuum.

Benzensulfonatkomplekset (X = C,HrSO-,) er et hvitt pulver,

b b j

som smelter ved 170 C under spaltning. a-kloracetat-nitrat-komplekset (en X = N03, den andre X = CH2C1-C02) er et beige pulver, som smelter ved 148°C under spaltning.

Dinitratkomplekset (med 2 mol H20) er et gult pulver, sm.p. 250°C.

Fra diklorkomplekset (DL-form) av formel

fåes på analog måte til eksempelvis komplekser,, hvor de to anioner X har følgende betydning: De to anioner X danner sammen malonsyreanionet ( 0 02C-CH2~C02 0).

Komplekset er et farveløst fast stoff med spaltningspunkt 307°C.

De to anioner X danner sammen hydroksymalonsyreanionene (<6>02C-CH(OH)-C02<e>).

Komplekset er et farveløst i vann oppløselig fast stoff, spaltningspunkt 270°C.

Kompleks med tetraanion av 1,2,3,4,5-benzen-pentakarboksyl-syre (det dreier seg om et bis-kompleks,idet 1 mol av den anioniske forbindelse er forbundet med 2 mol av platinakomplekset):

Komplekset er et hvitt pulver som smelter over 16 0°C under spaltning.

Hvert anion X er anionet av aminosyren ornitin (L-form), hvis begge aminogrupper er acetylert. Komplekset er et hvitt pulver, sm.p. 115°C (under spaltning).

Claims (3)

1. (1-benzyl-etylendiamin)-platina(II)-komplekser med den generelle formel

hvori restene R^ , R2 , R^ og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen, en C-^ -Cg-alkylgruppe, en benzylgruppe, eller en fenyletylgruppe, og B betyr en tienylrest, en indolylrest, en imidazolylrest, eller en med restene R^ , Rg og R_ substituert fenylrest, og restene R , R,., R er like eller / 5 b j forskjellige og betyr hydrogen, halogen, trihalogenmetyl, C1 -Cg-alkyl, hydroksy, C-^ -Cg-alkoksy, fenoksy, benzyloksy, C1~ Cg-alkanoyloksy, benzoyloksy, C-^-Cg-alkansulf onyloksy, karboksy, C1 .-Cb,-karbalkoksy, cyano, aminokarbonyl, aminokarbonyl som inneholder en eller to C-^ -Cg-alkylrester, C] _~ Cg-alkylkarbonyl, nitroamino, C^ -Cg-alkylamino, di-C^ -Cg-alkylamino, (C-^-Cg-alkyl) 3N®, C^-Cg-alkanoylamino, C-^ -Cg-alkyl-C^ -Cg-alkanoylamino, C-^ -Cg-alkansulfonylamino, C-^ -Cg-alkyl-C-^ -Cg-alkansulfonylamino, aminosulf onyl, aminosulf onyl, som inneholder en eller to C^ -Cg-alkylrester, C-^ -Cg-alkoksysulfo-nyl (-S02 -0-C1 -Cg-alkyl), sulfo (-S03 H) eller C^-Cg-alkan-sulfonyl og to av disse rester også kan være metylendioksygruppen og X betyr ekvivalenten av en fysiologisk tålbar anion, samt eventuelt deres salter med fysiologisk tålbare kationer eller anioner.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av (1-benzyl-etylendi-amin) platina(II)-komplekser med den generelle formel

hvori restene R^ , R2 , R^ og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen, en C-^-Cg-alkylgruppem en benzylgruppe eller en fenyletylgruppe, og B betyr en tienylrest, en indolylrest, en imidazolylrest, eller en med restene R,-, Rg og R^ substituert fenylrest, resten R,., Rg og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, trihalogenmetyl, C^ -Cg-alkyl, hydroksy, C^ -Cg-alkoksy, fenoksy, benzyloksy, C^ -Cg-alkanoyloksy, benzoyloksy, C-^ -Cg-alkansulfonyl-oksy, karboksy, C^ -Cg-karbalkoksy, cyano, aminokarbonyl, aminokarbonyl, som inneholder en eller to C-^ -Cg-alkylrester, C, -C_-alkylkarbonyl, nitro, amino, C, -C--alkylamino, di-C^-Cg-alkylamino, (C^-Cg-alkyl) 3N , C-^-Cg-alkanoylamino, C^ -Cg-alkyl, C-^ -Cg-alkanoylamino, C^ -Cg-alkansulfonylamino, C-^-Cg-alkyl-C-^-Cg-alkansulf onylamino, aminosulf onyl, aminosulfonyl som inneholder en eller to C^-Cg-alkylrester, C^-Cg-alkoksysulfonyl (-S02 -0-C1 -Cg-alkyl), sulfo (-SOgH) eller C-,-C^ -alkansulfonyl og to av disse rester også kan være metylendioksygruppen, og X betyr ekvivalenten av et fysiologisk tålbart anion, samt eventuelt deres salter, karakterisert ved at en tetrahalogeno-platina (II)-syre, et tetrahalogeno-platina(II)-komplekssalt med to enverdige eller et toverdig kation, eller en platina(II)-halogenid omsettes med en forbindelse med formel

eller et salt av forbindelsen II med et fysiologisk tålbart motion eller et syreaddisjonssalt av forbindelsen II, idet restene R^ , R^ , R^ og R4 og B har den angitte betydning, eventuelt i hydroksygrupper eller aminogrupper av resten B ved acylering innføre en eller flere C-^-Cg-alkanoylgrupper C,-C^ -alkansulfonylgrupper eller benzoylgrupper, eventuelt tilstedeværende aminogrupper av resten B oksyderes til nitro-grupper og eventuelt en dannet forbindelse med formel I ut-veksles resten X resp. restene X, mot andre fysiologisk tålbare anioner, og/eller eventuelt dannede forbindelser over-fører salter med fysiologisk tålbare anioner eller kationer.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel I, hvori B er en fenylrest som inneholder en eller to halogenatomer, og restene R^ , R2 , R^ og R4 har overnevnte betydning .