NO822864L - Fremgangsmaate ved fremstilling av alkoxy-vincaminsyreestere og alkoxy-apovincaminsyreestere - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av alkoxyvincaminsyreestere av formel (I):

og/eller alkoxyapovincaminsyreestere av formel (II): 12 3 hvori R , R og R uavhengig betegner alkylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, og epimerer, racemater, optiske antipoder og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, ved hvilken fremgangsmåte et racemisk eller optisk aktivt halo-octahydroindolokinolizin av formel (III):

eller et halohomoeburnan av formel (IV):

3

hvori R har den ovenfor angitte betydning,

R<4>betegner alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer,

X er halogen,

eller et salt derav, omsettes med et alkanolat av formel

R<1->OMe

hvori R"<*>" har den ovenfor angitte betydning og Me betegner et alkalimetall, i nærvær av en katalysator; eller et racemisk eller optisk aktivt alkoxyindolderivat av formel (V):

hvori R 1 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, omsettes med et fosforoxyhalogenid, og at det erholdte alkoxyhexahydroindolokinoliziniumsalt av formel (Via): 13 1 hvori R og R er som ovenfor definert, og B er en syrerest, behandles med en base, hvorpå det erholdte hexahydro-indolokinolizin av formel (VIb): hvori R 1 og R 3 er som ovenfor definert, omsettes med en acryl-syreester av formel CH2=CH-COOR 4 , hvori R 4 har den ovenfor angitte betydning, hvorpå den erholdte alkoxyhexahydroindolokinoliziniumester av formel (VII): hvori R 1, R 3 og R 4 er som ovenfor definert, og B 2 betegner en syrerest, mettes, hvoretter den epimere blanding separeres, hvoretter en octahydroindolokinolizinester av formel (VIII):

2 3

hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger,

A er en gruppe R^"0-, hvori R1 er som ovenfor definert,

1 2

Y og Y betegner hydrogen,

eller et salt derav, fremstilt ut fra forbindelser av formel (III), (IV) eller (VII), behandles med en sterk base, det erholdte alkoxyhomoeburnan av formel (IX):

1 3 hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, og Y 1 og Y 2 betegner hydrogen, eller et salt derav, oximeres, hvorpå det erholdte alkoxyhomoeburnan av formel (IX) hvori 13 12 R og R har de ovenfor angitte betydninger, og Y og Y sammen danner en =NOH-gruppe, omsettes med en alkanol av 2 2 formel R -0H, hvori R er som ovenfor definert, i nærvær av en sterk konsentrert syre, under dannelse av forbindelser av formel (II), hvori R 1, R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger; eller at et alkoxyhomoeburnan av formel (IX) 13 12 hvori R og R er som ovenfor definert og Y og Y sammen danner en =NOH-gruppe, eller et salt derav, omsettes med en alkanol av formel R 2 -0H, hvori R 2 er som ovenfor definert, i nærvær av en alkalisk reaktant; eller omsetning av et racemisk eller optisk aktivt halohomoeburnanoxim av formel (X):

hvori R 3 er som ovenfor definert, og

X betegner halogen,

eller et salt derav, hvis R 1 og R 2 er identisk, direkte, eller etter omdannelse av dette til en octahydroindolokinolizinester av formel (VIII) hvori R 2 og R 3 er som ovenfor definert,

12

A er halogen og Y og Y danner sammen en =NOH-gruppe, ved

2 2

omsetning med en alkanol av formel R -0H, hvori R har den

ovenfor angitte betydning,

med et alkanolat av formel R^-OMe, hvori R"*" og Me er som ovenfor definert, i nærvær av en katalysator, hvorpå en octa-2 3 hydroindolokinolizinester av formel (VIII), hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, A betegner en gruppe R 0-,

1 12

hvori R er som ovenfor definert og Y og Y sammen danner en =NOH-gruppe, fremstilt fra en forbindelse av formel (IX),

12 12

hvori Y og Y sammen danner en =NOH-gruppe og R og R har de ovenfor angitte betydninger, med et alkalisk middel eller fra en forbindelse av formel (X) eller (VIII), hvori A er 12 2 3 halogen og Y og Y sammen danner en =NOH-gruppe og R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, behandles med en konsentrert sterk syre under dannelse av forbindelser av formel (II), eller med en fortynnet syre under dannelse av en blanding av forbindelser av formel (I) og (II), at forbindelsene av formel (i) separeres fra den ovenfor angitte blanding, og, om ønsket, at forbindelser av formel (I) og/eller (II) omdannes i hverandre, forestres, oppdeles eller omdannes til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, forutsatt at oppdelingen kan utføres ved et hvilket som helst trinn i reaksjonen.

Forbindelsene av formel (I) og (II) er farmasøytisk aktive, og enkelte av disse utviser således psykostimulerende aktivitet. Forbindelsene kan ennvidere anvendes som utgangsmaterialer ved syntesen av kraftige vasodilatorer, f.eks. apovincinol-trimethoxybenzoylester (se ungarsk patentskrift 170 180). Visse representanter for disse forbindelser, f.eks.

(+)-11-methoxyvincamin [(+)-vincin] og (+)-11-methoxy-apovincamin [ (.+.) -apovincin] , er naturlige materialer som foreligger i planter. (+)-vincin kan isoleres fra planter som beskrevet i Pharm. Acta. Heiv. 3J5, 96 (1960) og Coll. Czech. Chem. Somm. 2_6, 867 (1961) .

I publisert tysk patentskrift 2 458 164 er det beskrevet visse cis-vincaminsyre- og cis-apovincaminsyreestere som er monosubstituert i A-ringen, hvor substituentene innbefatter alkoxygrupper og hvor bare fremstillingen av 10-methoxyfor-bindelsen er eksemplifisert. Ennvidere starter den tungvinte flertrinnssyntese fra materialer og reaktanter som er vanske-

lig tilgjengelige.

Ifølge den nye syntese ifølge oppfinnelsen kan det ønskede sluttprodukt fremstilles fra lett tilgjengelige, enkle utgangsmaterialer ved enkle reaksjonstrinn, gjennom nye mellomprodukter og med et meget godt utbytte.

1o3 4

I definisjonen av R , R", R og R menes med uttrykket "alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer" rettkjedede eller for-grenede alkylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl og isohexyl, fortrinnsvis methyl eller ethyl.

I definisjonen av X. og Z menes med uttrykket "halogen" fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis klor eller brom og helst brom.

1 2

B og B som en syrerest, betegner resten av. en hvilken som helst organisk eller fortrinnsvis uorganisk syre, f.eks. et halogenid slik som klorid eller fortrinnsvis perhalogenat, f.eks. perklorat.

Utgangsforbindelsene av formel (Ili) er beskrevet i ungarsk patentsøknad RI-675 og i ungarsk patentskrift 177 729; forbindelsene av formel (IV) kan fremstilles etter britisk patentskrift- 2 036 721, forbindelsene av formel (V) kan fremstilles etter Tetrahedron 3_3, 1803 (1977) og forbindelsene av formel (XI) etter ungarsk patentskrift 178 702.

Mellomproduktene av formel (Via), (VIb), (VII), (VIII) og (IX) er nye.

I reaksjonen mellom forbindelsene av formel (III), (IV) , (VIII) (A = halogen, Y<1>og Y<2>er sammen =N0H) og (X), med forbindelsene av formel R^"-0Me kan det som katalysator anvendes et uorganisk salt inneholdende et monovalent kobber-ion. Katalysatorene innbefatter f.eks. kobberjodid, kobber-rhodanid, kobberklorid, kobberbromid etc, fortrinnsvis kobberjodid. Som løsningsmiddel, for reaksjonen anvendes fortrinnsvis en alkanol av formel R"<*>"-0H svarende, til alkanolatet av formel R -OMe og dimethylformamid eller dimethylacetamid eller 2,4,6-collidin eller 2,6-lutidin eller.pyridin, etc, fortrinnsvis dimethylformamid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis mellom 25 og 140°C. Selv om mengden av reaktantene ikke er kritisk, anvendes generelt 3 til 15 mol av alkanolatene av formel R^OMe og 0,5 til 4 mol av kobbersaltkatalysator be-regnet pr. mol av forbindelsene av formel (III), (IV), (VIII) og (X) .

Forbindelsene av formel (V) omsettes fortrinnsvis med fosforoxyklorid som fosforoxyhalogenid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et overskudd av fosforoxyklorid som tjener som et løsningsmiddel, ved blandingens koketemperatur.

Forbindelsene av formel (Via) kan behandles med en uorganisk base, fortrinnsvis en vandig løsning av et alkali-metallhydroxyd, f.eks. natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd i et reaksjonsinert, vann-ublandbart organisk løsningsmiddel slik som et eventuelt halogenert alifatisk eller aromatisk hydrocarbon, fortrinnsvis diklormethan. Forbindelsene av formel (VIb) som erholdes ved denne reaksjon, kan, om ønsket, ytterligere omsettes med en forbindelse av formel CH2=CH-C00R 4 uten eliminering.

Metningen av forbindelsene av formel (VII) kan utføres med et kjemisk reduksjonsmiddel, fortrinnsvis et.metallhydrid, f.eks. lithiumaluminiumhydrid eller fortrinnsvis natriumborhydrid, eller med katalytisk aktivert hydrogen hvor fortrinnsvis palladium-på-carbon anvendes som katalysator. Metningen utføres i et inert organisk løsningsmiddel,. fortrinnsvis en alifatisk alkohol og helst methanol, ved romtemperatur. Som resultat erholdes en blanding av de tilsvarende 12bct- og 12b|3-isomerer. Epimerene kan separeres f.eks. ved preparativ tynnskiktskromatografi, og de etterfølgende trinn ved prosessen kan også utføres med 12ba- og 12b3-epimerene.

Som sterk base for behandling av forbindelsene av formel (VIII) (A = R^O, Y<1>= Y<2>= H) kan f.eks. anvendes et alkalimetall-t-alkoholat, fortrinnsvis natrium-t-butylat. Reaksjonen utføres i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. aromatisk hydrocarbon, fortrinnsvis toluen.

1 2 Oximermgen av forbindelsene av formel (IX) (Y = Y = H) kan utføres med et t-alkylnitritt, fortrinnsvis t-butylnitritt i nærvær av en sterk base slik som et alkalimetall-t-alkoholat, f.eks. kalium-t-butylat, i et inert organisk løs-ningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrocarbon, fortrinnsvis

-f- 1 n£iTi

Ved behandlingen av forbindelsene av formel (VIII)

1 1 2

(A = R 0, Y = Y = H) med en sterk base, eller ved oximering av forbindelsene av formel (IX) (Y<1>= Y 2 = H) utelukkes fortrinnsvis fuktigheten, og reaksjonene utføres fortrinnsvis ved romtemperatur.

For behandling av en blanding av forbindelsene av

1 2

formel (IX) hvori Y og Y sammen danner en =N0H-gruppe og alkanoler av formel R 2-0H eller forbindelser av formel (VIII)

1 12

hvori A betegner en gruppe R 0 og Y og Y sammen danner en =N0H-gruppe og R 2 og R 3er som ovenfor definert, med en sterk konsentrert syre, anvendes fortrinnsvis svovelsyre, organiske sulfonsyrer, f.eks. benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, fortrinnsvis p-toluensulfonsyre. Reaksjonen utføres generelt i et løsningsmiddel, således i en alkohol av formel R 2-0H eller et inert organisk løsningsmiddel slik som et aromatisk hydrocarbon, fortrinnsvis toluen.

Som alkalisk middel for reaksjonen mellom forbindelsene 1 2

av formel (IX) (Y og Y er sammen =N0H) eller (X) med forbindelsene av formel R 2OH anvendes f.eks. et alkalimetall-alkoholat eventuelt dannet in situ i reaksjonsblandingen, fortrinnsvis natriummethylat. Reaksjonen utføres, ved reak-sjonsblandingens koketemperatur.

Forbindelsene av formel (VIII) hvori A betegner en R"<*>"0-1 2

gruppe og Y og Y sammen danner en =NOH-gruppe, behandles fortrinnsvis med en 5%-ig vandig svovelsyreløsning som fortynnet vandig syre.

Forbindelsene av formel (I) og (II) kan separeres f.eks. ved krystallisering fra egnede valgte løsningsmidler, eller ved preparativ tynnskiktskromatografi.

Forbindelsene av formel (I) og (II) kan omdannes til hverandre ved dehydrering og vannaddisjon.

Forestringen av forbindelsene av.formel (I) og (II), deres omdannelse til de tilsvarende salter såvel som oppdeling av sluttprodukter og mellomprodukter, utføres på kjent måte.

Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de;etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

(i)-la-eth<y>l-13-(2<»->methoxycarbonylethyl)-9-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinoli zin

0,24 g (10,4 mmol) natriummetall ble løst i 3 ml absolutt methanol under nitrogenatmosfære. 5 ml absolutt dimethylformamid og 0,50 g (2,62 mmol) kobberjodid ble tilsatt til løsningen, etterfulgt av 0,40 g (0,95 mmol) (+-)-la-ethyl-13-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-brom-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin (fremstilt ifølge ungarsk patentsøknad RI-675). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100°C under nitrogenatmosfære i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt over i 15 ml isvann, ble ristet med 10 ml ethylacetat, og det uorganiske bunnfall ble filtrert fra.

Den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med tre 5 ml<1>s porsjoner ethylacetat. De kombinerte organiske faser ble ristet med 10 ml vann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert, og løsningsmidlet ble destillert av i vakuum. 0,39 g av et oljeaktig produkt ble erholdt som destillasjonsrest, som deretter ble oppløst i 1,5 ml methanol, pH av løsningen ble justert til 4 med saltsyre i methanol,

de utfelte krystaller ble filtert fra, vasket med 0,5 ml methanol og tørket.

0,20 g av tittelforbindelsen ble erholdt som hydroklorid. Utbytte: 52%.

Smeltepunkt: 234-236°C (methanol)

IR-spektrum (KBr): 3380 (indol-NH); 1728 (ester CO);

1620 cm (aromatisk)

Massespektrum m/e: (%): 370 (M<+>, c22<H>3oN2°3'62)369 (57) ; 355 (6,9); 340 (5,1); 339 (8,7); 311 (3); 297 (100);

283 (4,9); 267 (7,3); 241 (4,9); 228 (11); 227 (23); 215 (12); 214 (9,5); 200 (25); 199 (15); 186 (6,4).

<1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6= 7,68 (1H, indol-NH); 7,23-6,74 (3H, m, aromatisk); 3,83 (3H, s, 0CH3); 3,57 (3H, s, C02CH3); 3,32 (1H, 12b-H); 1,12 (3H, t, CH2CH3).

Eksempel 2

1-ethyl-l-[2 *-methoxycarbonylethyl]-9-methoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro- 12H- indolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- 5- ium- perklorat

0,5 g (1,3 mmol) l-ethyl-9-methoxy-l,2,3,4,6,7-hexa-hydro-12H-indolo-[2,3-a]-kinolizin-5-ium-perklorat [Hetero-cycles 6, 321 (1977)] i 10 ml diklormethan ble omrørt med 9,3 ml av en 2,5%-ig vandig natriumhydroxydløsning i 5 minutter.

Den organiske fase ble fraskilt, tørket med kaliumcarbonat, filtrert, hvoretter det til filtratet ble tilsatt 0,8 ml methylacrylat, og løsningen fikk stå ved romtemperatur i 1 dag. Fra løsningen ble løsningsmidlet destillert av i vakuum, den oljeaktige fordampningsrest ble løst i 5 ml methanol, pH av løsningen ble justert til 4 med 70%-ig per-klorsyreløsning, de utfelte krystaller ble filtrert fra, vasket med 1 ml methanol og tørket.

0,52 g av tittelforbindelsen ble erholdt.

Utbytte: 85%.

Smeltepunkt: 173-174°C (methanol).

IR-spektrum (KBr) : 3400 (indol-NH) ;. 1716 (ester CO);

1628 (C=N); 1595 cm<-1>(aromatisk)

Eksempel 3 (-)-la-ethyl-ip-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo-[2,3-a]-kinolizin og (-)-la-ethyl-13-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-methoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b3- octahydro- indolo-[ 2, 3- a]- kinolizin

Til en suspensjon av 0,40 g (0,87 mmol) 1-ethyl-l-(2'-methoxycarbonylethyl)-9-methoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-kinolizin-5-ium-perklorat (eksempel 2) i.10 ml methanol ble 25 mg natriumborhydrid tilsatt ved 0°C under kontinuerlig omrøring, og omrøringen ble.fortsatt i ytterligere 35 minutter.. pH av løsningen ble deretter justert til 7,5 med iseddik, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon i vakuum. Den oljeaktige destillasjonsrest ble oppløst i 15 ml diklormethan, og løsningen ble ristet med 5 ml av en 5%-ig vandig natriumcarbonatløsning. Den organiske fase ble fraskilt, tørket med fast, vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, hvoretter løsningsmidlet ble destillert fra filtratet i vakuum.

0,30 g av et oljeaktig produkt ble erholdt som deretter ytterligere ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi (Kieselgel PF254+366' en 14:3blanding av benzen og methanol, og eluert med aceton).

Fra det lag som hadde den største Rf-verdi, ble 0,12 g av et oljeaktig produkt erholdt, som ble krystallisert fra methanol.

Det ble erholdt 0,06 g av trans-12b3-tittelforbindelsen. Utbytte: 18,6%.

Smeltepunkt: 103-104°C (methanol).

IR-spektrum (KBr): 3350 (indol-NH); 1705 (ester CO); 1620 cm"<1>

(aromatisk).

Massespektrum m/e (%): 370 (M<+>, C22H30N203, 80); 369 (72);

355 (10); 339 (9,4); 311 (2,7); 297 (100); 295 (7,3);

283 (5,1); 267 (7,3); 241 (4,5); 227 (27); 215 (15);

201 (9,0); 200 (27); 199 (16).

Fra sonen med en lavere Rf-verdi ble det etter eluering erholdt 0,17 g av et oljeaktig produkt. Oljen ble løst i 1 ml methanol, pH av løsningen ble justert til 4 med saltsyre i methanol, og de utfelte krystaller ble filtrert fra, vasket med 0,5 ml methanol og tørket. 0,12 g av 12bctH-ester-tittelforbindelsen ble erholdt som hydroklorid, som hadde de samme fysiko-kjemikalske karakteristika som produktet ifølge eksempel 1.

Utbytte: 34%.

Eksempel 4

(-)-la-ethyl-13-(2'-methoxycarbonylethyl)-10-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[ 2,3-a]-kinolizin-hydroklorid

0,24 g (10,4 mmol) natriummetall ble oppløst i 3 ml absolutt methanol under utelukkelse av fuktighet, i en nitro-genstrøm. Når oppløsningen var fullført, ble 5 ml absolutt dimethylformamid og 0,50 g(2,6 mmol) friskt fremstilt kobberjodid (G. Brauer: Handbuch der Preparativen Anorganischen . Chemie, 1954, s. 753) tilsatt til løsningen under kontinuerlig om-røring, etterfulgt av 0,40 g (1,03 mmol) (+)-3a,17a-ll-brom-14-oxo-E-homoeburnan (ungarsk patentskrift 177 728). Reak-

sjonsblandingen ble omrørt i nitrogenatmosfære i et bad med en temperatur på 110°C i 2,5 timer.

Etter avkjøling ble blandingen helt over i 20 ml isvann, rystet med 20 ml ethylacetat, og det utfelte uorganiske materiale ble filtrert fra, og materialet på filteret ble vasket med 10 ml ethylacetat. Filtratet ble ekstrahert med ytterligere tre 10 ml's porsjoner ethylacetat, de kombinerte organiske faser ble ristet med 15 ml vann og tørket over fast, vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering og fordampning av filtratet i vakuum ble det erholdt 0,40 g av et oljeaktig produkt. Produktet ble løst i 5 ml acetonitril, pH på løs-ningen ble justert til 4 med saltsyre i methanol, og det utfelte (-)-la-ethyl-13-(2'-methoxycarbonylethyl)-10-methyl-1,2,3,6,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-hydroklorid ble vasket med 2 ml acetonitril.

235 mg av tittelesteren ble erholdt.

Utbytte: 56%.

Smeltepunkt: 225-226°C (acetonitril)

IR-spektrum (KBr): 3400 (indol-NH); 1742 (ester CO);

(aromatisk).

Massespektrum m/e (%): 370 (M<+>, C22<H>30N2°3'68); 369 ^69^; 355 (14); 339 (14); 311 (2,5); 297 (100); 283 (4,8); 267 (7,3); 228 (8); 227 (22); 215 (14); 200 (30); 199 (17);

186 (9,1).

""-H-NMR-spektrum (CDC13) : S = 7,67 (1H, indol-NH); 7,36-6,70 (3H, m, aromatisk); 3,84 (3H, s, 10-0CH3); 3,57 (3H, s, C00CH3); 3,32 (1H, 12b-H); 1,13 (3H, t, CH2CH3).

[a]<20>-73,1°; [a]<2>° -85,3° blanding diklormethan og methanol).

Eksempel 5

1-ethyl-lO-methoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a] - kinolizinium- perklorat -

1,05 g (3,49 mmol) N-(6-methoxyindolyl-3-ethyl)-a-ethyl--valerolactam [Tetrahedron 33, 1803 (1977)] i 25 ml friskt destillert fosforoxyklorid ble under en nitrogenstrøm kokt i 2 timer. Fra reaksjonsblandingen ble overskudd av fosforoxyklorid destillert av i vakuum, residuet ble løst i 50 ml

diklormethan, løsningen ble ristet med 10 ml en av 5%-ig vandig ammoniumhydroxydløsning, den organiske fase ble vasket med 5 ml vann, tørket med fast, vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Fra filtratet ble løsningsmidlet destillert av i vakuum, restoljen ble oppløst i 3 ml methanol, og løsningen ble surgjort til pH = 5-6 med en 70%-ig vandig perklorsyre-løsning. Det utfelte materiale ble filtrert fra, vasket med 1 ml methanol og tørket.

850 mg av den urene tittelforbindelse ble erholdt. Utbytte: 63,5%.

Smeltepunkt: 200-213°C.

Det urene produkt ble omkrystallisert fra 5 ml methanol. 605 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som en gul, krystallinsk substans.

Utbytte: 45,4%.

Smeltepunkt: 220-222°C.

IR-spektrum (KBr): 3250, 1620, 1565, 1540, 1260 cm"<1>.

Eksempel 6

1-ethyl-l-(2<1->methoxycarbonylethyl)-lO-methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro- 12H- indolo-[ 2, 3- a]- kinoli zinium- perkldrat

En blanding av 121 mg (0,3 mmol) l-ethyl-10-methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-kinolizinium-perklorat (eksempel 5)., 7,5 ml vann, 0,5 ml av en 10%-ig vandig natriumhydroxydløsning og 3 ml diklormethan ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Den organiske fase ble fraskilt, tørket med fast, vannfritt kaliumcarbonat, filtrert, hvorpå det til filtratet ble tilsatt 0,2 ml acrylsyremethyl-ester, og blandingen fikk stå i 20 timer. Fra reaksjonsblandingen ble overskudd av reaktant og løsningsmiddel fjernet ved destillasjon i vakuum. 125 mg oljeaktig destillasjonsrest ble erholdt som deretter ble oppløst i 1 ml methanol og behandlet med.en 70%-ig vandig perklorsyreløsning. 52 mg av tittel-perkloratet ble erholdt.

Utbytte: 37%.

Smeltepunkt: 125-127°C.

IR-spektrum (KBr): 3280, 1720, 1620, 1580, 1520, 1345,

1080 cm<-1>.

Eksempel 7

(-)-la-ethyl-13-(2<1->methoxycarbonylethyl)-10-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin og (-)-la-ethyl-13-(2 *-methoxycarbonylethyl)-10-methoxy-. 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12bp- octahydroindblo- [ 2-, 3- a ] - kino 11 zin 52 mg (0,11 mmol) 1-ethyl-l-(2'-methoxycarbonylethyl)-10-methoxy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-kinoli-zinium-perklorat (eksempel 6) ble løst i 10 ml methanol, og til løsningen ble tilsatt 8 mg natriumborhydrid. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, én dråpe eddiksyre ble tilsatt,

og methanolen ble destillert fra. Residuet.ble fordelt mellom 3,5 ml diklormethan og 1 ml av en 10%-ig vandig natrium-carbonatløsning. Etter separering ble det organiske lag tørket med fast, vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og filtratet ble fordampet. Som fordampningsrest ble det erholdt 50,3 mg av en produktblanding.. Etter separering ved preparativ tynnskiktskromatografi ble det erholdt et a) og b) produkt (R^a>R^b, en 8:2 blanding av benzen og methanol).

Produktet a) er 9,6 mg (-)-la-ethyl-13-(2<1->methoxy-carbonylethyl) -10-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12bB-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin.

Utbytte: 23%.

Smeltepunkt: 120-123°C.

IR-spektrum (KBr): 1710, 1630, 1460, 1440, 1265, 1150,

1030 cm<-1>.

Massespektrum m/e (%): 370 (M<+>, 59); 369 (61); 297 (100);

227 (23); 215 (10); 200 (37); 199 (20); 107 (16).

Som produkt b) ble det erholdt 13 mg (-)-la-ethyl-13-(2'-methoxycarbonylethyl)-10-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-hydroklorid.

Utbytte: 29%.

Smeltepunkt: 195-196°C.

IR- og massespekterdataene for forbindelsen er identiske med dem som er angitt i eksempel 4.

Eksempel 8

(-)-la-ethyl-lB-(2<1->methoxycarbonylethyl)-8-methoxy-1 , 2 , 3 , 4, 6, 7/ 12, 12ba'- octahydroindolo- [ 2 / 3- a] - kinolizin

0,30 g (13,0 mmol) natriummetall ble løst i 3,7 ml absolutt methanol under utelukkelse av fuktighet, i en kontinuerlig nitrogenstrøm. Når oppløsningen var fullført, ble 6,25 ml absolutt dimethylformamid, 0,625 g (3,28 mmol) friskt fremstilt kobberjodid og deretter 0,50 g (1,3 mmol) (+)-3(S),17(S)-9-brom-14-oxo-E-homoeburnan (ungarsk patentskrift 177 778) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt under en nitrogenatmosfære ved en badtemperatur på 110°C.

Etter avkjøling ble blandingen helt over i 25 ml isvann, ristet med 15 ml ethylacetat, det utfelte uorganiske materiale ble filtrert fra, og det faste materiale ble vasket med 10 ml ethylacetat. Filtratet ble ekstrahert med fire 8 ml's porsjoner ethylacetat, og de kombinerte organiske faser ble ristet med 10 ml vann. Den organiske fase ble tørket på fast, vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, fordampet i vakuum, og for-dampningsresten som veide 0,54 g (olje), ble oppløst i 2,5 ml acetonitril. pH av løsningen ble justert til 5, det utfelte materiale ble filtrert fra og vasket med 1 ml acetonitril .

0,25 g av hydrokloridet av tittelforbindelsen ble erholdt.

Utbytte: 48,7%.

Smeltepunkt: 241-242°C (acetonitril).

En del av hydrokloridet ble omdannet til den tilsvarende frie base ved at det ble oppløst i diklormethan hvorpå løs-ningen ble ristet med en 5%-ig vandig riatriumhydrogencarbonat-løsning. Den organiske fase ble fraskilt, tørket og løs-ningsmidlet ble fjernet.

Det erholdte oljeaktige produkt ble krystallisert fra methanol. Tittelforbindelsen ble erholdt som smelter ved 160 til 162°C.

[a]<20>-111,8° og [a]<2>°6-133,6° (c=l,01; diklormethan).

Hydrokloridet av tittelforbindelsen kan karakteriseres ved følgende spekterdata: IR spektrum (KBr): 3500 (indol-NH); 1725 (ester CO); 1608,

1580 cm<1>(aromatisk).

Massespektrum m/e (%): 370 (M<+>, C22H30<N>2<0>3,72);. 369 (76);

355 (9); 339 (9); 327 (0,8); 311 (1,5); 297 (100); 283 (3); 281 (3); 267 (3); 251 (1,5); 241 (3); 227 (22); 215 (11);

200 (29) ; 185 (9) .

Eksempel 9

3 CS), 17( S)- ll- methoxy- 14- oxo- E- homoeburnan

0,76 g (1,87 mmol) (-)-la-ethyl-13-(2'-methoxycarbonyl-ethyl) -10-methoxy-l , 2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-hydroklorid (eksempel 4) og 0,72 g (7,42 mmol) natrium-t-butylat ble omrørt i 15 ml absolutt toluen under nitrogenatmosfære ved. romtemperatur i 5 timer. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 0,8 g ammoniumklorid i 10 ml vann, blandingen ble omrørt i 5 minutter, den organiske fase ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med fire 5 ml's porsjoner diklormethan. De kombinerte organiske faser ble tørket på fast, vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og løs-ningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved destillasjon i vakuum.

0,60 g residuum som et oljeaktig produkt ble krystallisert fra 2 ml methanol. De utfelte krystaller ble filtrert fra, vasket med 0,5 ml methanol og tørket.

267 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.

Fra modervæsken ble det ved preparativ lagkromatografi (Kieselgel P<F>254+366' en 14:3blanding av benzen og methanol; Rf utgangsmateriale< Rf sluttprodukt; eluering med aceton) ytterligere erholdt 65 mg av tittelforbindelsen.

Det ble således erholdt 332 mg av tittelforbindelsen. Totalt utbytte: 52,5%.

Smeltepunkt: 138-140°C (methanol).

IR-spektrum (KBr): 1685 (amid CO); 1600 cm 1 (aromatisk). Massespektrum m/e (%) : 338 (M<+>, C2i<H>26N2°2'100*; 337 (82)?323 (2); 310 (11); 309 (16); 296 (8); 295 (5); 282 (18);

281 (20); 267 (9); 168 (10).

Eksempel 10

(+)- 3( S), 17 ( S)- ll- methoxy- 14- bxo- 15- hydroxyimino- E- homoeburnan

Til en løsning av 0,34 g (1,00 mmol) 3 (S),17 (S)-11-methoxy-14-oxo-E-homoeburnan (eksempel 9) i 4,6 ml toluen ble tilsatt 0,92 ml t-butylnitritt og 0,29 g kalium-t-butylat under nitrogenatmosfære, hvorpå reaksjonsblandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 20 minutter.

Deretter ble en løsning av 0,77 g ammoniumklorid i 5 ml vann tilsatt til blandingen som deretter ble omrørt i 3 minutter. Den organiske fase ble fraskilt, den vandige fase ble ekstrahert med tre 5 ml's porsjoner diklormethan, de kombinerte organiske faser ble tørket på magnesiumsulfat, filtrert og løsningsmidlet ble destillert fra filtratet i vakuum. 0,34 g av et oljeaktig produkt ble erholdt. Det urene produkt ble løst i 3 ml acetonitril, pH av løsningen ble justert til 4 med saltsyre i methanol, og det utfelte hydroklorid av tittelforbindelsen ble filtrert fra, vasket med 1 ml acetonitril og tørket.

185 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.

Utbytte: 46%.

Smeltepunkt: 228-230°C (acetonitril, spaltn.).

IR-spektrum (KBr): 3400 (OH); 1700 (amid CO); 1630 (C=N);

1610 cm (aromatisk).

Massespektrum m/e (%): 367 (M<+>, c2iH25N2°3'100*; 366(62); 351 (19; 350 (28); 338 (26); 337 (78); 323 (19); 322 (63); 310 (10); 295 (10; 295 (10); 293 (14); 281 (18); 267 (16); 200 (9,4); 199 (13). [a]<20>= +125°; [a]g°6 175,9° (c=0,82; diklormethan).

Eksempel 11

(-)-la-ethyl-13-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-10-methoxy- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12ba- octahydroindolo-[ 2, 3- a]'- kinolizin

0,40 g (1,08 mmol) (+)-3(S),17(S)-ll-methoxy-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan (eksempel 10) i 5 ml absolutt methanol ble i nærvær av 0,13 g natriummethylat kokt i 1 time under utelukkelse av fuktighet.

Etter avkjøling ble matriummethylatet spaltet med eddiksyre, og løsningen ble fordampet til tørrhet i vakuum. Til residuet ble tilsatt 2 ml. vann, pH ble justert til 8 med en 1:1 løsning av ammoniumhydroxyd i vann, og blandingen ble ekstrahert med tre 5 ml<1>s porsjoner diklormethan. Den organiske fase ble tørket med fast, vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, og residuet, 0,35 g av et oljeaktig produkt, ble oppløst i 1 ml methanol. pH av løsningen ble justert til 4 med saltsyre i methanol, det utfelte hydroklorid av tittelforbindelsen ble filtrert fra, vasket med 0,5 ml methanol og deretter med 1 ml ether, og ble tørket.

225 mg av tittelforbindelsen ble erholdt.

Utbytte: 47,8%.

Smeltepunkt: 221-222°C (methanol).

IR-spektrum (KBr): 3300 (NH, OH); 1720 (ester CO);

1618 cm 1 (aromatisk).

NMR-spektrum m/e (%): 399 (<M+>,<C>22<H>29N304, 100); 398 (57);

384 (15); 383 (20); 382 (56); 372 (6,9); 370 (16); 368

(9,2); 340 (25); 323 (13); 322 (24) ; 308 (8,9); 297 (36);

267 (13) .

Optisk rotasjonsstyrke av basen:

[a]<20>-95,2; [a]^ -121,1° (c=0,64; kloroform).

Eksempel 12

(-)-la-ethyl-lB-(2<1->methoxycarbonyl-2-hydroxyiminoethyl)-10-methoxy- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12ba- octahydroinddlb-.[ 2, 3- a] - kinolizin 61 g (26,5 mmol) natriummetall ble løst i 765 ml absolutt methanol under utelukkelse av vann, i en nitrogen-strøm. Når oppløsningen var fullført, ble 6,75 ml absolutt dimethylformamid, 1,275 g (6,63 mmol) friskt fremstilt kobberjodid og deretter en løsning av 0,93 g (2,24 mmol) (+)-3 (S),17(S)-ll-brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan (ungarsk patentskrift 178 702) i 6 ml absolutt dimethylformamid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogenatmosfære ved 110°C i 3 timer.

Etter avkjøling ble blandingen helt over i 25 ml isvann, pH av løsningen ble justert til 8 med eddiksyre,. 25 ml ethylacetat ble tilsatt, blandingen ble ristet, og det utfelte, uorganiske materiale ble filtrert fra. Fra filtratet ble den organiske fase fraskilt ved filtrering, og den vandige fase ble ekstrahert med tre 10 ml<1>s porsjoner ethylacetat. Den kombinerte ethylacetatfase ble ristet med to 15 ml's porsjoner vann, tørket med fast, vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet 1 vakuum. Residuet, 0,59 g av et oljeaktig produkt, ble oppløst i 2 ml methanol. pH av løsningen ble justert til 4 med saltsyre i methanol, det utfelte materiale ble filtrert fra, vasket med 0,5 ml methanol og tørket.

0,38 g av tittelforbindelsen ble erholdt som hydroklorid.

Utbytte: 38,7%.

Smeltepunkt: 221-222°C (methanol).

IR-spektrum (KBr): 3300 (NH, 0H); 1720 (ester CO);

1618 cm (aromatisk).

Massespektrum m/e (%): 399 (M<+>, C22H29N3<0>4,<1>00); 398 (57); 384 (15); 383 (20); 382 (56); 372 (6,9); 370 (16); 368 (9,2); 340 (25); 323 (13); 322 (24); 308 (8,9); 297 (36); 267 (13).

Den optiske rotasjonsstyrke av basen:

[a]<20>= -95,2; [al^g -121,1° (c=0,64; kloroform).

Eksempel 13

la-ethyl-13-(2'-methoxycarbonyl-2<1->hydroxyiminoethyl)-10-brom- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, r2ba- dctahydroindolb-[ 2, 3- a]- kinolizin

0,20 g (0,48 mmol) (+)-3(S),17(S)-ll-brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan (ungarsk patentskrift 178 702) i 2 ml absolutt methanol ble i nærvær av 60 g natriummethylat omrørt i 1 time under utelukkelse av fuktighet.

Natriummethylatet ble spaltet med eddiksyre (pH 7), og løsningsmidlet ble destillert av i vakuum. "Den. oljeaktige destillasjonsrest ble løst i 5 ml diklormethan, og løsningen ble ekstrahert med 1 ml av en 5%-ig vandig natriumcarbonat-løsning. Den organiske fase ble fraskilt, tørket med fast, vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, hvorpå løsningsmidlet ble destillert av i vakuum..0,16 g av et oljeaktig produkt ble erholdt. Det urene produkt ble krystallisert fra 1 ml methanol under dannelse av 0,12 g av tittelforbindelsen.

Utbytte; 56%.

Smeltepunkt: 191-193°C (methanol).

IR-spektrum (KBr): 3400 (NH, OH); 1698 cm<-1>(ester CO). Massespektrum m/e (%): 447 (M<+>, 100, C21H26N3<0>3<Br>); 446

(41); 430 (51); 417 (12); 415 (10); 388 (18); 370 (14); 345 (24); 289 (12); 275 (43); 263 (27); 262 (41); 248 (59); 247 (40); 234 (12). Eksempel 14 la-ethyl-lB-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-10-methoxy- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, r2ba- octahydroindoro-[ 2 , 3- a]- kinolizin 84 mg (3,65 mmol) natriummetall ble løst i 1,0 ml methanol under nitrogenatmosfære og utelukkelse av fuktighet. Når oppløsningen var fullført, ble 1,8 ml absolutt dimethylformamid, 0,175 g (0,9 mmol) kobberjodid og 0,14 g (0,31 mmol) la-ethyl-lB-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-10-brom-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin (eksempel 13) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 110°C under nitrogen i 3,5 timer.

Deretter ble blandingen helt over i 10 ml vann, pH av løsningen ble justert til 8 med eddiksyre, '5 ml ethylacetat ble tilsatt, og blandingen ble ristet, hvoretter det utfelte uorganiske materiale ble filtrert fra. Fra filtratet ble den organiske fase fraskilt, den vandige fase ble ekstrahert med tre 2 ml's porsjoner ethylacetat. De kombinerte organiske faser ble ristet med to 1 ml1s porsjoner vann, tørket på fast, vannfritt magnesiumsulfat. og filtrert, hvoretter løs-ningsmidlet ble destillert av i vakuum. 70 mg av et oljeaktig produkt ble erholdt. - Det urene produkt ble løst i 0,5 ml methanol, pH av løsningen ble justert til 4 med saltsyre i methanol, det.utfelte materiale ble filtrert fra, vasket med 0,2 ml methanol og deretter med 1 ml ether,• og:ble tørket. 40 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som hydroklorid. Utbytte: 33%.

De fysikalske og kjemiske karakteristika av det erholdte produkt var fullstendig identiske med de av produktene i eksempel 11 og 12.

Eksempel 15

(+)- 3( S), 17( S)- vincin og (+)- 3 ( S), 17( S)- apovincin

0,24 g (0,55 mmol) (-)-la-ethyl-lB-(2'-methoxycarbonyl-21-hydroxyiminoethyl)-10-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octa-hydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-hydroklorid (eksempel 11, 12 og 14) ble løst i 1 ml eddiksyre og 16 ml av en 5%-ig vandig svovelsyreløsning. Den erholdte løsning ble holdt på et bad ved 110°C i 3 timer.

Etter avkjøling med is ble pH.av løsningen justert til

8 med en vandig ammoniumhydroxydløsning, og den erholdte basiske løsning ble ekstrahert med tre 5 ml's porsjoner diklormethan. De kombinerte organiske faser ble tørket på fast, vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, hvoretter løs-ningsmidlet ble destillert av i vakuum. Det oljeaktige residuum som veide 0,23 g, ble krystallisert fra 1 ml methanol i løpet av 24 timer. De utfelte krystaller ble filtrert fra, vasket med 0,4 ml kald methanol og tørket. 68 mg (+)-vincin ble erholdt som hadde de. samme fysikalsk-kjemiske karakteristika som en autentisk prøve av naturlig opprinnelse.

Utbytte: 32%.

Smeltepunkt: 212°C.

Smeltepunkt av en prøve isolert fra plante: 212°C. Smeltepunkt av en blanding: 212°C.

IR-spektrum (KBr): 3400 (OH) ; 1730 (ester CO); 1618 cm"<1>

(aromatisk).

Massespektrum m/e (%): 384 (M<+>, 100, C22H2gN204); 383 (35); 369 (7); 354 (9); 337 (12); 325 (19); 324 (19); 323 (15);

314 (9); 297 (26); 295 (13); 282 (37); 267 (11); 254 (15); 227 (15) .

[a]20 = +38°; [a]<2>^ = +42° (c=l,03; pyridin).

Den methanoliske modervæske ble renset ved preparativ lagkromatografi (Kieselgel PF254+366' en 14:3 blanding av benzen og methanol; eluering med aceton).

Fra den sone som hadde den nest største R^-verdi, ble 45 mg (21) oljeaktig (+)-apovincin isolert. Det oljeaktige produkt ble identifisert i form av dets D-tartrat. Tartratet ble krystallisert fra 0,5 ml av en aceton/ethylacetatblanding. De fysikalsk-kjemiske egenskaper av produktet var fullstendig identiske med de av apovincintartrat isolert fra planten. Smeltepunkt: 111°C (en blanding av aceton og ethylacetat). IR-spektrum (KBr): 3400 (OH); 1718 (ester CO); 1630 (C=C);

1605 cm "V (aromatisk) .

Massespektrum m/e (%): 366 (M<+>, 48,<C>22<H>26<N>2°3^<;><3>65 ^'

351 (0,6); 337 (100); 336 (16); 321 (6); 307 (4); 296 (73);

294 (7), 281 (4).

[a]<20>= +70,1°; [a]2°6 = +62,6° (c=0,6; pyridin).

Fra den neste sone ble ytterligere 5 mg (+)-vincin isolert.

Fra laget med lavest R^-verdi ble det til slutt isolert 10 mg uomsatt utgangsmateriale.

Eksempel 16

(+)- 3( S), 17( S)- apovincin

44 mg (0,10 mmol) (-)-la-ethyl-lB-(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-10-methoxy-lO-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-hydroklorid (eksempel 11 og 13) ble løst i en blanding av 3,75 ml methanol og 1,35 ml konsentrert svovelsyre, og løsningen ble oppvarmet på et vannbad i 1 time.

Etter avkjøling ble blandingen helt over i 10 ml isvann, pH ble justert til 8 med en konsentrert vandig ammonium-hydroxydløsning under ytre avkjøling, og blandingen ble ekstrahert med tre 5 ml's porsjoner diklormethan. De kombinerte organiske faser ble.tørket med fast, vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Restoljen som.veide 4 3 mg, ble renset ved preparativ lagkromatografi (Kieselgel PF254+366' en 14:3 blanding av benzen og methanol; eluering med aceton). 20 mg (15%) (+)-apovincin ble erholdt. Produktet ble deretter omdannet til det tilsvarende tartrat med 10 mg D-vinsyre. De fysikalsk-kjemiske karakteristika av saltet var identiske med de av. tartratet fremstilt fra (+)-apovincin av naturlig opprinnelse.

Smeltepunkt: 111-113°C (aceton/ethylacetat).

[a]<20>= +70,1°; [a]546= +62,6° (c=0,60, pyridin). 10 mg (+)-apovincin ble løst i 1 ml diklormethan, pH av løsningen ble justert til 5 med saltsyre i methanol. Løs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum, restoljesaltet ble løst i 1 ml varm ethylacetat, hydrokloridkrystallene som utfeltes ved avkjøling ble filtrert fra, vasket med 0,4 ml ethylacetat og deretter 1 ml ether, og ble tørket.

Smeltepunkt på hydrokloridet: 218-219°C (ethylacetat).

Eksempel 17

(+)- 3( S), 17( S)- apovincin

30 mg (0,074 mmol) (+)-3(S),17(S)-ll-methoxy-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan-hydroklorid (eksempel 10) ble oppløst i en blanding av 0,9 ml konsentrert svovelsyre og methanol, som var fremstilt ved. dråpevis tilsetning av 1,35 ml konsentrert svovelsyre til 3,75 ml methanol ved 0°C. Løs-ningen ble deretter oppvarmet på et vannbad i 2,5 timer. Reaksjonsforløpet ble overvåket ved tynnskiktsTcrdmatografi (absorbent: K6-G silicagel; en 14:3 blanding av benzen og methanol; R^ utgangsmateriale <R^sluttprodukt). Etter avkjøling ble blandingen helt over i 8 ml isvann, pH ble justert til 8 med en konsentrert vandig ammonium-hydroxydløsning under isavkjøling, og blandingen ble ekstrahert med tre 4 ml<1>s porsjoner diklormethan. De kombinerte organiske faser ble tørket på fast, vannfritt magnesiumsulfat, ble deretter filtrert, hvoretter løsningsmidlet ble destillert av i vakuum. Som destillasjonsrest ble det erholdt 30 mg av et oljeaktig produkt."Produktet ble oppløst i 2 ml diklormethan, og pH på løsningen ble justert til 5 med saltsyre i methanol. Løsningsmidlet ble destillert av i vakuum. Restoljesaltet ble krystallisert fra 2 ml ethylacetat. 16 mg av hydrokloridet av tittelforbindelsen ble erholdt. Utbytte: 53,5%.

Smeltepunkt: 218-219°C.

De ytterligere fysikalsk-kjemiske karakteristika av. produktet var identiske med de av (+)-apovincin-hydroklorid fremstilt i henhold til eksempel 16.

Eksempel 18

ll- methoxy- 14- oxb- E- homoeburnan ( 33, 17a)

Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 9, men å starte fra la-ethyl-13-(2'-methoxycarbonylethyl)-10-methoxy-l ,2,3,4,6,7,12,12b3-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-hydroklorid, ble tittelforbindelsen erholdt.

Eksempel 19

11- me thoxy- 14- oxd- 15- hydroxylmino- E- homoeburnari ( 33, 17a)

Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 10, men starte ut fra ll-methoxy-14-oxo-E-homoeburnan (33/17a) fremstilt ifølge eksempel 18, ble tittelforbindelsen erholdt.

Eksempel 20

la-ethyl-13-(2<1->methoxycarbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-10-methoxy- l , 2 , 3, 4, 6, 7, 12, 12b3- octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin

Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 11, men starte ut fra ll-methoxy-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan (33/17a) fremstilt ifølge eksempel 19, ble tittelforbindelsen erholdt.

Eksempel 21

T- rans- vincin ( 33, 17a)' og trans- apovincin ( 33/ 17a)

Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 15, men starte ut fra la-ethyl-13-(2<1->methoxycarbonyl-2'-hydroxy-iminoethyl )-10-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12b3~octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin fremstilt ifølge eksempel 20, ble tittelforbindelsen erholdt.

Eksempel 22

Trans- apovincin ( 33/ 17a)

Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksem-

pel 16 eller 17, men starte ut fra ll-methoxy-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan (33/17a) eller la-ethyl-13-(2'-methoxycarbonyl-2<1->hydroxyiminoethyl)-10-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b3-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin (eksempel 19 eller 20), ble tittelforbindelsen erholdt.

Ved å starte ut fra de tilsvarende 9- eller 8-methoxy-octahydroindolokinoliziner fremstilt i eksempel 1 og 8 og følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 9 til 22, ble de tilsvarende cis- eller trans-10- eller 9-methoxy-derivater fremstilt.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av alkoxyvincaminsyreestere av formel (I):

og/eller alkoxyapovincaminsyreestere av formel (II):

12 3 hvori R , R og R uavhengig betegner alkylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer, og epimerer, racemater, optiske antipoder og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at et racemisk eller optisk aktivt halooctahydroindolokinolizin av formel (III) :

eller et halohomoeburnan av formel (IV):

hvori R 3 har den ovenfor angitte betydning, R 4 er alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, og X er halogen, eller et salt derav, omsettes med et alkanolat av formel R -OMe, hvori R <1> har den ovenfor angitte betydning, og Me betegner er alkalimetall, i nærvær av en katalysator; eller et racemisk eller optisk aktivt alkoxyindolderivat av formel (V):

1 3 hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, omsettes med fosforoxyhalogenid, et erholdt alkoxyhexahydroindolokinoliziniumsalt av formel (Via):

1 3 hvori R og R er som ovenfor definert, og B1 er en syrerest, behandles med en base, et erholdt hexahydrolndolokinolizin av formel (VIb):

hvori R 1 og R 3 er som ovenfor definert, omsettes med en acryl-syreester av formel CH2=CH-COOR 4 , hvori R 4har den ovenfor angitte betydning, en erholdt alkoxyhexahydroindolokinoliziniumester av formel (VII):

13 4 hvori R , R og R er som ovenfor definert, og 2 B betegner en syrerest, mettes, hvorpå den erholdte epimere blanding separeres, hvoretter en octahydroindolokinolizinester av formel (VIII):

2 3 hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, A er en gruppe R^O-, hvori R <1> er som ovenfor definert, og 1 2 Y og Y betegner hydrogen, eller et salt derav, fremstilt ut fra forbindelser av formel (III), (IV) eller (VII), behandles med en sterk base, et alkoxyhomoeburnan av formel (IX):

1 3 hvori R og R har de ovenfor angitte betydninger, og 12 Y og Y betegner hydrogen,, eller et salt derav, oximeres, og at et erholdt alkoxyhomoeburnan av formel (IX) hvori R 1 og R 3har de ovenfor angitte betydninger og 1 2 Y og Y sammen danner en =NOH -gruppe, omsettes med en alkanol 2 2 av formel R -OH, hvori R er som ovenfor definert, i nærvær av en sterk konsentrert syre, under dannelse av forbindelser av formel (II) hvori R 1, R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger; eller 1 3 et alkoxyhomoeburnan av formel (IX) hvori R og R er som 1 2 ovenfor definert, og Y og Y sammen danner en =NOH-gruppe, eller et salt derav, omsettes med en alkanol av formel R <2-> OH, hvori R 2 er som ovenfor definert, i nærvær av en alkalisk reaktant; eller at et racemisk eller optisk aktivt halohomoeburnanoxim av formel (X):

hvori R 3 er som ovenfor, definert, og X betegner halogen, 1 2 eller et salt derav, hvis R og R er identiske, omsettes direkte, eller etter omdannelse av samme til en octahydro-2 3 mdolokinolizinester av formel (VIII) hvori R og R er som ovenfor definert, 1 2 A er halogen og Y og Y sammen danner en =NOH-gruppe, ved 2 2 omsetning, med en alkanol av formel R -OH, hvori R har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et alkanolat av formel R <1-> OMe, hvori R <1> og Me er som ovenfor definert, i nærvær av en katalysator, hvorpå en octahydroindolokinolizinester av formel (VIII) hvori 2 3 R og R har de ovenfor angitte betydninger, A betegner en 11 12 gruppe R 0-, hvori R er som ovenfor definert og Y og Y sammen danner en =NOH-gruppe, fremstilt fra en forbindelse av 1 2 formel (IX) hvori Y og Y sammen danner en =NOH-gruppe og 12 R og R har de ovenfor angitte betydninger, behandles med et alkalisk middel, eller fra en forbindelse av formel (X) eller (VIII) hvori A er halogen og Y 1 og Y 2 sammen danner en =N0H-gruppe og R 2 og R 3har de ovenfor angitte betydninger, eller et salt derav, med en konsentrert sterk syre under dannelse av forbindelser av formel (II), eller med en fortynnet syre under dannelse av en blanding av forbindelser av formel (I) og (II), hvorpå forbindelser av formel (i) separeres fra angitte blanding, og, om ønsket, at forbindelser av formel (I) og/eller (II) omdannes.i hverandre, forestres, oppdeles eller omdannes til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, forutsatt at oppdelingen kan utføres i et hvilket som helst trinn i reaksjonen.

2. Alkoxyhomoeburnaner av formel (IX):

hvori R 1 og R 3 uavhengig betegner alkyl med fra 1 til 6 carbon atomer,

1 2 Y og Y er begge hydrogen eller danner sammen en =NOH-gruppe, og epimerer, racemater, optiske antipoder og salter derav.

3. Octahydroindolokinolizinestere av formel (VIII):

hvori R 2 og R 3 uavhengig betegner alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, A er halogen eller en gruppe R^O-, hvoriR<1> er alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, Y 1 og Y 2 er hydrogen eller danner sammen en =NOH-gruppe, og epimerer, racemater, optiske antipoder og salter derav.

4. Alkoxyhexahydroindolokinolizinestere av formel (VII):

hvori R 1, R 3 og R 4 uavhengig betegner alkyl" med fra 1 til 6 carbonatomer, og

2 B er en syrerest.

5. Alkoxyhexahydroindolokinoliziner av formel (Via):

og/eller (VIb):

hvori R 1 og R 3 uavhengig betegner alkyl med fra 1 til 6 carbonatomer, og B betegner en syrerest.