NO793715L - Fremgangsmaate for fremstilling av aminopropanolderivater av 6-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-2-on - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye aminopropanolderivater av 6-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benz-azepin-2-on og syreaddisjonssalter derav.

Det er f.eks. kjent at aminopropanolderivater av 7-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzazepin-l-on (J. Med. Chem. 16, 516-519 (1973)). , av 5-hydroksy-3,4-dihydrokarbostyril (J. Med. Chem. 17, 529-533 (1974)) og av 7-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on (J. Med. Chem. 21, 982-984

(1978)) har (3-sympatoly tiske virkninger.

Det er funnet at forbindelser med den generelle formel (I)

hvor R betyr en alkylrest med 1 til 6 karbonatomer som eventuelt er substituert med en hydroksy- eller alkoksyrest med 1 til 3 C-atomer i alkyIdelen, en alkenyl- eller alkynylrest

med 3 til 6 C-atomer eller en cykloalkyIrest med 3 til 7 C-atomer i ringen, og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav oppviser en høyere farmakologisk aktivitet.

Som alkylrester med 1 til 6 C-atomer, som kan være lineære eller forgrenede, kan nevnes metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl- isobutyl, sek.butyl, tert.butyl, pentyl-2, 2-metyl-butyl-2, 3-metyl-butyl-2, 3-metyl-pentyl-3, 2,3-dimetyl-butyl-2 og som substituerte alkylrester kan nevnes 1-metoksy-propyl-2, 2-hydroksy-ety1-1, l-hydroksy-butyl-2, 3-hydroksy-3-metyl-butyl-l.

Av alkylrestene foretrekkes slike med en forgrening ved karbonatomet i a-stilling til aminonitrogenet. Foretrukne alkylrester er således isopropyl, tert.butyl, sek.butyl, 2-metyl-butyl-2, 3-metylpenty 1-3 og pentyl-2.. Som substitu-enter for de nevnte foretrukne alkylrester kommer særlig i betraktning alkoksy med 1 til 3 C-atomer, spesielt metoksy, så som i l-metoksy-propyl-2.

i

i

Som alkenyl- eller alkynylrester med 3 til 6 C-atomer kan nevnes l-propen-3-y'l, 3-butyn-2-y 1, 2-metyl-3-butyn-2-yl og 3-metyl-l-pentyn-3-yl. Av disse foretrekkes alkynylrester så som 3-butyn-2-yl og 3-metyl-l-butyn-2-y1.

Cykloalkylrester er f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl, idet cyklopropyl er særlig fore-trukket ...

Som forbindelser med formel (I) som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan f.eks. nevnes: 6-(2-hydroksy-3-metylaminopropoksy)-2,3, 4,5-tetrahydro-lH-1-benzazepin-2-on,

6-(2-hydroksy-3-etylaminopropoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on,

6-(2-hydroksy-3-n-propylaminopropoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on,

6-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on,

6-(2-hydroksy-3-n-butylaminopropoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on,

6- (2-hydroks.y-3-sek .butylaminopropoksy) -2,3,4 ,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2^on, 6-(2-hydroksy-3-tert.butylaminopropoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on,

6-[2-hydroksy-3-(2-metylbutyl-2-amino)-propoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on,

6-[2-hydroksy-3-(2,3-dimetyl-butyl-2-amino)-propoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on, 6-[2-hydroksy-3-(pentyl-2-amino)-propoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on, 6-(2-hydroksy-3-cyklopropylamino-propoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on,

6-(2-hydroksy-3-cyklopentylamino-propoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on,

6-(2-hydroksy-3-cykloheksylamino-propoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on,

6-[2-hydroksy-3- (1-metoksy.propy."1-2-amino) -propoksy]-2 ,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on,

6-[2-hydroksy-3-(2-hydroksyetylamino)-propoksy]-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-l-benzazepin-2-on, i

1

6-[2-hydroksy-3-(l-propen-3-ylamino)-propoksy]-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-l-benzazepin-2-on, 6-[2-hydroksy-3-(l-butyn-3-ylamino)-propoksy]-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-l-benzazepin-2-on,

6-[2-hydroksy-3-(3-metyl-l-butyn-3-ylamino)-propoksy] -2 , 3 ,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on.

De følgende forbindelser er særlig foretrukne: 6-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on, 6- (2-hydroksy-3-sek .butylaminopropoksy) -2,3,4 , 5-te.trahydro-lH-l-benzazepin-2-on, 6-(2-hydroksy-3-tert.butylaminopropoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-1- benzazepin-2-on, 6- [2-hydroksy-3- ( 3-me ty l-l-butyn-3-y lamino) -propoksy] -2,3,4,5-.. tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on. De nye forbindelser med formel (I) fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at et 2,3,4 ,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2- on med den generelle formel (II) hvor A betyr resten hvor B betyr en nukleofug utgangsgruppe, omsettes med et amin méd den generelle formel

hvor R har den ovenfor angitte betydning, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, på i og for seg kjent måte, og eventuelt overføres de erholdte forbindelser til et syreaddisjonssalt av en fysiologisk for-

i

likelig syré.

Utgangsgruppen B betyr fortrinnsvis et halogena.tom, særlig klor, brom eller jod. Som utgangsgruppe kommer dessuten, også i betraktning alifatiske eller aromatiske sulfonsyre-rester, særlig en metansulfonsyre-, p-toluensulfonsyre- og benzensulfonsyrerest.

Omsetningene utføres ved romtemperatur eller ved høyere temperaturer, hensiktsmessig ved temperaturer fra 50 til 120°C. Omsetningene kan utføres under atmosfæretrykk eller i et lukket kar under forhøyet trykk, eventuelt under oppvarmning til det angitte temperaturområde.

Utgangsforbindelsene kan omsettes direkte, dvs. uten tilsetning av et fortynnings- eller oppløsningsmiddel. Hensiktsmessig utføres imidlertid omsetningene i nærvær av et inert fortynnings- eller oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol med 1 til 4 C-atomer, så som metanol, etanol eller propanol, fortrinnsvis isopropanol eller etanol, en lavere, mettet dialkyleter, dialkylglykoleter eller cyklisk eter, så som dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, et benzen-hydrokarbon så som benzen eller et alkylbenzen, så som toluen eller xylen, eller et alifatisk hydrokarbon så som heksan, heptan eller oktan, et lavere, alifatisk keton så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, et dialkylformamid så som dimetyl- eller dietylformaniid, dimetylsulfoksyd eller i nærvær av vann eller i blandinger av de nevnte opp-løsningsmidler.

Overskudd av det anvendte amin med formelen I^N-R er

eventuelt også egnet som fortynnings- eller oppløsningsmiddel.

Foretrukne oppløsningsmidler ved omsetningen av 6-(2,3-epoksypropoksy) -2,3,4, 5-te trahydro-lH-l-benzazepin-2-on itied et amin R-Nf^er lavere alkoholer, særlig etanol eller isopropanol, idet omsetningen fortrinnsvis utføres ved temperaturer fra 50 til 100°C og ved normaltrykk.

Ved den nukleofile substitusjon av en rest B,.foretrekkes som oppløsningsmiddel et lavere alifatisk keton, særlig aceton eller me tylis op ropylke ton ^ en cyklisk eter, særlig tetrahydrofuran eller dioksan, eller et dialkylformairtid, så som dimetylformamid, og temperaturer fra 90 til 120°C. Eventuelt er det

hensiktsmessig med tilstedeværelse av en katalytisk mengde

natrium- eller kaliumjodid.

Det skal nevnes at som utgangsforbindelse med formel (II)

kan eventuelt også anvendes en blanding av epoksydet med et halogenhydrin.

Ved en hensiktsmessig utføre Ises form for den nukleofile substitusjon av resten B med det anvendte amin, utføres omsetningen i nærvær av en base som syrebindende middel. Foretrukne baser' er alkalimetallhydroksyder, -karbonater, -hydrogen-karbonater, -alkoholater eller et tertiært, organisk amin så

som pyridin eller et trialkylamin, så som trimetylamin eller trietylamin. Av alkaliforbindelsene kommer særlig i betraktning natrium- og kalium-forbindelsene. Herunder anvendes basen i støkiometrisk mengde eller i et lite overskudd. Eventuelt er

det hensiktsmessig at det ved omsetningen anvendte amin

samtidig anvendes i overskudd som syrebindende middel.

Den fullstendige omsetning er avhengig av reaksjonstemperaturen og er vanligvis avsluttet i løpet av 2 til.15

timer. Reaksjonsproduktet kan utvinnes på i og for seg vanlig måte, f.eks. ved filtrering eller avdestillering av fortynnings-eller oppløsningsmidlet fra reaksjonsblandingen. En rensning

av den erholdte forbindelse foretas på vanlig måte,, f.eks. ved omkrystallisering' fra et oppløsningsmiddel, overføring til en syreaddisjonsforbindelse eller ved kolonnekromatografi.

Utgangsforbindelsene med formel (II) kan erholdes ved alkylering av 6-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-

2-on (III)

med et epihalogenhydrin eller en a,u-dihalogen-2-propanol.

Som epihalogenhydrin kommer i betraktning epiklorhydrin, epibromhydrin og epijodhydrin, og som a,w-dihalogen-2-propanol kommer særlig i betraktning 1,3-diklor- og 1,3-dibrom-2-propanol.

Omsetningen av 6-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benz-azepin-2-o.n for fremstilling av utgangsforbindelsene med formel (II) foretas hensiktsmessig ved temperaturer fra 0 til 120°C og under normaltrykk eller i et lukket kar under for-høyet trykk. Omsetningene utføres hensiktsmessig i et inert fortynnings- eller oppløsningsmiddel, f.eks. et lavere alifatisk keton så som aceton, me tyle tylketon eller metyl-, isobutylketon, en lavere alkohol med 1-4 C-atomer så som metanol, etanol, propanol eller butanol, en alifatisk eller cyklisk eter så som dialkyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, et dialkylformamid så som dimetylformamid eller dietylformamid, eller dimetylsulfoksyd eller heksametylfos fortriamid eller med overskudd av alkyleringsmiddel som fortynnings- eller opp-løsningsmiddel.

Fortrinnsvis foretas omsetningen i nærvær av en base som syrebindende middel. Egnede baser er alkalimetallkarbonater;

-hydrpgenkarbonater, -hydroksyder, -hydrider eller -alkoholater, særlig av natrium og kalium, basiske oksyder så som aluminiumoksyd eller kalsiumoksyd, organiske, tertiære baser så som pyridin eller lavere trialkylaminer så som trimetyl- eller trietylamin. Herunder kan basene anvendes i katalytisk mengde eller i støkiometrisk mengde resp. i et lite overskudd i forhold til det anvendte alkyleringsmiddel. Fortrinnsvis omsettes 6-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on med epibromhydrin eller 1,3-dibrompropanol-2 i en oppløsningsmiddelblanding av en eter og et polart, aprotisk oppløsningsmiddel, særlig tetrahydrofuran og heksametyl-fosfortriamid, ved temperaturer mellom 0 og 50°C eller i aceton ved koketemperatur. I henhold til en annen utførelsesform fremstilles forbindelsene med den generelle formel (I) ved alkylering av 6-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on med en forbindelse med den generelle formel (IV)eller (V)

hvor B og R har de ovenfor angitte betydninger, hensiktsmessig

i nærvær av et oppløsningsmiddel og eventuelt et syrebindende middel, ved temperaturer fra 40 til 120°C på i og for seg kjent måte. Denne omsetning kan f.eks. utføres under de betingelser som er beskrevet i sveitsisk patent 451.115 eller i tysk off.skrift 20 07 751.

Alkyleringen av 6-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benz-azepin-2-on med en forbindelse med formel (IV) foretas fortrinhs-. vis i nærvær av et syrebindende middel så som et alkalimetall-hydroksyd, -karbonat, -hydrogenkarbonat eller -alkdholat eller et tertiært organisk amin, fortrinnsvis pyridin eller et tertiært alifatisk amin, så som trimetylamin eller trietylamin. Av alkaliforbindelsene kommer særlig natrium- og kalium-forbindelsene i betraktning. Basen anvendes i støkiometrisk mengde eller i et lite overskudd. Likeledes kan utgangs-forbindelsen anvendes i form av et alkalisalt, så som et natrium-eller kaliumsalt.

Eventuelt kan alkyleringen utføres i nærvær av en katalytisk mengde av et amin.

Alkyleringsreaksjonen foretas hensiktsmessig i et inert fortynnings- eller oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere, alifatisk alkohol med 1 til 4 C-atomer så som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller, en butanol, eller et lavere alifatisk keton så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, eller et dialkylformamid så som dimetylformamid eller dietylformamid, eller dimetylsulfoksyd eller heksametylfosfor-triamid eller en blanding av de nevnte oppløsningsmidler. Omsetningen påskyndes eller avsluttes hensiktsmessig ved varme-tilførsel, f.eks. ved oppvarmning til 40 til 120°C, fortrinnsvis 80 til 100°C. Av oppløsningsmidlene foretrekkes de lavere alifatiske ketoner, dialkylformamider eller dimetylsulfoksyd.

Det som utgangs forbindelse anvendte 6-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on (III) kan fremstilles ved eter-spaltning av et 6-alkoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on med den generelle formel (VI) hvor R^" betyr en alkylrest med 1 til 4 C-atomer eller en a-aralkylrest.

Når er en alkylrest, kan den f.eks. være en metyl-,

etyl-, propyl- eller butylrest, idet metyl foretrekkes.

Den foretrukne a-aralkylrest er benzyl.

Eterspaltningen foretas på i og for seg kjent måte med de midler som er kjent og vanlig for eterspaltninger. Særlig

egnede spaltningsreagenser er halogenhydrogensyrer, fortrinns-

vis vandig bromhydrogensyre og jodhydrogensyre, eventuelt i nærvær av rødt fosfor og/eller alifatiske karboksyIsyrer med 1 til 5 C-atomer, fortrinnsvis maursyre eller eddiksyre som fortynningsmiddel, eller pyridinhydrohalogenider, f.eks. pyridiniumklorid eller -bromid, eller litiumjodid i kollidin

eller diboran eller bortrihalogenider, fortrinnsvis bortri-bromid, i et aromatisk hydrokarbon så som benzen, toluen eller xylen, eller aluminiumklorid i et egnet oppløsningsmiddel så

som karbondisulfid eller dimetylformamid.

Eterspaltningsreaksjonene kan utføres ved romtemperatur

eller forhøyede temperaturer, f.eks. temperaturer fra 100 til 150°C, ved normaltrykk eller i et lukket kar ved forhøyet trykk. Reaksjonene kan gjennomføres i et inert oppløsnings-middel eller også i smeiten av de stoffer som bevirker eterspaltningen, f.eks. i en pyridinhalogenidsmelte eller AlCl3/DMF-smelte.

Reaksjonstiden er avhengig av reaksjonstemperaturen og

det reagens som anvendes for eterspaltningen. Vanligvis er spaltningen avsluttet efter 5 timer.

Benzylresten avspaltes fortrinnsvis hydrogenolytisk i nærvær av en katalysator som f.eks. palladium på en bærer så som karbon, aluminiumoksyd eller kiselgur, i et egnet oppløsnings-middel, som f.eks. metanol, etanol eller propanol.

i

Forbindelsene med formel (VI), av hvilke 6-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-behzazepin-2-on er særlig egnet for fremstilling av 6-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on . (III) er tilgjengelig ved i og for seg kjente metoder ved ringutvidelse av de tilsvarende 5-alkoksy-l-tetraloner. Som ringutvidelsesreaksjoner kan f-eks. anvendes Schmidt-reaksjonen og Beckmann-omleiringen, slik som beskrevet i Houben-Wey1, Bd. 11/2, s. 546-554 (Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958). Spesielt er Schmidt-reaksjonen med 1-tetralon utførlig beskrevet i J. Chem. Soc. 19 37 , 456 ff og Beckmann-omleiringen over oksim-benzosulfonatet av 1-tetralon i Liebigs Annalen 586, 30 ff (1954) .

De isomere 6-alkoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-2-benzazepin-1- oner som dannes i mindre mengder, kan fraskilles uten vanskeligheter ved omkrystallisering.. Strukturen av de erholdte 6-alkoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on bestemmes NMR-spektroskopisk (se også J. Med. Chem. 16,

516-519 (1973)).

Det skal påpekes at 6-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on også kan fremstilles direkte fra 6-hydroksy-tetralon ved Schmidt-reaksjonen ved ringutvidelse, slik som beskrevet for 7-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2- on (J. Med. Chem. 16, 516-519 (1973)).

De nye forbindelser med formel (I) har ved karbonatom 2

i den alifatiske sidekjede et chiralitetssentrum og oppnås som racemater som kan separeres i de optisk aktive antipoder ved kjente metoder, f.eks. ved dannelse av dias tereonrere salter med optisk aktive hjelpesyrer så som dibenzoylvinsyre, kamfer-10-sulfonsyre, ditoluylvinsyre eller 3-brom-kamfer-8-sulfonsyre.

Eventuelt overføres de erholdte nye forbindelser i syre-addis jonssaltet av en fysiologisk forlikelig syre.. Som vanlige fysiologisk forlikelige, organiske eller uorganiske syrer kan f.eks. anvendes saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre eller svovelsyre, og som organiske syrer f.eks. oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, salicylsyre, adipinsyre eller benzoesyre, eller de kan tas fra Fortschritte der Arzneimittelforschung, bind 10, side 224-225, Birkhauser Verlag, Basel og Stuttgart, 1966 eller Journal of Pharmaceuticals Sciences, vol. 66, s. 1-5 (1977).

Syreaddisjonssaltene fremstilles vanligvis på i og for seg kjent måte'ved-å blande den frie basen eller oppløsninger derav med den passende syre eller oppløsninger derav i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol så som metanol, etanol eller propanol, eller et lavere keton så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, eller en eter så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan. For å oppnå • bedre krystallutskillelse kan man også anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Dessuten kan man fremstille farmasøytisk anvendelige vandige oppløsninger av syre-addis jonsforbindelser av aminopropanol-derivatene med den generelle formel (I) ved oppløsning av den frie base med den generelle formel (I) i en vandig syreoppløsning.

De nye forbindelser med formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper og kan anvendes ved hjerte- og kretsløplidelser.

På grunn av sin beta-sympatolytiske virkning er de særlig egnet til behandling av coronar hjertelidelse, hjerterytme-forstyrrelser og hypertoni.

Deres høye 3-s.ympatolytiske aktivitet overgår fullstendig • aktiviteten hos den kjente forbindelse propranolol. Denne oppdagelse er overraskende og kunne ikke forutsees, da de til (I) isomere 7- (2-hydroksy-3-alkylaminoprppoksy)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-2-benzazepin-l-oner (J. Med. Chem. 16_, 516-519 (1973)), forbindelser i hvilke (2-hydroksy-3-alkylamino-propoksy)-gruppen sammenlignet med de nye forbindelser, befinner seg i 7-stilling og i hvilke NH- og C=0-gruppen i benzazepinringen har byttet

plass med hverandre, bare er meget svake B-sympatolytika.

Også 5-(2-hydroksy-3-alkylamino-propoksy)-3,4-dihydro-karbostyrilene (J. Med. Chem. 17, 529-533 (1974) som ligner på de nye forbindelser (I), har en lavere aktivitet enn disse.'

Den B-sympatolytiske virkning ble undersøkt på katter og hunder. Som sammenligningsstoff tjente det kjente 8-sympato-lytikum propranolol. For undersøkelse ble isoproterenol-tachykardi-modellen anvendt.

Isoproterehol (1 yg/kg i.v.) forårsaker hos heksobarbital-narkotiserte (200 mg/kg i.m.) katter (begge kjønn, blandet rase, vekt 1,7 til 4,0 kg).hjertefrekvensøkninger på gjennom-snittlig 61 1 2,4 slag/min. Ø-sympatolytika hemmer denne,

i

tachykardi. Isoproterenol ble injisert før og 10 minutter efter den i.v. resp. 30 minutter efter den intraduodenale administrering av prøveforbindelsene. Man bestemte de doser som hemmer isoproterenol-tachykardi med 50 til 60%.

Hos en våken hund fører isoproterenol (1 yg/kg i.v.)

til en hjertefrekvensøkning på ca.' 100 slag/min. 3-sympatolytika hemmer denne tachykardi. Isoproterenol ble administrert før og 10 minutter efter den intravenøse administrering av prøveforbindelsene.

Mellom logaritmene for de administrerte doser (mg/kg) av prøveforbindelsene og hemningen av isoproterenol-tachykardien • (%) består lineære forhold. På grunnlag av disse forhold bestemmes som ED 50 % de doser som hemmer isoproterenol-tachykardi med 50%.

Foruten den (3-sympatolytiske virkning undersøkte man også den akutte toksisitet på grupper på hver 10 NMRI-hunnmus,

vekt 22-27 g, ved intraperitoneal administrering. Som LD 50 beregnet man den dose (ved såkalt probit-analyse) som medførte at 50% av dyrene døde i løpet av 24 timer.

De nye. forbindelser er 3-sympatolytisk meget aktive.

Av tabell 1 fremgår at for å oppnå en 50-60%ig hemning av isoproterenol-tachykardien er de nødvendige doser ved den farmakoterapeutisk viktige enterale (intraduodenale) administrering hos katter 2 (eksempel 1) resp. 4,7 ganger (eksempel 2) lavere enn den tilsvarende dose av propranolol.

Ved intravenøs administrering kan man anvende 4,7 ganger lavere (eksempel 2) resp. 2 ganger høyere (eksempel 1) doser enn for propranolol.

Den høye 3-sympatolytiske aktivitet hos forbindelsen ifølge eksempel 2 er også fastslått på hunder. Her ble det funnet en ED 50 på 0,0043 mg/kg. Således er forbindelsen 24 ganger mer aktiv enn propranolol (ED 50% = 0,10 mg/kg).

Toksisiteten av forbindelsene ifølge eksempel 2 er lavere enn for propranolol. LD 50 ved intraperitoneal administrering til mus er 237 mg/kg, mens den for propranolol er 108 mg/kg.

Farmasøytiske preparater kan foruten en forbindelse med formel I som aktivt stoff, også inneholde vanlige bære- og fortynningsmidler.

De kjemotérapeutiske preparater fremstilles med de vanlig anvendte bærestoffer eller fortynningsmidler og de vanlig anvendte farmasøytisk-tekniske hjelpestoffer i henhold til den ønskede administreringsform med en egnet dosering.

De foretrukne preparater består av en tilberedelsesform som er egnet for oral administrering. Slike tilberedelses-former er f.eks. tabletter, filmtabletter, dragéer, kapsler, piller, pulvere, oppløsninger eller suspensjoner eller depot-former. Oral administrering foretrekkes.

Selvsagt kan også parenterale preparater,'så som injeksjons-oppløsninger, anvendes. Videre kan også stikkpiller f.eks. anvendes som preparater.

Passende tabletter kan f.eks. fremstilles ved å blande det aktive stoff med kjente hjelpestoffer så som inerte fortynningsmidler som f.eks. dekstrose, sukker, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidon, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melke-sukker, sprengmidler så som mais, stivelse eller alginsyre, bindemidler så som stivelse eller gelatin, glidemidler så som magnesiumstearat eller talk, og/eller midler for å oppnå en depotvirkning, så som karboksypolymetylen, karboksymety1-cellulose, celluloseacetatf talat eller polyvinylace.tat.

Tablettene kan også bestå av flere skikt.

'i

Tilsvarende kan dragéer fremstilles ved at kjerner frem-stilt analogt med tablettene, overtrekkes med midler som er vanlige i dragéovertrekk, f.eks. kollidon eller skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. Dragé-overtrekket kan også bestå av flere skikt, idet de ovenfor for

tablettene nevnte hjelpestoffer kan anvendes.

Oppløsninger eller suspensjoner av de nye forbindelser

kan dessuten inneholde smaks forbedrende midler så som sakkarin, cyklamat eller sukker og f.eks. aromastoffer så som vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderings-hjelpestoffer så som natriumkarboksymetylcellulose, eller konserveringsmidler så som p-hydroksybenzoater. Kapsler inne-holdende aktive stoffer kan f.eks. fremstilles ved at man . blander det aktive stoff med et inert bæremiddél så som melke-sukker eller sorbitol, og innkapsler dette i gelatinkapsler.

Egnede stikkpiller kan f.eks. fremstilles ved blanding med passende bæremidler så som nøytrale fettyper eller polyetylen-glykol eller derivater derav.

Som enkeltdose av de nye forbindelser anvendes normalt

0,5 til 50 mg, fortrinnsvis 1 til 10 mg hos mennesker.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere:

Fremstilling av utgangsforbindelser.

Eksempel Ia

6-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on. (AlCl^/ dimetylformamid-spaltning)

65 g vannfritt aluminiumklorid tilsettes under kraftig omrøring og eventuelt avkjøling 10 ml DMF. Til den dannede smelte settes 13,5 g (0,07 mol) 6-metoksy-2,3,4,5-tetrahydrp-lH-l-benzazepin-2-on porsjonsvis, og derefter oppvarmes kolbeinnholdet til 110 til 140°C, det holdes i 10 minutter ved denne temperatur, og derefter omrører man uten ytterligere oppvarmning i 30 minutter. Kolbeinnholdet helles i isvann, det dannede, sandfarvede bunnfall avsuges, og filtratet efterekstraheres noen ganger med eter, eterfasene samles, tørres og inndampes. De samlede residuer omkrystalliseres fra aceton/cykloheksan/ etylacetat under tilsetning av benkull. Man får 6,3 g

<!>

6-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on (51% utbytte) med sm.p. 244-245°C.

C10H11N02(177'2>Beregnet: C 68,7%, PI 7,3%, N 7,3%

Funnet: C 68,5%, H 7,1%, N 7,2%.

Eksempel Ib

6-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on (pyridiniumklorid-spaltning)

3,8 g (0,02 mol) 6-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benz-azepin-2-on og 10 g pyridiniumklorid oppvarmes i 2 timer til-200 til 220°C. Smeiten avkjøles, helles i vann, surgjøres med 2N H2S0^og ekstraheres flere ganger med eter. Den organiske . fase tørres, inndampes, og residuet omkrystalliseres fra aceton/ cykloheksan/etylacetat under tilsetning av benkull. Man får 1,6 g 6-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on med sm.p. 243 til 244°C. Identisk med det under Ia erholdte produkt.

Eksempel II

6-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on

9,7 g (0,029 mol) 5-metoksy-tetralon-l-oksimbenzensulfonat holdes på vannbad i 800 til 900 ml 50%ig eddiksyre til fullstendig oppløsning (ca. 60 min.). Derefter foretas fortynning med det dobbelte volum vann, og ekstraksj.on foretas flere ganger med eter. De samlede eterekstrakter vaskes først med vandig bikarbonatoppløsning, derefter flere ganger med vann, tørres og inndampes. Det gjenværende residuum utkrystalliserer ved henstand og er analyserent. Man får 4,2 g 6-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on (75,7% utbytte) med sm.p. 162°C.

C11H13N02<191'2>

Beregnet: C 69,0%, H 6,8%, N 7,3%

Funnet: C 68,81, H 6,9%, N7,2%.

Eksempel III

5-metoksy-tetralon-l-oksim-benzensulfonat

10 g (0,042 mol) tetralon-l-oksim oppløses i 80 ml vannfri pyridin. Ved romtemperatur tilsettes dråpevis 10,8 g benzen-sulfonsyreklorid i løpet av 15 minutter, og oppløsningen får stå i 12 timer. Derefter tilsettes 5 ml vann, og oppløsningen helles så i 300 ml iskald 4N HC1. Det dannede bunnfall fra-f Utreres, tørres og omkrys talliseres fra etanol. Det isoleres 13,6 g (92,8% utbytte) 5-metoksy-tetralon-l-oksim-benzensulfonat med sm.p. 142-144°C.

C17<H>17<N>04S (331):

Beregnet: C 61,6%, H 5,2%, N 4,2%, S 9,6%.

Funnet: C 61,7%, H 5,3%, N 4,3%, S 9,7%.

Eksempel IV

5- metoksy-tetralon-l-oksim

17,7 g (0,1 mol) handelsvanlig 5-metoksy-l-tetralon (produsent firma Aldrich) holdes sammen med 18,4 g (0,26 mol) hydroksylaminhydroklorid og 22,6 g natriumhydrogenkarbonat

(0,26 mol) i 450 ml metanol og 80 ml vann i 36 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter fjernes oppløsningsmidlet på en rotasjonsinndamper, residuet utrøres med vann, og felningen avsuges, tørres og omkrystalliseres fra toluen. Man får 15,2 g 5-metoksy-l-tetralon-oksim-med sm.p. 158-159°C

(79,6% utbytte).

C11H13N02 (191'2)

Beregnet.:. C 69,0%, H 6,8%, N 7,3%

Funnet: C 69,1%, H 6,6%, N 7,1%.

Eksempel V

6- (2,3-epoksy-propoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on

5,3 g (0,03 mol) 6-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-benz-azepin-2-on holdes sammen med 5 ml epibromhydrin og 4,5 g kaliumkarbonat i 250 ml met.ylisobutylketon i 48 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling foretas filtrering, og filtratet inndampes på en rotasjonsinndamper under redusert trykk. Residuet omkrystalliseres fra cykloheksan under tilsetning av benkull. Man får 4,2 g (60% utbytte) 6-(2,3-epoksy-

propoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on med sm.p. 121-123°C.

C13H15N03(233)

Beregnet: C 66,9%, H 6,5%, N 6,0% Funnet: C 66,6%, H6,6%, N 5,8%.

Fremstilling av de nye forbindelser

Eksempel 1

6-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on

3,3 g (0,014 mol) 6-(2,3-epoksypropoksy)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-l-benzazepin-2-on oppløses i 400 ml n-propanol, tilsettes 3 g isopropylamin og holdes i 4 til 6 timer på vannbad.

Derefter avdestilleres oppløsningsmidlet og overskudd av amin på en rotasjonsinndamper, residuet opptas to ganger i metanol som igjen avdestilleres. Residuet kromatograferes over en silikagelkolonne (metanol som utviklingsmiddel).. Man får 1,65 g 6-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-l-benzazepin-2-on med sm.p. 143-145°C, 39,9% utbytte.

<C>16<H>24<N>2°3(292)

Beregnet: C 65 , 7% , H 8,3%, N 9,6%

Funnet: C 65,4%, H 8,4%, N 9,4%.

Eksempel 2

6-(2-hydroksy-3-tert.butylaminopropoksy)-2,3,4, 5-tetrahydro-1H-l-benzazepin-2-on-hydroklorid

Analogt med eksempel 1 omsettes 9,4 g (0,04 mol) 6-(2,3-epoksypropoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on med 5,8 g tert.butylamin. Forbindelsen utfelles som hydroklorid fra etanol/aceton med eterisk HC1, og dette omkrystalliseres fra etanol/aceton/eter. Man får 3,6 g 6-(2-hydroksy-3-tert.-butylaminopropoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on-hydroklorid med sm.p. 202°C; 26,2% utbytte.

<C>17<H>27N2°3C1 (342'5>

Beregnet: "C 59,6%, H 7,9%, N 8,2%, Cl 10,4%

Funnet: C 59,6%, H 8,2%, N 7,6%, Cl 10,1%.

i

Eksempel 3

6-(2-hydroksy-3-sek.butylaminopropoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on-hydroklorid

Fra. 1,7 g (0,007 mol) 6-(2,3-epoksypropoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on og 2,5 g 2-amino-butah analogt med eksempel 1, og isolering som hydroklorid analogt med eksempel .2. Man får 1,05 g 6-(2-hydroksy-3-sek.butylaminopropoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on-hydroklorid med sm.p. 177°C; 42% utbytte.

<C>17<H>27N2°3C1 <342'5)

Beregnet: C 59,61, H7,9%, N8,2%, Cl 10,4%

Funnet: C 59,3%, H 8,1%, N 7,7%, Cl 10,2%.

Eksempel 4

6-[2-hydroksy-3-(3-metyl-1-butyn-3-ylamino)-propoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on-hydroklorid

Med 1,7 g (0,007 mol) 6-(2 , 3-epoksypropoksy)-2 , 3 , 4 ,'5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on og 1,25 g 3-amino-3-mety1-1-butyn foretas omsetning analogt med eksempel 1. Man får 0,85 g 6-[2-hydroksy-3-(3-metyl-l-butyn-3-ylamino)-propoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on-hydroklorid med sm.p.'177°C; 33% utbytte.

<C>18<H>25N203C1 (352,5)

Beregnet: C 61,3%,. H 7,1%, N 7,9%, Cl 10,1% Funnet: C 61,2%, H 7,3%, N 7,7%, Cl 10,3%.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I)

hvor R betyr en alkylrest med 1 til 6 C-atomer som eventuelt er substituert med en hydroksy- eller alkoksyrest med 1 til 3 C-atomer i alkyIdelen, en alkenyl- eller alkynylrest med 3 til 6 C-atomer eller en cykloalkylrest med 3 til 7 C-atomer i ringen, og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at et 2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on med den generelle formel (II)

hvor A betyr resten

hvor B er en nukleofug utgangsgruppe, omsettes med et amin med den generelle formel

hvor R har den ovenfor angitte betydning; hensiktsmessig i et.' ■ oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, og eventuelt overføres de erholdte forbindelser til et syreaddisjonssalt med én fysiologisk forlikelig syre.

2.. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 6-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on, karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes et amin hvor R betyr isopropyl.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 6-(2-hydroksy-3-sek.butylaminopropoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on, karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes et amin hvor R betyr sek.butyl.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av.

6- (2-hydroksy-3-tert.butylaminopropoksy)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on, karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes et amin hvor R betyr tert.butyl.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 6-[2-hydroksy-3-(3-metyl-1-butyn-3-ylamino)-propoksy]-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l-benzazepin-2-on, karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes et amin hvor R betyr 3-metyl-l-butyn-3-y1.