NO161971B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av tetrahydronaftalinderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalinderi-vater med den generelle formel I

hvori R betyr hydrogen eller lavere alkyl, R<1>, R<2>, R^-3 og R<4 >uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen eller lavere alkoksy eller to ved siden av hverandre liggende rester betyr sammen metylendioksy eller etylendioksy, R<5>, R<6>, R<7>, R<8> og R<9> betyr uavhengig av hverandre hver hydrogen, halogen, C^- C^ q alkoksy, ellerco ,c^,o-trif luor-lavere-alkoksy eller to ved siden av hverandre liggende rester betyr sammen metylen-dioksy eller etylendioksy, Y betyr hydroksy, lavere alkyl- karbonyloksy, lavere alkoksy-lavere alkylkarbonyloksy, lavere alkoksykalkylkarbonyloksy, lavere-alkoksy-lavere-alkoksykarbonyloksy, lavere-alkyltio-lavere-alkylkarbony1-oksy eller eventuelt mono- eller di-lavere alkyl-, lavere alkoksy- halogen eller nitro substituert benzylkarbonyloksy, m betyr tallet 1 eller 2, og n betyr tallet 1, 2 eller 3, i form av racemater og optiske antipoder, samt farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter derav.

Disse forbindelser er nye og utmerker seg ved verdifulle farmakodynamiske egenskaper.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er fremstilling av forbindelser med den generelle formel I. Forbindelsen kan anvendes for bekjempelse og forebyggelse av sykdommer og til bedring av helsen, særlig ved bekjempelse henholdsvis forebyggelse av angina pectoris, Ischaemia, arhythmia Dg høyt blodtrykk.

Uttrykket "lavere-alkyl" som anvendt i foreliggende beskri-velse alene eller i kombinasjon med andre uttrykk betyr

rettkjedede eller forgrenede mettede hydrok^rbonrester med 1-6, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer samt metyl, etyl, n-pro-pyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl. Uttrykket "lavere-alkoksy" betyr lavere-alkyletergrupper, hvori uttrykket "lavere-alkyl" har den samme betydning som ovenfor. Uttrykket "C-^-C-^Q-alkoksy" vedrører på lign-

ende måte alkyletergrupper hvori alkylresten utviser 1-10 karbonatomer. Uttrykket "halogen" omfatter de fire halogen-atomer fluor, klor, brom og jod. Uttrykket "substituert benzyl-karbonyloksy" omfatter benzylkarbonyloksygrupper i hvilke en eller to hydrogenatomer er substituert med lavere alkyl, lavere-alkoksy, halogen eller nitro. Uttrykket "avgangsgruppe" betyr kjente grupper som halogen, fortrinnsvis klor eller brom, arylsulfonyloksy, som f.eks. tosyloksy, brombenzolsulfonyloksy, benzolsulfonyloksy eller mesitylensulfonyloksy, eller alkylsulfonyloksy, samt ca. mesyloksy eller trifluormetylsulfonyloksy.

Foretrukket er slike forbindelser med formel I hvori R betyr lavere-alkyl, særlig foretrukket isopropyl. Y betyr foretrukket hydroksy, lavere-alkylkarbonyloksy, særlig foretrukket acetyloksy eller lavere-alkoksy-lavere-alkylkarbonyloksy, særlig foretrukket metoksyacetyloksy. m og n betyr fortrinnsvis tallet 1. Videre er de forbindelser med

1 2 7 formel £ foretrukket hvori to av substituentene R , R

R og R betyr hydrogen og de to andre uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen eller lavere alkyl. Særlig foretrukket er de forbindelser med formel I hvori R<1>

4 2 3

og R hver betyr hydrogen og R og R hver betyr

2 3

lavere alkoksy eller R betyr halogen og R betyr hydrogen. Likeledes er de forbindelser med formel I foretrukket hvori to av substituentene R5, R6, R7, R8 og R 9betyr hydrogen og de tre andre uavhengig av hverandre

hver betyr hyrogen, halogen, C^_-C^Q-alkoksy, lavere-

alkyl tio eller lavere-alkoksy-lavere-alkoksy. Særlig fore-8 9 5

trukket betyr R og R hydrogen og R hydrogen eller C1-C1Q-alkoksy, R<6> betyr hydrogen, C^-C^-alkoksy

eller lavere-alkoksy-lavere-alkoksy og R betyr hydrogen, halogen, -C1Q-alkoksy, 1avere-alkyltio eller lavere-alkoksy-lavere-alkoksy.

Fra det ovenfor oppførte fremgår at de forbindelser med

formel I er spesielt foretrukket i hvilke R betyr isopro-

pyl, Y betyr hydroksy, acetyloksy eller metoksyacetyloksy,

1 4 8 9 2 3

R , R , R og R hver hydrogen, R og R hver

2 3 5 lavere-alkoksy eller R halogen og R hydrogen, R

Ch^ydQ-roaglekon ksey lleer llCer ^-Cl^agve-rael-koalkskoyk, syR-^ lahyvderroeg-aelnk, oCks^y-. R<7 >hydrogen, halogen, C^-C^Q-alkoksy, lavere-alkyltio eller lavere-alkoksy-lavere-alkoksy og m og n betyr tallet 1.

Spesielt foretrukne fremstilte forbindelser med formel I

er:

2-/2-/(3, 4-dimetoksyf ene tyl) metylamino_/etyl7-6-f luor-1,2,3, 4-te tr ahydro-1 -isopropyl-2/C-naf tylmetoksy acetat,

6, 7-dimetoksy-2-/~2-/~( 3,4-dimetoksyfenetyl)metylamino7 etyl_7-l ,2,3, 4-tetrahydro-l/C-isopropyl-2oi.-naf tyl-metoksyacetat,

6,7-dimetoksy-2-/"2-/l3,4-dimetoksyfenetyl)metylamino7 etyl_7-l,2,3, 4-tetrahydro-lxS-isopropyl-2«i-naf tylacetat og IIS , 2 S_7-2 -{ 2- C( 3, 4-dimetoksyf en etyl) metylaminq7etyl7-6-fluor-12,3,,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naftylmetoksyace-tat .

Forbindelsene med formel I i form av racemater og optiske antipoder samt farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter derav kan fremstilles idet man

a) til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori Y betyr hydroksy og de øvrige symboler har den ovenfor opp-førte betydning, omsetter en forbindelse med formel II

hvori X er en 6H avspaltbar gruppe, og R, R<1>, R<2>, R<3>, R4 og m har de ovenfor oppførte betydninger,

med et amin med den generelle formel III

5 6 7 8 9

hvori R , R , R , R , R og n har den ovenfor oppførte betydning,

eller

b) ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori Y betyr hydroksy og m betyr tallet 2 og de øvrige symboler

har den ovenfor oppførte betydning^ reduktivt aminerer et aldehyd med den generelle formel IV

12 3 4

hvori R, R , R , R og R har den ovenfor anførte betydning,

med et amin med formel III eller

c) ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori Y betyr lavere-alkylkarbonyloksy, 1avere-a1koksy-1avere-alkylkarbonyloksy, lavere-alkoksykarbonyloksy, lavere-al koksy-1 avere-alkoksy-kar bo nyloksy, lavere-alkylti o-lavere-alkylkarbonyloksy og de øvrige symboler har den ovenfor oppførte betydning,

omsetter en forbindelse med den generelle formel Ia

hvori R, R1, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R?, R<8>,

R 9, m og n har den ovenfor anførte betydning/med et acyleringsmiddel som avgir en av gruppene 1avere-alkylkarbonyl-, lavere-alkoksy-lavere-alkylkarbonyl-, lavere-alkoksykarbonyl-, lavere-alkoksy-lavere-alkoksykarbonyl-, lavere-alkyltio-lavere-alkylkarbonyl- eller i hvert fall substituert benzylkarbonylgruppe, og d) hvis ønsket spalter et dannet racemat i de optiske antipoder og/eller e) overfører en dannet forbindelse i et farmasøytisk anvendbart syreaddisjonssalt.

En forbindelse med formel II omsettes etter i og for seg kjente metoder med et amin med formel III. Omsetningen skjer i nærvær eller fravær av et ved reaksjonsforholdene inert organisk løsningsmiddel ved en temperatur mellom ca.

20 og 150°C, fortrinnsvis mellom ca. 80 og 120°C. Ved denne omsetning kan det anvendes løsningsmidler som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, alkoholer som isopropanol eller tert.-butanol, eter, som tetrahydrofuran eller dioksan, aromatiske hydrokarbonstoffer, som benzol, toluol eller xylol, klorerte hydrokarbonstoffer, som metylenklorid, tetraklorkarbonstoff eller klorbenzol. Omsetningen skjer i nærvær av et syrebindende middel som en tertiær amin som trimetylamin, trietylamin, etyldiisopropylamin eller 1,5-diazabicyklo/4,3,0/non-5-en hvorved også over-skytende amin med formel III kan anvendes som syrebindende middel. Av hensiktsmessige grunner arbeides det ved atmosfæretrykk, selv om høyere trykk likeledes kan anvendes.

Den reduktive aminering av en forbindelse med formel IV skjer i og for seg på kjent måte ved omsetning av et amin med formel III i nærvær av et reduksjonsmiddel, som natriumcyanoborhydrid eller hydrogen/katalysator, i et løs-ningsmiddel som en alkohol eller en vandig alkohol, som metanol, etanol eller propanol eller vandige oppløsninger derav. Av hensiktsmessige grunner skjer den reduktive aminering ved atmosfæretrykk, selv om særlig ved anvendelse av hydrogen/katalysator som reduksjonsmiddel kan det også arbeides ved høyere trykk. Egnede katalysatorer er særlig Raney-nikkel og palladium. Reaksjonstemperaturen ligger av-hengig av det anvendte reduksjonsmiddel mellom ca. 0 og 50°C for natriumcyanoborhydrid og mellom ca. 0 og 100°C

for hydrogen/katalysator.

Acyleringen av en forbindelse med formel Ia skjer likeledes etter i og for seg kjente metoder. Egnede acyleringsmidler er særlig aktiverte syrederivater, som syrehalogenider og syreanhydrider eller blandede syreanhydrider. Reaksjonen gjennomføres i et ved reaksjonsforholdene inert organisk løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding ved en temperatur mellom ca. 0°C og tilbakeløpstemperaturen. Som løs-ningsmiddel kan det anvendes spesielt aromatiske hydrokarboner, som benzen, toluen eller xylen, klorerte hydrokarboner, som metylenklorid eller kloroform, eter, som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan eller lignende.

En fremgangsmåte ved fremstilling av utgangsstoffene med formel II og IV er skissert i det følgende skjema I. Når det gjelder de eksakte reaksjonsbetingelser henvises det til eksemplene.

12 3 4

hvori R, R , R , R , R og X har de ovenfor opp-førte betydninger og R<10> betyr hydrogen eller lavere alkyl.

I det første trinn omsettes på i og for seg kjent måte et tetralonderivat med formel V med en halogeneddiksyrealkyl-ester i nærvær av sink, hvorved omsetningen med en halogen-eddiksyre-tert.-butylester også kan gjennomføres i nærvær av magnesium. Omsetningen skjer i et inert organisk løs-ningsmiddel eller løsningsmiddelblanding, som en eter, som dietyleter eller tetrahydrofuran eller en aromatisk hydrokarbon, som benzen eller toluen, eller blandinger derav ved en temperatur mellom ca. 0°C og tilbakeløpstemperaturen for løsningsmiddelet. In situ spaltning av det intermediært dannede addisjonsprodukt gir en ester med formel VI, hvilken på i og for seg kjent måte kan hydrolyseres til den tilsvarende syre med formel VI.

En ester eller en syre med formel VI kan likeledes i henhold til kjente metoder reduseres til den tilsvarende alkohol med formel VII. Egnede reduksjonsmidler er eksempelvis litiumaluminiumhydrid, natrium-bis-(2-metoksyetoksy)alumi-niumdihydrid, litiumborhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller diboran e.l. Reduksjonen gjennomføres i et ved reduk-sjonsforholdene inert organisk aprotisk løsningsmiddel, som en eter, som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, en hydrokarbon, som heksan eller cykloheksan, eller en aromatisk hydrokarbon som benzen eller toluen eller lignende ved en temperatur mellom ca. romtemperatur og 100°C, fortrinnsvis mellom ca. romtemperatur og 50°C.

En alkohol med formel VII kan deretter ved omsetning med et aryl- eller alkylsulfonylhalogenid på kjent måte overføres i en forbindelse med formel Ila, hvori X betyr en aryl-eller alkylsulfonylgruppe. Denne omsetning følger fordel-aktig i nærvær av et syrebindende middel, som en tertiær amin, som trietylamin, etyldiisopropylamin eller pyridin, i nærvær eller fravær av et under reaksjonsforholdene inert organisk løsningsmiddel ved en temperatur mellom ca. 0 og 80°C. Som løsningsmiddel kan det anvendes eter, som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, aromatiske hydrokarboner, som benzol eller toluen, klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform eller lignende. Blandinger derav, eller et overskudd av syrebindende middel. En forbindelse med formel Ila hvori X betyr halogen, fremstil-ler man hensiktsmessig ved omsetning av en forbindelse med formel Ila, hvori X betyr aryl- eller alkylsulfonyl, med et natriumhalogenid i aceton eller et pyridinhydrohalogenid ved en temperatur mellom 0 go 100°C.

En forbindelse med formel Ila overføres deretter etter kjente metoder ved omsetning med natrium- eller kaliumcya-nid i en forbindelse med formel VIII. Omsetningen med cyanidet gjennomføres i et ved reaksjonsforholdene inert organisk løsningsmiddel, som dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid e.l., ved en temperatur mellom ca. romtemperatur og 150°C, fortrinnsvis mellom ca. 40 og 80°C.

En forbindelse med formel VIII kan deretter i henhold til kjente metoder reduseres til en forbindelse med formel IV. Egnede reduksjonsmidler for dette trinn er eksempelvis natrium-bis-(2-metoksyetoksy)aluminiumdihydrid, diisobutylaluminiumhydrid og lignende. Reduksjonen gjennomføres i et ved reaksjonsforholdet inert organisk løsningsmiddel, som en klorert hydrokarbon som metylenklorid, en eter, som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, et hydrokarbon, som heksan eller cykloheksan eller lignende ved en temperatur mellom 20 og 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 30 og 50°C.

En forbindelse med formel IV kan deretter reduseres videre til den tilsvarende alkohol med formel IX, hvilken igjen på analog måte som oppført for overføringen VII Ila, overfø-res i forbindelsen med formel Ilb. Reduksjonen av en forbindelse med formel IV skjer på i og for seg kjent måte med et vanlig reduksjonsmiddel for en slik reduksjon, som hydrogen i nærvær av en katalyator, som Raney-Nickel eller palladium, litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller litiumborhydrid o.l., i et ved reaksjonsforholdene inert organisk løsningsmiddel, som en eter, som dietyleter eller tetrahydrofuran, en alkohol, som metanol eller etanol, e.l.

ved en temperatur mellom ca. 20 og 100°C.

Forbindelsene med formel VI, VII, VIII og IX er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse, mens tetralonderivatene med formel V enten er kjente eller kan fremstilles analogt til kjente forbindelser.

Forbindelsene med den generelle formel I har minst et asymmetrisk sentrum (2-stilling) og kan derved foreligge som optiske antipoder eller som racemat. Forbindelsene med formel I som har mer enn et asymmetrisk sentrum, foreligger i den ved formel I oppførte relative konfigurasjon.

Forbindelsene med formel I har en utpreget kalsium-antago-nistisk virkning og kan derfor anvendes som medikament, særlig bekjempelse henholdsvis forebyggelse av ngina pectoris, ischaemia, arhythmia og høyt blodtrykk.

Den kalsium-antagonistiske virkning samt de blodtrykkssenk-ende egenskaper av forbindelsene i henhold til oppfinnel-sen kan vises i de følgende beskrevede forsøk:

A. 3 H- Nifedipin- bindingsbestemmelser:

Bestemmelsen gjennomføres på homogenater eller på partiell rensede membraner fra kanin- eller marsvinhjerter. Reaksjonsblandingen (0,3 ml) består av 0,2-0,8 mg membranpro-tein, 1 nM 3 H-Nifedipin (eller 0,25 nM 3H-Nitrendipin)

og forskjellige konsentrasjoner av forsøkssubstansene. Inkubasjonen varer 30 min. ved 25°C eller 37°C og stop-

pes ved fortynning med inkubasjonsbufferen, deretter feller en filtrering. Den filterbundede radioaktivitet måles ved en szintillasjonsteller. Spesifisk binding (dvs. reseptor-bundet) defineres som differensen mellom total- og uspesi-fisk bundet radioaktivitet. Den uspesifiske binding bestemmes i nærvær av et overskudd av ikke radioaktivt Nifedipin (1 uM) .

Virksomheten (potens) av en forbindelse i dette forsøk defineres ved IC,-q- og % maksimale hemmingsverdier {% maksimal hemming). IC^q er substanskonsentrasjonen (i mol/l), som forårsaker en halvmaksimal hemming av den

3 3

spesifiske H-Nifedipin (henholdsvis H-Nitrendipin)-binding. Den maksimale hemming av den spesifiske binding angis ved den % maksimale hemmingsverdi, for referensfor-bindelsen Nifedipin er denne verdi fastsatt til 100%. Begge parameter ekstrapoleres fra en konsentrasjon-bindingskurve.

B. Hunde- koronararteriestrimler:

I dette forsøkes skjæres spirale strimler (2-2,5 mm bred og 10 mm lang) av hunde-koronararterier og henges opp i et organkammer med 1,5 g forspenning. Disse'strimler forinku-beres ca. 1 til 2 timer i en "Krebs-Hense-leit"-bufferløs-ning, som gassgjennomstrømmes ved 37°C med oksykarbon (blanding av 95% oksygen og 5% karbondioksyd). Deretter måles den relakserende virkning av en av disse substansene på en KC1 (84,7 mM)-kontraktur, ved tilsetning av stigende konsentrasjoner av testsubstansen til organkammeret. Den kalsiumkanalblokkerende virkning av forsøkssubstansene kan bestemmes, da KCl-kontrakturen kun skjer ved hjelp av kalsium-innstrømning gjennom den spenningsavhengige kal-siumkanal.

Virksomheten til en forsøkssubstans i dette forsøk oppføres som IC,---verdien. Denne verdi defineres som substanskonsentrasjonen (i mol/l), som forårsaker en halvmaksimal relaksasjon av en KCl-kontraktur. Denne verdi ekstrapoleres fra den resulterende konsentrasjon-virkningskurve.

C. Haemodynamiske parameter på narkotisert hund:

De 4 viktigste måleparameter (med resp. måleenheter) i de hemodynamiske forsøk er: (1) CBF: Coronary BloodFlow (i ml/min.) - blodstrømningshastigheten gjennom koronararter-iene, (2) HR: Heart Rate (i slag/min.) - hjertefrekvensen, (3) BP: Blood Pressure (i mm Hg) - blodtrykket, og (4) dp/dt: Rate of increase in left ventricular pressure (i mm Hg/sek.) - stigningshastigheten av det venstre ventrikulære trykk, som mål for kontraktilitetskraften til hjertet. Verdiene angis som % maksimal forandring fra utgangsverdi ( A%) pr. administrert dose.

Derved oppnås ikke bare et samlet bilde av substansvirk-ningen, men også en vurdering av den potensielle selektivi-tet for en spesiell del av kretsløpsystemet i hele organi-smen. Etter administrering av et anestetikum blir hunden intubert og beåndes kunstig. Blod pH, pCC>2, pC>2 og hemoglobin måles hver time med en blod-gass-analysator. Blodtrykket (systolisk og diastolisk) måles med en sonde i Aorta abdominalis. Hjertefrekvensen måles ved hjelp av en takometer, som utløses av trykkpulsen. For de andre målin-ger må hjertet først legges fritt, for å kunne sette inn en sonde i den venstre ventrikkel (hjertekammer) for trykkmål-ingen (dp/dt). Koronarblodstrømmen måles med en strømnings-sone på den venstre koronararterie (descendens).

De i disse forsøk oppnådde resultater er sammenfattet i den følgende tabell:

Forbindelsene med formel I kan anvendes som medikamenter f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, 1akktabletter, dragees, hard- og mykgelatinkapsler, oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administrer-ingen kan også skje rektalt, f. eks. i form av suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsoppløs-ninger.

For fremstilling av tabletter, lakktabletter, dragees og hardgelatinkapsler kan forbindelsene med formel I samarbei-des med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske eksipienser. Som slike eksipienser kan man f.eks. anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, stearin-syre eller disses salter etc. for tabletter, dragees og hardgelatinkapsler.

For mykgelatinkapsler egner det seg eksipienser som f.eks. vegetabilske oljer, voks, fett, halvfaste og flytende polyoler etc.

For fremstilling av oppløsninger eller siruper egner de seg som eksipienser f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invert-sukker, glukose etc.

For injeksjonsoppløsninger egner f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glycerin, vegetabilske oljer etc. seg som eksipienser .

For suppositorier egner naturlige eller herdede oljer, voks, fett, halvflytende eller flytende polyoler etc. seg som eksipienser.

Foruten dette kan de farmasøytiske preparater også inne-holde konserveringsmidler, oppløsningsformidlere, stabili-seringsmidler, fornetningsmidler, emulgeringsmidler, søt-stoffer, farvestoffer, aromatiseringsstoffer, salter for forandring av det osmotiske trykk, buffer, overtrekksmidler eller antioksyderende midler. De kan også inneholder andre

terapeutisk verdifulle stoffer.

Man kan anvende forbindelser med den generelle formel I ved bekjempelse, henholdsvis forebyggelse av angina pectoris, ischaemia, arhytmia og høyt blodtrykk. Doseringen kan varieres innen vide grenser og må naturligvis i hvert tilfelle tilpasses de individuelle forhold. Vanligvis vil en dagsdose på 25 til 150 mg av en forbindelse med den generelle formel I ved oral administrering være passende, hvorved dog både øvre og nedre grense kan overskrides når dette synes hensiktsmessig.

De følgende eksempler skal belyse foreliggende oppfinnelse, men ikke innskrenke den på noen måte. Alle temperaturer er angitt i °C.

Eksempel 1

(A) 20,0 g (49,2 mmol) 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-1 -isopropyl-2(6-naf tyl) etyl-p-toluensulf onat og

19,2 g (98,4 mMol) N-metylhomoveratrylamin løses i 70 ml vannfritt dimetylsulfoksyd og røres 1 time ved 80°. Reaksjonsblandingen helles på 800 ml isvann og ekstraheres med 400 ml eter. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes overmagnes-iumsulfat og fordampes. Det ved cellekromatografi (kiselgel; kloroform/metanol 30:1) rensede produkt løses i etylacetat og omsettes med et overskudd av hydrogenklorid i eter og fordampes nok en gang. Den amorfe rest løses i

etylacetat, tilsettes eter, podes, og røres over natten ved romtemperatur. Krystallisatet filtreres, vaskes med eter og tørkes. Man oppnår 2-[ 2-[{ 3,4-dimetoksy-fenetyl)metylaminoj etyl-6-f luor-1,2,3, 4-tetrahydro-lod-isopropyl-2<.-naf talinol-hydroklorid, smp. 190-192°.

På analog måte som beskrevet ovenfor oppnår man ved konden-sering av de substituerte 2-(1, 2 , 3 , 4-tetrahydro-lxl-alkyl-2-hydroksy-2(#-naf tyl) etyl-p-toluensulf onat med de tilsvarende N-metyl-arylalkylaminer de forbindelser: 6-klor-2-/~2-7( 3, 4-di me toks yf en etyl) metyl amin o.7-etyl7-1,2,3 , 4-tetrahydro-l*c-isopropyl-2- a-2-naftalinol-hydroklorid, smp. 195-198°, 2-[ 2-[( 3,4-dimetoksyfenetyl)metylamino7etyl/-l,2,3,4-tetrahydro-1^-isopropyl-2*c-naftalinol-hydroklorid, smp. 175-177°, 6, 7-dimetoksy-2-/"2-/"( 3, 4-dimetoksyf en etyl) met yl amin oj-etyl7-l ,2,3, 4-tetrahydro-l*C-isopropyl-2»c-naf talinol, smp. 119-120°, 2-/2-/"( 3, 4-dimetoksyf enetyl) metyl amino7e ty 17-1,2,3,4-tetrahydro-løC-isopropyl-5 , 6 , 7-trimetoksy-2*^naf talinol-hydroklorid, smp. 170-172°, 6 , 7-dimetoksy-2-/"2-/Y3-( 3 , 4-dimetoksyfenyl) propylj"-metyl-amino/etyl J- l ,2,3, 4-tetr ahydro-lK.-isopropyl-2»<-naf talinol-hydroklorid, smp. 110-113°, 6-f luor-1,2,3, 4-tetr ahydro-l*c-isopropyl-2-/"2-/"( 2,4,6-trimetoksyf enetyl) metylamino/etyl7-2»c-naf talinol-hydroklorid, smp. 146-148°, - 6-f luor-1,2,3, 4-tetr ahydro-Lc-isopropyl-2-/r2-Z (3,4,5-tr ime toks y f enetyl) metyl amino7etyl7-2»c-naf talinol-hydroklorid, smp. 173-175°, - flS, 2S]- 2-{ 2-[( 3,4-dimetoksyfenetyl)metylamino/etyl/- 6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftalinol-hydroklorid, smp. 164-165°, £k7 d = +45,3°

(c = 1, metanol),

- 2- f2- f{ 2,5-dimetoksyfenetyl)metylamino7etyl7-6-fluor-1,2,3, 4-tetr ahydro-I^C- isopropyl -2«<-naf tal i noi-hydroklorid, smp. 164-166°, - 6-f luor-1 ,2,3, 4-tetrahydro-Lxl-isopropyl-2-/"2-/"( 2-(2,2, 2- tr i f luor etyoksy) f enetyl) metylamino7etyl7-2<<r-naf - talinol-hydroklorid, smp. 146-148°, - 6-f luor-1,2,3, 4-tetrahydro-l<<.-isopropyl-2-/~2-/( 3-(2,2, 2-trif luor etoksy) f enetyl )metylamino7etyl7-2<<.-naf talinol-hydroklorid , - 6-f luor-1 ,2,3, 4-tetrahydro-l*<--isopropyl-2-/~2-/r( 3-metoksy-4 - (metyl tio) f enetyl) metyl am ino7etyl7-2<.-naf talinol-hydroklorid, smp. 190-192°, - 6-fluor-2-/2- f{ 4-fluorfenetyl)metylamino7etyl7-l,2,3,4-tetrahydro-L<l-isopropyl-2'C-naf talinol-hydroklorid, smp . 148-150°, - Ljd-bu tyl-2-/2-/( 3 , 4-dimetoksyf enetyl) metyl amin o7-etyl/- 6-fluor-1,2,3,4-tetr ahydro-2<<rnaf talinol-hydroklorid,

smp. 123-125°, - 6-f luor-1 ,2,3, 4-tetrahydro-l^-isopropyl-2-//2-/r( 4-metoksy-f enetyl) me ty lamino/etyl7-2*.-naf talinol-hydroklorid , smp. 123-125°, - 2-[ 2-[{ 4-butoksyfenetyl)metylamino/etyl7-6-fluor-1,2,3,4-tetr ahydro-l/(-isopropyl -2^-naf talinol-hydroklorid, smp. 169-170° og - 2- [ 2- f( 4-decyloksy f enetyl) metyl amino_/etyl/-6-f luor-1,2,3, 4-tetr ahydro-l*<.-isopropyl-Z<-naf talinol-hydroklorid, smp. 137-139°.

Det i avsnitt (A) innsatte utgangsmateriale 2-(6-fluor-1,2,3, 4-tetrahydro-2-hydroksy-]*<_-isopropyl-2^-naf tyl) etyl-p-toluensulfonat kan fremstilles som følger: (B) 20,0 g (79,3 mMol) 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l<<-isopropyl-2(^-naftalinetanol løses i 140 ml pyridin

og avkjøles til 0°. Etter tilsetning av 18,2 g (95,5

mMol) p-toluensulfonylklorid røres blandingen uten avkjøl-ing i 3 timer og helles deretter på 1 liter vann. Produktet ekstraheres med 600 ml eter, eterekstraktene vaskes med 600 ml 3N vandig saltsyre, 600 ml mettet vandig natriumbi-karbonoppløsning og 600 ml vann. Etter tørking over magnesiumsulfat fordampes eteren under forminsket trykk, og den tilbakeblivende olje omkrystalliseres av 300 ml cykloheksan. Man oppnår 2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l><-isopropyl-2^-naf tyl) etyl-p-toluensulf onat, smp. 91-92°.

På analog måte som beskrevet ovenfor oppnår man ved omsetning av de tilsvarende 1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l<-alkyl-2(#-naf talinetanol med p-toluensulf onylklorid de følg-ende forbindelser: 2-(6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l«C-isopropyl- 2^-naftyl)etyl-p-toluensulfonat, 2-(1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l<-isopropyl-2^-naftyl)

etyl-p-toluensulfonat,

2 - ( 6 , 7-dimetoksy-l ,2,3, 4-tetrahydro-2-hydroksy-!L<.-isopropyl-2^-naftyl)etyl-p-toluensulfonat, smp. 74-75°, 2 - (1, 2 , 3 , 4-tetrahydro-2-hydroksy-l^isopropyl-5 ,6,7-trimetoksy-2^-naftyl)etyl-p-toluensulfonat - 2-(l*-butyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-2^-naftyl)etyl-p-toluensulfonat og - flS,2S/-2-(6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naftyl)etyl-p-toluensulfonat, smp. 66-67°.

De derivater som ikke krystalliserer ved romtemperatur ka-rakteriseres ved hjelp av spektroskopiske metoder.

Utgangsmaterialet som innsettes i avsnitt (B), 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l/C-isopropyl-2^-naftalineta-nol kan fremstilles som følger: (C) En tiendedel av en oppløsning av 57 g (0,276 mol) 6-fluor-3,4-dihydro-l-isopropyl-2(1H)-naftalinon og 59,5 g

(0,305 mol) bromeddiksyre-tert.-butylester i 330 ml tetrahydrofuran tilsettes til 10,6 g (0,436 mol) aktivert magnesium. Etter at reaksjonen ved hjelp av oppvarming set-tes igang, hvilket kan forfølges visuelt, tilføres resten av oppløsningen dråpevis under tilbakeløp i løpet av 30 min. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen videre en og en halv time under tilbakeløp. Den avkjølte blanding tilsettes langsomt en oppløsning av 40 g ammoniumklorid i 400 ml vann og fordeles deretter mellom 600 ml vann og 1,5 1 metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Etter søylekromatografisk rensing (kiselgel, heksan/etylacetat 5:1) oppnår man tert.-butyl 6-fluor-1,2,3,4-tetrahy-dro-2-hydroksy-L»0-isopropyl-2^-naftalinacetat. Det oljeak-tige produkt løses i 415 ml tetrahydrofuran og tilsettes i

løpet av 30 min. dråpevis til en rørt suspensjon av 13,44 g (0,354 mol) litiumaluminiumhydrid i 400 ml tetrahydrofuran, hvorved reaksjonstemperaturen stiger til 60°. Blandingen røres videre i 30 minutter og avkjøles deretter til 10°.

Forsiktig tilsettes etter hverandre 22 ml vann, 22 ml 28%ig vandig natronlut og 66 ml vann. Den dannede suspensjon filtreres, filterkaken vaskes med tetrahydrofuran og filtratet fordampes. Den krystalline rest omkrystalliseres fra 120 ml cykloheksan. Man oppnår 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-L*.-isopropyl-2^-naf talinetanol, smp. 97-98°.

På analog måte som beskrevet ovenfor oppnår man ved omsetning av de tilsvarende 3,4-dihydro-l-alkyl-2(1H)-naftalinon med magnesium/bromeddiksyre-tert.-butylester og etterfølg-ende reduksjon forbindelsene: 6-klor-l ,2,3, 4-tetrahydro-2-hydroksy-L*L-isopropyl-2^- naftalinetanol, smp. 99-100°,

6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l*C-isopropyl-2jg-naf talinetanol, kokepunkt 170°/13 Pa,

1,2,3, 4-tetrahydro-2-hydroksy-l<,-isopropyl-5 , 6 , 7-tri-metoksy-2^2>-naf talinetanol, smp. 96-97°,

lX.-butyl-6-f luor-1,2,3, 4-tetrahydro-2-hydroksy-2|3>-naf-talinetanol og

/IS,2s7-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l-isopropyl-2-naf talinetanol, smp. 78-80°, /«</ = +

83° (c = 1,metanol).

( D) 1,2,3, 4-te tr ahydro-2-hydroksy-L<.- i sopropyl-2^&-naf talin-etanol kan fremstilles som følger: 10,0 g (37,2 mmol) 6-klor-l, 2 , 3 , 4-tetrahydro-2-hydroksy-l<_-isopropyl-2(i-naftalinetanol og 4,5 g trietylamin i 150 ml metanol hydreres i nærvær av 1,9 g 5% ig palladium på karbon ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Den filtrerte reak-

sjonsløsning fordampes og resten renses ved søylekromato-grafi (kiselgel, heksan/etylacetat 1:1). Etter omkrystallisering fra etylacett/heksan får man 1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l(<.-isopropyl-2|3-naf talinetanol, smp. 103-104°.

Det i avsnitt (C )som utgangsmateriale innsatte 6-fluor-3,4-dihydro-l-isopropyl-2(1H)-naftalinon kan fremstilles som følger: 50 g (0,255 mol) 2-(p-fluorfenyl)-3-metylsmørsyre løses i 200 ml benzen og omsettes med 54,2 g (0,456 mol) tionyl-klorid. Blandingen røres ved 60° i 45 min. og oppvarmes deretter 2 timer til koking under tilbakeløp. Etter for-dampning av løsningsmiddelet destilleres resten hvorved man oppnår 2-( 4-f luorf enyl)-3-rr.etylbutyrylklorid , kp. 70°/93 Pa. 79 g (0,368 mol) av dette syreklorid løses i 2,7 1 metylenklorid og avkjøles til -10°. En strøm av etylengass ledes inn i oppløsningen i løpet av 1 time. Deretter tilsettes 122,4 g (0,918 mol) vannfritt aluminiumklorid og i ytterligere 15 minutter innledes etylengass. Blandingen røres 1 time ved 0° og tilsettes deretter 900 ml vann, hvorved temperaturen holdes under 25°. Den organiske fase vaskes med 1 liter 3N vandig saltsyre og 1 liter mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes. Råproduktet renses ved fraksjonert destillasjon. Man oppnår 6-fluor-3,4-dihydro-l-isopropyl-2(1H)-naftali-non, kp. 100-105°/53 Pa.

Analogt som beskrevet ovenfor oppnår man ved omsetning av de tilsvarende syreklorider med etylen og aluminium de følgende forbindelser: 6-klor-3,4-dihydro-l-isopropyl-2(1H)-naftalinon, kp.

100°/40 Pa,

3 , 4-dihydro-6 , 7-dimetcksy-l-isopropyl-2' 1H)~n~fta1 inon, smp. 78-79°(

3,4-dihydro-l-isopropyl-5,6,7-trimetoksy-2(lH)-naftali-non, kp. 140°/13 Pa,

- l-butyl-6-fluor-3,4-dihydro-2(1H)-naftalinon, kp. 110-112°/67 Pa og

[lsJ-6-fluor-3,4-dihydro-l-isopropyl-2(lH)-naftalinon,

Ccvl20D = -188° (c = 1, heksan).

Eksempel 2

Det i eksempel 1{C) beskrevne 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetra-hydroksy-l<-isopropyl-2^-naftalinetanol kan fremstilles som følger: 22,0 g (0,106 mol) 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-2(1H)-naftali-non oppløses i 300 ml dimetylformamid og omsettes med 13 g (0,116 mol) kalium-tert.-butylat. Løsningen røres ved 18° i 30 min. Etter tilsetning av 19,7 g (0,116 mol) isopropyl-jodid røres blandingen ytterligere 30 min., hvorved temperaturen holdes i underkant av 30° og helles så på vann. Produktet ekstraheres med eter, ekstrektet vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den gjenværende olje renses ved søylekromatografi (kiselgel, heksan/etylacetat 6:1). Man får 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-l-isopropyl--2(1H)-naftalinon, smp. 77-79°.

En tredjedel av en løsning av 28,0 g (0,113 mol) 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-l-isopropyl-2(1H)-naftalinon og 20,9 g (0,125 mol) bromeddiksyreetylester tilsettes i 180 ml toluen/benzen 1:1 til 8,3 g (0,127 mol) aktivert sinkstøv.

Etter noen minutters oppvarming til tilbakeløp begynner en eksoterm reaksjon. Resten av løsningen tildryppes så i løpet av 10 minutter. Etter avsluttet tilsetning blir. reaksjonsblåndingen oppvarmet i 1 time til tilbakeløp, deretter avkjølt og fordelt mellom 300 ml benzen og 250 ml 3N vandig svovelsyre. Den organiske fase vaskes så med vann

■og mettet natriumbikarbonatløsning og inndampes. Den olje-

aktige rest oppløses så i 300 ml metanol, omsettes med 20 g na triumhydroksyd i 150 ml vann, og blandingen oppvarmes 1 time til tilbakeløp. Man fortynner så oppløsningen med 1,6 1 vann og ekstraherer de nøytrale bestanddeler med 900 ml eter. Den vandige fase gjøres usr med saltsyre, og produktet ekstraheres i 1200 ml eter. Ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Omkrystallisering fra toluen gir 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-lx_-isopropyl-2^

-naftalineddiksyre, smp. 99-101°.

16,9 g (55 mmol) 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l«<,-isopropyl-2((3-naftalineddiksyre oppløses i 175 ml tetrahydrofuran. 17,6 ml (0,176 mol) av en 10M løsning av boran-metylsulfid-komplekser i tetrahydrofuran tildryppes ved 20° i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblåndingen røres ved romtemperatur i 48 timer. Etter tilsetning av 50 ml metanol inndampes løsningen. Resten tas opp i 300 ml metanol og oppvarmes i 3 timer til tilbakeløp. Den etter avdampning fra metanol gjenværende olje renses ved søyle-kromatografi (kiselgel, kloroform/metanol 40:1) og deretter destilleres under forminsket trykk. Man får 6,7-dimetoksy-1,2,3, 4-tetrahydro-2-hydroksy-l*d-isopropyl-2 -naftalineta-nol , kokepunkt, 180°/27 Pa.

Eksempel 3

19,8 g (46,1 mmol) 2-[ 2-[{ 3,4-dimetoksyfenetyl)metylamino7-etyl_/-6-fluor-l , 2 , 3 , 4-tetrahydro-K-isopropyl-2»d-naf tal i noi oppløses i 140 ml kloroform og avkjøles til 0°. 10,0 g (92,2 mmol) metoksyacetylklorid tilsettes og blandingen røres ved 0° i 3 timer. Reaksjonsløsningen helles på 500

ml iskald IN vandig natronlut, den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten oppløses i etylacetat, omsettes med et overskudd av hydrogenklorid i eter og inndampes nok en gang. Den amorfe rest oppløses i etylacetat, omsettes med eter, innpodes og røres over natten ved romtemperatur. Krystallisatet avfiltreres, vaskes med eter og tørkes. Man får 2-[ 2-[{ 3,4-dimetoksyfenetyl)metylamino/etyl/-6-fluor-l,2,3,4-tetrahydro->C-

isopropyl-2sC-naf tylmetoksy ace ta t-hydr oki or id, smp. 150-152°.

På analog måte som ovenfor beskrevet får man ved omsetning av det tilsvarende 1,2,3,4-tetrahyro-2-naftalinol-derivat med karbonsyreklorid de følgende forbindelser: - 6-klor-2-/"2-/"( 3 , 4-dimetoksyf enetyl) metylamino7-etyl_7-1,2,3, 4-tetrahydro-l^-isopropyl-2c<,-naf tyl-metoksyacetat-hydroklorid, smp. 177-180°, - 2-[ 2-[(. 3 , 4-dimetoksyf enetyl) metyl amino_/etyl7-l ,2,3,4-tetr ahydro-l»<-isopropyl-2X,-naf tylmetoksyacetat-hydroklorid, smp. 176-178°, - 6 , 7-dimetoksy-2-/2-/'( 3 , 4-dimetoksyf enetyl) metyl-amino7-etyl/-l ,2,3, 4-tetr ahydro-L<-isopropyl-2<.-naf tylmetoksy-acetat-hydroklorid, smp. 183-186°, - 2-[ 2-[(. 3 , 4-dimetoksyf enetyl) metyl ami no/e ty 17-1,2,3,4-tetrahydro-l*C-isopropyl-5 , 6 , 7-trimetoksy-2<<»-naf tylmetok-syacetat-hydroklorid, smp. 162-164°, - 6,7-dimetoksy- 2-[ 2-[{ 3,4-dimetoksyfenyl/propyl)-metylamino7etyl7-l,2,3,4-tetrahydro-J«C-isopropyl-2<rnaftyl-metoksyacetat-hydroklorid, smp. 148-150°, - 6-f luor-1,2,3, 4-tetrahydro-l<<jrisopropyl-2- / 2-/ (2,4,6-trimetoksyfenetyl)metylamino7etyl7-2<^naf tyl-metoksyacetat-hydroklorid, smp. 138-140°, - 6-f luor-1,2,3, 4-tetrahydro-l-<.-isopropyl-2-/'2-/"( 3,4, 5-tri-metoksyfenetyl) metylamino7etyl7-2<_-naf tyl-metoksyacetat-hydroklorid, smp. 157-159°, - 2-/"2-//(2,5-dimetoks<y>fenet<y>l)met<y>lamino7et<y>l7-6-fluor-1,2,3, 4-tetrahydro-lc<L-isopropyl-2o^naf tylmetoksy-acetat-

hydroklorid, smp. 161-163°,

- 6-f luor-1 , 2 , 3 , 4-tetr ahydro-l.<.-isopropyl-2-/2-/( 2-/2 , 2 , 2-trifluoretoksy/fenetyl)metylamino/etyl7-2<-naftylmetoksy-acetat-hydroklorid, smp. 169-171°, - 6-f luor-1,2,3, 4-tetrahydro-la-isopropyl-2-/"2-/"( 3- ( 2 , 2 , 2-tr i fluor etoksy) f enetyl) metylamino/etyiy-2/<--naf tylmetoksy-acetat-hydroklorid, smp. 167-169°, - 6-f luor-1 ,2,3, 4-tetrahydro-l<-isopropyl-2-/~2-/( 3-metoksy-4 - (me tyl tio } f enetyl) metyl amino7etyl7-2*Ornaf tylmetoksy-acetat-hydroklorid, smp. 157-159°, - 6-fluor- 2-{ 2- f( 4-fluorfenetyl)metylamino7etyl/-1,2,3,4-tetr ahydro-l<<.-isopropyl-2*0 naf tylmetoksy-acetat-hydroklorid, smp. 193-195°, - K-butyl-2-/"2-/f( 3 , 4-di me toks yf ene t yl) me tyl amino7 -e tyl7-6-f luor-1 ,2,3, 4-tetrahydro-2j<_-naf tylmetoksy-acetat-hydroklorid, smp. 108-110°, - 6-f luor-1 ,2,3, 4-tetrahydro-l»c-isopropyl-2-/"2-/( 4-metoksy-f enetyl) metylamino7etyl7-2<<rnaf ty 1-metoksyacetat-hydroklorid, smp. 204-206°, - 2-/~ 2- f( 4-butoksyf enetyl )metylamino7etyl7-6-fluor-1,2,3, 4-tetrahydro-l«c-isopropyl-2<:-naf tylmetoksy-acetat-hydroklorid, smp. 134-135°, - 2-[ 2-[~{ 4-decyloksyf enetyl)metylamino/etyl7-6-f luor-1,2,3, 4-tetrahydro-l<-isopropyl-2<.-naf tylmetoksy-acetat-hydroklorid, smp. 105-106°, - 2-[ 2-[{ 3,4-dimetoksyfenetyl)metylamino7etyl7-6-fluor-1,2,3, 4-tetrahydro-L<-isopropyl-2'>6-naf tyl-etylkarbonat-hydroklorid, smp. 94-97°, - 2- f2- £(3,4-dimetoksyfenetyl)metylamino7etyl7-6-

fluor-1,2,3,4-tetr ahydro-l>C-isopropyl-2<-naf tyl(2-metoksyetyl)karbonat-hydroklorid, smp. 113-115°, - 2-/2-/(3, 4-dimetoksyf enetyl) metyl amino7etyl7-6-f luor-1,2,3, 4-tetrahydro-K-isopropyl-2<,-naf tyl-(metyltio)acetat-hydroklorid, smp. 110-112°, - 2-/2-/(3, 4-dimetoksyf enetyl) metylamino7etyl_/-6-f luor-1,2,3, 4-tetrahydro-K-isopropyl-2<.-naf tyl-(4-metoksyfenyl)acetat-hydroklorid, smp. 129-131°, - 6,7-dimetoksy-2-/( 3,4-dimetoksyfenetyl)metylamino7~ etyl7-l,2,3,4-tetrahydro-J<p>C-isopropyl-2<-naftyl-butyrat, smp. 104-106° og - /IS,2S7-2-/2- f( 3,4-dimetoksyfenetyl)metylamino7etyl/- 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksy-acetat-hydroklorid, smp. 175-176°, /</ = +

35,2° (c = 1, metanol).

Eksmepel 4

3,97 g (8,85 mmol) 2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-lX^isopropyl-2(&-naf tyl) etyl-p-toluensulf onat og 3,96 g (17,7 mmol) 4-/(3,4-dimetoksyfenyl)butyl/metyl-amin oppløses i 7 ml dimetylsulfoksyd og røres i 1 time ved 80°. Reaksjonsblandingen fordeles mellom etylacetat og vann, og den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det gjennom søylekromatografi (kiselgel, kloroform/metanol 25:1) rensede produkt som

ovenfor beskrevet overføres i hydroklorid. Man får 6,7-di-me toks y-2-/2-/7 f4- ( 3 , 4-dimetoksyf enyl )butyl7metyl amino7etyl7 -1,2,3, 4-tetrahydro-loC-isopropyl-2'C-naf talinol-hydroklorid, smp. 137-139°.

På analog måte som ovenfor beskrevet får man ved kondenser-ing av den i eksempel 1 beskrevne, substituerte 2-(l,2,3,4-tetr ahydro-2-hydroksy-l*<.-isopropyl-2^S-naf tyl)etyl-p-toluensulfonat med de tilsvarende N-metyl-arylalkylaminer følg-ende forbindelser: - 6-f luor-1 ,2,3, 4-tetrahydro-L<.-isopropyl-2-/2-/r( f enetyl) metylamino7etyl7-2<<rnaf talinol-hydroklorid, smp. 176-177°, - 6 , 7-dimetoksy-l ,2,3, 4-tetr ahydro-l<^-isopropyl-2-//2-f[ 4-metoksy-3-(3-metoksypropoksy)fenetyl ./metylamino7~ ety±7-2<-naftalinol og - 6 , 7-dimetoksy-l ,2,3, 4-tetrahydro-l<?<r-isopropyl-2-/2-/Y3-metoksy-4-(3-metoksypropoksy)fenetyl7metylamino7-etyl7-2<-naftalinol.

Eksempel 5

En oppløsning av 2,3 g (4,6 mmol) 6,7-dimetoksy-2-/2-[ [ 4-(3,4-dimetoksyfenyl)butyl7metylamino7etyl7-l,2,3,4-tetrahydro-l<,-isopropyl-2»^-naftalinol i 20 ml eddiksyreanhydrid røres ved romtempertur i 16 timer. Reaksjonsblåndingen gis til 200 ml isvann, bringe alkalisk til 28%ig vandig natronlut og proudktet ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten oppløses i etylacetat, omsettes med et overskudd av hydrogenklorid i eter og inndampes nok en gang. Den amorfe rest oppløses i etylacetat, omsettes med eter og røres i 2 timer. Det dannede krystallisat avfiltreres, vaskes med eter og tørkes. Man får 6,7-dimetoksy-2-/"2-[[ 4-(3,4-dimetoksyfenyl)butyl7metylamino7etyl7-l,2,3,4-tetrahydro-l^C-isopropyl-2/C-naf tyl acetat-hydroklorid, smp. 143-145°.

På analog måte som ovenfor beskrevet får man ved omsetning av det tilsvarende 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalinol-derivat med eddiksyreanhydrid de følgende forbindelser: - 6-klor-2-/2-/( 3 , 4-dimetoksyf enetyl) metylamino/- etyl/-l ,2,3, 4-tetrahydro-l<-isopropyl-2£^-naf tyl-acetat-hydroklorid, smp. 172-174°, - 2- f2- f( 3,4-dimetoksyfenetyl)metylamino7etyl7-l,2,3,4-tetr ahydro-l«<-isopropyl-20<;-naf tyl acetat-

hydroklorid, smp. 184-185°,

- 6 , 7-dimetoksy-2-/"2-//( 3 , 4-dimetoksyf enetyl) metylamino7-etyl/-l ,2,3, 4-tetrahydro-l<<-isopropyl-2<<.-naf tyl-acetat-hydroklorid, smp. 194-196°, - 2- 12- f( 3,4-dimetoksyfenety)metylamino/ etyl]-1,2,3, 4-tetrahydro-K-isopropyl-5 , 6 , 7-trimetoksy-2«<-naftylacetat-hydroklorid (amorf) , - 6 , 7-dimetoksy-2-/~2-/" [ 3-( 3 , 4-dimetoksyf enyl) propyl/- metylamino/etyl/-l,2,3,4-tetrahydro-K.-isopropyl-2»<i-naf tylacetat-hydroklorid, smp. 151 153°, - 6-f luor-1,2,3, 4-tetrahydro-L<-isopropyl-2-/2-/7 2,4,6-tr ime toks y f enetyl) metyl amino_7 et yl7-2«£-naf tyl-acetat-hydroklorid , smp. 159-161°, - 6-f luor-1 ,2,3, 4-tetrahydro-lo£-isopropyl-2-/ 2-/(2-(2,2,2-trifluoretoksy)fenetyl)metylamino/etyl7-2«d-naf tylacetat-hydroklorid , smp. 152-154°, - 6-f luor-1,2,3, 4-tetrahydro-L><:-isopropyl-2-/'2-/"( 3-(2,2, 2-tr i f luoretoksy) f enetyl) me ty lami no/ e ty 1] - 2«C-naf tylacetat-hydroklorid , smp. 163-165°, - l»c-bu tyl-2-/2-/1 3 , 4-dimetoksyf enetyl )metylamino7~ etyl7-6-f luor-1,2,3, 4-tetrahydro-2<;-naf tylacetat-hydroklorid, smp. 117-119°, - 6-f luor-1,2,3, 4-tetr ahydro-l<risopropyl-2-/2-/~( f enetyl ) me tyl amino7e tyl/-2^,-naf tylacetat-hydroklorid , smp. 225-227°( - 2- f2-[( 3,4-dimetoksyfenetyl)metylamino7etyl7-6-fluor-1,2,3, 4-tetrahydro-leC-isopropyl-2<<-naf tylacetat-hydroklorid, smp. 169-171°, - 6 , 7-dimetoksy-l ,2,3, 4-tetrahydro-K-isopropyl-2-/2-//"4-metoksy-3-( 3-metoksypropoksy) fenetyl7metylamino7-etyl7-2<rnaftylacetat-hydroklorid, smp. 143-145°

og

- 6 , 7-dimetoksy-l ,2,3, 4-tetrahydro-l.c-isopropyl-2-//2-f L3-metoksy-4-{3-metoksypropoksy)fenetyl7metylamino7-etyl7-2^.-naf tylacetat-hydroklorid , smp. 136-138°.

Eksempel 6

(A) 17,0 g (41,8 mmol) 2-(5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-2-naftyl)etyl-p-toluensulfonat og 16,3 g (83,6

mmol) N-metylhomoveratrylamin ble oppvarmet i 30 minutter ved 100°. Reaksjonsblåndingen fordeles mellom etylacetat og vann, den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Etter søylekromatografisk rensing (kiselgel, kloroform/metanol 40:1) får man 5 , 8-dimetoksy-2-/2-//( 3 , 4-dimetoksyfenetyl)metylamino7etyl7-l,2,3,4-tetrahydro-2-naf-talinol, som overføres i hydrokloridet, smp. 156-158°.

På analog måte får man fra 2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetra-hydro-2-hydroksy-2-naftyl)etyl-p-toluensulfonat 6,7-dimetoksy-2-/2-/( 3 , 4-dimetoksyf enetyl) -me tyl ami no/e tyl/-1 ,2,3,4-tetrahydro-2-naftalinol-hydroklorid, smp. 175-177°.

Det i avsnittet ovenfor (A) som utgangsmateriale anvendte 2-(5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-2-naftyl)-etyl-p-toluensulfonat kan fremstilles som følger: (B) 11,5 g (45,6 mmol) 5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-2-naftalinetanol ble oppløst i 70 ml pyridin og

omsatt med 10,5 g (55 mmol) p-toluensulfonylklorid. Blandingen ble rørt ved 0° i 16 timer og så helt på 500 ml

vann. Produktet ekstraheres i 500 ml eter, ekstraktet vaskes med 0,5N vandig saltsyre og mettet vandig natriumbi-karbonatløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Etter inn-dampning gjenstår 2-(5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-2-naftyl)etyl-p-toluensulfonat.

Det i avsnittet ovenfor (B) som utgangsmateriale anvendte 5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-2-naftalineta-nol kan fremstilles som følger: (C) 15,5 g (58,2 mmol) 5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-2-naftalineddiksyre dryppes i 150 ml tetrahydrofuran i løpet av 15 minutter til 3,32 g (87,5 mmol) litiumaluminiumhydrid i 150 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 1 time til tilbakeløp og avkjøles så. Etter dråpevis tilsetning av 15 ml etylacetat og 20 ml vann filtreres suspensjonen og filtratet inndampes. Råproduktet renses ved søylekromatografi (kiselgel, kloroform/metanol 30:1). Man får 5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-2-naftalinetanol, smp. 121-122°.

På analog måte får man ved reduksjon av 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-2-naftalineddiksyre 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-2-naftalinetanol, smp. 91-93°. (D) Det i avsnittet ovenfor (C) som utgangsmateriale anvendte 5,8-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-2-nafta-lin-eddiksyre kan fremstilles som følger: En femtedel av en oppløsning av 20,6 g (0,1 mol) 3,4-dihydro-5,8-dimetoksy-2(1H)-naftalinon og 18,4 g (0,11 mol) bromeddiksyreetylester i 100 ml toluen/benzen (1:1) gis til 7,4 g (0,113 mol) aktivert sinkstøv. Etter noen minutters oppvarming til tilbakeløp begynner en eksoterm reaksjon. Så blir resten av oppløsningen tildryppet i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen oppvarmes så i 1,5 timer til tilbakeløp, avkjøles og fordeles mellom 300 ml benzen og 300 ml 3N vandig svovelsyre. Den organiske fase vaskes med vann og mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og inndampes. Resten oppløses i 200 ml metanol, omsettes med en oppløsning av 10 g natriumhydroksyd i 100 ml vann, og blandingen oppvarmes i 3 timer til tilbakeløp. Oppløsningen inndampes på det halve volum, omsettes med 500 ml vann, og de nøytrae bestanddeler ekstraheres med 500 ml kloroform. Den vandige fase omsettes med svovelsyre og proudktet ekstraheres i 900 ml eter. Ekstraktet tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Omkrystallisering av resten gir 5,8-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-2-naftalineddiksyre, smp. 112-114°.

På analog måte kan ved omsetning av 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-2(1H)-naftalinon med sink/bromeddiksyreetylester og etterfølgende forsåpning erholdes 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-te-trahydro-2-hydroksy-2-naftalineddiksyre, smp. 100-102°.

Eksempel 7

(A) 4,3 g (10 mmol) 5 , 8-dimetoksy-2-/2-/T( 3 , 4-dimetoksyf enetyl)metylamino/etyl/-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalinol ble

oppløst i 15 ml eddiksyreanhydrid og rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblåndingen helles på vann, bringes alkaliske med natronlut, og produktet ekstraheres i kloroform. Løsningsmiddelet inndampes, og resten oppløses i etylacetat, omsettes med et overskudd av hydrogenklorid i eter og inndampes på nytt. Krystallisasjon av den amorfe rest fra etylacetat gir 5,8-dimetoksy-2-/2-/(3,4-dimetoksyfenetyl)metylamino/etyiy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylacetat-hydroklorid, smp. 115-117°.

På analog måte får man ved acetylering av 6,7-dimetoksy-2-f2-[( 3,4-dimetoksyfenetyl)metylamino7-ety17-1,2,3,4-tetra-hydro-2-naftalinol 6,7-dimetoksy-2-/2-[{ 3,4-dimetoksyfenetyl ) metyl amino/e ty 1.7-1,2,3, 4- te tr ahydro-2-naf tylacetat-hydroklorid, smp. 162-164°.

Eksempel 8

En blanding av 2,0 g (6,5 mmol) 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l^- iso<p>rop<y>l-2^-naftalinpropionalde-hyd , 1,51 g (6,5 mmol) N-metylhomoveratrylamin-hydroklorid og 0,33 g (3,3 mmol) trietylamin i 35 ml metanol omsettes med 0,41 g (6,5 mmol) natriumcyanoborhydrid og røres 2 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 3,5 ml 36%ig saltsyre inndampes reaksjonsblandingen og resten fordeles mellom 50 ml 3N vandig natronlut og 100 ml eter. Den organiske fase inndampes og råproduktet renses ved søylekroma-tografi (kiselgel, kloroform/metanol 20:1). Man får 6,7-dimetoksy-2-/"3-/~( 3 , 4-dimetoksyf enetyl) metyl-amino7propyl7-l , 2,3,4-tetrahydro-l^-isopropyl-2«:-naftalinol, smp. 97-99°.

Det som utgangsmateriale innsatte 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l<<-isopropyl-2^-naftalinpropionalde-hyd kan fremstilles som følger: 2,8 g (9,2 mmol) 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l<<risopropyl-2^-naftalinpropionitril oppløses i 50 ml metylenklorid og avkjøles til 0°. Ved denne temperatur tildryppes i løpet 10 minutter 10 ml av en 1,2M oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen (12 mmol), og blandingen røres deretter 2 timer ved romtemperatur. Man tilsetter etter hverandre 4 ml metanol, 2,2 ml vann og 5 ml metanol, fører suspensjonen i 30 minutter og filtrerer. Filtratet inndampes, og råproduktet renses ved søylekromatografi (kiselgel, heksan/etylacetat 1:2). Etter omkrystallisering fra cykloheksan får man 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-hydro-2-hydroksy-L*C-isopropyl-2£J-naf tal i npr opi on aldehyd , smp. 133-135°. De spektroskopiske data (NMR, IR) viser at substansen foreligger som hemiacetal.

Det som utgangsmateriale innsatte, ovenfor beskrevede 6,7-dimetoksy-1,2,3, 4-tetrahydro-2-hydroksy-l<<risopropyl-2|^>

-naftalinpropionitril kan fremstilles som følger:

1,6 g (33 mmol) natriumcyanid oppløses i 20 ml dimetylsul-

foksyd ved 100° og avkjøles til 40°. Man tilsetter 7,3

g (16,3 mmol) 2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-l<?t-isopropyl-2(3-naf tyl) etyl-p-toluensulf onat i 10 ml dimetylsulfoksyd. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 dager og deretter fordelt mellom 200 ml vann og 200 ml eter. Den organiske fase vaskes nok en gang med vann, inndampes, og resten renses ved søylekromatografi (kiselgel, heksan/etylacetat 4:1). Man får 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-hydroksy-Jø(_-isopropyl-2^-naf tal i npr opi on i tr il, smp. 82-83°.

Eksempel 9

1,1 g (2,3 mmol) 6 , 7-dimetoksy-2-//3-/~( 3 , 4-dimetoksy-f enetyl ) metylamino7propyl7-l ,2,3, 4-tetrahydro-l/C-isopropyl-2,^-naf talinol oppløses i 15 ml eddiksyreanhydrid, og løs-ningen røres 20 timer ved 70°. Reaksjonsblåndingen helles på isvann, bringes alkalisk med natronlut, og produktet ekstraheres i etylacetat. Det inndampede ekstrakt renses ved søylekromatografi (kiselgel, kloroform/metanol 25:1), og produktet overføres i hydrokloridet. Man får 6,7-dimetoksy-2-/3-//( 3 , 4-dimetoksyf enetyl) metyl amino_?-propyl/-l ,2,3, 4-tetrahydro-L<.-isopropyl-2«><£=-naf tyl-acetat-hydroklorid, smp. 145-147°.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalin-derivater med den generelle formel I 12 3 hvori R betyr hydrogen eller lavere alkyl, R , R , R og R 4uavhengig av hverandre hver betyr hydrogen, halogen eller lavere alkoksy eller to ved siden av hverandre liggende rester betyr sammen metylendioksy eller 5 6 7 8 9 etylendioksy, R , R , R , R og R betyr uavhengig av hverandre hver hydrogen, halogen, C^-C^q alkoksy eller Q,Q,Q-trifluor-lavere-alkoksy eller to ved siden av hverandre liggende rester betyr sammen metylen-dioksy eller etylendioksy, Y betyr hydroksy, lavere-alkylkarbonylo ksy, lavere-alkoksy-lavere alkylkarbonyloksy, 1avere-alkoksykarbonyloksy, 1avere-alkoksy-lavere-alkoksykarbony1oksy, 1avere-alkyltio-lavere-alkylkarbonyloksy eller eventuelt mono-eller di-lavere-alkyl-, lavere alkoksy-, halogen eller nitro substituert benzylkarbonyloksy, m betyr tallet 1 eller 2 og n betyr tallet 1, 2 eller 3, i form av racemater og optiske antipoder, samt farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man a) til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori Y betyr hydroksy og de øvrige symboler har den ovenfor opp-førte betydning, omsetter en forbindelse med formel II 12 3 hvori X er en lett avspaltbar gruppe, og R, R , R , R , R 4 og m har de ovenfor oppførte betydninger, med et amin med den generelle formel . „5 „6 „7 „8 „9 hvori R , R , R , R , R og n har de ovenfor oppførte betydninger, eller b) ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvori Y betyr hydroksy og m betyr tallet 2 og de øvrige symboler har den ovenfor oppførte betydning, reduktivt aminerer et aldehyd med den generelle formel IV 12 3 4 hvori R, R , R , R og R har den ovenfor oppførte betydning, med et amin med formel III, eller c) ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori Y betyr lavere-alkylkarbonyloksy, lavere-alkoksy-lavere-alkylkarbonyloksy, lavere-alkoksykarbonyloksy, lavere-al koksy-1 a vere- alkoksy- karbon yl oksy , lavere-alkyltio-lavere-alkylkarbonyloksy og de øvrige symboler har den ovenfor oppførte betydning, omsetter en forbindelse med den gene- relle formel Ia hvori R, R1, R<2>, R<3>, R<4>, R5, R<6>, R<7>, R<8>, R 9, m og n har de ovenfor oppførte betydninger, med et acyleringsmiddel som avgir en av gruppene lavere-alkylkarbonyl-, lavere-alkoksy-lavere-alkylkarbonyl-, lavere-alkoksykarbonyl-, lavere-alkoksy-lavere-alkoksykarbonyl-, lavere-alkyltio-lavere-alkylkarbonyl- eller i hvertfall substituert benzylkarbonylgruppe, og d) hvis ønsket spalter et dannet racemat i de optiske antipoder, og/eller e) overfører en dannet forbindelse i et farmasøytisk anvendbart syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1,ved fremstilling av 2- l~ 2- £( 3, 4-dimetoksyfenetyl )metylamino/-etyl J- 6- fluor-1,2,3, 4-tetrahydro-l a-isopropyl-2of-naftylmetoksyacetat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, ved fremstilling av 6,7-dimetoksy-2-/2-/(3,4-dimetoksyfenetyl)-metylamino/etyl7 1,2,3, 4-te tr ahydro-1^-i sopropyl-2c<-naf tylmetoksy acetat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, ved fremstilling av 6,7-dimetoksy-2-/2-/"(3,4-dimetoksyfenetyl) - metyl am ino7~etyl7 1,2,3, 4-tetrahydro-lu<-isopropyl-2 >;-naf tyl acetat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.