HU179676B - Process for preparing aminopropinol derivatives of 6-hydroxy-2,-3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-2-one - Google Patents
Process for preparing aminopropinol derivatives of 6-hydroxy-2,-3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-2-one Download PDFInfo
- Publication number
- HU179676B HU179676B HU79BA3887A HUBA003887A HU179676B HU 179676 B HU179676 B HU 179676B HU 79BA3887 A HU79BA3887 A HU 79BA3887A HU BA003887 A HUBA003887 A HU BA003887A HU 179676 B HU179676 B HU 179676B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tetrahydro
- benzazepin
- hydroxy
- formula
- preparation
- Prior art date
Links
- FBYNTMTYLLVDIG-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical class N1C(=O)CCCC2=C1C=CC=C2O FBYNTMTYLLVDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- -1 2-hydroxy-3-aminopropoxy Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- TUWKKOFAPQJQIW-UHFFFAOYSA-N 6-(oxiran-2-ylmethoxy)-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2=C1C=CC=C2OCC1CO1 TUWKKOFAPQJQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- UADGPCUBQUQGOV-UHFFFAOYSA-N 6-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C UADGPCUBQUQGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- LFZCXXIRWJARGZ-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(butan-2-ylamino)-2-hydroxypropoxy]-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)CC LFZCXXIRWJARGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=C2C=CC=CC2=N1 AYQMNFRCBKOMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 abstract description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical class CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEMWEYAZCVDHEF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2=C1C=CC=C2OC NEMWEYAZCVDHEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- QBCJHNNJCJXQTG-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C QBCJHNNJCJXQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006085 Schmidt reaction Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- DGGPOLXLMRQFQS-UHFFFAOYSA-N n-(5-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC DGGPOLXLMRQFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HRVRAYIYXRVAPR-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2=CC=CC=C21 HRVRAYIYXRVAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-ol Chemical compound BrCC(O)CBr KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCCNOWLXGCTJC-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-2-one Chemical compound C1CCC(=O)N(O)C2=CC=CC=C21 DUCCNOWLXGCTJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 1-pentyne Chemical compound CCCC#C IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- BRCPWISABURVIH-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC BRCPWISABURVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSEWNRUYUMTVES-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(butan-2-ylamino)-2-hydroxypropoxy]-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)CCCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)CC JSEWNRUYUMTVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPWCHEKJNUCRFP-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)CCCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C NPWCHEKJNUCRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNSQPQKPPGALFA-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(O)=CC=C21 FNSQPQKPPGALFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VHGZVEJDQAELEQ-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;n-(5-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ylidene)hydroxylamine Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.ON=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC VHGZVEJDQAELEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Eljárás 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on aminopropanol-származékai előállítására
A találmány tárgya eljárás a 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on új amino-propariolszármazékainak és savaddíciós sóiknak, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A szakirodalomból ismert, hogy a 7-hidrox,i-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-bcnzazepin-1-on [J. Med. Chem. 16, 516—519 (1973)], az 5-hidroxi-3,4-dihidrokarbosztiri1 [J. Med. Chem. 17, 529—533 (1974),, valamint a 7-hiűroxi-2,3,4,5-tctrahidro-lH-l-ben7.azepin-l-on [J. Med. Chem. 21, 982 -984 (1978)] amino-propanoíszármazékai β-szimpatolitikus hatásúak.
Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületeknek — ebben a képletben
R. 1—6 szénatomos alkilcsoportot vagy 3 — 6 szénatomos alkinilcsoportot jelent —, valamint fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak, az ismert vegyületeknél jobb farmakológiai tulajdonságaik vannak.
Alkalmas 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportok például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-2-, 2-mctil-butiI-2-, 3-metil-butil-2-, 3-metil-pentil-3-, 2,3-dimetil-butil-2-csoport.
Előnyös alkilcsoportok azok, amelyek az aminocsoport nitrogénatomjához képest «-helyzetű szénatomnál elágaznak. így előnyös alkilcsoport például az izopropil-, tere-butil-, szek-butil-, 2-metil-butil-2-, 3-mctil-pentil-3- és a pcntíl-2-csoport.
Alkalmas 3—6 szénatomos alkinilcsoport, például az 30 l-propin-3-íl-, a 3-butin-2-il-, a 2-Dietil-3-butin-2-il- és a 3-metil-l-pentin-_3-il-csoport. Ezek közül előnyös alkinilcsoport például a 3-butin-2-il- és a 3-mctil-l-butin-2-il-csoport.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek például a következők: 6-(2-hidroxi-3-metil-anijno-pröpoxi)-2,3,4,5-tetrahidTo-1 Η-1 -benzazepin-2-on, 6-(2-hidroxi-3-etil-amino-porpoxi)-2,3,4,5-tetrahidro10 -1H- l-benzazepin-2-on,
6-(2-hidroxi-3-n-propil-amino-porpoxí)-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1 -benzazepin-2-on,
6-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1 -benzazepin-2-on,
6-(2-hidroxi-3-n-butil-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-J-benzazepin-2'on,
6-(2-hidroxi-3-szek-butil-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 -benzazepin-2-on,
6-(2-hidroxi-3-terc-butil-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetra20 hidro-Hl-l-benzazepin-2-on,
6-[2'hidroxi-3-(2-metil-butil-2-amino)-propoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on,
6-[2-hidroxí-3-(2,3-dimeti!-butil-2-amino)-propoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1 -benzazepin-2-on,
6-[2-hidroxi-3-(penti1-2-amino)-propoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on, 6-[2-hidroxi-3-(l-propin-3-il-amino)-propoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on,
6-[2-hidroxi-3-(l-butin-3-il-amino)-propoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on,
6-[2-hidroxi-3-(3-metil-l-butin-3-il-amino)-propoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek közül előnyösek például a következők: 6-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-t-bcn.zazcpin-2-on, 6-(2-hidroxi-3-szck-butil-amino-propoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro- I Η-1 -benzazepin-2-on,
6-(2-hidroxi-3-terc-butil-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro- 1H- l-benzazepin-2-on,
6-[2-hidroxi-3-(3-metil-l-but!n-3-il-amino)-propoxil-2,3,4,5-tctrahidro-lH-l-bcnzazcpin-2-ori.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy íí általános képletű 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-l-benzazepin-2-ont — ebben a képletben a
O /\ —CH—CH2 csoportot vagy
OH
I • -CH·—CHj—B általános kcpletű csoportot jelent, és B nukleofug lehasadó csoport —egy VII általános képletű aminnal —ebben a képletben R jelentése a fentiekkel megegyező — célszerűen oldószerben és adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, ismert módon rcagáltatunk, és a kapott vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savval savaddíciós sójává alakítjuk.
A B lehasadó csoport előnyösen halogénatom, különösen klór-, bróm- vagy jódatom. Nukleofug lehasadó csoportok, továbbá az alifás vagy aromás szulfonsavcsoportok, különösen a metánszulfonsav-, p-toluolszulfonsav- és a benzolszulfonsav-csoport.
A reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, célszerűen 50 és 120 C között végezzük. A reakciót végezhetjük légköri nyomáson vagy zárt készülékben nagyobb nyomáson, adott esetben a megadott hőmérséklettartományban való melegítéssel.
A kiindulási vegyületek közvetlenül, vagyis hígító-, vagy oldószer hozzáadása nélkül is átalakíthatok. A reakciót azonban célszerűen iners hígító- vagy oldószerben végezzük, például 1—4 szénatomos alkoholban, így metanolban, etanolban vagy propanolban, előnyösen izopropanolban vagy etanolban; kevés szénatomos, telített dialkil-éterben. dialkil-glikolcterben, ciklusos éterben, így dictil-étcrben, 1,2-dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban; benzol-szénhidrogénben, így benzolban; alkil-benzolban, igy toluolban vagy xilolban; alifás szénhidrogénben. így hexánban, heptánban vagy oktánban; kevés szénatomos alifás ketonban, így acetonban, mctil-etil-ketonban vagy mctil-izobutil-ketonban; dialkil-formamidban, így dimetil- vagy dietil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy víz jelenlétében vagy az említett oldószerek elegyében.
Adott esetben alkalmas hígító- vagy oldószer lehet a feleslegben alkalmazott VII általános képletű amin is.
A6-(2,3-epoxi-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on cs a VII általános képletű amin rcagáltatásánál előnyös oldószer például a kevés szénatomos alkohol, különösen az etanol vagy izopropanol, és a reakciót előnyösen 50 és 100 CC közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson végezzük.
A B csoport nukleofil szubsztitúciójánál előnyös oldószerek a kevés szénatomos alifás ketonok, különösen az aceton vagy a mctil-izopropil-kcton; a ciklusos éterek, különösen a tetrahidrofurán vagy a dioxán vagy egy dialkil-formamid, például a dimetil-formamid, valamint előnyös a 90 és 120 CC közötti hőmérséklettarto5 mány. Adott esetben célszerű a reakciót katalitikus mennyiségű nátrium- vagy ká.lium-jodid jelenlétében végezni.
Megemlítjük, hogy II általános képlető kiindulási vegyületként adott esetben az. epoxid és egy halogén10 hidrin elegye is megfelelő.
A B csoport aminnal való nukleofil szubsztitúciójánál célszerű eljárásváltozat, ha a reakciót cgv savmegkötő bázis jelenlétében végezzük. Előnyös bázisok az alkálifém-hidroxidok, -karbonátok, -hidrogén-karbonátok, 15 -alkoholátok vagy egv tercier szerves amin, például a piridin vagy a trialkil-amin, például a trimetil-amin vagy trietil-amin. Az alkálifémvegyületek közül különösen előnyösek egy nátrium- és káliumvegyülctek. A reakcióhoz a bázist sztöchiometrikus mennyiségben vagy kis 20 feleslegben alkalmazzuk. Adott esetben célszerű a reakcióhoz a VIl általános képletű amint feleslegben, egyben savmegkötőszerként is használni.
A teljes átalakulás időtartama a reakcióhőmérséklettől függ, a reakció általában 2—15 óra alatt befejező25 dik. A reakciótermék a reakcióelegyből ismert módon elkülöníthető, például szűréssel vagy a hígító- vagy oldószer desztillálásával. A kapott termék ismert módon tisztítható, például oldószerből való átkristályosítással, savaddíciós sóvá való átalakítással vagy oszlopkroma30 tografálással.
A II általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy Hl képletű 6-hidroxi-2,3,4,5tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont és egy epihalogén-hidrint vagy a,G)-dihaIogén-2-propanolt reagáltatunk. 35 Alkalmas epihalogén-hidrinek például az cpiklór-hidrin, az epibróm-hidría és az epijesd-hidrin; különösen alkalmas a,w-dihalogén-2-propanoI az 1,3-diklór- és az l,3-dibróm-2-propanol.
A II általános képletű kiindulási vegyületnek 6-hid40 roxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-l-benzazepin-2-onból való előállítását célszerűen 0 és I2O=C közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson vagy zárt edényben, nagyobb nyomáson végezzük. A reakciót célszerűen iners hígítóvagy oldószerben, például kevés szénatomos alifás ke45 ionban, így acetonban, metil-etil-ketonban vagy metilizobutil-ketonban; 1—4 szénatomos alkoholban, így metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban; alifás vagy ciklusos éterben, így dialkil-éterben, tetrahjdrofuránban vagy dioxánban; dialkil-formamidban, 50 így dimetil-formamidban vagy dietil-formamidban; vagy dimetil-szulfoxidban vagy hexametil-foszfortriamidban végezhetjük, vagy a feleslegben levő alkilczőszert használjuk hígító- vagy oldószerként.
Előnyös a reakciót bázisos savmegkötőszer jelenlété55 ben végezni. Alkalmas bázisok az alkálifém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, hidroxidok, -hidridek vagy -alkoholátok, különösen előnyösek a nátrium- és káliunivegyiiletek; a bázikus oxidok, például az alumínium-oxid vagy kalcium-oxid; a szerves tercier bázisok, pél60 dául a piridin vagy a kevés szénatomos trialkil-aminok, így a trimetil- vagy trietil-amin. A bázisok a reakcióban résztvevő alkilezőszerhez viszonyítva katalitikus menynyiségben vagy sztöchiometrikus mennyiségben, illetve kis feleslegben lehetnek.
A 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepin-2-ont epibrómhidrinnel vagy 1,2-dibróm-propano1-2-ve1 előnyösen egy éter és egy poláris, aprotikus oldószer, különösen tetrahidrofurán és hexamctil-foszfortríamid elegyében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten vagy acetonban, az aceton forráspontján reagáltatjuk.
Az I általános képletű vegyületek elöállíthatók úgy is, hogy egy 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1-benzazepin-2-onl egy IV vagy V általános képletű vegyülettel - ezekben a képletekben Bés R jelentése a fentiekkel megegyező — célszerűen oldószerben és adott esetben savmegkötöszer jelenlétében, 40 és 120 °C közötti hőmérsékleten, ismert módon alkilezünk. A reakció lejátszódhat például a 451 115 számú svájci szabadalmi leírásban vagy a 20 07 751 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett körülmények között.
A 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzi!zepin-2-on alkilezését egy JV általános képletű vegyülettel, előnyösen savmegkötöszer, például alkálifém-hidroxid, -karbonát, -hidrogén-karbonát vagy -alkoholát vagy tercier, szerves amin, előnyösen piridin vagy egy tercier alifás amin, például trimetil-amin vagy trietil-amin jelenlétében végezzük. Az alkálifémvegyületek közül különösen a nátrium- és a káliumvegyülctek előnyösek. A bázist sztöchiometrikus mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. Alkalmazhatjuk például a kiindulási vegyüld alkálisóját, így nátrium- vagy káliumsóját is.
Adott esetben az alkilezést katalitikus mennyiségű amin jelenlétében végezhetjük.
Azalkilezést célszerűen iners hígító- vagy oldószerben, például 1—4 szenatomos alifás alkoholban, így metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban vagy butanolban; kevés szenatomos alifás ketonban, így acetonban, metil-etil-ketonban, vagy metil-izohutil-ketonban; dialkil-formamidban, így dimetil-formamidban vagy dictil-formamidbaii; dimetihszulfoxidban vagy hexametü-foszfortriamidban, vagy a felsorolt oldószerek elegyében végezzük. A reakciót célszerű magasabb hőmérsékletre, például 40 cs 120 CC közötti hőmérsékletre, előnyösen 80 és 100 nC közötti hőmérsékletre való melegítéssel gyorsítani vagy ezen a hőmérsékleten befejezni. Az oldószerek közül a kevés szénatomos alifás ketonok, dialkil-formamrctok vagy a dimetil-szulfoxid előnyös.
A ITI képletű 6-hidroxi-2,3,4,5-tctrahídro-lH-l-bcnzazepin-2-on kiindulási vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy VI általános képletű 6-alkoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-I-benzazepin-2-onról — ebben a képletben R1 1—4 szenatomos alkilcsoportot vagy a-aralkilcsoportot jelent — étercsoportot hasítunk le.
Alkalmas alkilcsoport R’-re például a metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, ezek közül előnyös a metilcsoport. Előnyös α-aralkilcsoport a benzilcsoport.
Az étercsoportot önmagában ismert módon, az ismert és erre a célra használt szerekkel hasítjuk le. Különösen előnyösek a hidrogén-bromid és hídrogén-jodid vizes oldata, adott esetben vörös foszfor és/vagy higítószerként 1—5 szénatomos alifás karbonsav, előnyösen hangyasav vagy ecetsav jelenlétében: vagy piridin-hidrohalogenidek, például a piridinium-klorid vagy -bromid; vagy a kollidinben vagy diboránban feloldott lítium-jodid vagy a bór-trihalogenidek, előnyösen a bór-tribromid egy aromás szénhidrogénben, így benzolban, toluolban vagy xilolban; vagy az alumínium-klorid egy alkalmas oldószerben, például szén-diszulfidban vagy dímetil-formamidban feloldva.
Az éterlehasítási végezhetjük szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, például 100 és 150 C között, légköri nyomáson vagy zárt edényben nagyobb nyomáson. A reakciót végezhetjük iners oldószerben vagy az étercsoport lehasítását elősegítő anyag olvadékában, például piridín-halogenid olvadékában vagy alumínium-klorid/dimctil-formamid-olvadékban.
A reakcióidő a hőmérséklettől és a lehasításhoz alkalmazott reagenstől függ; az étercsoport lehasadása általában 5 óra alatt lejátszódik.
A benzilcsoportot előnyösen hidrogenoletikusan, katalizátor, például hordozóanyagra, így szénre, aluminiuni-oxidra vagy kovasavra felvitt palládium jelenlétében és alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban vagy propanolban hasítjuk le.
A VI általános képletű vegyületek - amelyek közül a 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1-benzazepin-2-on a ΠΙ képletű 6-hidroxi-2,3,4!5-tctrahidro-1H-1-benzazepin-2-on előállításához különösen előnyös — ismert módon, a megfelelő 5-alkoxi-l-tetralon vegyületek gyürübővítésével állíthatók elő. Alkalmas gyűrűbővítő eljárás például a Schmidt-féle reakció és a Beckmann-féle átrendeződés (lásd Houben-WeyI, 11/2. kötet, 546—554. oldal, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958).
A szakirodalom részletesen ismerteti a Schmidt-féle reakciót 1-tetralon esetében a J. Chem. Soc. 1937, 456. oldalán és a Beckmann-féle átrendeződést az 1-tetralon o.xim-benzoszulfonátján keresztül lejátszódó reakció esetében a Liebigs Annáién 586, (1954) 30. oldalán.
A kis mennyiségben keletkező izomer 6-alkoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-bcnzazepin-l-on vegyületeket átkristályosítással egyszerűen szétválasztjuk. A kapott 6-aikoxi-2,3,4,5-tetrahidro-IH-l-benzazepin-2-on összetételét NMR spektroszkópiával határozzuk meg [J. Med. Chem. 16, 516—519(1973)].
Felhívjuk a figyelmet, hogy a 6-hidiOxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on a Schmidt-féle reakció szerint, gyűrűbővítéssel közvetlenül is előállítható 6-hidroxi-tetralonból, az irodalomban ismertetett 7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-l-benzazepin-2-on előállításával [I. Med. Chem. 16, 516—519 (1973)] analóg módon.
A találmány szerinti 1 általános képletű vegyüíetekben az alifás oldallánc 2-es szénatomján egy optikailag aktív központ van, és racemátkéntelőállíthatok; ezeket ismert módon, például optikailag aktív segédsavakkal, így dibenzoil-borkősavval, kárnfor-10-szulfonsavval, ditoJuol-borkösavval vagy 3-bróm-kámfor-8-szi!lfonsavval képzett diasztereomer sóik előállításával, optikailag aktív antipódokká választhatjuk szét.
A találmány szerint előállított vegyületek adott esetben fiziológiailag elviselhető savval savaddíciós sóikká alakíthatók át. Alkalmas fiziológiailag elviselhető szervetlen savak például a sósav, hidrogén-bromid, foszforsav vagy kénsav, és alkalmas szerves savak például az oxálsav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkösav, almasav, citromsav, szalicilsav, adipinsav vagy benzoesav; további példák találhatók az alkalmas savakra a Fortschritte dér Arzneimittelforschung 10. kötet, 224—225. oldalán (Birkhauser Verlag, Basel—Stuttgart, 1966) vagy a Journal of Pharmaceutical Sciences, 66. kötet (1977) 1—5. oldalon.
A savaddíciós sókat általában ismert módon úgy állít juk elő, hogy a szabad bázisokat vagy oldataikat a megfelelő savakkal vagy oldataikkal, egy szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, így etanolban, metanolban vagy propanolban; egy kevés szénatomos ketonban, így acetonban, metil-etíl-ketonban 5 vagy metil-izobutil-ketonban; egy éterben, így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban vagy dioxánban elegyítjük. A kristályok kiválásának elősegítéséhez a felsorolt oldószerek elegyei is alkalmazhatók. Ezenkívül a találmány szerinti í általános képletű amino-propanol- 10 származékok savaddíciós vegyületeinek gyógyszerkészítményekhez alkalmas vizes oldatai úgy állíthatók elő, hogy az T általános képletű szabad bázisokat savak vizes oldatában oldjuk fel.
A találmány szerinti I általános képletű vegyieteknek 15 és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, és így szív- és vérkeringést betegségek kezelésére alkalmazhatók. Bétaszimpatolitikus hatásuk következtében különösen alkalmasak szívkoszorúér betegségek, szívritmus zavarok és 20 magas vérnyomás gyógyítására.
A találmány szerinti hatóanyag β-szimpatolitikus hatása messze felülmúlja az ismert propranolol hatását. Ez a megállapítás azért meglepő és nem volt előrelátható, mert a találmány szerinti I általános képletű ve- 25 gyülettel izomer 7-(2-hidro.xi-3-alki!-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepin-l-on vegyieteknek [J. Med. Chem. 16, 516 519. (1973)], amelyeknek a képletében a találmány szerinti vegyülettel összehasonlítva a (2-hidroxi-3-alkil-amtno-propoxi)-csopori 7- 30 helyzetű, valamint a bcnzazcpingyíírűbcn az NH— és —C—O csoportok is fel vannak egymással cserélve, a β-szimpatolitikus hatás nagyon gyenge. A találmány szerinti I általános képletű vegyietekhez nagyon hasonló 5*(2‘hidroxi*3-alkilamino-propoxi)‘3,4-dihidro- 35 -karbosztirilek [J. Med. Chem. 17, 529—533. (1974)] hatása sem éri el a találmány szerinti vegyületek hatását.
A találmány szerinti vegyietek β-szimpatolitikus hatását macskákon és kutyákon vizsgáltuk. Az összehasonlító hatóanyag az ismert β-szimpatoiitikus szer, a pro- 40 pranolol volt. Az ellenőrző vizsgálathoz az izoprotercnollal kiváltott tachikardiás modellt alkalmaztuk.
Az izoproterenol (1 u,g/kg, i. v.), hexobarbitálial (200 mg/kg i. m.) narkotizált macskáknál (1,7—4,0 kg-os hím és nőstény, kevert fajú macskák) átlagosan 61 i 45 ± 2,4 szíwerés/perccel növeli a szívfrekvenciát. A tachikardiát a β-szimpatolitikus szerek gátolják. Az izoproterenolt a vizsgált hatóanyag intravénás beadása előtt és 10 perccel utána, illetve az intraduodenális beadás után 30 perccel fecskendeztük a kísérleti állatokba. 50 A vizsgálattal azt az adagot határoztuk meg, amely az izoproterenollal kiváltott tachikardiát 50—60%-kal csökkenti.
Éber kutyáknál az izoproterenol intravénás beadása (1 tjug/kg) a szívfrekvenciát körülbelül 100 szívverés/perc- 55 cél növeli. A tachikardiát a β-szimpatolitikus szerek gátolják. Az izoproterenolt a vizsgált hatóanyag beadása előtt, valamint az intravénás beadás után 10 perccel adtuk be.
A vizsgált hatóanyagból beadott adagok mg/kg loga- 60 ritmusai és az izoproterenollal kiváltott tachíkardia gátlásának (%) a logaritmusa lineáris összefüggésben van. Az összefüggésekből határoztuk meg, mint ED 50%-os értéket, azokat az adagokat, amelyek az izoproterenollal kiváltott tachikardiát 50%-kaI csökkentik. 65
A β-szimpatolitikus hatáson kívül 10 -10 darab 22— 27 g-os nőstény NMRI-egérből álló csoportoknál vizsgáltuk a találmány szerinti hatóanyagok intraperitoneális adagolásával az akut toxieitást. Számítás alapján (Probit-analízis) azt az adagot határoztuk meg LD 50 értékként, amelynek beadása után az állatok 50%-a 24 órán belül elpusztult.
A találmány szerinti vegyületek β-szimpatolitikus hatása kiváló. Az 1. táblázatból kitűnik, hogy macskáknál a gyógyászati szempontból fontos parenterális (intraduodenális) adagolás esetében, az izoproterenollal kiváltott tachikardía 50—60/o-os csökkentéséhez szükséges adagok, a találmány szerinti hatóanyagokból 2-szer (1. példa), illetve 4,7-szer (2. példa) kisebbek, mint a megfelelő propranolol-adagok.
Intravénás adagolás esetében a találmány szerinti hatóanyagból 4,7-szer kisebb (2. példa), illetve 2-szer nagyobb (1. példa) adag szükséges, mint propranolol esetében.
A 2. példa szerinti vegyület esetében tapasztalt nagymértékű β-szimpatolitikus hatás kutyákon is ellenőrizhető. Ezeknél a vizsgálatoknál 0,0043 mg/kg-os ED 50 értéket állapítottunk meg. Tehát a találmány szerinti hatóanyag a propranololnál 24-szer hatékonyabb (ED 50°/o=0,10 mg/kg).
A 2. példa szerinti vegyületnél a toxieitás kisebb, mint propranolol esetében. Az egereknek intraperitoneálisan beadott, találmány szerinti hatóanyag LD 50 értéke 237 mg/kg, a propranololé 108 mg/kg.
1. táblázat β-Szimpatolilikiis hatás macskákon
| Példa szerinti vegyület | Izoproterenol-tachikardia | |||
| i. V. | I i. d. | |||
| mg/kg | beadás | |||
| %-os gátlás | 1 mg/kg | %-os gátlás | ||
| I. | 0,215 | 59 | 0,464 | 56 |
| 2. | 0,0215 | 57 | 0,215 | 52 |
| Propranolol | 0,1 | 52 | 1,0 | 57 |
A találmány felöleli azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítását is, amelyek a szokásos hordozóéi hígítószereken kívül egy T általános képletű hatóanyagot is tartalmaznak.
A gyógyszerkészítmények a szokásos hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel és a szokásos gyógyszertechnikai segédanyagokkal a kívánt alkalmazási célnak megfelelően, alkalmas adagban, ismert módon előállíthatok.
A készítmények előnyösen perorálisan adhatók be. Ilyen készítmények például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, oldatok vagy szuszpenziók vagy késleltetett hatású készítmények. A perorális adagolás előnyös.
Természetesen parenterális készítmények, például injekcióoldatok is készíthetők; ezenkívül megemlítjük például a kúpkészítményeket is.
Megfelelő tabletták állíthatók elő például, ha a hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például közömbös hígítószerekkel, így dextrózzal, cukorral, szorbittal, i ‘«ik znannittal, polivinil-pirralidonnal, kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral; szétesést elősegítő szerekkel, például kukoricakeményltővel vagy alginsavval; kötőanyagokkal, például keményítővel vagy zselatinnal; csúsztatóanyagokkal, így magnézium-sztea- 5 ráttal vagy (alkummal és/vagy a késleltető hatást elősegítő szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulózzal, celkilóz-acetát-ftíriáttal vagy polivinil-acetáttal összekeverjük. A tabletták több rétegből is állhatnak. 10
Fentieknek megfelelően drazsék állíthatók elő úgy, hogy a tablettákkal analóg módon előállított drazsémagokat a szokásos drazsé bevonószerekkel, például kollidonnal vagy sellakkal, arabmczgával, talkummal, titán-dioxiddaí vagy cukorral vonjuk be. A drazsébur- 15 kólát is több rétegből állhal, ezekhez a tabletták előállításánál felsorolt segédanyagok használhatók.
A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó oldatok vagy szuszpenziók ezenkívül ízhalást javító szereket, pél- 20 dául szacharint, ciklamátot vagy cukrot, valamint ízcsítőanyagokat, például vanilint vagy narancs-kivonatot is tartalmazhatnak. Ezenkívül tartalmazhatnak a szuszpenzió létrejöttét elősegítő segédanyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt vagy konzerválószere- 25 két, például p-hidroxi-benzoátot. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó kapszulák például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot iners hordozóanyaggal, így tejcukorral vagy szorbíttal összekeverjük, és zselatin kapszulákba töltjük. 3f
Alkalmas kúpok állíthatók elő például úgy, hogy a találmány szerinti hatóanyagot alkalmas hordozóanyagokkal, például semleges zsírokkal vagy polietilén-glikollal, illetve származékaival összekeverjük. 35
A találmány szerinti hatóanyag egyszeri adagja embernek 0,5—50 mg, előnyösen 1-10 mg.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 40
A kiindulási anyagok előállítása
I. a) példa
6-Hidroxi-2,3,4,5-tetrahídro-lH-l-benzazepin-2-on (Aluminium-klorid/dimetil-formamidos lehasítás) g vízmentes alumínium-kloridhoz alapos keverés és esetleg hűtés közben 10 ml dimetil-formamidot adunk. A kapott olvadékhoz részletekben 13,5 g (0,07 mól) 6-metoxí-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1 -benzazepin-2-ont adunk, majd a lombik tartalmát 110—140 °C-ra mele- 55 gitjük, 10 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, és azután további melegítés nélkül 30 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, a kivált homokszinu csapadékot leszívatjuk, és a szüredéket néhányszor éterre! extraháljuk, az étercs fázisokat egyesítjük, meg- 60 szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékokat egyesítjük, csontszenet adunk hozzá és aceton, ciklohe.xán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. 6,3 g (51%) 6-hidroxi~2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-orit kapunk. Olvadáspontja: 244—245 C. 65
I. bt példa
6-Hidroxi-2,3.4,5-íetrahidro-lH-1-benzazepin-2-on (Piridinium-kioridos lehasítás)
3,8 g (0,02 mól) 6-metoxí-2,3,4,5-tetrahidn>lH-l-benzazepin-2-ont és 10 g piridinium-kloridot. 2· óra hosszat 200—220 ’C-οπ melegítünk. Az olvadékot lehűtjük, vízre öntjük, 2 n kénsavval megsavanyítjuk és éterrel többször kivonjuk. A szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk és a maradékhoz csontszenet· adunké majd aceton. ciklohcxán és etil-acetát elegyéből álkristályosítjuk. 1,6 g 6-hídroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont kapunk. Olvadáspontja 243—244 ’C. . Az I. a) példa szerint előállított termékkel azonos.
Π. példa
6-Metoxi-2,314,5-tetrahidro-lH-l-benzazepín-2-ort
9,7 g (0,029 mól) 5-metoxi-tetralon-l-oxim-benzolszuífonátoi 800—900 ml, 50%-os ecetsavban feloldunk, és a teljes feloldódásig (kb. 60 perc) vízfürdőn .torijuk. Ezután kétszeres térfogatnyi vízzel hígítjuk és éterrel többször extraháljuk. Az ét§jres(kí.vonatokat,egyesítjük, és először nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd többször vízzel mossuk, megszorítjuk és bepároljuk. Ha a kapott maradékot állni hagyjuk,, kristályos terméket kapunk, amely analitikai tisztaságú. A kitermelés 4,2 g (75,7%) 6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on. Olvadáspontja: 162 °C.
III. példa
5-Metoxi-tetralon-boxim-benzolszulfoRát g (0,042 mól) tetralon-l-oximo.t 80 ml vízmentes piridinben feloldunk. Szobahőmérsékleten, 15 perc alatt 10,8 g benzolszulfonsav-kloridot csepegtetünk a reakcióelegyhez, és 12 óra hosszat állni hagyjuk. Ezu,tán 5 ml vizet adunk hozzá, majd az oldatot 300 ml, jéghideg, 4 n sósavba öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, megszárítjuk, és etanolból átkristályosítjuk. 13,6 g (92,8%) 5-mctOzXÍ-tetralon-1-OKÍm-benzoIszulfonátot. kapunk. Olvadáspontja: 142—144'C.
IV. példa
5-Metoxi-tetralon-l-oxim
17,7 g (0,1 mól) kereskedelmi 5-metoxi-l-tetralont, 18,4 g (0,26 mól) hidroxil-amin-hidrokloriddal és 22,6 g nátrium-hidrogén-karbonáttal (0,26 mól) 450 ml metanol és 80 ml víz elegyében, 36 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Ezután az oldószert rotációs bcpárolóban elpárologtatjuk, a maradékot vízzel elegyítjük, és a kivált anyagot leszívatjuk, megszárítjuk és toluolból átkrisiályosítjuk.
15,2 g (79,6%) 5-metoxi-l-tetralon-oximot kapunk. Olvadáspontja: 158—159 C.
V. példa
6-(2,3-Epoxi-propoxi)-2,3,4,5-tctrahidro-ÍH-l-benzazepin-2-on
5,3 g (0,03 mól) 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzazepin-2-ont 5 ml epibrómhidrinnel és 4,5 g kálium-karbonáttal, 250 ml metil-izobutil-ketonban 48 óra hosszat vissza folyatás közben forralunk. Lehűlés után a reakcióelegyet leszűrjük, és a szüredéket a rotációs bcpárlóban, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz csontszenet adunk és ciklohexánból átkristályosítjuk. 4,2 g (60%) 6-(2,3-epoxi-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-IH-l-benzazepin-2-ont kapunk. Olvadáspontja: 121—123 C.
Példák a találmány szerinti vegyületek előállítására:
1. példa
6-(2-Hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-l -benzazepin-2-on
3,3 g (0,014 mól) 6-(2,3-epoxi-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont feloldunk 400 ml n-propanolban, hozzáadunk 3 g izopropil-amint és 4—6 óra hosszat vízfürdőn melegítjük. Ezután az oldószert és az amin-felesleget rotációs bepárlón ledesztilláljuk, kétszer metanollal kezeljük és ismét desztilláljuk. A maradékot kovasavgcloszlopon kromatografáljuk (eluálószer: metanol).
1,65 g (39,9%) 6-(2-hidroxi-3-izopropil-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont kapunk. Olvadáspontja: 143—144 °C.
2. példa
6-(2-Hidroxi-3-terc-butil-arnino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on-hidrokIorid
Az 1. példával analóg módon 9,4 g (0,04 mól) 6-(2,3-epoxi-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l -benzazepin-2-ont 5,8 g terc-butil-aminnal reagáltatunk. A reakcióelegyböl a cím szerinti vegyületet etanol és aceton elegyéböl éteres hidrogénkloriddal leválasztjuk, és a kivált csapadékot etanol/aceton/éter Jegyéből átkristályosítjuk.
3,6 g (26,2%) 6-(2-hidroxi-3-terc-butil-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l -benzazepin-2-on-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja: 202 JC.
3. példa
6-(2-Hidroxi-3-szek-butil-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahídro-1 Η-1 -benzazepin-2-on-hidroklorid
1,7 g (0,007 mól) 6-(2,3-epoxi-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont és 2,5 g 2-amino-butánt az 1. példával analóg módon reagáltatunk, majd a
2. példával analóg módon előállítjuk a vegyület hidroklorid sóját.
1,05 g (42%) 6-(2-hidroxi-3-szek-butil-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-bcnzazepin-2-on-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja: 177 3C.
4. példa
6-[2-Hidroxi-3-(3-meti!-l-butin-3-il-amino)-propoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l -benzazepin-2-on-hidrokIorid
1,7 g (0,007 mól) 6-(2,3-cpoxi-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont és 1,25 g 3-amino-3-metil-1-butint az 1. példával analóg módon reagáltatunk.
0,85 g (33%) 6-[2-hidroxi-3-(3-metil-I -butin-3-iI-amino)-piOpoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on-hidrokIoridot kapunk. Olvadáspontja: 177 °C.
Példák a gyógyszerkészítmények előállítására:
1. Tabletta
a) I általános képletű hatóanyag 5mg tejcukor 200mg metil-cellulóz 15mg kukoricakeményitő 50mg talkum 11mg magnézium-sztearát 4mg
285 mg
b) J általános képletű hatóanyag 10mg tejcukor 188mg
Avicel 80mg paliviasz 6000 20mg magnézium-sztearát 2mg
300 mg
c) I általános képletű vegyület 10mg polivinil-pirrolidon (átlagos mólsúly: 25 000) 210mg polietiíén-glíkol (átlagos mólsúly: 4000) 14mg hidioxi-propil-metil-cellulóz 40mg talkum 4mg magnézium-sztearát 2mg
280 mg
A hatóanyagot a polivinil-pirrolidon 10%-os vizes oldatával megnedvesítjük, 1,0 mm lyukbőségű szitán átsajtoljuk és 50 ’C-on megszárítjuk. A granulátumot polietilén-glikollal (átlagos mólsúly: 4000), hidroxi-propil-metil-cellulózzal, talkummal és magnezium-sztearáttal keverjük össze, és egyenként 280 mg súlyú tablettákat sajtolunk belőle.
2. Drazsé
I általános képletű vegyület 2,5mg tejcukor 90,5mg kukoricakeményitő 60,0mg polivinil-pirrolidon 6,0mg magnézium-sztearát 1,0mg
160,0 mg
A hatóanyagot összekeverjük a tejcukorral és a kukoricakeményítővel, majd a polivinil-pirrolidon 8%-os vizes oldatával egy 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk, 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk és egy 1,0 mm lyukbőségű szitán nyomjuk át. A granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és drazsémagokat sajtolunk belőle. A drazsémagokat lényegében cukorból és talkumból álló bevonattal a szokásos módon bevonjuk.
3. Kapszulák
I általános képletű vegyület 5,0mg magnézium-sztearát 2,0mg tejcukor 19,3mg
4. Injekcióoldat5
I általános képletű vegyület 1,0mg nátriumklorid 9,0mg desztillált vizzel feltöltve 1,0 ml-re
Claims (6)
10 Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás az I általános képletű 6-(2-hidroxi-3-amino-propoxí)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-I-benzazepm-2-onszármazékok és fiziológiailag elviselhető savaddiciós j.s sóik előállítására — ebben a képletben
R 1—6 szénatomos alkilcsoportot vagy 3—6 szénatomos alkinilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy
a) egy II általános képletű 2,3,4,5-tetrahidro-lH-l- 20
O
Z\ -benzazepin-2-ont - ebben a képletben A —CH—CH,
OH
25 csoportot vagy —CH—CH,—B általános képletű csoportot jelent, és B nukleofug lehasítható csoport, előnyösen halogénatom — egy VII általános képletű aminnal —ebben a képletben R a fenti jelentésű — célszerűen oldószerben és adott esetben savmegkötőszer jelenlété- 30 ben reagáltatunk; vagy
b) 6-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-1 -bejizazepin-2-ont egy IV vagy V általános képletű vegyülettel — ebben a két képletben B és R a fenti jelentésű — célszerűen oldószer jelenlétében és adott esetben savmeg- 35 kötőszer jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savaddiciós sójává átalakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatositási módja 6-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-(2,3-epoxi-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont izopropil-aminnal reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatositási módja 6-(2-hidroxi-3-szek-butil-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-(2,3-epoxi-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont szek-butil-aminnal reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatositási módja 6-(2-hidroxi-3-terc-butiI-amino-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazcpin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-(2,3-epoxi-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-l-benzazepin-l-ont terc-butil-aminnal reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatositási módja 6-[2-hidroxi-3-(3-metil- l-butin-3-il-amino)-propoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-1 -benzazepin-2-οη előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-(2,3-epoxi-propoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-2-ont 3-amino-3-metil-l-butinnal reagáltatunk.
6. Eljárás hatóanyagként az 1 . igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására — ebben a képletben R a fenti jelentésű —, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.
1 lap képletekkel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782850078 DE2850078A1 (de) | 1978-11-18 | 1978-11-18 | Aminopropanolderivate des 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1- benzazepin-2-ons |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU179676B true HU179676B (en) | 1982-11-29 |
Family
ID=6055009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79BA3887A HU179676B (en) | 1978-11-18 | 1979-11-16 | Process for preparing aminopropinol derivatives of 6-hydroxy-2,-3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-2-one |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4340595A (hu) |
| EP (1) | EP0011747B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5572171A (hu) |
| AT (1) | ATE1066T1 (hu) |
| AU (1) | AU527311B2 (hu) |
| CA (1) | CA1131220A (hu) |
| DD (1) | DD146823A5 (hu) |
| DE (2) | DE2850078A1 (hu) |
| DK (1) | DK486879A (hu) |
| ES (1) | ES486049A1 (hu) |
| FI (1) | FI793552A (hu) |
| HU (1) | HU179676B (hu) |
| IE (1) | IE49113B1 (hu) |
| IL (1) | IL58635A0 (hu) |
| NO (1) | NO793715L (hu) |
| SU (1) | SU900808A3 (hu) |
| YU (1) | YU279579A (hu) |
| ZA (1) | ZA796167B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3119874A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-09 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| JPS57193461A (en) * | 1981-05-22 | 1982-11-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Benzazepine derivative |
| DE3172458D1 (en) * | 1981-12-08 | 1985-10-31 | Smithkline Beckman Corp | Pharmaceutical compositions comprising 7,8-dihydroxy-1(hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine derivatives and a beta-adrenergic blocking compound |
| DE3434271A1 (de) * | 1984-09-19 | 1986-03-20 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
| US4774239A (en) * | 1987-08-26 | 1988-09-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine derivatives |
| ATE427482T1 (de) * | 1999-11-30 | 2009-04-15 | Electric Power Res Inst | Methode zur photometrischen detektion von ionen mittels kapillar-elektrophoresesonden, verfahren zur herstellung und verwendung der sonden |
-
1978
- 1978-11-18 DE DE19782850078 patent/DE2850078A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-11-05 IL IL58635A patent/IL58635A0/xx unknown
- 1979-11-08 EP EP79104388A patent/EP0011747B1/de not_active Expired
- 1979-11-08 DE DE7979104388T patent/DE2962917D1/de not_active Expired
- 1979-11-08 AT AT79104388T patent/ATE1066T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-12 IE IE2167/79A patent/IE49113B1/en unknown
- 1979-11-13 FI FI793552A patent/FI793552A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-11-14 CA CA339,875A patent/CA1131220A/en not_active Expired
- 1979-11-14 YU YU02795/79A patent/YU279579A/xx unknown
- 1979-11-15 AU AU52849/79A patent/AU527311B2/en not_active Ceased
- 1979-11-15 DD DD79216930A patent/DD146823A5/de unknown
- 1979-11-16 HU HU79BA3887A patent/HU179676B/hu unknown
- 1979-11-16 NO NO793715A patent/NO793715L/no unknown
- 1979-11-16 SU SU792843107A patent/SU900808A3/ru active
- 1979-11-16 DK DK486879A patent/DK486879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-11-16 ZA ZA00796167A patent/ZA796167B/xx unknown
- 1979-11-16 ES ES486049A patent/ES486049A1/es not_active Expired
- 1979-11-16 JP JP14788079A patent/JPS5572171A/ja active Pending
-
1981
- 1981-01-19 US US06/226,485 patent/US4340595A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE49113B1 (en) | 1985-08-07 |
| AU5284979A (en) | 1980-05-22 |
| AU527311B2 (en) | 1983-02-24 |
| DE2962917D1 (en) | 1982-07-08 |
| US4340595A (en) | 1982-07-20 |
| ES486049A1 (es) | 1980-05-16 |
| EP0011747A1 (de) | 1980-06-11 |
| IE792167L (en) | 1980-05-18 |
| ATE1066T1 (de) | 1982-06-15 |
| IL58635A0 (en) | 1980-02-29 |
| SU900808A3 (ru) | 1982-01-23 |
| DK486879A (da) | 1980-05-19 |
| ZA796167B (en) | 1980-11-26 |
| DE2850078A1 (de) | 1980-05-29 |
| EP0011747B1 (de) | 1982-05-19 |
| YU279579A (en) | 1983-02-28 |
| FI793552A (fi) | 1980-05-19 |
| NO793715L (no) | 1980-05-20 |
| JPS5572171A (en) | 1980-05-30 |
| DD146823A5 (de) | 1981-03-04 |
| CA1131220A (en) | 1982-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3929793A (en) | Certain piperazine-containing indole compounds | |
| EP0690843B1 (en) | Formyl- or cyano- substituted indole derivatives having dopaminergic activity | |
| JPS6364428B2 (hu) | ||
| JPH0623197B2 (ja) | インドール誘導体 | |
| FI78475C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla benso-heterocykliska foereningar. | |
| CS197304B2 (en) | Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes | |
| HU198016B (en) | Process for producing benzene-condensed cycloalkan- and oxacycloalkan-trans-1,2-diamin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4730042A (en) | Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1'-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias | |
| PT85304B (pt) | Processo para a preparacao de derivados d difenil-profilamina | |
| KR20020067589A (ko) | 페닐피페라지닐 유도체 | |
| EP0380588A1 (en) | ALKYL-2 DERIVATIVES SUBSTITUTED COUMARONES IN POSITION 3. | |
| HU187204B (en) | Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them | |
| HU179676B (en) | Process for preparing aminopropinol derivatives of 6-hydroxy-2,-3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-2-one | |
| EP0597112A1 (en) | Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor | |
| FI81347B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva (pyrrol-1-yl)fenyldihydropyridazinoner. | |
| JPS63290868A (ja) | ジケトピペラジン誘導体およびその塩類 | |
| JPH072812A (ja) | チアジアジノン | |
| RU2067576C1 (ru) | Производные 4-фенилметил-1н-индола в виде энантиомеров, рацематов или диастереоизомеров или в виде кислотно-аддитивных солей, обладающие антиаритмической или антикальциевой активностью | |
| JPS58116434A (ja) | 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類 | |
| JP2909151B2 (ja) | ピリドベンゾインドール、その製造方法及びそれを含有する組成物 | |
| JPH0375542B2 (hu) | ||
| JPS6117826B2 (hu) | ||
| US4110472A (en) | Derivatives of 1-(disubstituted phenoxy)-3-amino-2-hydroxypropanes | |
| US4399137A (en) | 6-Imidazol-1-yl-3-hydrazino-pyridazines, their preparation and antihypertensive use | |
| US4087541A (en) | 2-(Aralkylaminoalkyl)phthalimidines |