NO781333L

NO781333L - Fremgangsmaate til fremstilling av 2-(2,2-diarylalkyl)-1-azabicyklo(2.2.2)ocetan og beslektede forbindelser

Info

Publication number: NO781333L
Application number: NO781333A
Authority: NO
Inventors: Chung Hwai Yen
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1977-04-18
Filing date: 1978-04-17
Publication date: 1978-10-19
Also published as: SE7804307L; IE780745L; PT67910B; US4125531A; JPS53132596A; ES468874A1; PT67910A; GB1569249A; AU3516178A; NL7804145A; AT357553B; IE46737B1; ATA266178A; DK166978A; DE2816633A1; IL54519A0; FR2387980A1; ZA782212B; BE866031A; FI781161A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 2-(2,2-diarylalkyl)-1-azabicyklo-Z~2 . 2 . 27-oktan og beslektede forbindelser. Mer spesielt angår oppfinnelsen forbindelser med følgende formel:

og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse, hvor R og R' uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av fenyl, pyridyl, monosubstituert halogenfenyl, og monosubstituert alkylfenyl, hvor alkylradikalet kan ha fra 1 til H karbonatomer; R" er valgt fra gruppen bestående av alkylradi-kaler med fra 1 til 8 karbonatomer, alkenylradikale med fra 3 til 6 karbonatomer, cykloalkylradikale med fra 3 til 6 karbonatomer, cykloalkyl alkyIradikaler hvor cykloalkyIdelen har fra 3 til 6 karbonatomer og hvor alkyldelen har fra 1 til 3 karbonatomer, samt cykloalkenyIradikaler med fra 4 til 7 karbonatomer, og hvor n er et tall fra 1 til 3-

Med halogenatomer forstås i formel I fluor, klor, brom eller jod.

Alkylradikalene i" formel I kan eksemplifiseres ved metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl og de tilsvarende grenede isomerer.

Alkenylradikalene i formel I kan eksemplifiseres ved butenyl, propenyl, pentenyl, heksenyl og de tilsvarende grenede isomerer..

Cykloalkylradikalen i formel I kan eksemplifiseres

ved cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl.

Cykloalkenylradikalene kan eksemplifiseres ved cyklo-butenyl, cyklopenteny1 og cykloheksenyl.

Tilknytningspunktet for halogenatomet eller alkylsub-stituenten i forbindelse med formel I hvor R og R' kan være monosubstituert halogenfenyl eller monosubstituert alkylfenyl, er. ikke kritisk. Substituentene kan således sitte i en orto, meta eller parastilling.

Foretrukne utførelser av foreliggende oppfinnelse slik dette er angitt med formel I, og hvor R og R' er fenyl, er de hvor R" er et alkyIradikal' med fra 1 til 8 karbonatomer, og n er 1. Spesielt foretrukket er 2-(2,2-difenyl-pentyl)-1-azabicyklo-£2 . 2 . 27-oktan, 2- (2, 2-difenylheksyl)-l-azabicyklo-/f2 . 2. 2j-oktan, 2 - (2 , 2-dif eny lpropy 1) - l-azabicyklo-/T2 . 2-. 27 - oktan, 2-(2,2-difenyloktyl)-l-azabicyklo-/T2.2.27-oktan og 2-(2,2-difenylheptyl)-l-azabicyklo-£2.2. 27-oktan.

Andre foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R og R' er fenyl, er de hvor R" er et alkenyl-radikal med fra 3 til 6 karbonatomer, og n er 1. Spesielt foretrukket er 2-(2,2-difenyl-pent-4-enyl)-1-azabicyklo-£2. 2 . 27-oktan og 2-(5-metyl-2, 2-dif enylhekx-4-enyl)-1-azabicyklo-/f2 . 2 . 27-oktan.

Atter andre foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor R og R' er fenyl, er de hvor R" er et cyklo-alky Iradikal med fra 3 til 6 karbonatomer, og n er 1. Spesielt foretrukket i denne sammenheng er 2-(2-cyklopentyl-2,2-difenyletyl) -l-azabicyklo-£2 . 2 . 2j-oktan maleat (1:1) og 2-(2-cykloheksyl-2,2-difenyletyl)-l-azabicyklo-£2.2. 27- oktan.

Atter andre foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de hvor R og R' er fenyl og hvor R" er et cykloalkenylradikal med fra 3 til 6 karbonatomer, og n er 1. Spesielt foretrukket i denne sammenheng er 2-(2-cyklohekseny1-2, 2-dif enyletyl )-l-azabicyklo-Z72 . 2 . 27-okt an.

Ekvivalent til de organiske baser ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som kan dannes ved å tilsette en rekke forskjellige organiske syrer og uorganiske syrer til den frie base. Slike salter kan dannes med syrer så som svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, bromsyre, hydrojodsyre, sulfaminsyre, sitronsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, ravsyre, tartar-syre, kanelsyre, eddiksyre, benzosyre, glukonsyre, askorbin-syre, og beslektede syrer.

Forbindelsene ifølge foreliggende'oppfinnelse finner anvendelse på grunn av sine verdifulle farmakologiske egen-, skaper. De er f.eks. et sterkt virksomt -middel mot diare, noe som kan påvises ved deres evne til å hindre bevegelser i tarmkanalen, slik dette er påvist i de følgende prøver:

Tykktarmprøve i mus

Den fremgangsmåte som brukes her er en modifikasjon av den teknikk som tidligere er beskrevet av Macht og Barbå-Gose, J. Amer. Pharm. Ass., 20,.558 (1931) og-Janssen og Jageneau,' J. Pharm. Pharmacol., 9, 381 (1957).. Detaljene er følgende: En gruppe på 6 hann Charles River mus med vekt fra 20 til 25 g som på forhånd var fastet i 24 timer ble forbehand-let med prøveforbindelsene som ble tilført oralt i en oppløs-ning av vann eller suspendert i 0,5% metylcellulose. Man brukte et konstant volum på 10 ml/kg kroppsvekt. 30 mi-n; etter tilførselen av prøveforbindelsene ble dyrene gitt en enkel oral dose med trekull som besto av 0,2 ml pr. mus av 10% trekull suspendert i 1, 0% metylcellulose. 3§tirce etter trekull-tilførselen ble dyrene obdusert og tykktarmen undersøkt for fravær eller nærvær av trekull på en enten-eller basis.

Den medialt effektive dose (ED^q) ble så beregnet for hver enkelt forbindelse ved å bruke den logistiske metode som er beskrevet av Berkson (1953)-

Den medialt effektive dose - standard feil (EDj-q - SE) er i det etterfølgende angitt for en del representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ved nevnte prøve.

Risinusolje- indusert diare hos rotter

Voksne Charles River hann-rotter ble fastet i større bur 2 4 timer før prøven med fri adgang til vann. Prøveforbin-delsene ble så tilført direkte i tarmen (suspendert i 0, 5% metylcellulose) 1 time før man på tilsvarende måte tilførte en dose på 1,0 ml risinusolje pr. rotte. Rottene ble så obser-vert for nærvær eller fravær av diare hver time opp til 8 timer etter at risinusoljen var tilført. På samme måte som nevnt tidligere brukte man Berksons metode for å beregne den medialt effektive dose (ED^Q) på hver time for hver enkelt prøvefor-bindelse.

I den etterfølgende oversikt er det angitt den medialt effektive dose 2 timer etter man hadde tilført risinusoljen.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser fordelaktig liten eller ingen smertestillende aktivitet ved

de anvendte doser. Bedømmelsen av denne aktivitet utføres på følgende måte:

Haleklypeprøve

En spesiell klype påsettes basis av halen hos mus, og den tid det tar for dyret å snu seg rundt for å bite klypen blir målt. Følsomheten for hver enkelt mus bestemmes \ time før man tilfører den forbindelse man ønsker å prøve. Bare de mus som prøver å bite klypen inngår i■eksperimentet. Prøve-forbindelsen blir så tilført, og reaksjonen overfor klypen blir så bestemt 30, 60, 90 og 120 min. etter behandlingen. Man anså en reaksjon å være positiv hvis dyret tar mer enn to ganger tiden før man tilførte medisinen, for å bite klypen på ethvert tidspunkt slik det er nevnt ovenfor. En prøveforbindelse ble ansett å være aktiv når 50% eller flere av dyrene -viste en positiv reaksjon.

Varmplateprøve for mus

En mus ble plassert i en lukket sylinder på en varm plate hvor temperaturen ble regulert ved 55 - 0,3°C Reak-sjonstiden for musen for å slikke en fot eller hoppe ble målt 60, 40 og 20 min. før, og 30, 60, 90 og 120 min. etter til-førselen av prøveforbindelsen. En "normal" reaksjonstid måles som midlet av tre forbehandlingsreaksjonstider. En positiv reaksjon består av en reaksjonstid som er større enn to ganger den normale tid. En dose av prøveforbindelsen ble ansett å

være aktiv når 50% eller flere av dyrene viste en positiv reaksjon.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan hen-siktsmessig fremstilles ved å behandle en forbindelse med følgende formel

hvor R og R' uavhengig av hverandre er fenyl, pyridyl, monosubstituert halogenfenyl og monosubstituert alkylfenyl, hvor nevnte alkyIradikal har fra 1 til 4 karbonatomer, og n er et positivt tall fra 1 til 35først med en sterk base så som n-butyl litium eller en sterk base og N,N,N',N'-tetråmetyl-etylendiamin (TMEDA) og deretter med en forbindelse med føl-gende formel hvor R" er valgt fra gruppen bestående av et alkyIradikal med fra 1 til 8 karbonatomer, alkenyIradikal med fra 3 til 6 karbonatomer, cykloalkyIradikal med fra 3 til 6 karbonatomer, cykloalkyl alkylradikal hvor cykloalkyIdelen har fra 3 til 6 karbonatomer og alkyldelen har fra 1 til 3 karbonatomer, og cykloalkenylradikalet med fra 4 til 7 karbonatomer, og hvor X er klor, brom eller jod. En eventuell tilsetning av N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin til reaksjonsblandingen gir vanligvis et bedre utbytte av den forønskede forbindelsen.-Utgangsforbindelser med formel VI fremstilles ved den fremgangsmåte som er illustrert ved reaksjonsskjerna A i det etterfølgende, hvor R og R' er som definert tidligere.

For å gi en bedre illustrasjon så er første trinn i skjema A vist ved en kondensasjon av difenylacetaldehyd med 1-azabicyklo-Z!2 . 2 . 27-oktan-3_on. Denne reaksjonen kan hensikts-messig utføres i et organisk oppløsningsmiddel, spesielt foretrukket er metanol. Dénne reaksjonen gir en blanding av isomerer illustrert ved formlene IV-IVd som, når blandingen underkastes katalytisk hydrogenering, fremstiller 2-(2,2-diaryletyl )-l-azabicyklo-/T2 . 2 . 27-oktan-3~oner med formel (V).

Oksogruppen i forbindelse med formel (V) kan så redu-seres ved å bruke et hydrazinhydrat og en base ved hjelp av Wolff-Kishners metode.

Skjema A illustrerer fremstillingen av forbindelser

med formel I hvor R, R' og R" er som definert tidligere, og n er 1. Det tør være innlysende at skjema A også kan illustrere fremstillingen av forbindelse med formel I hvor n. er 2 eller 3, ved at man starter med tilsvarende passende utgangsfor-bindelser.

De følgende eksempler beskriver i detalj fremstillingen av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Det er innlysende at man lett kan utføre modifikasjoner både med hensyn til fremgangsmåte og forbindelser uten at man derved forlater oppfinnelsens intensjon. I alle eksemplene er temperaturen angitt i °C og relative mengder i vektdeler hvis intet annet er angitt. Forholdet mellom vektdeler og volumdeler er det samme som mellom gram og milliliter.

Eksempel 1

64,8 deler l-azabicyklo-ZT2 . 2 . 27-oktan-3~on hydroklorid og 100. deler difenylacetaldehyd ble suspendert i 600 deler metanol og oppvarmet til.koking slik at man fikk dannet et oppløsning. Deretter ble 40,0 deler kaliumhydroksyd i 200 volumdeler varm metanol tilsatt under røring. Den varme opp-

løsningen ble filtrert, og det faste stoff ble oppsamlet og renset med 100 volumdeler metanol. Filtratet ble fortynnet med 100.0 volumdeler toluen. Blandingen ble deretter destillert inntil l660 deler destillat var oppsamlet og man oppnådde en

temperatur på 100°C. Residumet ble så fortynnet med 500 volumdeler xylen, oppvarmet til koking under tilbakeløp i 40 min., avkjølt' til romtemperatur og en brun gummi ble så fjernet ved filtrering. Filtratet ble avhelt, det gummiaktige bunnfall som dannet seg ved henstand, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Ved å fjerne oppløsningsmidlet under redusert trykk, fikk man et oljeaktig residum som ble oppløst i l80 volumdeler etyleter. Karet som inneholdt oppløsningen ble så skrapet for å indusere utkrystallisering. De resulterende krystaller ble filtrert, vasket med etyleter og luft-tørket hvorved man fikk et første utbytte som smeltet fra l4l til l49°C. Ved å redusere volumet på moderluten til 100 volumdeler, fortynner væsken med 15 volumdeler n-pentan og avkjøle væsken, så fikk man et annet utbytte av krystaller som smeltet ved 110-111°C. Begge krystallutbyttene var blan-dinger inneholdende forskjellige mengder av to isomerer

(cis og trans) av 2-(2,2-difenyletylidenyl)-1-azabicyklo-£2 . 2 . 27-oktan-3_on og 2-(2, 2-difenyletenyl)-1-azabicyklo-£2.2. 27-oktan-3-on.

Eksempel 2

2735deler av en blanding av isomerene (cis og trans) av 2-(2,2-difenyletylidenyl)-1-azabicyklo-£2.2. 27-oktan-3-

on og 2-(2,2-difenyletenyl)-l-azabicyklo-£2.2.27-oktan-3_on ble oppløst i 1000 volumdeler etanol. Deretter tilsatte man 5 deler av 5% palladium på trekull, og blandingen ble hydrogenert idet man brukte et par lavtrykkshydrogeneringsapparat ved romtemperatur og et trykk på 4,2 til 2,1 kg/cm p i 4 timer. Etter at hydrogeneringen var ferdig, ble katalysatoren fjernet ved filtrering. Oppløsningen ble så renset i et vakuum,

og man fikk et"fast stoff. Dette stoff ble oppløst i 500 volumdeler varm etyleter. Oppløsningen ble filtrert og så konsentrert på et dampbad til et volum på ca. 150 deler. Den konsentrerte oppløsning ble avkjølt i et isbad og ga et bunnfall som ble frafiltrert, vasket med kald etyleter og tørket i vakuum til et hvitt, fast stoff. Dette stoff ble ut-

krystallisert fra etyleter og ga 2-(2,2-difenyletyl)-1-azabicyklo-ZT2 . 2 . 27-oktan-3-on med smeltepunkt 103-107°C.

Eksempel 3

'9,3 deler-2-(2,2-difenyletyl-l-azabicyklo-£2.2.27-oktan-3-on, 1,3 deler kaliumhydroksyd, 336 volumdeler av en 85% opp-løsning av hydrazin i vann og 59 deler dietylenglykol ble kokt under tilbakeløp og med røring under nitrogen i 2 timer og 3 kvarter. Røring og oppvarming ble så avsluttet, og reaksjons-blandingeri hensatt over natten. Blandingen ble så oppvarmet til destillasjon under nitrogen inntil man oppnådde en topptempe-ratur på 235°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen delt mellom 900'volumdeler 5% natriumkloridoppløsning

og 2 deler hver bestående.av 600 volumdeler etyleter. Eter-' ekstraktene ble slått sammen, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og avdestillert i vakuum, hvorved man fikk en olje som stivnet ved henstand. Det faste stoff ble oppløst i 300 volumdeler varm n-pentan. Oppløsningen ble så konsentrert på et dampbad til 45 volumdeler og avkjølt til romtemperatur, hvorved man fikk en fast bunnfall som ble frafiltrert, vasket med n-pentan og tørket i vakuum, noe som ga et hvitt fast stoff, nemlig 2-(2,2-difenyletyl)-1-azabicyklo-£2 .2.27-oktan, smeltepunkt ca. 87, 5-89°C.

Dette hvite faste stoff ble oppløst i 100 volumdeler tørr etyleter og behandlet med et overskudd av en oppløsning av hydrogenklorid i isopropanol. Den utskilte gummi stivnet og ble frafiltrert og vasket med etyleter. Omkrystallisering fra en blanding av etanol og etyleter ga 2-(2,2-difenyletyl)-l-azabicyklo-£2.2.27-oktan-hydroklorid, smeltepunkt ca. 218-221°C.

Eksempel 4

En oppløsning av 2,91 deler 2-(2,2-difenyletyl)-1-azabicyklo~Z72 . 2 . 27-oktan i 40 volumdeler cykloheksan ble under en nitrogenatmosfære tilsatt 531 volumdeler av en 2,17 molar oppløsning av butyllitium i heksan samt 1,15 deler TMEDA (N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin). Oppløsningen ble rørt og kokt under tilbakeløp i 1 time og ett kvarter. Man fikk en mursteinsrød blanding som ble avkjølt på et isbad. Deretter tilsatte man 2,01 deler n-butyljodid og blandingen ble rørt uten avkjøling i 18 timer. Man fikk en gul blanding inneholdende et fast stoff. Blandingen ble så vasket med 5 deler vann og ekstrahert med fortynnet saltsyre. Denne ekstraksjonen resulterte i dannelsen av tre faser: Vann, olje og cykloheksan. Cykloheksanfasen'ble så avsuget. Den vandige fasen og oljefa-sen ble slått sammen, vasket med cykloheksan og behandlet med et overskudd av vandig natriumhydroksyd og så ekstrahert med etyleter. Eterekstraktet ble tørket med vannfritt natriumsulfat og så renset for oppløsningsmiddel i vakuum, hvorved man fikk en brun olje. Denne brune oljen ble så kromatografert .ved å bruke' nøytral silisiumdioksydgel som kolonneabsorbsjons-middel og som elueringsmiddel brukte man en oppløsningsmiddel-blanding av benzen-etanol-konsentrert ammoniumhydroksyd (97:3:1/4). De forønskede.fraksjoner ble slått sammen og renset.i vakuum hvorved man fikk en olje. Oljen ble oppløst i etyleter og ekstrahert med fortynnet saltsyre. Ved å gjøre det sure ekstrakt basisk med vandig natriumhydroksyd, fikk man frigjort en olje.

Oljen ble så ekstrahert med etyleter. Eterekstraktet ble tørket over natriumsulfat og så renset i vakuum hvorved man fikk en olje. Oljen ble så oppløst i n-pentan og oppløs-ningen ble filtrert for å fjerne spor av uoppløst materiale. •Fordampning av filtratet ga en olje som stivnet ved henstand. Det faste stoff ble tørket i vakuum og ga et hvitt fast stoff som er 2-(2, 2-dif enylheksyl)-l-azabicyklo-/T2 . 2 . 2_7-oktan . Forbindelsen smelter ved ca. 68-72°C.

E ksempel 3

En oppløsning av 2,91 deler 2-(2,2-difenyletyl)-1-azabicyklo-£2.2.27-oktan i 40 volumdeler cykloheksan ble under en nitrogenatmosfære tilsatt 4,6 volumdeler av en 2 mol oppløsning av butyllitium i heksan samt 1,5 volumdeler N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin. Blandingen ble kokt under tilbakeløp under røring i 1 time og 40 min. og så avkjølt til romtemperatur. 1,45 deler 3-brompropen ble så tilsatt i løpet av 5 sek. Røring ble fortsatt i ca. 6 min. og den indre temperatur nådde derved et maksimum på 43°C og begynte deretter å avta. Den resulterende gule blandingen ble vasket,med 7 por-sjoner vann og så ekstrahert med fortynnet saltsyre. Det sure vandige ekstrakt ble vasket med etyleter og så gjort basisk med en vandig natriumhydroksydoppløsning, hvorved man fikk frigjort en olje. Oljen ble så ekstrahert med etyleter. Eterekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og renset i vakuum hvorved»man fikk en lys brun olje. Oljen ble utkrys-tallisert fra metanol og vann, og ga et hvitt fast stoff, 2-(2,2-difeny1- 4-pentenyl) -l-azabicyklo-ZT2 . 2 . 27-okt an, smeltepunkt 9535-98°C.

Eksempel 6

0,50 deler 2-(2,2-difenyl-4-pentenyl)-1-azabicyklo-£2'. 2.27-oktan ble oppløst i 50 volumdeler etanol. Oppløsningen ble så tilsatt en Parr hydrogeneringsbeholder som inneholdt 0,05 deler 5% palladium på karbon.. Blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk idet man brukte en 50 ml byrette for å måle hydrogenabsorbsjonen. Etter at hydrogeneringen var ferdig, ble katalysatoren fjernet ved filtrering. Oppløsningen ble så renset i vakuum, og man fikk et gummi. Utkrystallisering av denne gummi fra metanol/vann ga et hvitt fast stoff som ble tørket i vakuum ved 60°C i 4 timer, hvorved man fikk 2-(2,2-difenylpentyl)-l-azabicyklo-£2 .2.27-oktan. Denne forbindelsen smelter ved 115-117}5°C. Den ble så oppløst i etyleter, og den resulterende eteroppløsningen behandlet med HCl/isoPrOH oppløsning. Det faste stoff som ble utfelt ble frafiltrert, vasket med etyleter og tørket i vakuum, hvorved man fikk 2-( 2, 2-dif eny lpenty 1) - 1-azab icyklo-ZT2 . 2 . 27 - oktan-hydroklorid, smeltepunkt 222,5-225,5°C.

Eksempel 7

En oppløsning av 1,46 deler 2-(2,2-defenylety1)-1-azabicyklo-£2.2.27-oktan i 20 volumdeler cykloheksan ble under nitrogenatmosfære tilsatt 2,4 volumdeler av en 2,5 mol oppløs-ning av butyllitium. Blandingen ble oppvarmet ved koking under tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling til 0°C tilsatte man 0,58 deler jodmetan. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved romtemperatur i 18 timer. Den resulterende gule blandingen som inneholdt et hvitt fast.stoff og en gummi ble så fortynnet med 100 volumdeler etyleter og så vasket med vann. Cykloheksan-etyleterlaget som ikke tok opp i seg gummien, ble ekstrahért med fortynnet saltsyre. Det sure vandige ekstrakt ble gjort basisk med vandig natriumhydroksyd og hvorved man fikk frigjort en olje. Oljen ble så ekstrahert med eter.. Eterekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og_renset i vakuum, hvorved man fikk en olje som er urent 2-(2,2-difenylpropyl)-1-azabicyklo-£2 . 2 . 27-oktan. Denne olje ble så oppløst i etyleter." Denne eteroppløsningen ble■behandlet med en HCl/isoPrOH oppløs-ning, og man fikk utfelt en gummi. Denne ble vasket med etyleter og så oppløst i aceton. Volumet på acetonoppløsningen ble konsentrert og så avkjølt for å frembringe utkrystallisering. De resulterende krystaller ble filtrert, vasket med aceton og tørket i vakuum, hvorved man fikk 2-(2,2-difenylpropy1)-1-azabicyklo-£2 .2.27-oktan-hydroklorid, smeltepunkt 26l-264°C.

Eksempel 8

Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 4, reagerte man 2,91 deler 2-(2,2-difenyletyl)-1-azabicyklo-£2.2.27-oktan i 40 volumdeler cykloheksan samt 5,1 volumdeler av en 2,17 mol oppløsning av butyllitium i heksan med 1,5 deler TMEDA og 1,81 deler n-heksylbromid, hvorved man fikk 2-(2,2-difenyloktyl)-l-azabicyklo-/72. 2. 27-oktan. Denne forbindelsen . ble så behandlet med 0,730 deler maleinsyre, hvorved man fikk 2-(2, 2-dif enylokty 1).-l-azabicyklo-Z~2 . 2 . 27-oktan-maleat, smeltepunkt l80-l8l°C.

Eksempel 9

Ved å bruke den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 4, reagerte man 2,91 deler 2-(2,2-difenyletyl)-1-azabicyklo-£S.2.27-oktan i 40 volumdeler cykloheksan og 531 volumdeler av en 2,17 mol oppløsning av butyllitium i heksan.med 1,5 volumdeler TMEDA og 1,65 deler 1-brompentan, hvorved man fikk 2-(2,2-difenylheptyl)-l-azabicyklo-£2.2.27-oktan. Denne forbindelsen ble så behandlet med 0,570 deler maleinsyre, hvorved man fikk 2-(2,2-difenyIhepty1)-l-azabicyklo-£2 .2.27-oktan-maleat, smeltepunkt 177-178,5°C.

Eksempel 10

2,04 deler 2-(2,2-difenyletyl)-l-azabicyklo-£2 .2.27-oktan og 356 volumdeler 2,17 mol oppløsning av butyllitium i heksan ble oppløst i 30 volumdeler tørr cykloheksan. Oppløs-ningen ble kokt under tilbakeløp under en hydrogenatmosfære i 1 time og tre kvarter og så avkjølt på et isbad. Den avkjølte oppløsningen ble under røring tilsatt 1,16 deler l-brom-3-metyl-2-butan. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen ble hensatt for røring ved romtemperatur i 18 timer. Den resulterende gule blandingen inneholdt et fast stoff, ble vasket med vann

og så ekstrahert med fortynnet saltsyre. Det sure vandige ekstrakt ble gjort basisk med vandig natriumhydroksyd, og man fikk derved frigjort en olje. Denne oljen ble så ekstrahert med etyleter. Eterekstraktet ble tørket over vannfritt natrium--sulfat og renset i vakuum, hvorved man fikk en gummi. Denne gummi ble så kromatografert ved å bruke nøytral silisiumdioksydgel som absorbsjonsmiddel og en oppløsningsmiddelblanding av benzen-etanol-konsentrert ammoniumhydroksyd (98:2:1/2) som elueringsmiddel. De forønskede fraksjoner fra kromatograferingen ble slått sammen og renset i vakuum, hvorved man fikk et residum. Dette residum ble så oppløst i n-pentan. Oppløsnin-gen ble så vasket'med fortynnet kaliumkarbonat, tørket over natriumsulfat og fordampet, 'hvorved man fikk en olje som er 2-(5-metyl-2,2-difenylheks-4-enyl)-1-azabicyklo-Z2.2.27-oktan. Forbindelsen ble så omsatt med hydrogenklorid i dioksan, og dette ga 2-(5~metyl-2,2-difenylheks-4-enyl)-1-azabicyklo-CZ . 2.27-oktan-hydroklorid. Råproduktet smelter ved ll8-130°C.

Eksempel 11

En oppløsning av 2,91 deler 2-(2,2-difenyletyl)-1-azabicyklo-£2 . 2 . 27-oktan i 40 volumdeler cykloheksan ble under en nitrogenatmosfære tilsatt 5>1 volumdeler av en 2,17 mol oppløsning av butyllitium i heksan samt 1,15 deler TMEDA. Oppløsningen ble så rørt ved koking under tilbakeløp i 1 time. Den resulterende mursteinsrøde blandingen ble avkjølt på et isbad. Man tilsatte så 1,64 deler bromcyklopentan, og oppløs-ningen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur og hadde da fått en brun til gulaktig farge. Blandingen ble vasket- med 7 por-sjoner vann og ekstrahert med fortynnet saltsyre. Det sure ekstraktet som inneholder en mindre mengde fast stoff, ble gjort basisk med vandig natriumhydroksyd, og man fikk dannet en gummi. Nevnte gummi ble så ekstrahert med etyleter. Eterekstraktet ble tørket over natriumsulfat og så renset i vakuum hvorved man fikk en gummi. Denne ble så kromatografert ved å bruke nøytral silisiumdioksydgel som absorbsjonsmiddel og en oppløsningsmiddelblanding av benzen-etanol-ammoniumhydroksyd (96:4:1/4) som elueringsmiddel. De ønskelige fraksjoner fra kromatograferingen ble slått sammen og renset i vakuum hvorved man fikk en olje. Denne olje ble så oppløst i etyleter,

og eterekstraktet ble ekstrahert med fortynnet saltsyre. Det

sure ekstraktet som inneholdt et fint fast stoff ble gjort basisk med vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med etyleter. Eterekstraktet ble vasket med natriumklorid, tørket over natriumsulfat og^renset i vakuum hvorved man fikk en gummi som er 2-(2-cyklopentyl-2, 2-dif enyletyl)-l-azabicyklo-Z~2 . 2 . 27-oktan. 1.40 deler av denne gummi og 0,460 deler maleinsyre ble oppløst i 5 deler metanol. Man fortynnet denne oppløsningen med 10 deler eter og tilsatte et par krystaller, hvorved man fikk utfelt hovedtyngden av krystallene. Disse ble så omkrystallisert fra etylacetat, og man fikk 2-(2-cyklopentyl-2,2-difenyletyl)-l-a'zabicyklo-£2 . 2 . 27-oktan-maleat (1:1). Denne forbindelsen smelter ved 196-198°C.

Eksempel 12

En oppløsning av 2,91 deler 2-(2,2-difenyletyl)-1-azabicyklo-£2.2.27-oktan i 40 volumdeler heksan ble under nitrogen tilsatt 531 volumdeler av en 2,17 mol oppløsning av butyllitium i heksan og 1,15 deler TMEDA. Blandingen ble så kokt under tilbakeløp og under nitrogen i 1 time. Den resulterende dypt røde oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og så plassert på et isbad, hvorved man fikk dannet et rødt gummiaktig bunnfall. Blandingen ble så tilsatt 1,93 deler 3-bromcykloheksen. Blandingen ble rørt i 25 min. på et kjøle-bad. Deretter ble kjølebadet fjernet, og blandingen hensatt for røring i ytterligere 10 min. Den ble så vasket med 5 por-sjoner vann og så ekstrahert med fortynnet saltsyre, hvorved man fikk dannet en emulsjon som ble gjort basisk med vandig natriumhydroksyd. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og renset i vakuum hvorved man fikk en gummi som ble oppløst i eter. Eterekstraktene ble ekstrahert med fortynnet saltsyre, og de sure ekstraktene ble gjort basisk med vandig natriumhydroksyd, noe som resulterte i dannelsen av en olje. Oljen ble ekstrahert med eter, og eterekstrakten ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og renset i vakuum, hvorved man fikk en gummi som inneholder 2- £2-(2-cykloheksenyl)-2,2-difenyletyl7-l-azabicyklo-£2 .2". 27-oktan.

Eksempel 13

Ved å bruke samme fremgangsmåte som angitt i eksempel

11 og ved å bruke en ekvivalent mengde cykloheksylbromid i steden for bromcyklopentan i eksempel 11, ga 2-(2-cykloheksyl-

2, 2-difenyletyl)-l-azabicyklo-Z."2 • 2 . 27-oktan. • Behandling av

denne forbindelse med maleinsyre ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 11, ga 2-(2-cykloheksyl-2,2-difenyletyl)-1-azabicyklo-ZT2 . 2 . 27-sktan-maleat (1:1), smeltepunkt 134,5-136°C.

Eksempel. 14

Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1, 2 og 3 og bruke en ekvivalent mengde bis(4-klorfenyl)-acetaldehyd (fremstilt som beskrevet i J. Med. Chem., 11 (2) 380-382

(1968)) isteden for difenylacetaldehyd, ga 2-£2,2-bis(4-klorfenyl) etyl7-l-azabicyklo-/T2.2. 27-oktan .

Eksempel 13

Ved å bruke en ekvivalent mengde av 2-£2, 2-bis (4-klorfenyl) etyl7-l-azabicyklo-Zl2 . 2 . 27-oktan i fremgangsmåten fra eksempel 4, så fikk man fremstilt 2- C2,2-bis(4-klor-fenyl ) -hek sy 17 - 1-azab i cy klo- zf2 . 2 . 27-oktan.

Ved å bruke en ekvivalent mengde 2- C2, 2-bis (4-klor-fenyl)etyl7-l-azabicyklo-Z"2 . 2 . 27-oktan i fremgangsmåten fra eksempel 5, så fikk man fremstilt 2- C- 2,2-bis(4-klorfeny1)-4-pentenyU-l-azabicyklo-£2 .2.27-oktan.

Eksempel 16

Ved å bruke fremgangsmåtene fra eksemplene 1,-2 og 3 og en ekvivalent mengde av' bis ( 4-metylfenyl)-acetaldehyd (fremstilt som beskrevet i USSR 173-783, CA 64:2005a) i stedet for difenylacetaldehyd, ga 2- 02, 2-bis(4-metylfenyl)-ety 17_ 1-azabicyklo-£2 . 2 . 27-oktan .

Eksempel 17

Ved å bruke en ekvivalent mengde av 2- £2,2-bis (4-metylf enyl) etyl7-l-azabicyklo£2 . 2 . 27-oktan istedenfor 2-( 2 ,2-dif eny letyl)-1-azaby cyklo-/f2 . 2 . 27-oktan fra eksempel 11, og bruke samme fremgangsmåte som beskrevet der, så fikk man'fremstilt 2-£2-cyklopentyl-2,2-bis(4-metylfenyl) ety\ J-1-azabicyklo-Z^ . 2 . 27-oktan.

Eksempel 18

En oppløsning av-1,6 deler 2-(2,2-difenyletyl)-1-azabicyklo-Z^.2.27-oktan i 20 volumdeler cykloheksan ble

under nitrogen tilsatt 2,8 volumdeler av en 2,17 mol oppløs-ning av butyllitium i heksan samt 0,83 volumdeler N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin. Blandingen ble kokt under tilbakeløp under røring i 1 time under nitrogen, og man fikk en dyp rød

oppløsning. Denne ble avkjølt på et isbad og man fikk utfelt et fast stoff, hvoretter blandingen ble dråpevis tilsatt cyklopropylmetylbromid. Blandingen ble deretter rørt ved romtemperatur over natten, og ble så fortynnet med 30 volumdeler cykloheksan, vasket med 7 deler vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningen ble så renset i vakuum, og man fikk en lysebrun olje. Denne olje ble kromatografert ved å bruke nøytral silisiumdioksydgel som absorbsjonsmiddel og en oppløsningsmiddel-blanding av benzen-etanol-ammoniumhydroksyd (96:4:1/4) som elueringsmiddel. De forønskedé fraksjoner ble slått sammen og renset i vakuum,- hvoretter man fikk et hvitt fast stoff.

Dette stoff ble oppløst i etyleter og behandlet med et overskudd av syrenormal HC1 (isoPrOH) hvorved man fikk et gulaktig bunnfall. Blandingen ble renset i vakuum og man fikk en blanding av et fast stoff og en gummi. Hele blandingen ble så behandlet med 10 deler eter inntil alt gummiaktig stoff stivnet. Det resulterende faste stoff ble frafiltrert, vasket med eter og lufttørket. Det ble deretter omkrystallisert fra etylacetat, og man fikk 2-(3_cyklopropyl-2, 2-dif enylpropyl)-1-azab-icyklo-£2 . 2 . 27-oktan-hydroklorid, smeltepunkt 224-226°C.

Eksempel 19

Ved å bruke én ekvivalent mengde av n-propylbromid isteden for n-butyljodid som angitt i eksempel 4, så fikk man ved samme fremgangsmåte som beskrevet i nevnte eksempel, fremstilt 2-(2,2-difenylpentyl)-l-azabicyklo-£2•2.27-oktan, som er identisk med forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 6.

Eksempel 20

Ved å bruke en ekvivalent mengde av isopropylbromid isteden for jodmetan som angitt i eksempel 7, så fikk man fremstilt urent 2-(3-metyl-2,2-difenylbutyl)-1-azabicyklo-Cl.2.27-oktan og 2-(3-metyl-2,2-difenylbutyl)-1-azabicyklo-£2.2.27-oktan-hydroklorid.

Eksempel 21

Ved å bruke, en ekvivalent mengde etylbromid isteden for jodmetan som angitt i eksempel 7, så fikk man fremstilt urent 2-(2,2-difenylbutyl)-l-azabicyklo-£2^2.27-oktan og 2-(2,2-difenylbutyl)-l-azabicyklo-£2.2. 27-oktan-hydroklorid.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med følgende formel

hvor R og R' uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av fenyl, pyridyl, monosubstituert halogenfenyl og monosubstituert alkylfenyl, tog hvor alkyIradikalet kan ha fra 1 til 4 karbonatomer; R" er valgt fra gruppen bestående av et alkylradikal med fra 1 til 8 karbonatomer, et alkenylradi-kal med fra 3 til 6 karbonatomer, cykloalkyIradikal med fra 3 til 6 karbonatomer, cykloalkyl alkylradikal hvor cykloalkyl-delen har fra 3 til 6 karbonatomer og alkyldelen har fra 1 til 3 karbonatomer, og hvor cykloalkenyIradikalet har . fra 4 til 7 karbonatomer og n er et tall fra 1 til 3>karakterisert vedat man omsetter en forbindelse med følgende formel

hvor R, R' og n er som definert ovenfor, først med en sterk base eventuelt i nærvær av N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin og deretter med en forbindelse med følgende- formel

hvor R" er som definert ovenfor, og X er klor, brom eller jod, hvoretter man innvinner forbindelsen med formel (I) enten som sådan eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(2,2-difenyloktyl)-l-azabicyklo-/T2 . 2 . 27-oktan, karakteri-'sert ved at man omsetter 2-(2,2-difenyletyl)-1-azabi-ciklo-£2.2. 27-oktan først med n-butyllitium og N, N,N',N' - tetrametyletylendiamin og så med n-heksylbromid, hvoretter man innvinner den fremstilte forbindelsen enten som sådan eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(2, 2-difenylheptyl)-1-azabicyklo-Z^ . 2 . 2j-oktan3karakterisert vedat man først omsetter 2-2-(2,2-difenyletyl) -l-azabicyklo-£2 .2.27-oktan med n-butyllitium og N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin og så med 1-brompentan og innvinner den fremstilte .forbindelse enten som sådan eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(2,2-difenylheksyl)-l-azabicyklo-£2 .2.27-oktan,karakterisert vedat man først omsetter 2-(2,2-difenyletyl) -l-azabicyklo-Z2 . 2 . 27-oktan med n-butyllitium og N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin og så med n-butyljodid, hvoretter man innvinner den fremstilte forbindelsen enten som sådan, eller som et farmasøytisk akseptablet syreaddisjonssalt.

5- Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-( 2 , 2-dif eny Ipropyl)-l-azabicyklo-zT2 . 2 . 27-oktan,karakterisert vedat man først omsetter 2-(2,2-difenyletyl )-l-azabicyklo-£5.2. 27-oktan med n-butyllitium og så med jodmetan, hvoretter man innvinner den fremstilte forbindelse enten som sådan, eller som et farmasøytisk akseptabelt syre-addis j onssalt.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(2,2-difenylpentyl)-l-azabicyklo-£2.2. 27-oktan,karakterisert vedat man først omsetter 2-(2,2-difenyletyl) -l-azabicyklo-£2.2. 27-oktan med n-butyllitium og N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin og deretter med n-propyl-bormid, hvoretter man innvinner den fremstilte forbindelsen enten som sådan eller som et farmasøytisk akseptabelt syre-addis j onssalt.

7- Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2- (2,2-difenyl-4-pentenyl)-l-azabicyklo-ZT2 . 2 . 27-oktan, karakteris'ert ved at man først omsetter . 2-(2,2-difenyletyl)-l-azabicyklo-£2.2.27-oktan med n-butyllitium og N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin og deretter med 3-brompropen, hvoretter man innvinner den fremstilte forbindelsen enten 'som sådan, eller som et farmasøytisk akseptabelt ■syreaddisj onssalt.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(5-metyl-2 3 2-dif eny lheks-4-enyl)-l-azabicyklo-Z"2 . 2 . 27-oktan,karakterisert vedat man omsetter 2-(2,2-difenyletyl)-l-azabicyklo-£2.2.27-oktan først med n-butyllitium og deretter med. l-brom-3_metyl-2-buten, hvoretter -man innvinner den fremstilte forbindelsen enten som sådan, eller i form av et farmasøytisk akseptabelt syre-addis j onssalt ..

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2- ( 2-cyklopentyl-2 , 2-difenyletyl) -l-azabicyklo-Z~2 . 2 . 27-oktan,karakterisert vedat man først omsetter 2-(2,2-difenyletyl)-l-azabicyklo-£2.2. 27-oktan med n-butyl- . litium og N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin og deretter med bromcyklopentan, hvoretter man innvinner den fremstilte' forbindelsen, enten som sådan eller i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(2-cykloheksy1-2,2-difenyletyl)-l-azabicyklo-r2 .2. 27-oktan,karakterisert vedat man først omsetter 2-(2,2-difenyletyl)-l-azabicyklo-zf2.2.27-oktan med n-butyllitium og N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin og deretter med cykloheksylbromid, hvoretter man innvinner den fremstilte forbindelsen, enten som sådan eller i form av et farmasøy-tisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2- (3-cyklopropyl-2 , 2-dif eny lpropyl) -l-azabicyklo-£2.2. 27-oktan,karakterisert vedat man først omsetter2-(2,2-difenyletyl)-l-azabicyklo-£2.2. 27-oktan med n-butyllitium og N, N, N'-, N '-tetrametyletylendiamin og deretter med cyklopropylmetylbromid, hvoretter man innvinner den fremstilte forbindelsen, enten som sådan eller i form av et far-masøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-£2- (2-cykloheksenyl)-2, 2-difenyletyl7-l-azabicyklo-r2 . 2 . 27- oktan,karakterisert vedat man først omsetter 2- (2,2-difenyletyl)-l-azabicyklo-£2.2.27-oktan med n-butyllitium og N,N,N',N',-tetrametyletylendiamin og deretter med 3-bromc<y>kloheks<e>'n, hvoretter man innvinner den fremstilte forbindelsen, enten som sådan eller i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

13- Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(3-mety1-2,2-difenylbutyl)-1-azabicyklo-Z^ .2.27-oktan,karakterisert vedat man først omsetter 2<->(2,2-d<i>fen<y>let<y>l)-l-azabic<y>'<k>lo-Z^ .2 .27-oktan med n-butyllitium og deretter med isopropylbromid, hvoretter man innvinner den fremstilte forbindelsen, enten som sådan eller som et farmasøytisk akseptabelt' syreaddisj onssalt.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-(2,2-difenylbutyl)-l-azabicyklo-£2.2. 27-oktan,karakterisert vedat man først omsetter 2-( 2 , 2-dif enyletyl,) - l-azabicyklo-£2 .2.27-oktan med n-butyllitium og deretter med etylbromid,' hvoretter man innvinner den fremstilte forbindelsen, enten som sådan eller i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.