NO743556L - - Google Patents

Description

"FrtBragangsmåte for £r«m»tilling ay nye» heterocykHske forbindelser".

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I

hvori R^betyr hydrogen, fluor, klor, brom eller lavere alkyl, R2betyr hydrogen eller lavere alkyl, R^og R^står hver for hydrogen eller står sammen for oksygen, n betyr 2, 3 eller h og A står for en etylen- eller vinylen-gruppe, og salter av syrene med formel I.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at enten

a) forbindelser med formel II

hvori R.j , R^, R^og Å har den ovennevnte betydning, omsettes med

forbindelser med formel III

hvori n har den ovennevnte betydning og X står for klor eller brom og Y står for lavere alkyl og X og Y sammen danner en binding, eller

■ b) for fremstilling av forbindelser med formel Ia hvori , R^, R^, A og n har den ovennevnte betydning, hydrolyseres forbindelser med formel Ib

hvori R^, R^, R^, A og n har den ovennevnte betydning og R2^ står for lavere alkyl

og mulige forbindelser med formel Ia overfores eventuelt i sine salter.

I forbindelsene med formel I står R1foretrukket for hydrogen eller klor og er foretrukket anordnet i 6- eller 7-stilling av ring-skjelettet. Hvis R^betyr lavere alkyl, inneholder dette foretrukket 1 til h karbonatomer og utgjor spesielt metyl. Substituenten R£står foretrukket for hydrogen. Hvis Rg betyr lavere alkyl, inneholder dette f.eks. 1 til h karbonatomer og utgjor spesielt metyl-eller etylgruppen. Foretrukket står R^ og R^felles for oksygen og n står foretrukket for 2.

Omsetningen av forbindelsene med formel II med forbindelsene med formel III i henhold til fremgangsmåtevariant a) gjennomfores fore trukket i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel. Ved en foretrukket' utforelsesform av fremgangsmåten kan omsetningen f.eks. skje i nærvær av en Lewis-syre i et under reaks j ons be ting el sene. inert organisk løsningsmiddel, f.eks. i et klorert hydrokarbon som metylenklorid eller karbontetraklorid eller i karbondisulfid,

under reaksjonsbetingelsene for en Friedel-Crafts-reaksjon. Som

. Lewis-syre egner seg f.eks. aluminiumtriklorid eller tinntetraklorid. Omsetningen av forbindelsene med formel II med forbindelsene med formel III kan også gjennomfores i nærvær av sterke mineral-syrer som f.eks. polyfosforsyre eller fosforsyre, eventuelt under tilsetning av et under reaks jonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et hydrokarbon som benzen, toluen, xylen eller tetralin. Hvis omsetningen skjer i nærvær av en Lewis-syre, kan reaksjonstemperaturen foretrukket ligge mellom romtemperaturen og koketemperaturen for reaksjonsblandingen og reaksjonstiden kan utgjore fra 5 minutter til 2h timer. Omsetningen i nærvær av en sterk mineralsyre gjennomfores foretrukket ved temperaturer mellom ca. 50 og l50°C og kan vare mellom 30 minutter og 2h timer. Ved omsetningen i nærvær av en sterk mineralsyre hydrolyseres mulige estergrupperinger - COOR^ samtidig slik at forbindelser med formel Ia erholdes.

Hydrolysen av esterne med formel Ib i henhold til fremgangsmåtevariant b) kan gjennomfores etter i og for seg for esterspalting vanlige metoder. F.eks. kan forbindelsene med formel Ib hydrolyseres i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyd, eller i nærvær av en sur katalysator, f.eks. en mineralsyre som saltsyre eller svovelsyre eller en organisk sulfonsyre. Hydrolysen kan skje ved temperaturer mellom romtemperatur og ca. 100°C eventuelt under tilsetning av et under reaksjonsbetingelsene inert med vann blandbart organisk løsningsmiddel. Foretrukket gjennomfores hydrolysen i alkalisk medium, f.eks. med minst en ekvivalent mengde av en vandig alkalimetallhydroksyd-losning ved romtemperatur eller svakt forhoyet temperatur. Som eventuelt til-satt organisk løsningsmiddel egner seg f.eks. lavere alkoholer, aceton eller cykliske etere som tetrahydrofuran eller dioksan. Forbindelsene med formel I kan isoleres fra reaksjonsblandingen og renses på i og for seg kjent måte. De fri syrer med formel Ia kan eventuelt overfores i sine salter og omvendt.

Utgangsforbindelser med formel Ila

hvori R.| og A har den ovennevnte betydning, kan f.eks. fremstilles ved at forbindelser med formel Ilb

hvori IL og A har den ovennevnte betydning, reduseres. Reduksjonen kan f.eks. skje etter Clemmensen med amalgamert sink/saltsyre eller, hvis A står for en etylengruppe, også ved behandling med natrium/alkohol.

Forbindelsene med formel I og deres farmakologisk tålbare salter er tidligere ikke beskrevet i litteraturen. De utmerker seg ved interessante farmakodynamiske egenskaper og kan folgelig anvendes som medisin. De besitter antiflogistiske egenskaper som kan påvises ved dyreforsøk. Således hemmer de i rotter odemdannelse ved Carragen-poteodem-proven i doser på ca. 5 til 100 mg/kg kroppsvekt og i subkronisk granulom-pung-prove i doser på ca. 20 til 100 mg/kg kroppsvekt.

På grunn av disse virkninger kan substansene finne anvendelse som antiflogistika henhv. for hemming av eksudasjonen ved betennelser henhv. ved ødemer. De doser som anvendes varierer selvfølgelig alt etter arten av forbindelsen, tilførselsmåten og den tilstand som skal behandles. Vanlig oppnås dog tilfredsstillende resultater med en dose på 5 til 100 mg/kg kroppsvekt. Denne dose kan om nødvendig tilføres i 2 til h deldoser eller også som retardform. For større pattedyr ligger dagsdosen ved omtrent 100 til 1000 mg. For oral tilførsel kan deldosene f.eks. inneholde omtrent 25 til 500 mg av forbindelsene med formel I ved siden av faste eller flytende bærersubstanser.

Forbindelsene med formel I besitter likeledes en arthritis-hemmende virkning. Således virker de f.eks. ved Freund-Adjuvans-arthritis-latenstidforsøk i rotter svellingshemmende i doser på -ca. 30 til 100 mg/kg kroppsvekt.

På grunn av deres arthritis-hemmende virkning kan forbindelsene anvendes for- profylakse og behandling av arthritis og reumatiske sykdommer. De anvendte doser varierer selvfølgelig alt etter arten av forbindelsen, tilførselsmåten og den tilstand som skal behandles. Vanlig oppnås dog tilfredsstillende resultater med en dose på 30 til 100 mg/kg kroppsvekt. Denne dose kan om nødvendig tilfores i 2 til h deldoser eller også som retardform. For større pattedyr ligger dagsdosen ved omtrent 100 til 1000 mg. For oral tilførsel kan deldosene f.eks. inneholde omtrent 25 til 500 mg av forbindelsene med formel I ved siden av faste eller flytende bærersubstanser. Som

særlig egnet har forbindelsen h- (9,10-dihydro-1+-okso-ifH-benzo/J+,57 cyklohepta/i ,2-b/tiofen-2-yl)-^-oksosmørsyre og dens salter vist

seg.

Som legemiddel kan de nye forbindelser henhv. deres fysiologisk tålbare salter tilføres alene eller i passende preparatform med farmakologisk indifferente hjelpestoffer.

I den utstrekning fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke er

beskrevet er disse kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder henhv. analogt med de her beskrevne eller analogt

i

med i og for seg kjente metoder.

I de etterfølgende eksempler, som skal illustrere oppfinnelsen,

er alle temperaturangivelser i °C.

Eksempel 1 ; |+-(gjIQ^di^dro^H-te^

tiofen =2-y_l)-^ =oksosmorsy_re

11,0 g ravsyreanhydrid loses i 220 ml vannfri metylenklorid under oppvarming, den erholdte løsning avkjøles til 20°C og tilsettes pørsjonsvis 30 g aluminiumklorid. Etter 15 minutters omrøring ved romtemperatur tildryppes i løpet av 30 minutter en løsning av 22,0 g 9 jlO-dihydro-i+H-benzo</>^j^/c<y>klohe<p>ta/l,2-b7tiof en i 100 ml vannfri

metylenklorid, den erholdte bla'nding omrøres videre i h5 minutter ved romtemperatur og uthelles på en blanding av 200 ml konsentrert saltsyre og 200 g is. Etter tilsetning av 300 ml metylenklorid oppvarmes hele blandingen i 15 minutter på vannbad, avkjøles, metylenkloridet fraskilles og den vandige fase ekstraheres videre med metylenklorid. Fra de forenede metylenkloridløsninger

ekstraheres den sure andel med 0,5 I natronlut, det basiske uttrekk syres med 5 N saltsyre og utrystes med kloroform. Kloroformløsning-ene vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat, filtreres gjennom aktivkull og inndampes til tørrhet. Den som fast rest tilbake-blivende i. overskriften nevnte forbindelse omkrystalliseres fra dimetylformamid/aceton. Smeltepunkt: 202 - 203°C.

Utgangsmaterialet kan erholdes på følgende måte:

Til løsningen av 25,0 g 9510-dihydro^VH-benzo/I+,57cykloh.epta/1 ,2-b7 tiofen-^-on. i 280 ml vannfri etanol tilsettes porsjonsvis 25,0 g natrium. Etter at alt er oppløst oppvarmes reaksjonsblandingen i 2-|- time til koking og løsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Inndampningsresten tilsettes langsomt 500 ml isblandet vann og tilsettes 200 ml metylenklorid, den organiske fase fraskilles og den vandige løsning ekstraheres på nytt med metylenklorid. De forenede organiske løsninger vaskes nøytrale med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes. Resten krystalliseres fra etanol.

Smeltepunktet for 9, 10-dihydro-^H-benzo/<!>+,57cyklohepta/l ,2-b<7>tiofen:- 117- 119°C

Eksempel<2>t !+ii9ilO-dihydro-^=okso=^H=benzo

ii2£25i?-<y>^)-^-ok^osmor^y^e

Etter den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte erholdes fra 12,2 g ravsyreanhydrid, 30 g aluminiumklorld og 1550 g 9 ? 1O-dihydro-J+H-benzo/T+,5/cyklohepta/i ,2-b/tiofen-^-on i 320 ml vannfri metylenklorid den i overskriften nevnte forbindelse med smeltepunkt 167 - 168°C (fra etanol/eter).

Eksempel 3; ?i (|+ioks.o-^H-benzo^^^cyklohe

5i2ksoyaleriansyre

Etter den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte erholdes fra 13 ?0 g glutarsyreanhydrid 30 g aluminiumklorid og 15,0 g ^H-benzo/^f,57 cyklohepta/l , 2-b/t i of en-^--on i 350 ml vannfri metylenklorid den i overskriften nevnte forbindelse med smeltepunkt lh9 - 1 51 °C (omkrystallisert to ganger fra aceton).

Analogt med eksempel 1 kan også de .følgende (I+H-benzo-/!+, 5/cyklohepta/1 ,2-b/tiofen-2-yl)-oksokarboksylsyrederivater erholdes ved omsetning av tilsvarende 1+H-benzo-/rF,57cyklohepta/l ,2-b/tiofen-derivater med tilsvarende dikarboksylsyreanhydrider:

Eksempel 1 5: . h- (9^1 ^~ §:V^ y^ 2zh:z2^ 2z^ z^^ 2^ 1^ 21^ 2^^^-/i^2-b/tiofen-2-yl)-^-oksosmorsyremetylester

Til en suspensjon av10,0 g 9 510-dihydro-^-H^benzo-/^:,<57cyklohepta/I ,2-b/tiof en-1!--on og 30,0 g vannfritt aluminiumklorid i 200 ml vannfritt karbondisulfid tildryppes en losning av 6,3 ml ravsyremonometylesterklorid i 100 ml vannfritt karbondisulfid ved 0°C, reaksjonsblandingen omrores videre i 6 timer ved romtemperatur, tilsettes ved 20 til 25°C dråpevis 23,3 g tinntetraklorid og omrores videre i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter i 2 timer ved 50°C, avkjoles, uthelles på 500 ml 5 N saltsyre og ekstraheres med kloroform. De organiske faser vaskes med 5 N saltsyre og med vann, torres over magnesiumsulfat og inndampes. Inndampningsresten loses i 300 ml metylenklorid, filtreres gjennom kiselgel og inndampes til torrhet. Den i overskriften nevnte forbindelse krystalliserer fra benzen/petroleter og omkrystalliseres 1 gang fra eter. Smeltepunkt: 97 - 98°C.

Eksempel16: ^i-il+iDkso^tø-benzo^j^cykloh^

i+^oksosmorsyreme tålest er

I henhold til eksempel 1 fremstilles fra 10,0 g ^H-benzo-/^, 57-cyklohepta/l ^-b/tiofen-^-on, 30,0 g vannfritt aluminiumklorid og 23?3g tinntetraklorid og 6,3 ml ravsyremonometylesterklorid i 300 ml vannfritt karbondisulfid den i overskriften nevnte forbindelse og omkrystalliseres fra eter. Smeltepunkt: iMf - 1^-5°C.

Analogt med eksempel 15 eller 16 kan også de foigende ^-H-benzo-/I+,57cyklohepta/i ,2-b/tiof en-2-yl) -oksokarboksylsyreesterderivater erholdes ved omsetning av tilsvarende VH-benzo/^,57cyklohepta-pi ,2-b/tiofenderivater med tilsvarende dikarboksylsyremonoalkyl-esterhalogenider:

Eksempel 26: 5-(^-okso^l+H-benzo^j^<c>y<kloh>^

2izl2i?z2^§°Y§i§ri§5-§zr®

En blanding av 10,0 g tø-benzo/^, 57cyklohepta/"1 ,2-b/tiofen-^-on, 6,3 ml ravsyremonometylesterklorid og 80 g polyfosforsyré omrores forst i 1 time ved 80°C og deretter i 3 timer ved 120 - 130°C, avkjoles til 90°C, tilsettes 100 ml vann og vidererores ved den samme temperatur i ytterligere 1 time. Etter avkjoling til romtemperatur uthelles reaksjonsblandingen på k- 00 ml -isblandet vann, ekstraheres med metylenklorid, de organiske losninger vaskes med vann, torres over natriumsulfat og inndampes. Den i overskriften nevnte forbindelse krystalliseres fra inndampningsresten fra aceton og omkrystalliseres 1 gang. Smeltepunkt: 1^9 - 151°C.

Eksempel 27: !+: (9j10-dihydro=^=okso-^H-benz

^"lj2;b r7tiofen- 12-yl)-l+-oksosmorsyre

En losning av 3,0 g h- (9 ? 10-dihydro-lf-okso-ifH-benzo/tf ? 5/cyklohepta/1,2-b/tiofen-2-yl)-^—oksosmorsyremetylester og 1,5 g kalium-hydroksyd i 60 ml dioksan og 30 ml vann omrores i 3 timer ved romtemperatur, fortynnes med 200 ml vann og innstilles ved 10 15°C til pH 1 med konsentrert saltsyre. Den utfelte i overskriften nevnte forbindelse ekstraheres med metylenklorid, den organiske losning vaskes med vann, torres over magnesiumsulfat, inndampes og den i overskriften nevnte forbindelse omkrystalliseres fra dimetylformamid/aceton. Smeltepunkt: 167 - 168°C.

Analogt med eksempel 27 kan også de i eksempel 1 - 1<*>+ beskrevne tø-benzo/Ji-, 5/cyklohepta/l ,2-b/tiofen-2-yl)-oksokarboksylsyre-derivater fremstilles ved hydrolyse av de tilsvarende analogt med eksempel 15 eller 16 fremstillbare ^-H-benzo/^,57cyklohepta/l ,2-b/- tiofen-2-yl)-oksokarboksylsyfe-laverealkylesterderivater.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye heterocykliske forbindelser med formel I

   hvori R^ betyr hydrogen, fluor, klor, brom eller lavere alkyl, R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl, R^ og R^ står hver for hydrogen eller står sammen for oksygen, n betyr 2, 3 eller h og A står for en etylen- eller vinylengruppe, og salter av syrene med formel I, karakterisert ved at entena) forbindelser med formel II

   hvori R^ , , R^ _ og A har den ovennevnte betydning, omsettes med forbindelser med formel III'

   hvori n har den ovennevnte betydning og X står for klor eller brom og Y står for lavere alkyl eller X og Y felles danner en binding, ellerb) for fremstilling av forbindelser med formel Ia . •

   hvori R.J , R^ , R^., A og n har den ovennevnte betydning, hydrolyseres forbindelser med formel Ib

   hvori R^ , R^ , R^ _, A og n har den ovennevnte betydning og R^ står for lavere alkyl og mulig forekommende forbindelser med formel Ia overfores eventuelt i sine salter.