NO743135L

NO743135L -

Info

Publication number: NO743135L
Application number: NO743135A
Authority: NO
Inventors: A Ebnoether; F Gadient; R Sueess
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1973-09-11
Filing date: 1974-09-02
Publication date: 1975-04-07
Also published as: DD113909A5; IL45623A0; FI257474A; SE7411096L; JPS5053364A; AU7313774A; US3892774A; FR2242977A1; DK464274A; DE2443086A1; BE819750A; NL7411840A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye, "heterocykliske forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I hvori R.^betyr hydrogen, klor, brom lavere alkyl eller lavere alkoksy, står for hydrogen, klor, brom, lavere alkyl, lavere alkoksy eller, hvis R, betyr hydrogen, også for fluor eller trifluormetyl, betyr hydrogen eller lavere alkyl og R4står for hydrogen eller lavere alkyl, og deres salter.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene med formel I og deres salter er at enten

a) i forbindelser med formel II

hvori R^, R£, R^og R^har den ovennevnte betydning, reduseres

karbonylgruppen i 6-stillingen av ring-skjelletet, eller

b) for fremstilling av forbindelser med formel Ia,

hvori R^, R 2 og R^ har den ovennevnte betydning, hydrolyseres forbindelser med en formel Ib

hvori R^a_ og R^har den ovennevnte betydning og R^<1>betyr lavere alkyl.

Og mulig erholdte forbindelser med formel Ia eller formel Te..

hvori R^, R2og R^har den ovennevnte betydning, overfores i sine salter.

I forbindelsene med formel I står substituentene R^ og R_ foretrukket for hydrogen, eller R^ står for klor og R2 for hydrogen. Hvis eller R2betyr lavere alkyl eller lavere

alkoksy, så inneholder, disse foretrukket 1—4

karbonatomer og utgjor spesielt metyl eller metoksy. Foretrukket står R 3 for en lavere alkylgruppe med foretrukket 1-4 spesielt 1-2 karbonatomer og betyr spesielt metyl.

R^står foretrukket for hydrogen. Hvis R4betyr laverealkyl inneholder dette foretrukket 1-4 karbonatomer.

Reduksjonen av ketoforbindelsene med formel II kan skje etter

i og for seg vanlig selektiv reduksjon av en karbonylgruppe til metylengruppe. Egnede reduksjonsmetoder er for eksempel reduksjonen etter Clemmensen eller metoden etter Wolff-Kishner. Således kan forbindelsenmed formel II for eksempel etter Clemmensen reduseres med amalgamert sink/saltsyre eller forbindelser med formel II, hvori R^ betyr laverealkyl, kan behandles etter Wolff-Kishner med hydratzinhydrat i nærvær av sterke baser. Reduksjoner etter eiemmensen kan enten skje'under tilsetning av et med vann ikke blandbart under reaksjonsbetingelsene inert, organisk losningsmiddel, for eksempel et aromatisk hydrokarbon som for eksempel benzen, toluen eller xylen, i et tofasesystem eventuelt under tilsetning av små mengder av en losningsformidler som for eksempel iseddik, eller eventuelt også under tilsetning av et under reaksjons-be tingel sen inert, med vann blandbart organisk losningsmiddel, som for eksempel iseddik i et enfasesystem. Omsetningen gjennomfores foretrukket ved forhoyet temperatur, for eksempel ved en temperatur mellom 50©g 130°C foretrukket ved koketemperaturen for reaksjonsblandingen og reaksjonsvarigheten kan utgjore mellom 1 og 25 timer. Foretrukket gjennomfores reaksjonen under anvendelse av 2 - 4 N syre og det arbeides i et tofasesystem. Ved anvendelse av hoyere syrekonsentrasjoner kan selvfolgelig samtidig med reduksjonen alt etter valget av reaksjonsbetingelser inntreffe en delvis eller fullstendig spalting av mulige tiofenetergrupperinger (R^ = lavere alkyl) og/eller estergrupper (R^= lavere alkyl), slik at det ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori R^ og R4står for laverealkyl eventuelt anbefales en etterbehandling av reaksjonsproduktet med en med hydrogenklorid-gass mettet lavere alkohol. Ved arbeider med for eksempel 6 N syre i

enfasesystem kan for eksempel tiofenetergrupperingen fullstendig spaltes, slik at man for eksempel ved å gå ut fra ketosyrer med formel II, hvori R betyr lavere alkyl, kan erholde syrer med formel I, hvori R^ betyr hydrogen. Wolff-Kishner reduksjonen av forbindelser med formel II kan for eksempel gjennomfores ved omsetning med hydratzinhydrat i nærvær av sterke baser, som for eksempel natrium- eller kaliumhydroksyd og et under reaksjonsbetingelsene inert, hoytkokende, med vann blandbart organisk losningsmiddel, for eksempel sn polyalkohol som foretrukket di- eller trietylenglykol ved temperaturer mellom ca. 130 og 190°C.

Fremgangsmåten b) kan gjennomfores etter i og for seg Sbrester-hydrolyse vanlige metoder. For eksempel kan forbindelsene med formel Ib eventuelt under tilsetning av et under reaksjonsbetingelsene inert, med vann blandbart, organisk losningsmiddel, for eksempel en lavere alkanol som metanol eller etanol, aceton, tetrahydrofuran eller dioksan i nærvær av en base, for eksempel et alkalimetall- eller jordaikalimetallhydroksyd eller i nærvær av en sur katalysator som for eksempel en mineralsyre som saltsyre eller svovelsyre eller en organisk sulfonsyre,

bringes til å reagere med vann ved temperatur mellom romtemperatur og ca. 100°C, foretrukket ved koketemperaturen for reaksjonsblandingen. Foretrukket gjennomfores hydrolysen i alkalisk medium, for eksempel med minst en ekvivalent mengde av en vandig alkalimetallhydroksyd-løsning.

Forbindelsene med formel I kan isoleres og renses på i og

for seg kjent måte fra reaksjonsblandingen. Forbindelsene med formel Ia eller Ic kan om onskes på i og for seg kjent måte overfores i sine salter og omvendt.

Utgangsforbindelsene kan for eksempel erholdes på folgende

måte:

a') Forbindelsene med formel II kan for eksempel erholdes ved at forbindelser med formel III

hvori og R2har den ovennevnte betydning, R^1 betyr lavere alkyl, R^ og R^står liver for hydroksyl eller hver for lavere alkoksy eller betyr sammen oksygen, ringsluttes. Hvis R^ og R^ står for hydroksyl eller for lavere alkoksy, kan ringslutningen

o gjennomfores ved hjelp av polyfosforsyre ved 110 - 130 C og forer til forbindelser med formel II, hvori R^ betyr lavere alkyl og R^står .for hydrogen eller lavere alkyl. Ringslutningen av anhydrider med formel III hvori R^ og R^sammen står for oksygen, kan gjennomfores under reaksjonsbetingelsene for ;<g>n Fridelkraftsreaksjon i nærvær av en Fridelkuaftskatalysator, som for eksempel aluminiumklorid i et under reaksjonsbetingelsen inert organisk losningsmiddel. Under betingelsene for Fridel-kraf ts-reaksjonen spaltes i likeledes tiofenetergrupperingen slik at omsetningen forer til forbindelser med formel II, hvori R3og R4hver betyr hydrogen. Disse kan deretter ved oppvarming

i en med hydrogenkloridgass mettet lavere alkohol om onsket foresteres. eller eventuelt også foreteres.. Foresteringen er vanlig avsluttet etter en halv time til en times koking i en med hydrogenklorid mettet alkohol, mensreaksjonsvarigheten for foreteringen kan utgjore mellom 15 og 20 timer.

Foreteringen kan om onsket skje på i og for seg kjent måte ved omsetnmg med et lavere alkylhalogenid i nærvær av et sterkt basisk kondensasjonsmiddel, for eksempel i natriumhydrid/ d ime ty1formåmid.

Forbindelsen med formel III kan for eksempel erholdes ved at forbindelser med formel IV,

hvori R/2og R^1 har den ovennevnte betydning og R^<1>betyr lavere alkoksy, omsettes med forbindelse med formel V,

hvori R^1 betyr lavere alkoksy og X står for klor, brom eller jod, og den erholdte diester med formel III (R^og R^= lavere alkoksy) ved alkalisk hydrolyse forsepes til syrer med formel III (R,, og Rg = hydroksyl) og denne overfores om onsket ved oppvarming i en eddiksyreanhydrid/benzenblanding i sine anhydrideæ (R^og R^= betyr sammen oksygen) Omsetningen mellom forbindelsen med formel IV og forbindelsen med formel V skjer foretrukket i et under reaksjonsbetingelsen inert losningsmiddel i nærvær av et sterkt basisk kondensasjonsmiddel, for eksempel i flytende ammoniakk/natriumamid.

Forbindelsen med formel I og deres fysiologisk tålbare salter er tidligere ikke beskrevet i litteraturen. Forbindelsene utmerker sejg ved interessante farmakodynamiske egenskaper og kan folgelig anvendes som legemidler. Forbindelsene med formel I, spesielt 5,6-dihydro-3-metoksy-2-fenyl-&H-cyklopenta /B7tiofen-4-karboksylsyre, har antiflogistiske egenskaper som kan påvises ved dyreforsok. De hemmer in vivo i rotter odemdannelse i Carragen-poteodem-proven i dose på ca. 1-20 mg/kg kroppsvekt og i subkronisk granulom-pungtest i doser på ca. 20 - 80 mg/kg kroppsvekt.

På grunn av disse virkninger kan substansene anvendes som antiflogistika henhv. for hemming av eksudasjon ved betennelser henhv. ved odemer. De doser som anvendes varierer selvfolgelig alt etter art av substans, tilforselsmåten og den tilstand som skal behandles. Vanlig oppnås dog ved forsoksdyr tilfredsstillende resultater med en dose på omtrent 1-30 mg/kg kroppsvekt. Denne dose kan om nodvendig tilfores i 2 - 3 deledoser eller også i retardform. For storre pattedyr ligger dagsdose ved omtrent 10 - 200 mg. For oral tilforsel kan deldoser for eksempel inneholde omtrent 5 - 70 mg av en forbindelse med formel I ved siden av faste eller flytende bærersubstanser.

Forbindelsene har likeledes en artritishemmende virkning. Således virker de for eksempel svellingshemmende i Freund-Adjuvans-artritis-latenstidforsok svellingshemmende i rotter

i doser på ca. 10 - 50 mg/kg kroppsvekt.

På grunn av deres artritishemmende virkning kan for-bindelsene anvendes for propylaks og behandling av artritis og reumatiske sykdommer. De doser som anvendes varierer selvfolgelig alt etter arten av substansen, tilforselsmåten og den tilstand som skal behandles. Vanlig oppnås dog ved forsoksdyr tilfredsstillende resultater med en dose på 10 - 50 mg/kg kroppsvekt. Denne dose kan om nodvendig tilfores i 2 - 3 deledoser eller også i retardform. For storre pattedyr ligger dagsdose ved omtrent 50 - 300 mg. For oral tilforsel kan deldosene inneholde for eksempel 25 - 100 mg av forbindelsene med formel I ved siden av faste eller flytende bærersybstanser. For eksempel har forbindelsen 5,6-dihydro-3-metoksy-2-fenyl-4H-cykolpenta/^7tiofen-4-karboksylsyre og salter derav vist seg spesielt egnet.

Som legemidler kan de nye forbindelser henhv. deres vann-loselige fysiologisk tålbare salter tilfores avlene eller i passende preparatform med farmakologisk indifferente hjelpe-

s stoffer.

Hvis fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke er beskrevet

er de kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjente måter henhv. analogt med de her beskrevne eller analogt med i og for seg kjente fremgangsmåter.

I de etterfølgende eksempler, som nærmere skal illustrere'oppfinnelsen, er alle temperaturangivelser i C°.

Eksempel 1.

i

5,6-dihydro-3-metoksy-2-fenyl-4H-cyklopenta/b/tiofen-4-karboksylsyre 50 g 5, 6-dihydro-3-metoksy-6-okso-2-fen<y>l-^-cyklopenta/b/ tiofen-4-kårboksylsyre kokes i en time under tilbakelop under omroring i en blanding av 250 ml 3 N saltsyre, 25 ml iseddik og 500 ml toluen med 200 g på forhånd med 20 g kvikksolv-II-klorid i 150 ml 0,3 N-saltsyre anetset sinkull. Deretter tilsettes ytterligere 100 g anetset sink og det kokes videre i to timer. Metallet frafiltreres varmt, saltsyresjiktet skylles fra toluenfasen og denne ekstraheres med en blanding av 200 ml 2 N natrénlut og 40 ml etanol. Lutekstrakten innstilles surt med 5 N svovelsyre under iskjoling og ekstraheres med metylenklorid. - Etter torring over magnesiumsulfat avdampes losningsmidlet og den brunfargede, krystalliserte inndampnings-rest kromatøgraferes på den 30 dobbelte mengde kiselgel. Den i overskriften nevnte syre elueres med tolueh/etylacetat 9:1. Etter omkrystaliisering fra eddiksyre smelter forbindelsen ved 167 - 169°C (spalting).

Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte:

a) 2-( 4- metoksy- 5- fenyl- 3- tienyl) ravsyredimetylester.

Til en suspensjon av natriumamid i flytende ammoniakk,

fremstilt fra 12,5 g natrium, 600 ml flytende ammoniakk og litt jern-III-nitrat, tildryppes ved -40 til -50°C i lopet av 30 miniåtter 143 g 4-metoksy-5-fenyl-3-tienyleddiksyremetyl-ester, lost i litt eter. Reaksjonsblandingen rores videre i

3 timer ved den samme temperatur. Deretter tildryppes 100 g

bromeddiksyremetylester, lost i eter, i lopet av 30 minutter og dét omrores ennå i minst 6 timer ved -40°C. For opparbeidelse tilsettes 35 g ammoniumklorid og ammoniakk bringes til å dampe av, hvorved samtdig en 1 eter tildryppes, og det utrystes med vann. Den vandige fase fraskilles og eterfasen vaskes med vann. Etter foring over magnesiumsulfat inndampes til torrhet. Det erholdes 2-(4-metoksy-5-fenyl-3-tienyl)ravsyredimetylester som en oljeaktig rest, som renses ved destillasjon i Hicmann-kolbe. Kokepunkt q ± — 190°C.

b) 2 -( 4- metoksy- 5- fenyl- 3- tienyl) ravsyre.

36,2 g av den under a) erholdte rå ester kokes i en.blanding

av 16,8 g kaliumhydroksyd, 50 ml vann, 80 ml metanol og 30 ml etanol i 4 timer under tilbakelop. Deretter avdampes det meste av alkoholen og konsentratet vaskes med 75 ml eter. Den resterende, vandige fase innstilles surt under tilsetning av is med 5 N svovelsyre og ekstraheres med eter. Den etter inndamping av den med vann vaskede, og over magnesiumsulfat torrede eterekstrakt tilbakeblivende rå syre omkrystalliseres fra eter/petroleter og torres ved 60°C i hoyvakuum. Smeltepunkt 173 til 176°C (spalting). c) 5, 6- dihydro- 3- mfetoksy- 6- oksos2- fenyl- 4H- cyklopenta/ E7 tiofen- 4- karboksylsyre.

10 g av den under b) erholdte syre tilsettes i 100 g til

125°C oppvarmet polyfosforsyre (((fremstilt av 30 ml 85% o-fosforsyre og 55 g fosforpentoksyd) og reaksjonsblandingen, som farges morkegronn til sort, omrores i 1 time ved 125°C.

Deretter uthelles reaksjonsblandingen på is og ekstraheres med étylacetat. Den etter inndamping av den med vann vaskede,

over magnesiumsulfat torrede, organiske fase tilbakeblivende syre renses over sin metylester. For dette tilsettes en varm opplosning av det rå ringslutningsprodukt i 25 ml metanol til 50 ml med hydrogenkloridgass mettet metanol, det tilsettes ytterligere hydrogenkloridgass til metning og omrores i 12 timer ved romtemperatur. Deretter foretas inndampning og resten fordeles mellom metylenklorid/isblandet vann. Den etter inndamping av den med kåliumhydrogenkarbonatlosning og vann vaskede over magnesiumsulfat torrede metylenkloridfase tilbakeblivende rå metylester renses kromatografisk (smeltepunkt 104 til 106°C, fra metanol). 6,4 g av metylesteren loses under oppvarming i 70 ml metanol og kokes under tilbakelop eller tilsetning av en losning av 2,1 g kaliumhydroksyd i 9 ml vann i 4 timer. Deretter avdampes metanol og den tilbakeblivende, vandige losning vaskes med eter. Deretter innstilles det vandige sjikt surt med 5 N svovelsyre og ekstraheres med eter. Den etter inndamping av den med mettet natriumkloridlosning vaskede,-over magnesiumsulfat torrede eterekstrakt tilbakeblivende rå 5,6-dihydro-3-metoksy-6-okso-2-fenyl-4H-cyklopenta/b/tiofen-4-karboksylsyre krystalliseres fra aceton/ pentan. Smeltepunkt 164 til 166°C.

Analogt med eksempel 1 kan også de folgende 5,6-dihydro-2-fenyl-4H-cyklopenta/l^/tiof en-4-karboksylsyrederivater erholdes ved reduksjon av de tilsvarende 5,6-dihydro-6-okso-2-fenyl-4-cyklopenta/b/tipfen-4-karboksylsyrederivater: 2-(-klorfenyl)-5r6-dihydro-3-metoksy-4H-cyklopenta/Tb/tiofen-4-karboksylsyre, Smeltepunkt 169 til 171°C (fra eter/pentan).

5,6-dihydro-3-metoksy-2-p-tolyl-4H-cyklopenta/b/tiofen-4-karboksylsyre.

2-(4-fluorfenyl)-5,6-dihydro-3-metoksy-4H-cyklopenta/B/tiofen" 4-karboksylsyre.

2- (4-trifluormetylfenyl)-5,6-dihydro-3-metoksy-4H-cyklopenta/B7 tiofen-4-karboksylsyre.

Eksempel 2.

5,6-dihydro-3-metoksy-2-fenyl-4H-cyklopenta/B/tiofen-4-karboksylsyre.

A) 28,3 g 5,6-dihydro-3-metoksy-6-okso-2-fenyl-4H-cyklopenta/b7 tiofen-4-karboksylsyremetylester oppvarmes under tilsetning av 19 ml hydrazinhydrat og 21,6 g kaliumhydroksyd i 200 ml dietylenglykol i 75 minutter under nitrogenatmosfære ved 175°C. Etter avsluttet nitrogenutvikiing fortynnes med den 3 dobbelte mengde vann, filtreres og filtratet innstilles surt med fortynnet .svovelsyre, og ekstraheres med eter. Rensingen av den etter inndamping av eterekstrakten tilbakeblivende rå i overskriften nevnte for-bindelse skjer over metylesteren. For dette loses det erholdte råprodukt i metanol og mettes med hydrogenklorid-gass under av-kjoling. Etter 18 timers henstand ved romtemperatur inndampes til torrhet og resten fordeles mellom eter/vann. Eterekstrakten vaskes med natriumbikarbonatlosning og vann og inndampes etter torring. Den resulterende metylester kromatograferes påOcLselgel med kloroform/etanol (49:1). Det inndampede eluat forsepes ved 4 timers tilbakelopskoking med 2 N kaliumhydroksyd/metanol i forholdet 1:1. Etter vanlig opparbeidelse erholdes den i overskriften nevnte forbindelse i form av gulfargede krystaller. De har etter omkrystallisering fra benzen/petroletér et smeltepunkt på 167 til 169°C (spalting).

B) Den i overskriften nevnte forbindelse erholdes på analog

måte som beskrevet i eksempel 2 A ved å gå ut fra 5,6-dihydro-3- metoksy-6-okso-2-fenyl-4H-cyklopenta/b/tiofen-4-karboksylsyre, smeltepunkt 167 til 169°C (spalting).

Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte:

a) 10 g 2-(4-metoksy-5-fenyl-3-tienyl) ravsyredimetyle&ter omrores i 100 g polyfosforsyre i 4 timer ved 110°C.

Reaksjonsblandingen fordeles mellom vann og kloroform, kloroformfasen vaskes etter hverandre med vann, mettet natriumbikarbonatlosning og på nytt med vann, torres over magnesium-sulf at og losningsmidlet avdampes til torrhet. Den tilbakeblivende rå 5,6-dihydro-3-metoksy-6-okso-2-fenyl-4H-cyklopenta /B/tiofen-4-karboksylsyremetylester krystalliseres fra metanol, smeltepunkt 104 til 106°C.

Eksempel 3;

2-(4-klorfenyl)-5,6-dihydro-3-metoksy-4H-cyklopenta/B7tiofen-4-karboksylsyre

Den nye overskriften nevnte forbindelse fremstilles analogt med eksempel 1 ved reduksjon etter Clemmensen fra 2-(4-klorfenyl)-5, 6-dihydro-3-metoksy-6-okso-4H-cyklopenta^S7tiof-en-4-karboksylsyre. Smeltepunkt 170 til 173°C (eter/petroleter).

Utqanqsmaterial: a) 2-/5- ( 4- klorfenyl )- 4- metoksy- 3- tieny3j?>ravsyredietvleÉber.

Fremstilt analogt med eksempel la som en viskos olje som

videre-forarbeides rå.

b) 2-/5-( 4- klorfenyl)- 4- metoksy- 3- tienyl7ravsyre.

Fremstilt anåOiogt med eksempel lb. Smeltepunkt 200 til 202°C

(eter).

c) 2-( 4- klorfenyl)- 5, 6- dihydro- 3- metoksy- 6- okso- 4H- cyklQpenta # b_/ tiof en- 4- karboksyl syre.

Fremstilt analogt med eksempel lc. Smeltepunkt 173 til 175°C (metylenklorid/eter/pentan).

Eksempel 4: 5, 6-dihydro-3-mé.toksy-2- (4-metoksyf enyl )-4H-cyklopenta/B/ tiofen-4-karboksylsyre.

Den i overskriften nevnte forbindelse fremstilles analogt med eksempel 1 ved reduksjon etter Clemmensen fra 5,6-dihydro-3-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-6-okso-4H-cyklopenta/b7tiofen-4-karboksylsyre, gulfargede krystaller med smeltepurilt 140°C (benzen).

Utqanqsmaterial: a) 2^ A- me toksy- 5 - ( 4 - me toksyf enyl) - 3 - ti eny\ Jr a v s yr edi e tyl e s ter.

Fremstilt analogt med eksempel la som en viskos olje som

-videreforarbeides rå.

b) 2-/ 4- metoksy- 5- tør- metoksyfenyl)- 3- tienyl7ravsyre.

Fremstilt analogt med eksempel lb. Smeltepunkt 185 til 186°C

(spalting) (aceton).

c) 5, 6- dihydro- 3- metoksy- 2-( 4- metoksyfenyl)- 6- okso- 4H-cyklopenta/^ 7tiofen- 4- karboksylsyre.

Fremstilt analogt med eksempel lc. Smeltepunkt 193 til 194°C (spalting) (metanol); gulfarget.

(Smeibtepunkt av metylesteren 123 til 125°C (fra etylacetat), gule krystaller).

Eksempel 5 t

5, 6- dihydro- 3- hydroksy- 2- fenyl- 4H- cyklopenta/ h7tiofen- 4-karboksylsyre.

10 g 5,6-dihydro-3-hydroksy-6-okso-2-fenyl-4H-cyklopenta/Tb/ tiofen-4-karboksylsyre kokes under omroring under tilbakelop i en blanding av 7,5'ml iseddik, 30 ml 3 N saltsyre og 250 ml

.. toluen med 10 g sinkull som på forhånd var behandlet med et

1 g kvikksolv-II-klorid i 1 mi konsentrert saltsyre og 25 ml vann. Etter 1 time tilsettes blandingen ytterligere 10 g anetset sink. Det kokes videre i.2 timer og det vandige sjikt fraskilles. Den organiske fase vaskes med vann og ekstraheres deretter med vandig kaliumkarbonatlosning. Det vandige sjikt syres nå.ned fortynnet svovel syre og ekstraheres med metylenklorid. Etter torring av metylenkloridekstrakten over magnesiumsulfat

og avdamping av losningsmidlet blir den rå i overskriften nevnte forbindelse tilbake som en krystalliserende brun olje og renses ved omkrystallisering fra iseddik, smeltepunkt 176 til 179°C (spalting).

Utqanqsmaterialet kan fremstilles på folqende måtet

å) 2-( 4- metoksy- 5- fenyl- 3- tienyl) ravsyreanhydridt

38 g 2-(4-mé.toksy-5-f enyl-3-tienyl )ravsyre kokes under tilbakelop i 130 ml eddiksyreanhydrid og 400 ml benzen i 4 timer. Den morkfargede reaksjonslosning inndampes til torrhet og det tilbakeblivende anhydrid krystalliseres fra benzen/pentan. Smeltepunkt 91 til 93°C, kokepunkt 0 2 = 219 ti:L 230°c-b) til en blanding av 350 ml metylenklorid og 22,2 g aluminiumklorid tildryppes en losning av 22,8 g 2-(4-metoksy-5-f enyl-3-tienyl )ravsyreanhydrid i 150 ml metylenklorid<y>>e& romtemperatur og det rores videre i 18 timer ved romtemperatur, hvorved det fra den morke reaksjonslbosning utskilles en olje-.

Deretter dekanteres den overstående losning, resten tilsettes

5 N saltsyre og etter en time frafiltreres dannét bunnfall.

Den med vann vaskede, torre rest fores ned i metanolisk saltsyre, reaksjonsblandingen gjensettes i 18 timer ved romtemperatur, kokes deretter i 3 timer under tilbakelop bg inndampes deretter til det halve volum. Ved avkjoling krystalliserer 5,6-dihydro-3-hydroksy-6-okso-2-fenyl-4H-cyklopenta/&/tiofen-karboksyl syrenre, ty lesteren ut. Smeltepunkt 168 til 171°C.

(fra metylenklorid/petroleter).

c) 5, 6- dihydro- 3- hydroksy- 6- okso- 2- fenyl- 4H- cyklopenta/ b./ tiofen- 4- karboksylsyre: 10 g av den under b) erholdte metylester kokes i 3 timer under tilbakelop i en blanding av 40 ml metanol, 20'ml etanol og en losning av 2,5 g kaliumhydroksyd i 20 ml vann. Deretter inndampes reaksjonslosningen, syres med 2 N svovelsyre og ekstraheres med eter. Den' etter inndamping av den over magnesiumsulfat torrede eterekstrakt erholdte rå syre videre-forarbeides direkte uten rensing.

Eksempel 6.

3-etoksy-5,6-dihydro-2-fenyl-4H-cyklopenta/b/tiofen-4-karboksylsyre.

3- etoksy-5,6-dihydro-6-okso-2-fenyl-4H-cyklopenta/b/tiofen-4- karboksylsyre reduseres analogt med eksempel,1 til den nye overskrift nevnte forbindelse. Smeltepunkt av den i overskrift nevnte forbindelse er 137 til 13 9°C fra eter/ petroleteri);.

Utqanqsmaterialet kan fremstilles på folqende måte:

å) 3- etoksy- 5, 6- dihydro- 6- okso- 2- fenyl- 4H- cyklopenta/ b/ tio£en-4- karboksylsyre: En losning av 10 g 5,6-dihydro-3-hydroksy-6-okso-2-fenyl-4H-cyklopenta/b/tiofen-4-karboksylsyre i 100 ml etanol mettes med hydrogenkloridgass. Etter åS timers koking under tilbakelop inndampes til torrhet og resten ekstraheres mellom isblandet vann/eter. Den etter inndamping av etersjiktet erholdte rå ester forsepes direkte analogt med eksempel 5c til syre og denne videreforarbeides direkte uten rensing.

Eksempel 7:2- (2-5-diklorf enyl )-5,6-dihydro-3-mé±oks<y>-4H-c<y>klo<p>ent<a/>b/ tiofen-4-karboksylsyre.

2-(2,5-diklorfenyl)-5,6-dihydro-3-metoksy-6-okso-4H-cyklopenta ^t7tiofen-4-karboksylsyre reduseres <\ analogt med eksempel 1, etter Clemmensen. For opparbeiding vaskes toluenfasen, som inneholder den i overskriften nevnte forbindelse, med vann, torres over magnesiumsulfat, inndampes til torrhet og resten kromatograferes på den 30 dobbelte mengde kiselgel. Den i overskriften nevnte syre fraskilles ved eluerihg med toluen/ etylacetat 9:1 og renses kromatografisk en gang til.

DC: Rf-verdi: 0,75 (adsorbens: Kiselgel; flytemiddel: kloroform/etanol/maursyre 75:15:10).

Utgangsiifaterialet kan fremstilles på folgende måte:

a) 2-/5-(2,5-diklorfenyl)-4-metoksy-3-tienyl/ravsyre dietyl-ester, fremstilt analogt med eksempel la); kromatografisk

rensing på den 30 dobbelte mengde kiselgel under anvendelse av kloroform, som ble tilsatt opp til 5% stigende mengder etanol som elueringsmiddel, rå videreforarbeidelse.

b) 2-/5-(2,5-diklorfenyl)-4-metoksy-3-tienyl/ravsyre fremstilt analogt med eksempel lb), hvite krystaller med smeltepunkt

188 til 189°C (fra aceton/benzen).

c) 2-/ 5-( 2, 5- diklorfenyl)- 4- metoksy- 3- tienyl7^ avsyreanhydrid:

10 g av den under b) erholdte syre kokes under tilbakelop i

4 timer under omroring i 100 g polyfosforsyre og 100 ml xylen. Xylenfasen fraskilles, inndampes til torrhet og det som krystallinsk rest tilbakeblivende rå anhydrid omkrystalliseres fra benzen/pentan, smeltepunkt 149°C. d) 2- ( 2, 5- diklorf enyl )- 5, 6- dihydro- 3- metoksy- 4H- cyklopenta, Z1a7 tiofen- 4- karboksylsyre: Til en blanding av 5 g aluminiumklorid i 25 ml metylenklorid tildryppes under omroring i en losning av 6 g av det under c) erholdte anhydrid i 75 ml metylenklorid ved romtemperatur. Etter 6 timers henstand ved romtemperatur uthelles reaksjonsblandingen på en blanding av is og konsentrert saltsyre, den organiske fase fraskilles, vaskes, torres over magnesiumsulfat og inndampes. Den hovedsakelig 2-(2,5-diklorfenyl)-5,6-dihydro-3-hydroksy-6-okso-4H-cyklopenta/B/tiofen-4-karboksylsyre inneholdende, moijke oljeaktige rest loses i 30 ml metanol og losningen settes bort i 18 timer ved romtemperatur etter metting med hydrogenkloridgass. Deretter avdampes metanol, reaksjonsblandingen ekstraheres mellom metylenklorid/ vann, den organiske fase vaskes med na triumhydrogenkarbonat-losning og deretter med natriumkloridlosning, torres over magnesiumsulfat og losningsmidlet avdampes. Den tilbakeblivende, hovedsakelig 2-(2,5-diklorfienyl)-5,6-dihydro-3-' hydroksy-6-okso-4H-cyklopenta/L/tiofen-4-karboksylsyrernetyl-es ter inneholdende brune olje loses i 30 ml dimetylformamid, tilsettes 0,42 g natriumhydrid og oppvarmes i 1 time ved 60°C. Deretter avkjoles til romtemperatur, det tildryppes langsomt 3,2 g metyljodid opplost i 5 ml dimetylformamid, omrores i 4 timer ved romtemperatur, fortynnes med kold 2 N saltsyre og ekstraheres med eter. Etter inndamping av den med natriumhydrogenkarbonatlosning vaskede og over magnesiumsulfat torrede eterekstrakt blir det tilbake en hovedsakelig 2- r (2, 5-diklor-fenyl)-5, 6-dihydro-3-metoksy -6-okso-4H-cyklopenta/E7tiofen-4-karboksylsyrernetylester inneholdende brun olje. 6,3 g av denne olje kokes i 6 timer under tilbakelop i en blanding av 50 ml metanol, 25 ml etanol og en losning av 1,4 g kaliumhydroksyd i 20 ml vann. Deretter inndampes, fortynnes med vann, ekstraheres med eter og den vandige fase syres med 2 N svovelsyre og ekstraheres deretter med eter. Den etter

inndamping av den over magnesiumsulfat torrede eterekstrakt tilbakeblivende rå syre videreforarbeides direkte uten rensing.

Eksempel 8: 5, 6-dihydro-3-hydroksy-2-f enyl-4H-cyklopenta/E>7tiof en-4-karboksylsyre. 10 g 5,6-dihydro-3-metoksy-6-okso-2-fenyl-4H-cyklopenta/£7 tiofen-4—karboksylsyrernetylester kokes i 3 timer under tilbakelop i en blanding av 100 ml 6 N saltsyre og 100 ml iseddik under tilsetning av 30 g sinkull, som på forhånd var anetset med 3 g kvikksolv-II-klorid i 50 ml vann og 1,5 ml konsentrert saltsyre i 5 minutter. , Det tilsettes ytterligere 20 g på forhånd anetset sink og kokes videre i 2 timer under tilbakelop deretter dekanteres blandingen fra sink, inndampes til torrhet, resten opptas inetylenklorid/alkohol 95:5, ekstraheres med 2N natronlut og den vandige fase innstilles surt ved tilsetning av overskudd av 2 N saltsyre og ekstraheres med metylenklorid. Etter torring over magnesiumsulfat og avdamping av losningsmidlet omkrystalliseres den tilbakeblivende i overskrift nevnte forbindelse fra iseddik. Smeltepunkt av den i overskrift nevnte forbindelse 176 til 179°C (spalting).

Eksempel 9: 5, 6-dihydro-3-metoksy-2-f enyl-4H-cyklopenta/b7'tiof en-4-karboksy1syrernety1ester.

1 g S,6-dihydro-3-metoksy-6-okso-2-fenyl-4H-cyklopenta/b7 tiofen-4-karboksylsyremetylester kokes under tilbakelop under omroring i en blanding av 0,5 ml iseddik, 5 ml.3 N saltsyre og 30 ml toluen med 1,5 g sinkull som på forhånd var behandlet med 0,15 g kvikksolv-II-klorid i 0,1 ml konsentrert saltsyre og 2,5 ■'ml vann. Etter 1 time tilsettes blandingen ytterligere 1,5 g sink preparert som nevnt ovenfor. Det kokes videre i 2 timer, filtreres, ekstraheres med vann, mettet natriumhydrogenkarbonatlosning og på nytt med vann og den organiske fase torres over magnesiumsulfat. Etter avdamping av losningsmidlet blir den i overskriften nevnte forbindelse tilbake som en viskos gul olje. Kbkepunktn,-195 til 200°C (kuleror); nD21 o = 1,6095.

Smeltepunkt av den ved hydrolyse av den i overskriften nevnte forbindelse erholdte syre: 167 til 169°C.

Analogt med eksempel 9 kan også de folgende 5,6-dihydro-2-fenyl-4H-cyklopenta/b/tiofen-4-karboksylsyrealkylesterderivater erholdes ved reduksjon av tilsvarende 5,6-dihydro-6-okso-2-fenyl-4-cyklopenta/b/tiofen-4-karboksylsyrealkylesterderivater: 2- (4-klorfenyl)-5,6-dihydro-3-metoksy-4H-cyklopenta/E/ tiofen-4-karboksylsyremetylester, smeltepunkt av den ved hydrolyse erholdte syre: 170 til 173°C.

5,6-dihydro-3-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-4H-cyklopenta/b/ tiofen-4-karboksylsyremetylester, smeltepunkt av den ved hydrolyse erholdte syre: 140°C.

5,6-dihydro-3-hydroksy-2-fenyl-4H-cyklopenta/b/tiofen-4-karboksylsyremetylester, smeltepunkt av den ved hydrolyse erholdte syres 176 til 179°C.

5,6-dihydro-3-metoksy-2-p-tolyl-4H-cyklopenta/^7tiofen-4-karboksylsyrernetylester.

3- etoksy-5,6-dihydro-2-fenyl-4H-cyklopenta/b/tiofen-4-karboksylsyreetylester;, smeltepunkt av den ved hydrolyse erholdte syre er 137 til 139°C.

2- (2 , 5-diklorf enyl)- 5,6-dihydro-3-me to ksy-4H-cykl open ta/B/ tiofen-4-karboksylsyrernetylester.

Eksempel 10: 5,6-dihydro-3-metoksy-2-fenyl-4H-cyklopenta/b/tiofen-4-karboksylsyre.

5,7 g 5,6-dihydro-3-metoksy-2-fenyl-4H-cyklopenta/E7tiofen-4-karboksylsyremetylester kokes i 3 timer under tilbakelop i en losning av 1,7 g kaliumhydroksyd i 5 ml vann og 30 ml metanol. Metanol fjernes under redusert trykk/ det fortynnes med vann og vaskes en gang med eter. Den vandige losning tilsettes 30 ml 2 N svovelsyre og ekstraheres med metylenklorid. Etter inndamping av den over magnesiumsulfat torrede metylenkloridfase blir den i overskriften nevnte forbindelse tilbake som en krystalliserende forbindelse med smeltepunkt 167 til 169°C (spalting){fra iseddik).

Analogt med eksempel 10 kan også de i eksemplene 1 til 7 beskrevne 5,6-dihydro-2-fenyl-4H-cyklopenta/B7tiofen-4-karboksylsyrederivater erholdes ved hydrolyse av deres lavere alkylestere.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I

hvori betyr hydrogen, klor, brom, lavere alkyl eller lavere alkoksy, R2 står for hydrogen, klor, brom lavere alkyl, lavere alkoksy eller, hvis R^ betyr hydrogen, også for fluor eller trifluormetyl, R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl og R^ står for hydrogen eller lavere alkyl, og salter derav, karakterisert ved at entena) i forbindelsar med formel II

hvori R^ , R2 , R^ og R^ har den ovennevnte betydning, reduseres karbonylgruppen i 6-stillingen av ringskjelletet, éllerb) for fremstilling av forbindelser med formel Ia,

hvori R^ , R2 og R^ har den ovennevnte betydning, hydrolyseres forbindelser med formel Ib,

hvori R1 , R2 og R^ har den ovennevnte betydning ogR4<I> betyr lavere alkyl, uttrukket og mulig erholdte forbindelser med formel Ia eller formel Ic

hvori R^ R2 og R4 har den ovennevnte betydning, overfores i sine salter.