NO121896B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO121896B NO121896B NO167324A NO16732467A NO121896B NO 121896 B NO121896 B NO 121896B NO 167324 A NO167324 A NO 167324A NO 16732467 A NO16732467 A NO 16732467A NO 121896 B NO121896 B NO 121896B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon atoms
- compound
- formula
- alkylene
- atom
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- -1 alkali metal cyanide Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFBZUWUJSCLVST-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)OC(=O)C2=C1 YFBZUWUJSCLVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fullmektig: A/S Oslo Patentkontor Dr.ing. K.O. Berg.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkyl-substituerte ftalaner eller syreaddisjonssalter av disse.
Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for frem-
stilling av hittil ukjente aminoalkyl-substituerte ftalaner med folgende formel:
hvor og R2er hydrogen, alkylgrupper med opptil
8 karbonatomer eller fenyl,
R_ og R^betegner sammen med nitrogenatomet en mono-1avere-alkylaminogruppe, eller alkylgrupper med opptil 8 karbonatomer eller benzylgrupper, eller de danner
sammen en tetra- eller pentametylenkjede,
"alkylen" er en alkylenkjede, rett eller forgrenet, med 2-6 karbonatomer, idet minst 2 karbonatomer er i kjeden som direkte forbindelser ringkarbonatomet med nitrogenatomet,
X er hydrogen, halogen, en alkyl- eller alkoksy-gruppe med opptil 8 karbonatomer eller trihalogen-metyl,
eller syreaddisjonssalter av disse forbindelser."
I de senere år har en gruppe stoffer som vanligvis benevnes thymoleptika, vunnet utbredelse innenfor psykoterapien, især ved behandling av endogene depresjoner. Alle de hittil i handelen forekommende thymoleptika er tricykliske forbindelser som strukturelt er knyttet til de tricykliske neuroleptika av fentiazin- eller thiaxantentypen. De vesentlige thymoleptika er dibenzazepinderivater som imipramin, 5-(3'-dimetylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin og den tilsvarende mono-metylforbindelse desipramin eller dibenzo-cyklohepta-diener som amitriptylin, 5-(3'-dimetylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d][l,4]cykloheptadien og den tilsvarende mono-metyl forbindelse nortriptylin. På grunn av den nære struktur-elle likhet mellom de kjente thymoleptika og de tricykliske neuroleptika er de i besittelse av tildels samme virkninger, herunder også ubnskede bivirkninger, på den menneskelige organisme - om enn i meget forskjellig grad - og det har derfor vært sokt etter thymoleptika med en mere avvikende struktur.
Forbindelsene med formel I og de tilsvarende syreaddisjonssalter er verdifulle terapeutiske stoffer. I eksperimenter på dyr viser de en utpreget potenserende effekt overfor adrenalin og nor-adrenalin, samtidig med at de har sterk anti-reserpin virkning. De har ytterligere relativt svake sedative og anti-kolinerge effekter. Denne kombinasjon av effekter sammenholdt med en relativt lav akutt toksisitet gjor forbindelsene med formel I og de tilsvarende syreaddisjonssalter anvendelige innenfor psykoterapien, især til behandling av depresjoner.
Syreaddisjonssaltene er fortrinnsvis salter av syrer hvis an-ioner ikke er giftige i vanlige terapeutiske doser. Som eksempler på slike syreaddisjonssalter kan nevnes hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fosfater, nitrater, acetater, lakta-ter, maleater, citrater, tartrater og bitartrater,■ succinater, oksalater, metan- og etansulfonater. Andre syreaddisjonssalter kan likevel godt anvendes om onsket.
Ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen omsettes
a) en forbindelse med formelen:
hvor X, R^, R2, og R^er som definert ovenfor, og
"alkylen" er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 3-6 karbonatomer, idet minst 3 karbonatomer forbinder ringkarbonatomet med nitrogenatomet,
med et alkalimetallcyanid i nærvær av en mineralsyre eller en organisk syre, eller
b) en forbindelse med formelen:
hvor X, og R_ er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen:
hvor R^og R^ er som definert ovenfor,
"alkylen" er en alkylenkjede, rett eller forgrenet, med 2-6 karbonatomer, idet minst 2 karbon-
atomer forbinder halogenatomet med nitrogenatomet, og
"hal" er et halogenatom,
i nærvær av en metallforbindelse som kan danne en alkalimetall-forbindelse med forbindelsen med formel III, hvoretter den dannede cyanoforbindelse med formel I isoleres som den frie base eller syreaddisjonssalt.
Utgangsforbindelsene med formel II kan hensiktsmessig fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen:
hvor X, R^og R2er som definert ovenfor, med en forbindelse med formelen:
hvor R.j og R^sammen med nitrogenatomet danner en tertiær aminogruppe ifolge definisjonen ovenfor, "alkylen" er som definert ovenfor, og "hal" er et halogenatom,
og hydrolysere det dannede Grignard-kompieks på i og for seg kjent måte og derpå isolere den resulterende forbindelse med formel II.
Av forbindelsene med formel I utmerker især de av forbindelsene hvor R^ og R^ er metylgrupper, X er hydro-
gen og R^og R2er metylgrupper, seg ved å være i besittelse av de ovennevnte farmakologiske egenskaper i særlig utpreget grad.
Ifolge oppfinnelsen anvendes det derfor med fordel utgangsma-terialer hvor R^ og R^er metylgrupper, X er hydrogen og R^
og R2er metylgrupper.
Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen skal i detfolgende illu-streres ved en rekke eksempler.
EKSEMPEL 1
Til 1,l-dimetyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-3-hydroksy-ftalan
(125 g, 0,5 mol) ble det tilsatt 35 g (0,7 mol) natriumcyanid. Derpå tildryppes 245 g 4 % svovelsyre under omroring ved 0°C. Etter at tildrypningen var ferdig, ble reaksjonsblandingen holdt ved 0°C i 2 timer under omroring, hvorpå blandingen ble kokt under tilbakelop i 1 time, og til slutt ble overskuddet av hydrogencyamid fjernet i vakuum.<*>
Reaksjonsblandingen ble derpå gjort alkalisk med konsentrert vandig opplosning av natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Eterfasen ble torket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og eteren fjernet over et dampbad. Resten ble destillert i vakuum og fraksjonen som koker ved 140 - 142°C/1 mm Hg, oppsamlet. Utbyttet var 107 g 1,1-dimetyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-3-cyano-ftalan. 26 g av denne base ble opplost i varm aceton, og oppløsningen gjort sur med tort hydrogenklorid. Ved avkjolning utkrystal-liserer 28 g av hydrokloridet av 1,1-dimetyl-3-(3-dimetylamino-propyl )-3-cyano-ftalan, som er et fargelost krystallint stoff, som smelter ved 163 - 165°C.
EKSEMPEL 2
Utgangsforbindelsen, 1,1-dimetyl-3-cyano-ftalan fremstilles på folgende måte: 16 g 1,1-dimetyl-3-hydroksy-ftalan ble opplost i 400 ml iseddik, og til den resulterende opplosning ble det tilsatt dråpevis en opplosning av 12,5 g natriumcyanid i den minst mulige mengde vann ved en temperatur på 0,5°C. Overskudd av hydrogencyanid ble fjernet i vakuum, hvorpå blandingen ble heilt i isvann. Bunnfallet filtreres fra og ble omkrystalli-sert fra benzen. Utbyttet.8 g 1,1-dimetyl-3-cyano-ftalan med smp. 55 - 58°C.
Til en opplosning av butyllitium i 40 ml eter fremstilt av 8 g butylbromid ble tilsatt dråpevis under omroring en opplosning av 8 g 1,1-dimetyl-3-cyano-ftalan ved -20°C. Temperaturen ble hevet til -5°C og ble holdt der i 1 minutt og igjen avkjolt til -20°C. Derpå ble det tildryppet en opplosning av 6 g 2-dimetylaminoetylMorid i 20ml eter under avkjoling og omroring ved -20°C til -10°C. Reaksjonstemperaturen ble hevet til vær-elsetemperatur, og blandingen ble heilt i isvann. Den utskilte base ble ekstrahert fra eterfasen med fortynnet saltsyre og derpå utfelt fra den saltsure opplosning ved tilsetning av ammoniakvann. Basen ble ekstrahert med eter, eterfasen ble torket over vannfritt kaliumkarbonat, filtrert og inndampet. Ved fraksjonert destillasjon av resten i vakuum ble det oppnådd 1,l-dimetyl-3-(2-dimetylaminoetyl)-3-cyano-ftalan som en farge-los olje, som koker ved 140 - 145°C/0,2 mm Hg.
EKSEMPEL 3
Utgangsforbindelsen, 1,1-dimetyl-3-(3-metylbenzylaminopropyl)-ftalan-(3)-ol, ble fremstilt på folgende måte:
Til en opplosning av 3-metyl-benzylaminopropyl-magnesiumklorid
i 400 ml tort tetrahydrofuran fremstilt av 50 g 3-metyl-benzyl-aminopropylklorid ble det tilsatt under omroring en opplosning av 40 g 3,3-dimetyl-ftalid i 200 ml torr eter. Etter endt reaksjon ble blandingen heilt på finknust is, fortynnet saltsyre ble tilsatt for å oppnå opplosning av magnesiumhydroksyd dannet ved hydrolysen, hvorpå eterfasen ble ekstrahert med fortynnet saltsyre. De samlede sure ekstrakter ble vasket med eter hvorpå basen ble felt ut ved tilsetning av ammoniakvann. Basen ble ekstrahert med eter, eterfasen ble torket over vannfritt kaliumkarbonat, filtrert og inndampet. 32 g 1,1-dimetyl-3-(3-metyl-benzylaminopropyl)-ftalan-(3)-ol ble derved utvunnet som en gul olje.
Den ovennevnte ftalanol ble derpå behandlet som beskrevet i eksempel 1 med natriumcyanid og svovelsyre, hvorved hydrokloridet av 1,1-dimetyl-3-(3-metyl-benzylaminopropyl)-3-cyano-ftalan ble utvunnet ved krystallisasjon fra aceton. Smp. 162 - 165°C.
EKSEMPEL 4
Når eksempel 1 gjennomfores, idet der anvendes den ekvivalente mengde 1,l-dimetyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-3-hydroksy-5-metoksy-ftalan i stedet for 1,l-dimetyl-3-(3-dimetylamino-propyl) -3-hydroksy-ftalan, utvinnes hydrokloridet av 1,1-dimetyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-3-cyano-5-metoksy-ftalan, som smelter ved 157 - 159°C etter omkrystallisasjon fra aceton.
EKSEMPEL 5
Når eksempel 2 gjennomfores, idet der anvendes den ekvivalente mengde av 2-N-piperidinoetylklorid i stedet for 2-dimetylamino-etylklorid, utvinnes 1,l-dimetyl-3-(2-N-piperidinoetyl)-3-cyano-ftalan som en olje. Det tilsvarende hydroklorid smelter ved 199 - 200°C.
EKSEMPEL 6
Når eksempel 1 gjennomfores, idet der anvendes 1-metyl-l-fenyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-3-hydroksy-ftalan i stedet for 1,1-dimetyl- 3-(3-dimetylaminopropyl)-3-hydroksy-ftalan, utvinnes hydrokloridet av 1-metyl-l-fenyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-3-cyano-ftalan som et hvitt krystallinsk stoff som etter omkrystallisasjon fra aceton smelter ved 210°C.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, aminoalkylsubstituerte ftalaner med den generelle formel:hvor og R2 er hydrogen, alkylgrupper med opptil 8 karbonatomer eller fenyl, R^ og R^ betegner sammen med nitrogenatomet en mono-lavere-alkylaminogruppe,eller alkylgrupper med opptil 8 karbonatomer eller benzylgrupper, eller de danner sammen en tetra- eller pentametylenkjede, "alkylen" er en alkylenkjede, rett eller forgrenet, med 2-6 karbonatomer, idet minst 2 karbonatomer er i kjeden som direkte forbinder ringkarbonatomet med nitrogenatomet, X er hydrogen, halogen, en alkyl- eller alkoksy-gruppe med opptil 8 karbonatomer eller trihalogen-metyl, eller syreaddisjonssalter av disse forbindelser, karakterisert ved ata) en forbindelse med formelen:hvor X, , .1*2) R3°9 R^ er som definert ovenfor, og "alkylen" er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 3-6 karbonatomer, idet minst 3 karbonato mer forbinder ringkarbonatomet med nitrogenatomet, omsettes med et alkalimetallcyanid i nærvær av en mineralsyre eller en organisk syre, eller b) en forbindelse med formelen:hvor X, R^ og R^ er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med formelen:hvor R^ og R^ er som definert ovenfor, "alkylen" er en alkylenkjede, rett eller forgrenet, med fra 2-6 karbonatomer, idet minst 2 karbon atomer forbinder halogenatomet med nitrogenatomet , og "hal" er et halogenatom, i nærvær av en metallforbindelse som kan danne en alkalimetall-forbindelse med forbindelsen med formel III, hvoretter den dannede cyanoforbindelse med formel I isoleres som den frie base eller et syreaddisjonssalt. Anførte publikasjoner: Acta Pharmacol. et toxicol., Vol. 24, p. 125-126 (1966)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB01870/66A GB1173312A (en) | 1966-03-17 | 1966-03-17 | Heterocyclic Compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO121896B true NO121896B (no) | 1971-04-26 |
Family
ID=9994176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO167324A NO121896B (no) | 1966-03-17 | 1967-03-16 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3523124A (no) |
| AT (1) | AT267515B (no) |
| BE (1) | BE695302A (no) |
| CH (1) | CH495975A (no) |
| DK (5) | DK120761B (no) |
| FR (2) | FR1514754A (no) |
| GB (1) | GB1173312A (no) |
| NL (1) | NL6703332A (no) |
| NO (1) | NO121896B (no) |
| SE (1) | SE354862B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1225216A (no) * | 1968-07-26 | 1971-03-17 | ||
| BE794081A (fr) * | 1972-01-27 | 1973-05-16 | Cortial | Nouveaux produits de reaction entre une amine primaire et un aldehyde |
| US3888991A (en) * | 1973-08-30 | 1975-06-10 | Ayerst Mckenna & Harrison | Method and composition for lowering intraocular pressure |
| FR2548186A1 (fr) * | 1983-07-01 | 1985-01-04 | Delalande Sa | Nouveaux derives des thiophtalide et isobenzofuranethione 3-amines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR2611713B1 (fr) * | 1987-02-27 | 1990-11-30 | Adir | Nouveaux derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| KR20010081071A (ko) | 1998-12-08 | 2001-08-25 | 피터슨 존 메이달 | 벤조푸란 유도체, 그것들의 제조 및 사용 |
| AR021509A1 (es) * | 1998-12-08 | 2002-07-24 | Lundbeck & Co As H | Derivados de benzofurano, su preparacion y uso |
-
1966
- 1966-03-17 GB GB01870/66A patent/GB1173312A/en not_active Expired
-
1967
- 1967-02-28 NL NL6703332A patent/NL6703332A/xx unknown
- 1967-03-09 AT AT223567A patent/AT267515B/de active
- 1967-03-09 CH CH346867A patent/CH495975A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-03-10 US US622035A patent/US3523124A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-03-10 BE BE695302D patent/BE695302A/xx unknown
- 1967-03-15 DK DK134267AA patent/DK120761B/da unknown
- 1967-03-16 NO NO167324A patent/NO121896B/no unknown
- 1967-03-16 FR FR99111A patent/FR1514754A/fr not_active Expired
- 1967-03-16 FR FR99109A patent/FR6371M/fr not_active Expired
- 1967-03-17 SE SE03743/67A patent/SE354862B/xx unknown
-
1968
- 1968-05-27 DK DK245568AA patent/DK120640B/da unknown
- 1968-05-27 DK DK245668AA patent/DK121026B/da unknown
- 1968-05-27 DK DK245868AA patent/DK120762B/da unknown
- 1968-05-27 DK DK245768AA patent/DK120956B/da unknown
-
1970
- 1970-01-15 US US3222A patent/US3629444A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE695302A (no) | 1967-08-14 |
| FR6371M (no) | 1968-10-14 |
| DK120956B (da) | 1971-08-09 |
| DE1593918A1 (de) | 1972-04-27 |
| AT267515B (de) | 1969-01-10 |
| DK120640B (da) | 1971-06-28 |
| GB1173312A (en) | 1969-12-10 |
| FR1514754A (fr) | 1968-02-23 |
| DK120762B (da) | 1971-07-12 |
| NL6703332A (no) | 1967-09-18 |
| US3523124A (en) | 1970-08-04 |
| DK121026B (da) | 1971-08-23 |
| DK120761B (da) | 1971-07-12 |
| US3629444A (en) | 1971-12-21 |
| CH495975A (de) | 1970-09-15 |
| SE354862B (no) | 1973-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3853915A (en) | 9-or 10-halo-4h-benzo{8 4,5{9 cyclo-hepta{8 1,2-b{9 thiophen-4-ones | |
| KR100428238B1 (ko) | 약리학적 활성 물질의 제조 방법 | |
| JP3055819B2 (ja) | ２−チエニルグリシド酸誘導体およびその製造法 | |
| CA1128526A (en) | 3,4-diarylisoxazol-5-acetic acids | |
| NO118710B (no) | ||
| Boekelheide et al. | Reissert Compounds. Further Alkylation Studies and a Novel Rearrangement1 | |
| NO162176B (no) | Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav. | |
| NO145657B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive alkenderivater. | |
| NO141487B (no) | Traadloest informasjonstransmisjonssystem | |
| US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
| NO121896B (no) | ||
| NO743534L (no) | ||
| US2767179A (en) | Quaternary ammonium salts of carboline derivatives | |
| US3073826A (en) | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones | |
| NO126914B (no) | ||
| US4157399A (en) | Benzo(B)thiophenes | |
| KR880001320B1 (ko) | 2-시클릭아미노-2-(1, 2-벤지속사졸-3-일)아세트산 에스테르 유도체들의 제조방법 | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| EP0026505B1 (en) | 7,8-substituted-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-h-3-benzazepines | |
| US4128549A (en) | Precursors of 4-(1-alkyl-4-piperidylidene-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-10(9H)-ones | |
| NO130329B (no) | ||
| US2806034A (en) | 3-(heterocyclic-substituted alkyl) thianaphthenes and salts thereof | |
| Burke et al. | 2, 3-Dihydro-1H-imidazo [1.5-a] pyrroles. Condensation of Pyrroles and Formaldehyde and Primary Amines | |
| JP2612161B2 (ja) | ジベンゾチエピン誘導体の製造法 | |
| US3519648A (en) | 4,9-dihydrothieno(2,3-b)benzo(e) thiepine derivatives |