NO333488B1 - Ny fremgangsmate for syntesen av (7-metoksy-1-naftyl)acetonitril og anvendelse i syntesen av agomelatin - Google Patents
Ny fremgangsmate for syntesen av (7-metoksy-1-naftyl)acetonitril og anvendelse i syntesen av agomelatin Download PDFInfo
- Publication number
- NO333488B1 NO333488B1 NO20050740A NO20050740A NO333488B1 NO 333488 B1 NO333488 B1 NO 333488B1 NO 20050740 A NO20050740 A NO 20050740A NO 20050740 A NO20050740 A NO 20050740A NO 333488 B1 NO333488 B1 NO 333488B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesis
- vii
- conversion
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 27
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 allyl compound Chemical class 0.000 claims description 8
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- ZRJHRJJJLMDVGV-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;heptanoate Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1.CCCCCCC([O-])=O ZRJHRJJJLMDVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- HMCZXRUEDOKTLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ylidene)acetate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(=CC(=O)OCC)CCCC2=C1 HMCZXRUEDOKTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC=C FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTECDUFMBMSHKR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl prop-2-enoate Chemical compound C=CCOC(=O)C=C QTECDUFMBMSHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STMDPCBYJCIZOD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dinitroanilino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O STMDPCBYJCIZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- NJYZZEHPEKDFEK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(F)=CC=C21 NJYZZEHPEKDFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical class N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- UUYYJWFAHPQMJY-UHFFFAOYSA-N cyanomethoxy-oxido-oxophosphanium Chemical compound [O-][P+](=O)OCC#N UUYYJWFAHPQMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B37/00—Nuts or like thread-engaging members
- F16B37/14—Cap nuts; Nut caps or bolt caps
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for den industrielle syntese av forbindelsen med formel (I). Anvendelse i syntesen av agomelatin.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for den industrielle syntese av (7-metoksy-l-naftyl)acetonitril og dets anvendelse i den industriell produksjon av agomelatin, eller N- [2-(7-metoksy-l-naftyl)etyl]acetamid.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for den industrielle syntese av forbindelsen med formel (I):
Forbindelsen med formel (I) oppnådd i henhold til fremgangsmåten av oppfinnelsen er nyttig i syntesen av agomelatin, eller A7-[2-(7-metoksy-l-naf tyl) etyl] acetamid, med formel (II) :
Agomelatin, eller N- [2-(7-metoksy-l-naftyl)etyl]acetamid, har verdifulle farmakologiske egenskaper.
Visselig har det den dobbelt karakteristisk egenskap å være, på den ene siden, en agonist av melatoninergiske sys-temreseptorer og, på den andre siden, en antagonist av 5-HT2c-reseptoren. Disse egenskaper gir aktivitet i sentral-nervesystemet og, mer spesielt, i behandlingen av alvorlig depresjon, vinterdepresjoner, søvnforstyrrelser, kardiovas-kulære patologier, patologier i fordøyelsessystemet, insom-ni og tretthet som skyldes jetlag, appetittforstyrrelser og obesitet.
Agomelatin, dets fremstilling og dets terapeutiske anvendelse har blitt beskrevet i europeisk patentbeskrivelse EP 0 447 285. 1 betraktning av denne forbindelsens farmasøytiske verdi, har det vært viktig å være i stand til å oppnå den ved en effektiv industriell synteseprosess som er lett overførbar til en industriell skala og som fører til agomelatin i et godt utbytte og med utmerket renhet.
Patentbeskrivelse EP 0 447 285 beskriver fremstillingen av agomelatin i åtte trinn, startende fra 7-metoksy-l-tetralon, som gir et gjennomsnittlig utbytte på mindre enn 30 %.
Denne prosess involverer virkningen av etylbromacetat, etterfulgt av aromatisering og forsåpning for å gi den tilsvarende syre, som deretter omdannes til acetamid og deretter dehydreres for å gi (7-metoksy-l-naftyl)acetonitril, dette etterfølges av reduksjon, og deretter kondensasjon av acetylkloridet.
Spesielt involverer fremstillingen av (7-metoksy-l-naftyl)acetonitril seks reaksjonstrinn og har, overført til en industriell skala, raskt demonstrert vanskelighetene med å utføre prosessen, disse forårsakes hovedsakelig av pro-blemer med reproduserbarhet av det første trinn, hvilket utgjør virkningen av etylbromacetat på 7-metoksy-l-tetralon i henhold til Réformatsky-reaksjonen som resulterer i etyl (7-metoksy-3,4-dihydro-l( 2H)-naftalenyliden)etanoat.
Dessuten har det etterfølgende trinn med aromatisering av etyl (7-metoksy-3,4-dihydro-l( 2H)-naftalenyliden)etanoat ofte vært ufullstendig og resultert, etter forsåpning, i en blanding av produkter som er vanskelige å rense.
Litteraturen beskriver oppnåelsen av (7-metoksy-l-naftyl)-acetonitril i tre trinn startende fra 7-metoksy-l-tetralon, ved virkningen av LiCH2CN etterfulgt av dehydrering med DDQ (2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon) og til sist dehy-dratisering i surt medium (Synthetic Communication, 2001, 31(4), 621-629). Totalutbyttet er middelmådig (76 %), imid-lertid imøtekommer ikke, og spesielt DDQ anvendt i dehydre-ringsreaksjonen og benzenrefluksen nødvendig i det tredje trinn industriellkrav hva gjelder kostnader og miljøet.
Søkeren har nå utviklet en ny industriell synteseprosess som resulterer, på en reproduserbar måte og uten behovet for arbeidskrevende rensing, i agomelatin med en renhet forenlig med dets anvendelse som en farmasøytisk aktiv ing-rediens .
Et alternativ til vanskelighetene påtruffet med prosessen beskrevet i patentbeskrivelse EP 0 447 285 har blitt oppnådd ved direkte kondensering av en cyanoforbindelse med 7-metoksy-l-tetralon. Det var i tillegg nødvendig at den oppnådde kondensasjonsforbindelse lett kunne underkastes aromatisering for å gi (7-metoksy-l-naftyl)acetonitril uten behovet for drastiske betingelser, og at reagenser kompatible med industriellkrav hva gjelder kostnader og miljøet kunne anvendes.
Det er innlysende at (7-metoksy-3,4-dihydro-l-naftalenyl)-acetonitril ville utgjøre et ideelt synteseintermediat som møter behovene for direkte syntese fra 7-metoksy-l-tetralon, og ville være et utmerket substrat for aromati-ser ingstrinnet.
Reaksjoner for den direkte kondensasjon av tetraloner med acetonitril eller acetonitrilforbindelser er beskrevet i litteraturen. Spesielt beskriver patentbeskrivelse US 3 992 403 kondensasjonen av cyanometylfosfonat med 6-fluor-l-tetralon, og patentbeskrivelse US 3 931 188 beskriver kondensasjonen av acetonitril med tetralon som fører til et cyanointermediat som er direkte deltagende i den etter-følgende reaksjon.
Anvendt på 7-metoksy-l-tetralon gir kondensasjonen av acetonitril en blanding av isomerer hvor "exo" utgjør hovedan-delen og "endo" en mindre andel, i henhold til figur 1:
å oppnå en slik blanding krever etterfølgende drastiske aromatiseringsbetingelser som ikke er kompatible med de industrielle krav for formålet å utføre syntesen av agomelatin .
Søkeren har nå utviklet en ny industriell synteseprosess som tillater (7-metoksy-l-naftyl)acetonitril å bli oppnådd fra 7-metoksy-tetralon, på en reproduserbar måte og uten behovet for arbeidskrevende rensing, på bare to trinn ved å anvende som synteseintermediat (7-metoksy-3,4-dihydro-l-naftalenyl)acetonitril fri fra "exo"-forurensningen med formel (III):
denne forurensningen kan ikke underkastes etterfølgende aromatisering under operasjonsbetingelser som er kompatible med de industrielle krav for formålet å utføre syntesen av agomelatin.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for den industrielle syntese av forbindelsen med formel (I):
som erkarakterisert vedat 7-metoksy-l-tetralon med formel
(IV) :
reageres med cyanoeddiksyre med formel (V): under betingelser hvori det dannede vann fjernes, i nærvær av en katalytisk mengde av en forbindelse med formel (VI): hvori R og R', som kan være det samme eller forskjellige, hver representerer en lineær eller forgrenet (C3-C10)alkylgruppe, en usubstituert eller substituert arylgruppe, eller en usubstituert eller substituert lineær eller forgrenet aryl (C1-C6) alkylgruppe, for å gi, etter filtrering og vasking med en basisk løs-ning, (7-metoksy-3,4-dihydro-l-naftalenyl)acetonitril med formel (VII):
forbindelsen med formel (VII) reageres med en hydrogeneringskatalysator i nærvær av en allylforbindelse,
for å gi forbindelsen med formel (I) etter filtrering og fjerning av løsningsmidlet ved inndamping, forbindelsen med formel (I) isoleres i form av et fast stoff etter omkry-stallisasjon,
hvori:
- aryl er forstått å bety en fenyl-, naftyl- eller bife-nylgruppe, - begrepet "substituert" som gjelder begrepene "aryl" og "arylalkyl" angir at den aromatiske enhet i disse grupper kan være substituert med fra 1 til 3 identiske eller forskjellige grupper valgt fra en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkyl, hydroksy og lineær eller forgrenet (C1-C6)-alkoksy, - "allylforbindelse" er forstått som ethvert molekyl inneholdende fra 3 til 10 karbonatomer, som i tillegg kan inneholde 1 til 5 oksygenatomer, og inneholdende minst én -CH2-CH=CH2-gruppe.
Mer spesielt, i reaksjonen for omdannelsen av forbindelsen med formel (IV) til en forbindelse med formel (VII), fjernes det dannede vann ved destillasjon. Det anvendes fortrinnsvis et reaksjonsløsningsmiddel som har en koketempe-ratur høyere enn eller lik den til vann, og enda mer fort-rukket som danner en azeotrop med vann, slik som, for ek sempel, xylen, toluen, anisol, etylbenzen, tetrakloretylen, cykloheksen eller mesitylen.
Fortrinnsvis utføres omdannelsen av forbindelsen med formel (IV) til forbindelsen med formel (VII) med refluks av toluen eller xylen og, mer spesielt, med refluks av toluen.
I reaksjonen for omdannelsen av forbindelsen med formel (IV) til en forbindelse med formel (VII), representerer fordelaktig én av gruppene R eller R' i den anvendte katalysator en lineær eller forgrenet (C3-Ci0) alkylgruppe og den andre representerer en aryl- eller arylalkylgruppe. Mer spesielt er en foretrukket katalysator den med formel (VIa)<:>
hvori R'a representerer en fenylgruppe usubstituert eller substituert med én eller flere lineære eller forgrenede (Ci-C6) alkylgrupper, n er 0 eller 1, og Ra representerer en lineær (C3-Ci0) alkylgruppe.
Fordelaktig representerer R'a en usubstituert eller substituert fenylgruppe, mer spesielt en usubstituert fenylgruppe.
Den foretrukne gruppe Ra er heksylgruppen.
Fordelaktig er n 1.
Den foretrukne katalysator anvendt i omdannelsen av forbindelsen med formel (IV) til forbindelsen med formel (VII) i henhold til fremgangsmåten av oppfinnelsen er benzylammonium-heptanoat med formel (VIII):
Fordelaktig oppnås forbindelsen med formel (VII) etter filtrering og vasking med en mineralholdig eller organisk basisk løsning, slik som NaOH, KOH, Ca(OH)2, Sr (OH)2 eller NH4OH, og mer spesielt med en natriumhydroksidløsning.
Fortrinnsvis utføres omdannelsen av forbindelsen med formel (VII) til forbindelsen med formel (I) med refluks av toluen eller xylen, mer spesielt med refluks av toluen.
Den fortrinnsvis anvendte katalysator i omdannelsen av forbindelsen med formel (VII) til forbindelsen med formel (I) er en katalysator enten i oksidform eller båret for eksempel på palladium, platina, nikkel, A12C>3 og, mer spesielt, palladium. Fordelaktig vil 1 til 20 % palladium-på-karbon bli anvendt, og mer spesielt 5 % eller 10 % palladium-på-karbon. Fortrinnsvis vil palladium-på-karbon bli anvendt i mengder som strekker seg fra 1 til 10 vekt% av katalysator i forhold til vekten av substrat, og mer spesielt 5 %.
Hydrogenakseptoren fortrinnsvis anvendt i reaksjonen for omdannelsen av forbindelsen med formel (VII) til en forbindelse med formel (I) er en allylforbindelse og, mer spesielt, et allylakrylat eller en allylglysidyleter. Det foretrukne allylakrylat i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er allylmetakrylat.
Denne fremgangsmåte er av spesiell interesse av de følgende grunner: den tillater utelukkende "endo"-forbindelsen med for
mel (VII) å bli oppnådd i en industriell skala. Dette resultat er fullstendig overraskende med tanke på litteraturen vedrørende denne type reaksjon, som særdeles hyppig rapporterer oppnåelsen av "exo"/"endo"- blandinger (Tetrahedron, 1966, 22_, 3021-3026) . Resul-tatet skyldes anvendelsen av en forbindelse med formel (VI) som reaksjonskatalysator istedenfor ammonium-acetatene for tiden anvendt i slike reaksjoner (Bull. Soc. Chim. Fr., 1949, 884-890).
omdannelsesprosenten av forbindelsen med formel (IV)
til forbindelsen med formel (VII) er svært høy, og overskrider 97 %, i motsetning til det som kunne ob-serveres ved å anvende eddiksyre, for hvilken prosen-ten ikke overskrider 75 %.
anvendelsen av en hydrogeneringskatalysator i nærvær av en allylforbindelse for omdannelsen av forbindelsen med formel (VII) til forbindelsen med formel (I) er fullstendig kompatibel med industrielle krav hva gjelder kostnader og miljøet, ulikt de for tiden anvendte kinoner.
videre, tillater den utelukkende forbindelsen med formel (I), spesielt fri fra det tilsvarende reduksjons-produkt med formel (IX):
å bli oppnådd i en industriell skala.
til sist er de observerte omdannelsesprosenter av forbindelsen med formel (VII) til forbindelsen med formel (I) høye, og overskrider 90 %.
Forbindelsen med formel (VII) oppnådd i henhold til fremgangsmåten av oppfinnelsen er ny og er nyttig som et inter-mediat i syntesen av agomelatin, hvor den underkastes aro matisering etterfulgt av reduksjon og deretter kobling med eddiksyreanhydrid.
Forbindelsen med formel (I) således oppnådd underkastes, om nødvendig, reduksjon og deretter kobling med eddiksyreanhydrid for å gi agomelatin.
Eksemplene under illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1: (7-metoksy-l-naftyl)acetonitril
Trinn A: ( 7- metoksy- 3, 4- dihydro- l- naftalenyl) acetonitril
Det introduseres i en 670-liters reaktor 85,0 kg 7-metoksy-l-tetralon, 60,3 kg cyanoeddiksyre og 15,6 kg heptansyre i toluen i nærvær av 12,7 kg benzylamin. Blandingen varmes ved refluks. Når alt startsubstratet har forsvunnet, avkjø-les løsningen og filtreres. Det oppnådde presipitat vaskes med toluen og deretter vaskes det oppnådde filtrat med en 2 N natriumhydroksidløsning og deretter med vann til nøy-tralt. Etter fjerning av løsningsmidlet ved inndamping, omkrystalliseres det resulterende faste stoff fra en eta-nol/vann (80/20) blanding for å gi tittelproduktet i et utbytte på 90 % og med med en kjemisk renhet som overskrider 99 %.
Smeltepunkt: 48- 50 °C
Trinn B: ( 7- metoksy- l- naftyl) acetonitril
Det introduseres i en 670-liters reaktor 12,6 kg 5 % palladium-på-karbon i toluen, som varmes ved refluks; deretter tilsettes 96,1 kg (7-metoksy-3,4-dihydro-l-naftalenyl)-acetonitril løst i toluen samt 63,7 kg allylmetakrylat. Reaksjonen fortsettes ved refluks og etterfølges av dampfase-kromatografi. Når alt startsubstratet har forsvunnet, av-kjøles reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og filtreres deretter. Etter fjerning av toluenen ved inndamping, omkrystalliseres det resulterende faste residu fra en eta-nol/vann (80/20) blanding for å gi tittelproduktet i et utbytte på 91 % og med med en kjemisk renhet som overskrider 99 %.
Smeltepunkt: 83 °C
Eksempel 2: (7-metoksy-l-naftyl)acetonitril
Trinn A: ( 7- metoksy- 3, 4- dihydro- 1- naftalenyl) acetonitril
Det introduseres i en 670-liters reaktor 85,0 kg 7-metoksy-l-tetralon, 60,3 kg cyanoeddiksyre og 15,6 kg heptansyre i toluen i nærvær av 11,0 kg anilin. Blandingen varmes ved refluks. Når alt startsubstratet har forsvunnet, avkjøles løsningen og filtreres. Det oppnådde presipitat vaskes med toluen og deretter vaskes det oppnådde filtrat med en 2 N natriumhydroksidløsning, og deretter med vann inntil nøy-tral. Etter fjerning av løsningsmidlet ved inndamping, omkrystalliseres det resulterende faste stoff fra en eta-nol/vann (80/20) blanding for å gi tittelproduktet i et utbytte på 87 % og med en kjemisk renhet som overskrider 99
Smeltepunkt: 48- 50 °C
Trinn B: ( 7- metoksy- l- naftyl) acetonitril
Prosedyren er som i trinn B i eksempel 1.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte for den industrielle syntese av forbindelsen med formel (I)
karakterisert vedat 7-metoksy-l-tetralon5med formel (IV):
reageres med cyanoeddiksyre med formel (V):
under betingelser hvori det dannede vann fjernes, i nærvær av en katalytisk mengde av en forbindelse med formel (VI):
hvori R og R', som kan være det samme eller forskjellige,10hver representerer en lineær eller forgrenet (C3-C10) alkylgruppe, en usubstituert eller substituert arylgruppe, eller en usubstituert eller substituert lineær eller forgrenet aryl (C1-C6) alkylgruppe,
for å gi, etter filtrering og vasking med en basisk løs-ning, (7-metoksy-3,4-dihydro-l-naftalenyl)acetonitril med formel (VII):
forbindelsen med formel (VII) reageres med en hydrogeneringskatalysator i nærvær av en allylforbindelse,
for å gi forbindelsen med formel (I) etter filtrering og fjerning av løsningsmidlet ved inndamping, forbindelsen med formel (I) isoleres i form av et fast stoff etter omkry-stallisasjon,
hvori: aryl er forstått å bety en fenyl-, naftyl- eller bife-
nylgruppe, begrepet "substituert" som gjelder begrepene "aryl" og
"arylalkyl" angir at den aromatisk enhet i disse grupper kan være substituert med fra 1 til 3 identiske eller forskjellige grupper valgt fra en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, hydroksy og lineær eller forgrenet (C1-C6) alkoksy, "allylforbindelse" er forstått som ethvert molekyl in
neholdende fra 3 til 10 karbonatomer, som i tillegg kan inneholde 1 til 5 oksygenatomer, og inneholdende minst én -CH2-CH=CH2-gruppe.
2. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1
karakterisert vedat omdannelsen av for bindelsen med formel (IV) til forbindelsen med formel (VII) utføres med refluks av toluen.
3. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat katalysatoren anvendt for omdannelsen av forbindelsen med formel (IV) til en forbindelse med formel (VII) er den med formel (VIa) :
hvori Ra' representerer en fenylgruppe usubstituert eller substituert med én eller flere lineære eller forgrenede (C1-C6)alkylgrupper, n er 0 eller 1, og Ra representerer en lineær (C3-C10) alkylgruppe.
4. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat R representerer en heksylgruppe.
5. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat R' representerer en benzylgruppe.
6. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat katalysatoren anvendt for omdannelsen av forbindelsen med formel (IV) til forbindelsen med formel (VII) er benzylammonium-heptanoat med formel (VIII):
7. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat omdannelsen av forbindelsen med formel (VII) til forbindelsen med formel (I) utføres med refluks av toluen.
8. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat hydrogeneringska-talysatoren anvendt i omdannelsen av forbindelsen med formel (VII) til forbindelsen med formel (I) er palladium.
9. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat hydrogeneringskata-lysatoren anvendt i omdannelsen av forbindelsen med formel (VII) til forbindelsen med formel (I) er 5 % palladium-på-karbon .
10. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat mengden av hydrogeneringskatalysator anvendt i omdannelsen av forbindelsen med formel (VII) til forbindelsen med formel (I) er 5 vekt% av katalysator i forhold til substratvekten.
11. Fremgangsmåte for syntesen av agomelatin startende fra forbindelsen med formel (I),
karakterisert vedat forbindelsen med formel (I) er oppnådd ved syntesefremgangsmåten ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, og underkastes reduksjon og deretter kobling med eddiksyreanhydrid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0401438A FR2866334B1 (fr) | 2004-02-13 | 2004-02-13 | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20050740D0 NO20050740D0 (no) | 2005-02-11 |
| NO20050740L NO20050740L (no) | 2005-08-15 |
| NO333488B1 true NO333488B1 (no) | 2013-06-24 |
Family
ID=34685018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20050740A NO333488B1 (no) | 2004-02-13 | 2005-02-11 | Ny fremgangsmate for syntesen av (7-metoksy-1-naftyl)acetonitril og anvendelse i syntesen av agomelatin |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7476751B2 (no) |
| EP (1) | EP1564203B1 (no) |
| JP (1) | JP4252040B2 (no) |
| KR (1) | KR100682697B1 (no) |
| CN (1) | CN1315794C (no) |
| AR (1) | AR047667A1 (no) |
| AT (1) | ATE452873T1 (no) |
| AU (1) | AU2005200620B8 (no) |
| BR (1) | BRPI0500395B8 (no) |
| CA (1) | CA2495960C (no) |
| CY (1) | CY1109737T1 (no) |
| DE (1) | DE602005018403D1 (no) |
| DK (1) | DK1564203T3 (no) |
| EA (1) | EA007789B1 (no) |
| ES (1) | ES2338664T3 (no) |
| FR (1) | FR2866334B1 (no) |
| GE (1) | GEP20063961B (no) |
| HK (1) | HK1079187A1 (no) |
| HR (1) | HRP20100103T1 (no) |
| MA (1) | MA27517A1 (no) |
| ME (1) | ME01806B (no) |
| MX (1) | MXPA05001634A (no) |
| MY (2) | MY143737A (no) |
| NO (1) | NO333488B1 (no) |
| NZ (1) | NZ538192A (no) |
| PL (1) | PL1564203T3 (no) |
| PT (1) | PT1564203E (no) |
| RS (1) | RS51212B (no) |
| SG (1) | SG114702A1 (no) |
| SI (1) | SI1564203T1 (no) |
| UA (1) | UA79479C2 (no) |
| WO (1) | WO2005077890A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200501256B (no) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2866336B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-03-24 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphtalenyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
| CN101161638B (zh) * | 2006-10-13 | 2010-09-29 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种新的阿戈美拉汀重要中间体的制备方法 |
| CN101585779B (zh) * | 2009-03-10 | 2014-04-02 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的晶型vi及其制备方法和应用 |
| CN101723855B (zh) * | 2009-12-03 | 2012-08-08 | 浙江科技学院 | 一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法 |
| CN101792400B (zh) * | 2010-03-16 | 2013-01-30 | 华东师范大学 | 一种阿戈美拉汀的合成方法 |
| CN102276492B (zh) * | 2010-06-08 | 2013-04-10 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀中间体及其制备方法 |
| EP2580183B1 (en) | 2010-06-10 | 2014-07-23 | Gador S.A. | New process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-ethyl]acetamide |
| CN102060733B (zh) * | 2010-12-06 | 2014-01-29 | 威海迪素制药有限公司 | (7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈的制备方法 |
| FR2970000B1 (fr) | 2011-01-05 | 2013-01-04 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| WO2013054273A2 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of agomelatine |
| WO2013080095A1 (en) | 2011-12-01 | 2013-06-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of agomelatine |
| CN103319370B (zh) * | 2012-03-21 | 2016-08-03 | 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 | 一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法 |
| ITMI20121444A1 (it) | 2012-08-27 | 2014-02-28 | Procos Spa | Processo per la produzione di agomelatine |
| CN102875415B (zh) * | 2012-10-09 | 2014-08-20 | 江西同和药业有限责任公司 | 一种化合物及其制备方法和应用 |
| CN102875408B (zh) * | 2012-10-09 | 2014-07-16 | 江西同和药业有限责任公司 | 一种阿戈美拉汀的制备方法 |
| WO2016046833A2 (en) * | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Symed Labs Limited | Improved processes for the preparation of agomelatine using novel intermediates |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4327022A (en) * | 1973-08-16 | 1982-04-27 | Sterling Drug Inc. | Heterocyclic alkyl naphthols |
| US3931188A (en) * | 1974-05-06 | 1976-01-06 | Bristol-Myers Company | 3-Hydroxy-5,6-benzomorphinan derivatives |
| US3992403A (en) * | 1975-05-30 | 1976-11-16 | Schering Corporation | 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents |
| FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2866336B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-03-24 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphtalenyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
| FR2866335B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
-
2004
- 2004-02-13 FR FR0401438A patent/FR2866334B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-03 CA CA002495960A patent/CA2495960C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-07 MY MYPI20091874A patent/MY143737A/en unknown
- 2005-02-07 MY MYPI20050477A patent/MY142270A/en unknown
- 2005-02-07 US US11/052,629 patent/US7476751B2/en active Active
- 2005-02-07 SG SG200500676A patent/SG114702A1/en unknown
- 2005-02-10 MX MXPA05001634A patent/MXPA05001634A/es active IP Right Grant
- 2005-02-11 ES ES05290307T patent/ES2338664T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-11 WO PCT/FR2005/000326 patent/WO2005077890A1/fr active Application Filing
- 2005-02-11 GE GEAP8624A patent/GEP20063961B/en unknown
- 2005-02-11 AU AU2005200620A patent/AU2005200620B8/en not_active Expired
- 2005-02-11 UA UAA200501278A patent/UA79479C2/uk unknown
- 2005-02-11 AR ARP050100501A patent/AR047667A1/es unknown
- 2005-02-11 NZ NZ538192A patent/NZ538192A/en unknown
- 2005-02-11 DE DE602005018403T patent/DE602005018403D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-11 ME MEP-2010-42A patent/ME01806B/me unknown
- 2005-02-11 PT PT05290307T patent/PT1564203E/pt unknown
- 2005-02-11 EP EP05290307A patent/EP1564203B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-11 SI SI200530911T patent/SI1564203T1/sl unknown
- 2005-02-11 NO NO20050740A patent/NO333488B1/no unknown
- 2005-02-11 AT AT05290307T patent/ATE452873T1/de active
- 2005-02-11 RS RSP-2010/0042A patent/RS51212B/sr unknown
- 2005-02-11 MA MA28100A patent/MA27517A1/fr unknown
- 2005-02-11 PL PL05290307T patent/PL1564203T3/pl unknown
- 2005-02-11 ZA ZA2005/01256A patent/ZA200501256B/en unknown
- 2005-02-11 DK DK05290307.7T patent/DK1564203T3/da active
- 2005-02-12 KR KR1020050011748A patent/KR100682697B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-02-14 EA EA200500201A patent/EA007789B1/ru unknown
- 2005-02-14 BR BRPI0500395A patent/BRPI0500395B8/pt active IP Right Grant
- 2005-02-14 JP JP2005035757A patent/JP4252040B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-16 CN CNB200510007756XA patent/CN1315794C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-06 HK HK05111121A patent/HK1079187A1/xx unknown
-
2008
- 2008-12-09 US US12/315,983 patent/US7999129B2/en active Active
-
2010
- 2010-01-19 CY CY20101100052T patent/CY1109737T1/el unknown
- 2010-02-26 HR HR20100103T patent/HRP20100103T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7999129B2 (en) | Process for the synthesis of (7-methoxy-1-naphthyl) acetonitrile and its application in the synthesis of agomelatine | |
| NO333500B1 (no) | Ny fremgangsmate for syntesen og ny krystallinsk form av agomelatin og farmasoytiske sammensetninger inneholdende den | |
| US7994359B2 (en) | Process for the synthesis of (7-methoxy-1-naphthyl) acetonitrile and its application in the synthesis of agomelatine | |
| NO333483B1 (no) | Ny fremgangsmate for syntesen av (7-metoksy-3,4-dihydro-1-naftalenyl)acetonitril og dens anvendelse i syntesen av agomelatin |