EA007789B1 - Новый способ синтеза (7- метокси-1-нафтил)ацетонитрила и его применение при синтезе агомелатина - Google Patents
Новый способ синтеза (7- метокси-1-нафтил)ацетонитрила и его применение при синтезе агомелатина Download PDFInfo
- Publication number
- EA007789B1 EA007789B1 EA200500201A EA200500201A EA007789B1 EA 007789 B1 EA007789 B1 EA 007789B1 EA 200500201 A EA200500201 A EA 200500201A EA 200500201 A EA200500201 A EA 200500201A EA 007789 B1 EA007789 B1 EA 007789B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesis
- vii
- accordance
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 30
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 11
- GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- -1 allyl compound Chemical class 0.000 claims description 8
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 2
- ZRJHRJJJLMDVGV-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;heptanoate Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1.CCCCCCC([O-])=O ZRJHRJJJLMDVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010959 commercial synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC=C FBCQUCJYYPMKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTECDUFMBMSHKR-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl prop-2-enoate Chemical compound C=CCOC(=O)C=C QTECDUFMBMSHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STMDPCBYJCIZOD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dinitroanilino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O STMDPCBYJCIZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYZZEHPEKDFEK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(F)=CC=C21 NJYZZEHPEKDFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical class N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006680 Reformatsky reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- UUYYJWFAHPQMJY-UHFFFAOYSA-N cyanomethoxy-oxido-oxophosphanium Chemical compound [O-][P+](=O)OCC#N UUYYJWFAHPQMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVXNCJLLOUQYBF-UHFFFAOYSA-N cyclohex-4-ene-1,3-dione Chemical compound O=C1CC=CC(=O)C1 JVXNCJLLOUQYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003822 preparative gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16B—DEVICES FOR FASTENING OR SECURING CONSTRUCTIONAL ELEMENTS OR MACHINE PARTS TOGETHER, e.g. NAILS, BOLTS, CIRCLIPS, CLAMPS, CLIPS OR WEDGES; JOINTS OR JOINTING
- F16B37/00—Nuts or like thread-engaging members
- F16B37/14—Cap nuts; Nut caps or bolt caps
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Способ промышленного синтеза соединения формулы (I)Применение при синтезе агомелатина.
Description
Настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза (7-метокси-1-нафтил)ацетонитрила и к его применению при промышленном получении агомелатина, или Н-[2-(7-метокси-1-нафтил) этил] ацетамида.
В частности, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединения формулы (I)
Соединение формулы (I), полученное в соответствии со способом по изобретению, полезно для синтеза агомелатина, или Н-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, формулы (II)
Агомелатин, или Н-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает ценными фармакологическими свойствами.
Действительно, он имеет двойственное свойство, с одной стороны, являясь агонистом рецепторов мелатонинэргической системы, а, с другой стороны, - антагонистом 5-НТ2С рецептора. Эти свойства задействованы в его активности в центральной нервной системе, и в частности при лечении тяжелых депрессий, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, патологии сердечно-сосудистой системы, патологии пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения.
Агомелатин, его получение и терапевтическое применение описаны в заявке на европейский патент ЕР 0 447 285.
В связи с ценными фармацевтическими свойствами этого соединения является важным получать его при помощи эффективного способа промышленного синтеза, который легко заменимый в промышленном масштабе и обеспечивает получение агомелатина с высоким выходом и очень хорошей степенью очистки.
В заявке на патент ЕР 0 447 285 описано получение агомелатина посредством восьми стадий, исходя из 7-метокси-1-тетралона, что обеспечивает, в среднем, выход меньше чем 30%.
В этом способе предусматривается взаимодействие этилбромацетата с последующей ароматизацией и омылением, что приводит к образованию соответствующей кислоты, которую потом превращают в ацетамид и затем дегидратируют, получая (7-метокси-1-нафтил)ацетонитрил, который после этого вос станавливают, и затем конденсируют ацетилхлорид.
В частности, получение (7-метокси-1-нафтил)ацетонитрила осуществляют при помощи шести стадий реакций, и при смещении к осуществлению способа в промышленном масштабе быстро выявляются трудности его выполнения, вызванные в большинстве случаев сложностями воспроизводимости первой стадии, которая предусматривает воздействие этилбромацетата на 7-метокси-1-тетралон в соответствии с реакцией Реформатского с получением этил (7-метокси-3,4-дигидро-1 (2Н)-нафталинилиден)этаноата.
Кроме того, последующая стадия ароматизации этил (7-метокси-3,4-дигидро-1(2Н)-нафталинилиден)этаноата очень часто осуществляется не полностью, что приводит к образованию, после омыления, смеси продуктов, которую сложно очистить.
В литературе описано получение (7-метокси-1-нафтил)ацетонитрила в три стадии, исходя из 7-метокси-1-тетралона, путем обработки Е1СН2СН с последующим дегидрированием с ϋϋΟ (2,3-хлор-5,6дициано-1,5-бензохинон) и, в заключение, дегидратацией в кислой среде (8уп1йеЕе СоттитеаЕоп, 2001, 34(1), 621-629). Общий выход является посредственным (76%), однако, и в особенности применение ϋϋΟ в реакции дегидрирования и нагревание в колбе с обратным холодильником с бензолом, которые необходимы на третьей стадии, не соответствуют промышленным требованиям относительно затрат и окружающей среды.
Сейчас заявителем был разработан новый способ промышленного синтеза, который приводит к получению агомелатина чистоты, совместимой с его применением в качестве фармацевтически активного компонента, и этот способ воспроизводим и не требует трудоемкой очистки.
Альтернативно по отношению к трудностям, которые встречаются при осуществлении способа, описанного в заявке на патент ЕР 0 447 285, синтез осуществляют путем прямой конденсации цианосоединения с 7-метокси-1-тетралоном. Также необходимо, чтобы соединение, полученное при конденсации, быстро могло быть подвергнуто ароматизации, что приводит к получению (7-метокси-1-нафтил)ацетонитрила, не требует жестких условий и обеспечивают реагенты, совместимые с промышленными требованиями относительно используемых затрат и окружающей среды.
- 1 007789
Очевидно, что (7-метокси-3,4-дигидро-1-нафталинил)ацетонитрил будет являться идеальным промежуточным продуктом для синтеза, который соответствует требованиям для осуществления прямого синтеза из 7-метокси-1-тетралона и представляет собой очень хороший субстрат для стадии ароматизации.
Реакции прямой конденсации тетралонов с ацетонитрилом или соединениями ацетонитрила описаны в литературе. В частности, в патенте ϋδ 3 992 403 описана конденсация цианометилфосфоната с 6фтор-1-тетралоном и в патенте ϋδ 3 931 188 описана конденсация ацетонитрила с тетралоном, которая приводит к образованию промежуточного цианопродукта, который непосредственно применяют в последующей реакции.
Применительно к 7-метокси-1-тетралону, конденсация ацетонитрила приводит к образованию смеси изомеров, в которой экзо соответствует основной части и эндо - второстепенной части в соответствии со схемой
Получение такой смеси вызывает необходимость последующей ароматизации в жестких условиях, что не совместимо с требованиями осуществления промышленного синтеза агомелатина.
Сейчас заявителем был разработан новый способ промышленного синтеза, который предоставляет возможность получения (7-метокси-1-нафтил)ацетонитрила из 7-метокситетралона воспроизводимым способом, который не требует трудоемкой очистки, только в две стадии, путем использования в качестве промежуточного продукта при синтезе (7-метокси-3,4-дигидро-1-нафталинил)ацетонитрила без экзо примеси формулы (III)
и эта примесь не может подвергаться последующей ароматизации в рабочих условиях, что совместимо с промышленными требованиями для осуществления синтеза агомелатина.
В частности, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединения формулы (I)
подвергают взаимодействию с цианоуксусной кислотой формулы (V)
в условиях, когда образованную воду удаляют, в присутствии каталитического количества соединения формулы (VI)
в которой К и К', которые могут быть одинаковыми или разными, каждая представляет собой линейную или разветвленную (С3-С10)алкильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную арил(С1-С6)алкильную группу, получая, после фильтрации и промывания щелочным раствором, (7-метокси-3,4-дигидро-1- 2 007789 нафталинил)ацетонитрил формулы (VII)
(VII)
Соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с катализатором гидрирования в присутствии аллильного соединения, получая соединение формулы (I) после фильтрации и удаления растворителя путем выпаривания, где соединение формулы (I) выделяют в виде твердого вещества после перекри сталлизации, причем:
под арилом подразумевают фенильную, нафтильную или бифенильную группу, термин замещенный, охватывающий термины арил и арилалкил, обозначает, что ароматическая часть этих групп может быть замещена 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, гидрокси и линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, аллильное соединение понимают как любую молекулу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, которая может дополнительно содержать 1-5 атомов кислорода, и содержащую по крайней мере одну группу -СН2-СН=СН2.
Более предпочтительно в реакции превращения соединения формулы (IV) в соединение формулы (VII) образованную воду удаляют путем перегонки. Предпочтительно применять в реакции растворитель, который имеет температуру кипения выше, чем температура кипения воды, или такую же, и наиболее предпочтительно, чтобы он образовывал азеотропную смесь с водой, такой как, например, ксилол, толуол, анизол, этилбензол, тетрахлорэтилен, циклогексен или мезитилен.
Предпочтительно превращение соединения формулы (IV) в соединение формулы (VII) осуществляют с нагреванием в колбе с обратным холодильником с толуолом или ксилолом и более предпочтительно с нагреванием в колбе с обратным холодильником с толуолом.
В реакции превращения соединения формулы (IV) в соединение формулы (VII) предпочтительно одна из групп К или К' применяемого катализатора представляет собой линейную или разветвленную (С3-С10)алкильную группу, а другая представляет собой арильную или арилалкильную группу. Более предпочтительно применяемый катализатор представлен формулой (УТа)
О в которой К'а представляет собой фенильную группу, незамещенную или замещенную одной или несколькими линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами, η представляет собой 0 или 1 и Ка представляет собой линейную (С3-С10)алкильную группу.
Предпочтительно К'а представляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу, более предпочтительно незамещенную фенильную группу.
Предпочтительно группа Ка представляет собой гексильную группу.
Предпочтительно η равен 1.
Предпочтительный катализатор, который применяется для превращения соединения формулы (IV) в соединение формулы (VII) в способе согласно изобретению, представляет собой гептаноат бензиламмония формулы (VIII)
Предпочтительно соединение формулы (VII) получают после фильтрации и промывания раствором неорганического или органического основания, такого как ΝΑΟΙ I, КОН, Са(ОН)2, 8г(ОН)2 или ΝΗ4ΟΗ, и более предпочтительно раствором гидроокиси натрия.
Предпочтительно превращение соединения формулы (VII) в соединение формулы (I) осуществляют с нагреванием в колбе с обратным холодильником с толуолом или ксилолом и более предпочтительно с нагреванием в колбе с обратным холодильником с толуолом.
Катализатор, который предпочтительно используется для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (I), представляет собой катализатор или в виде оксида или на подложке, такой как, например, палладий, платина, никель, А12О3, и более предпочтительно палладий. Предпочтительно используют 1-20% палладия на угле, и наиболее предпочтительно 5% или 10% палладия на угле. Предпочтительно палладий на угле используют в количестве в интервале от 1 до 10% по весу катализатора относительно веса субстрата, и более предпочтительно 5%.
- 3 007789
Акцептор водорода, который предпочтительно используется в реакции для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (I), представляет собой аллильное соединение, и более предпочтительно аллилакрилат или аллилглицидильный простой эфир. Предпочтительный аллилакрилат в способе в соответствии с изобретением представляет собой аллилметакрилат.
Этот способ представляет особый интерес в связи со следующими основаниями.
Он приводит к получению исключительно эндо соединения формулы (VII) в промышленном масштабе. Этот результат является совершенно неожиданным, принимая во внимание тот факт, что в литературе для реакций такого типа наиболее часто описано получение экзо/эндо смесей (Те1тайебгоп, 1966, 22, 3021-3026). Этот результат обеспечивается применением в качестве катализатора реакции соединения формулы (VI) вместо ацетатов аммония, которые в настоящее время применяются в таких реакциях (Ви11. 8ое. СЫт. Гт., 1949, 884-890).
Степень превращения соединения формулы (IV) в соединение формулы (VII) является очень высокой, более 97%, в отличие от наблюдаемой при использовании уксусной кислоты, для которой она не превышает 75%.
Применение катализатора гидрирования в присутствии аллильного соединения для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (I) полностью совместимо с промышленными требованиями относительно затрат и окружающей среды, в отличие от хинонов, которые используются в настоящее время.
Более того, он обеспечивает получение исключительно соединения формулы (I), в частности без
В заключение, наблюдаемые степени превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (I) являются высокими, превышающими 90%.
Соединение формулы (VII), полученное способом в соответствии с изобретением, является новым и пригодно в качестве промежуточного продукта при синтезе агомелатина, для этого его подвергают ароматизации, затем восстановлению и после этого сочетанию с уксусным ангидридом.
Таким образом полученное соединение формулы (I), при необходимости, может быть подвергнуто восстановлению и после этого сочетанию с уксусным ангидридом для получения агомелатина.
Примеры, представленные ниже, приведены с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивают изобретение.
Пример 1. (7-Метокси-1-нафтил)ацетонитрил.
Стадия А. (7-Метокси-3,4-дигидро-1-нафталинил)ацетонитрил.
В реактор объемом 670 л вносили 85,0 кг 7-метокси-1-тетралона, 60,3 кг цианоуксусной кислоты и 15,6 кг гептановой кислоты в толуоле в присутствии 12,7 кг бензиламина. Смесь нагревали с обратным холодильником. После того как все исходные вещества исчезали, раствор охлаждали и фильтровали. Полученный осадок промывали толуолом и после этого полученный фильтрат промывали 2н. раствором гидроокиси натрия и затем водой до тех пор, пока он не становился нейтральным. После удаления растворителя путем выпаривания полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этанол/вода (80/20), получая указанный в заглавии продукт при выходе 90% и с химической чистотой, превышающей 99%.
Точка плавления: 48-50°С.
Стадия В. (7-Метокси-1-нафтил)ацетонитрил.
В реактор объемом 670 л вносили 12,6 кг 5% палладия на угле в толуоле, который нагревали с обратным холодильником; затем добавляли 96,1 кг (7-метокси-3,4-дигидро-1-нафталинил)ацетонитрила, растворенного в толуоле, а также 63,7 кг аллилметакрилата. Дальше реакцию проводили в колбе с обратным холодильником и затем осуществляли парофазную хроматографию. После того как все исходные вещества исчезали, реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем фильтровали. После удаления толуола путем выпаривания полученный твердый остаток перекристаллизовывали из смеси этанол/вода (80/20), получая указанный в заглавии продукт при выходе 91% и с химической чистотой, превышающей 99%.
Точка плавления: 83°С.
Пример 2. (7-Метокси-1-нафтил)ацетонитрил.
Стадия А. (7-Метокси-3,4-дигидро-1-нафталинил)ацетонитрил.
В реактор объемом 670 л вносили 85,0 кг 7-метокси-1-тетралона, 60,3 кг цианоуксусной кислоты и 15,6 кг гептановой кислоты в толуоле в присутствии 11,0 кг анилина. Смесь нагревали с обратным холодильником. После того как все исходные вещества исчезали, раствор охлаждали и фильтровали. Полу
- 4 007789 ченный осадок промывали толуолом и после этого полученный фильтрат промывали 2н. раствором гидроокиси натрия и затем водой до тех пор, пока он не становился нейтральным. После удаления растворителя путем выпаривания полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этанол/вода (80/20), получая указанный в заглавии продукт при выходе 87% и с химической чистотой, превышающей 99%.
Точка плавления: 48-50°С.
Стадия В. (7-Метокси-1-нафтил)ацетонитрил.
Методику осуществляли, как описано на стадии В примера 1.
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ промышленного синтеза соединения формулы (I) отличающийся тем, что 7-метокси-1-тетралон формулы (IV) подвергают взаимодействию с цианоуксусной кислотой формулы (V) в условиях, когда образованную воду удаляют, в присутствии каталитического количества соединения формулы (VI) в которой К и К', которые могут быть одинаковыми или разными, каждая представляет собой линейную или разветвленную (С3-С10)алкильную группу, незамещенную или замещенную арильную группу или незамещенную или замещенную линейную или разветвленную арил(С1-С6)алкильную группу, получая, после фильтрации и промывания щелочным раствором, (7-метокси-3,4-дигидро-1нафталинил)ацетонитрил формулы (VII) соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с катализатором гидрирования в присутствии аллильного соединения, получая соединение формулы (I) после фильтрации и удаления растворителя путем выпаривания, где соединение формулы (I) выделяют в виде твердого вещества после перекри сталлизации, причем под арилом подразумевают фенильную, нафтильную или бифенильную группу, термин замещенный, охватывающий термины арил и арилалкил, обозначает, что ароматическая часть этих групп может быть замещена 1-3 одинаковыми или разными группами, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, гидрокси и линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, аллильное соединение понимают как любую молекулу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, которая может дополнительно содержать 1-5 атомов кислорода, и содержащую по крайней мере одну группу -СН2-СН=СН2.
- 2. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (IV) в соединение формулы (VII) осуществляют с нагреванием в колбе с обратным холодильником с толуолом.
- 3. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что катализатор, который применяется для превращения соединения формулы (IV) в соединение формулы (VII), представлен формулой (У1а)- 5 007789О в которой Ка' представляет собой фенильную группу, незамещенную или замещенную одной или несколькими линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами, η представляет собой 0 или 1 и Ка представляет собой линейную (С3-С10)алкильную группу.
- 4. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что К представляет собой гексильную группу.
- 5. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что К' представляет собой бензильную группу.
- 6. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что катализатор, который применяется для превращения соединения формулы (IV) в соединение формулы (VII), представляет собой гептаноат бензиламмония формулы (VIII)
- 7. Соединение формулы (VII), которое представляет собой (7-метокси-3,4-дигидро-1нафталинил)ацетонитрил, для применения в качестве промежуточного продукта при синтезе агомелатина.
- 8. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (VII) в соединение формулы (I) осуществляют с нагреванием в колбе с обратным холодильником с толуолом.
- 9. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что катализатор гидрирования, который применяют для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (I), представляет собой палладий.
- 10. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что катализатор гидрирования, который применяют для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (I), представляет собой 5% палладий на угле.
- 11. Способ синтеза соединения формулы (I) в соответствии с п.1, отличающийся тем, что количество катализатора гидрирования, который применяют для превращения соединения формулы (VII) в соединение формулы (I), составляет 5% по весу катализатора относительно веса субстрата.
- 12. Способ синтеза агомелатина, исходя из соединения формулы (VII), отличающийся тем, что соединение формулы (VII) получают путем способа синтеза в соответствии с любым из пп.1-6 и подвергают ароматизации, затем восстановлению и после этого сочетанию с уксусным ангидридом.
- 13. Способ синтеза агомелатина, исходя из соединения формулы (I), отличающийся тем, что соединение формулы (I) получают путем способа синтеза в соответствии с любым из пп.1-6 и 8-11 и подвергают восстановлению и после этого сочетанию с уксусным ангидридом.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0401438A FR2866334B1 (fr) | 2004-02-13 | 2004-02-13 | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200500201A1 EA200500201A1 (ru) | 2005-08-25 |
| EA007789B1 true EA007789B1 (ru) | 2007-02-27 |
Family
ID=34685018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500201A EA007789B1 (ru) | 2004-02-13 | 2005-02-14 | Новый способ синтеза (7- метокси-1-нафтил)ацетонитрила и его применение при синтезе агомелатина |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7476751B2 (ru) |
| EP (1) | EP1564203B1 (ru) |
| JP (1) | JP4252040B2 (ru) |
| KR (1) | KR100682697B1 (ru) |
| CN (1) | CN1315794C (ru) |
| AR (1) | AR047667A1 (ru) |
| AT (1) | ATE452873T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005200620B8 (ru) |
| BR (1) | BRPI0500395B8 (ru) |
| CA (1) | CA2495960C (ru) |
| CY (1) | CY1109737T1 (ru) |
| DE (1) | DE602005018403D1 (ru) |
| DK (1) | DK1564203T3 (ru) |
| EA (1) | EA007789B1 (ru) |
| ES (1) | ES2338664T3 (ru) |
| FR (1) | FR2866334B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20063961B (ru) |
| HK (1) | HK1079187A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20100103T1 (ru) |
| MA (1) | MA27517A1 (ru) |
| ME (1) | ME01806B (ru) |
| MX (1) | MXPA05001634A (ru) |
| MY (2) | MY143737A (ru) |
| NO (1) | NO333488B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ538192A (ru) |
| PL (1) | PL1564203T3 (ru) |
| PT (1) | PT1564203E (ru) |
| RS (1) | RS51212B (ru) |
| SG (1) | SG114702A1 (ru) |
| SI (1) | SI1564203T1 (ru) |
| UA (1) | UA79479C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005077890A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200501256B (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2866336B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-03-24 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphtalenyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
| CN101161638B (zh) * | 2006-10-13 | 2010-09-29 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种新的阿戈美拉汀重要中间体的制备方法 |
| CN101585779B (zh) * | 2009-03-10 | 2014-04-02 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀的晶型vi及其制备方法和应用 |
| CN101723855B (zh) * | 2009-12-03 | 2012-08-08 | 浙江科技学院 | 一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法 |
| CN101792400B (zh) * | 2010-03-16 | 2013-01-30 | 华东师范大学 | 一种阿戈美拉汀的合成方法 |
| CN102276492B (zh) | 2010-06-08 | 2013-04-10 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀中间体及其制备方法 |
| EP2580183B1 (en) | 2010-06-10 | 2014-07-23 | Gador S.A. | New process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-ethyl]acetamide |
| CN102060733B (zh) * | 2010-12-06 | 2014-01-29 | 威海迪素制药有限公司 | (7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈的制备方法 |
| FR2970000B1 (fr) | 2011-01-05 | 2013-01-04 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| WO2013054273A2 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of agomelatine |
| US20140336380A1 (en) | 2011-12-01 | 2014-11-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of agomelatine |
| CN103319370B (zh) * | 2012-03-21 | 2016-08-03 | 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 | 一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法 |
| ITMI20121444A1 (it) | 2012-08-27 | 2014-02-28 | Procos Spa | Processo per la produzione di agomelatine |
| CN102875408B (zh) * | 2012-10-09 | 2014-07-16 | 江西同和药业有限责任公司 | 一种阿戈美拉汀的制备方法 |
| CN102875415B (zh) * | 2012-10-09 | 2014-08-20 | 江西同和药业有限责任公司 | 一种化合物及其制备方法和应用 |
| WO2016046833A2 (en) * | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Symed Labs Limited | Improved processes for the preparation of agomelatine using novel intermediates |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU255294A1 (ru) * | Я. Г. Нехлин, Л. К. Старкова , В. А. Засосов | |||
| US4327022A (en) * | 1973-08-16 | 1982-04-27 | Sterling Drug Inc. | Heterocyclic alkyl naphthols |
| US5194614A (en) * | 1990-02-27 | 1993-03-16 | Adir Et Compagnie | Compounds having a naphthalene structure |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3931188A (en) * | 1974-05-06 | 1976-01-06 | Bristol-Myers Company | 3-Hydroxy-5,6-benzomorphinan derivatives |
| US3992403A (en) * | 1975-05-30 | 1976-11-16 | Schering Corporation | 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents |
| FR2866335B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| FR2866336B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-03-24 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphtalenyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
-
2004
- 2004-02-13 FR FR0401438A patent/FR2866334B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-03 CA CA002495960A patent/CA2495960C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-07 MY MYPI20091874A patent/MY143737A/en unknown
- 2005-02-07 US US11/052,629 patent/US7476751B2/en active Active
- 2005-02-07 SG SG200500676A patent/SG114702A1/en unknown
- 2005-02-07 MY MYPI20050477A patent/MY142270A/en unknown
- 2005-02-10 MX MXPA05001634A patent/MXPA05001634A/es active IP Right Grant
- 2005-02-11 WO PCT/FR2005/000326 patent/WO2005077890A1/fr active Application Filing
- 2005-02-11 ES ES05290307T patent/ES2338664T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-11 PT PT05290307T patent/PT1564203E/pt unknown
- 2005-02-11 PL PL05290307T patent/PL1564203T3/pl unknown
- 2005-02-11 ME MEP-2010-42A patent/ME01806B/me unknown
- 2005-02-11 NZ NZ538192A patent/NZ538192A/en unknown
- 2005-02-11 EP EP05290307A patent/EP1564203B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-11 SI SI200530911T patent/SI1564203T1/sl unknown
- 2005-02-11 AU AU2005200620A patent/AU2005200620B8/en not_active Expired
- 2005-02-11 UA UAA200501278A patent/UA79479C2/uk unknown
- 2005-02-11 RS RSP-2010/0042A patent/RS51212B/sr unknown
- 2005-02-11 AR ARP050100501A patent/AR047667A1/es unknown
- 2005-02-11 GE GEAP8624A patent/GEP20063961B/en unknown
- 2005-02-11 ZA ZA2005/01256A patent/ZA200501256B/en unknown
- 2005-02-11 MA MA28100A patent/MA27517A1/fr unknown
- 2005-02-11 DE DE602005018403T patent/DE602005018403D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-11 NO NO20050740A patent/NO333488B1/no unknown
- 2005-02-11 AT AT05290307T patent/ATE452873T1/de active
- 2005-02-11 DK DK05290307.7T patent/DK1564203T3/da active
- 2005-02-12 KR KR1020050011748A patent/KR100682697B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-02-14 BR BRPI0500395A patent/BRPI0500395B8/pt active IP Right Grant
- 2005-02-14 EA EA200500201A patent/EA007789B1/ru unknown
- 2005-02-14 JP JP2005035757A patent/JP4252040B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-16 CN CNB200510007756XA patent/CN1315794C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-12-06 HK HK05111121A patent/HK1079187A1/xx unknown
-
2008
- 2008-12-09 US US12/315,983 patent/US7999129B2/en active Active
-
2010
- 2010-01-19 CY CY20101100052T patent/CY1109737T1/el unknown
- 2010-02-26 HR HR20100103T patent/HRP20100103T1/hr unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU255294A1 (ru) * | Я. Г. Нехлин, Л. К. Старкова , В. А. Засосов | |||
| US4327022A (en) * | 1973-08-16 | 1982-04-27 | Sterling Drug Inc. | Heterocyclic alkyl naphthols |
| US5194614A (en) * | 1990-02-27 | 1993-03-16 | Adir Et Compagnie | Compounds having a naphthalene structure |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7999129B2 (en) | Process for the synthesis of (7-methoxy-1-naphthyl) acetonitrile and its application in the synthesis of agomelatine | |
| JP4316517B2 (ja) | アゴメラチンの新規合成法及び新規結晶形ならびにそれを含有する医薬組成物 | |
| US7994359B2 (en) | Process for the synthesis of (7-methoxy-1-naphthyl) acetonitrile and its application in the synthesis of agomelatine | |
| JP4192155B2 (ja) | （７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリルの新規製法及びアゴメラチンの合成におけるその使用 |