NO333483B1 - Ny fremgangsmate for syntesen av (7-metoksy-3,4-dihydro-1-naftalenyl)acetonitril og dens anvendelse i syntesen av agomelatin - Google Patents
Ny fremgangsmate for syntesen av (7-metoksy-3,4-dihydro-1-naftalenyl)acetonitril og dens anvendelse i syntesen av agomelatin Download PDFInfo
- Publication number
- NO333483B1 NO333483B1 NO20050738A NO20050738A NO333483B1 NO 333483 B1 NO333483 B1 NO 333483B1 NO 20050738 A NO20050738 A NO 20050738A NO 20050738 A NO20050738 A NO 20050738A NO 333483 B1 NO333483 B1 NO 333483B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesis
- linear
- methoxy
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZRJHRJJJLMDVGV-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;heptanoate Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1.CCCCCCC([O-])=O ZRJHRJJJLMDVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 cyano compound Chemical class 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- NJYZZEHPEKDFEK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(F)=CC=C21 NJYZZEHPEKDFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical class N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229910003514 Sr(OH) Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- UUYYJWFAHPQMJY-UHFFFAOYSA-N cyanomethoxy-oxido-oxophosphanium Chemical compound [O-][P+](=O)OCC#N UUYYJWFAHPQMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- HMCZXRUEDOKTLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ylidene)acetate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(=CC(=O)OCC)CCCC2=C1 HMCZXRUEDOKTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/33—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for den industrielle syntese av forbindelsen med formel (I). Anvendelse i syntesen av agomelatin.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for den industrielle syntese av (7-metoksy-3,4-dihydro-l-naf-talenyl)acetonitril, og dens anvendelse i den industrielle produksjon av agomelatin, eller N-[2-(7-metoksy-l-naftyl)-etyl]acetamid.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for den industrielle syntese av forbindelsen med formel (I):
Forbindelsen med formel (I) oppnådd i henhold til fremgangsmåten av oppfinnelsen er nyttig i syntesen av agomelatin, eller N- [2-(7-metoksy-l-naftyl)etyl]acetamid, med formel (II) :
Agomelatin, eller N- [2-(7-metoksy-l-naftyl)etyl]acetamid, har verdifulle farmakologiske egenskaper.
Visselig har det den dobbelt karakteristisk egenskap å være, på den ene siden, en agonist av melatoninergiske systemreseptorer og, på den andre siden, en antagonist av 5-HT2c-reseptoren. Disse egenskaper gir aktivitet i sen-tralnervesystemet og, mer spesielt, i behandlingen av alvorlig depresjon, vinterdepresjoner, søvnforstyrrelser, kardiovaskulære patologier, patologier i fordøyelsessy-stemet, insomni og tretthet som skyldes jetlag, appetitt-forstyrrelser og obesitet.
Agomelatin, dens fremstilling og dens terapeutiske anvendelse har blitt beskrevet i europeisk patentbeskrivelse EP 0 447 285. 1 betraktning av denne forbindelsens farmasøytiske verdi, har det vært viktig å være i stand til å oppnå den ved en effektiv industriell synteseprosess som er lett overførbar til en industriell skala og som fører til agomelatin i et godt utbytte og med utmerket renhet.
Patentbeskrivelse EP 0 447 285 beskriver fremstillingen av agomelatin i åtte trinn, startende fra 7-metoksy-l-tetralon, som gir et gjennomsnittlig utbytte på mindre enn 30 %.
Denne prosess involverer virkningen av etylbromacetat, etterfulgt av aromatisering og forsåpning for å gi den til-svarende syre, som deretter omdannes til acetamid og deretter dehydreres for å gi (7-metoksy-l-naftyl)acetonitril, dette etterfølges av reduksjon, og deretter kondensasjon av acetylkloridet.
Overføring til en industriell skala har raskt demonstrert vanskelighetene med å utføre prosessen, disse forårsakes prinsipielt av problemene med reproduserbarhet av det første trinn, som utgjør virkningen av etylbromacetat på 7-metoksy-l-tetralon i henhold til Réformatsky-reaksjonen resulterende i etyl (7-metoksy-3/4-dihydro-l( 2H)-naftalen-yliden)etanoat.
Dessuten har det etterfølgende trinn med aromatisering av etyl (7-metoksy-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenyliden)etanoat ofte vært ufullstendig og resultert, etter forsåpning, i en blanding av produkter som er vanskelige å rense.
Søkeren har nå utviklet en ny industriell synteseprosess som resulterer, på en reproduserbar måte og uten behovet for arbeidskrevende rensing, i agomelatin med en renhet kompatibel med dens anvendelse som en farmasøytisk aktiv ingrediens.
Et alternativ til vanskelighetene påtruffet med prosessen beskrevet i patentbeskrivelse EP 0 447 285 har blitt oppnådd ved direkte kondensering av en cyanoforbindelse med 7-metoksy-l-tetralon. Det var i tillegg nødvendig at den oppnådde kondensasjonsforbindelse lett kunne underkastes aromatisering for å gi (7-metoksy-l-naftyl)acetonitril.
Det er innlysende at (7-metoksy-3,4-dihydro-l-naftalenyl)-acetonitril ville utgjøre et ideelt synteseintermediat som møter behovene for direkte syntese fra 7-metoksy-l-tetralon, og ville være et utmerket substrat for aromati-seringstrinnet.
Reaksjoner for den direkte kondensasjon av tetraloner med acetonitril eller acetonitrilforbindelser er beskrevet i litteraturen. Spesielt beskriver patentbeskrivelse US 3 992 4 03 kondensasjonen av cyanometylfosfonat med 6-fluor-l-tetralon, og patentbeskrivelse US 3 931 188 beskriver kondensasjonen av acetonitril med tetralon som fører til et cyanointermediat som er direkte deltagende i den etter-følgende reaksjon.
Anvendt på 7-metoksy-l-tetralon gir kondensasjonen av acetonitril en blanding av isomerer hvor "exo" utgjør hoved-andelen og "endo" en mindre andel, i henhold til figur 1:
å oppnå en slik blanding krever etterfølgende drastiske aromatiseringsbetingelser som ikke er kompatible med de industrielle krav for formålet å utføre syntesen av agomelatin.
Søkeren har nå utviklet en ny industriell synteseprosess som tillater (7-metoksy-3,4-dihydro-l-naftalenyl)acetonitril å bli oppnådd på en reproduserbar måte og uten behovet for arbeidskrevende rensing, spesielt fri fra "exo"-forurensningen med formel (III):
denne forurensning kan ikke underkastes etterfølgende aromatisering under operasjonsbetingelser som er kompatible med de industrielle krav for formålet å utføre syntesen av agomelatin.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for den industrielle syntese av forbindelsen med formel (I):
som erkarakterisert vedat 7-metoksy-l-tetralon med formel
(IV) :
reageres med cyanoeddiksyre med formel (V): under betingelser hvori det dannede vann fjernes, i nærvær av en katalytisk mengde av en forbindelse med formel (VI):
hvori R og R', som kan være det samme eller forskjellige, hver representerer en lineær eller forgrenet (C3-C10)alkylgruppe, en usubstituert eller substituert arylgruppe, eller en usubstituert eller substituert lineær eller forgrenet aryl (Ci-C6) alkylgruppe,
for å gi forbindelsen med formel (I) etter filtrering og vasking med en natriumhydroksidløsning, forbindelsen med formel (I) isoleres i form av et fast stoff etter omkry-stallisasjon
hvori:
- aryl er forstått å bety en fenyl-, naftyl- eller bifenylgruppe, - begrepet "substituert" som gjelder begrepene "aryl" og "arylalkyl" angit at den aromatisk enhet i disse grupper kan være substituert med fra 1 til 3 identiske eller forskjellige grupper valgt fra en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkyl, hydroksy og lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkoksy.
Mer spesielt fjernes vannet dannet under reaksjonen ved destillasjon. Det anvendes fortrinnsvis et reaksjons-løsningsmiddel som har en koketemperatur høyere enn eller lik den til vann, og enda mer foretrukket som danner en azeotrop med vann, slik som, for eksempel, xylen, toluen, anisol, etylbenzen, tetrakloretylen, cykloheksen eller mesitylen.
Fortrinnsvis utføres reaksjonen med refluks av toluen eller xylen og, mer spesielt, med refluks av toluen.
Fordelaktig representerer én av gruppene R eller R' i den anvendte katalysator en lineær eller forgrenet (C3-C10)alkylgruppe og den andre representerer en aryl- eller arylalkylgruppe. Mer spesielt er en foretrukket katalysator den med formel (VIa) :
hvori R'a representerer en fenylgruppe usubstituert eller substituert med én eller flere lineære eller forgrenede (Ci-Ce) alkylgrupper, n er 0 eller 1, og Ra representerer en lineær {C3-C10) alkylgruppe.
Fordelaktig representerer R'a en usubstituert eller substituert fenylgruppe, mer spesielt en usubstituert fenylgruppe.
Den foretrukne gruppe Ra er heksylgruppen.
Fordelaktig er n 1.
Den foretrukne anvendte katalysator i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er benzylammonium-heptanoat med formel (VII):
Fordelaktig oppnås forbindelsen med formel (VI) etter filtrering og vasking med en mineralholdig eller organisk basisk løsning, slik som NaOH, KOH, Ca(OH)2, Sr(OH)2eller NH4OH, og mer spesielt med en natriumhydroksidløsning.
Denne fremgangsmåte er av spesiell interesse av de følgende grunner: - den tillater utelukkende "endo"-forbindelsen å bli oppnådd i en industriell skala. Dette resultat er fullstendig overraskende med tanke på litteraturen vedrørende denne type reaksjon, som særdeles hyppig rapporterer oppnåelsen av "exo"/"endo"-blandinger (Tetrahedron, 1966, 22, 3021-3026). Resultatet skyldes anvendelsen av en forbindelse med formel (VI) som reaksjonskatalysator istedenfor ammoniumacetatene for tiden anvendt i slike reaksjoner (Bull. Soc. Chim. Fr., 1949, 884-890).
den oppnådde omdannelsesprosent er svært høy, og overskrider 97 %, i motsetning til det som kunne observeres ved å anvende eddiksyre, for hvilken prosenten ikke overskrider 75 %.
Forbindelsen med formel (I) således oppnådd er ny og er nyttig som et intermediat i syntesen av agomelatin, hvor den underkastes aromatisering etterfulgt av reduksjon og deretter kobling med eddikanhydrid.
Eksemplene under illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den ikke på noen måte.
Eksempel 1: (7-metoksy-3,4-dihydro-l-naftalenyl)-acetonitril
Det introduseres i en 670-liters reaktor 85,0 kg 7-metoksy-1-tetralon, 60,3 kg cyanoeddiksyre og 15,6 kg heptansyre i toluen i nærvær av 12,7 kg benzylamin. Blandingen varmes ved refluks. Når alt startsubstratet har forsvunnet, av-kjøles løsningen og filtreres. Det oppnådde presipitat vaskes med toluen og deretter vaskes det oppnådde filtrat med en 2 N natriumhydroksidløsning og deretter med vann til nøytral. Etter fjerning av løsningsmidlet ved inndamping, omkrystalliseres det resulterende faste stoff fra en etanol/vann (80/20) blanding for å gi tittelproduktet i et utbytte på 90 % og med med en kjemisk renhet som overskrider 99 %.
Smeltepunkt: 48- 50 " C
Eksempel 2: < 7-metoksy-3,4-dihydro-1-naftalenyl)acetonitril
Det introduseres i en 670-liters reaktor 85,0 kg 7-metoksy-1-tetralon, 60,3 kg cyanoeddiksyre og 15,6 kg heptansyre i toluen i nærvær av 11,0 kg anilin. Blandingen varmes ved refluks. Når alt startsubstratet har forsvunnet, avkjøles løsningen og filtreres. Det oppnådde presipitat vaskes med toluen og deretter vaskes det oppnådde filtrat med en 2 N natriumhydroksidløsning og deretter med vann inntil nøy-tral. Etter fjerning av løsningsmidlet ved inndamping, omkrystalliseres det resulterende faste stoff fra en etanol/vann (80/20) blanding for å gi tittelproduktet i et utbytte på 87 % og med med en kjemisk renhet som overskrider 99 %.
Smertepunkt: 48- 50 " C
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for den industrielle syntese av forbindelsen med formel (I)
karakterisert vedat 7-metoksy-l-tetralon med formel (IV):
reageres med cyanoeddiksyre med formel (V):
under betingelser hvori det dannede vann fjernes, i nærvær av en katalytisk mengde av en forbindelse med formel (VI):
hvori R og R', som kan være det samme eller forskjellige, hver representerer en lineær eller forgrenet (C3-C10)alkylgruppe, en usubstituert eller substituert arylgruppe, eller en usubstituert eller substituert lineær eller forgrenet aryl (Ci-C6) alkylgruppe,
for å gi forbindelsen med formel (I) etter filtrering og vasking med en natriumhydroksidløsning, forbindelsen med formel (I) isoleres i form av et fast stoff etter omkry-stallisasjon,
hvori: - aryl er forstått å bety en fenyl-, naftyl- eller bifenylgruppe, - begrepet "substituert" som gjelder begrepene "aryl" og "arylalkyl" angir at den aromatisk enhet i disse grupper kan være substituert med fra 1 til 3 identiske eller forskjellige grupper valgt fra en lineær eller forgrenet (Ci-Cg)alkyl, hydroksy og lineær eller forgrenet (Ci-Ce) alkoksy.
2. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat reaksjonen utføres med refluks av toluen.
3. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat den anvendte katalysator er den med formel (VIa) :
hvori Ra' representerer en fenylgruppe usubstituert eller substituert med én eller flere lineære eller forgrenede (Ci-C6) alkylgrupper, n er 0 eller 1, og Ra representerer en lineær (C3-C10) alkylgruppe.
4. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat R representerer en heksylgruppe.
5. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat R' representerer en benzylgruppe.
6. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert vedat den anvendte katalysator er benzylammonium-heptanoat med formel (VII):
7. Forbindelse med formel (I) som er (7-metoksy-3,4-dihydro-l-naftalenyl)acetonitril, for anvendelse som et intermediat i syntesen av agomelatin.
8. Fremgangsmåte for syntesen av agomelatin startende fra forbindelsen med formel (I),
karakterisert vedat forbindelsen med formel (I) oppnås ved synteseprosessen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, og underkastes aromatisering etterfulgt av reduksjon og deretter kobling med eddikanhydrid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0401436A FR2866336B1 (fr) | 2004-02-13 | 2004-02-13 | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphtalenyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20050738D0 NO20050738D0 (no) | 2005-02-11 |
| NO20050738L NO20050738L (no) | 2005-08-15 |
| NO333483B1 true NO333483B1 (no) | 2013-06-24 |
Family
ID=34685016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20050738A NO333483B1 (no) | 2004-02-13 | 2005-02-11 | Ny fremgangsmate for syntesen av (7-metoksy-3,4-dihydro-1-naftalenyl)acetonitril og dens anvendelse i syntesen av agomelatin |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7479569B2 (no) |
| EP (1) | EP1564204B1 (no) |
| JP (1) | JP4192155B2 (no) |
| KR (1) | KR100682699B1 (no) |
| CN (1) | CN1293048C (no) |
| AR (1) | AR048235A1 (no) |
| AT (1) | ATE382603T1 (no) |
| AU (1) | AU2005200618B8 (no) |
| BR (1) | BRPI0501093B1 (no) |
| CA (1) | CA2495628C (no) |
| CY (1) | CY1107156T1 (no) |
| DE (1) | DE602005004044T2 (no) |
| DK (1) | DK1564204T3 (no) |
| EA (1) | EA007795B1 (no) |
| ES (1) | ES2298964T3 (no) |
| FR (1) | FR2866336B1 (no) |
| GE (1) | GEP20063955B (no) |
| HK (1) | HK1078565A1 (no) |
| HR (1) | HRP20080134T3 (no) |
| MA (1) | MA27515A1 (no) |
| ME (1) | ME01401B (no) |
| MX (1) | MXPA05001632A (no) |
| MY (1) | MY143266A (no) |
| NO (1) | NO333483B1 (no) |
| NZ (1) | NZ538194A (no) |
| PL (1) | PL1564204T3 (no) |
| PT (1) | PT1564204E (no) |
| RS (1) | RS50545B (no) |
| SG (1) | SG114704A1 (no) |
| SI (1) | SI1564204T1 (no) |
| UA (1) | UA76649C2 (no) |
| WO (1) | WO2005077888A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200501254B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2866334B1 (fr) | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
| FR2889523B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline v de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2889522B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline iv de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2889521B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline iii de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| WO2007079317A2 (en) * | 2005-12-06 | 2007-07-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Use of sedative hypnotics for treating obesity or maintaining weight loss |
| CN101638376B (zh) | 2008-07-29 | 2011-04-27 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法及其中间体 |
| CN102276492B (zh) | 2010-06-08 | 2013-04-10 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀中间体及其制备方法 |
| EP2580183B1 (en) | 2010-06-10 | 2014-07-23 | Gador S.A. | New process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-ethyl]acetamide |
| CN102060733B (zh) * | 2010-12-06 | 2014-01-29 | 威海迪素制药有限公司 | (7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈的制备方法 |
| WO2013054273A2 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of agomelatine |
| US20140336380A1 (en) | 2011-12-01 | 2014-11-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of agomelatine |
| WO2014001939A1 (en) * | 2012-06-30 | 2014-01-03 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of agomelatine and crystalline form i thereof |
| ITMI20121444A1 (it) | 2012-08-27 | 2014-02-28 | Procos Spa | Processo per la produzione di agomelatine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US432702A (en) * | 1890-07-22 | Car-seat | ||
| US3931188A (en) * | 1974-05-06 | 1976-01-06 | Bristol-Myers Company | 3-Hydroxy-5,6-benzomorphinan derivatives |
| US3992403A (en) * | 1975-05-30 | 1976-11-16 | Schering Corporation | 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents |
| FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2866334B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
-
2004
- 2004-02-13 FR FR0401436A patent/FR2866336B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-01 CA CA002495628A patent/CA2495628C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 US US11/051,869 patent/US7479569B2/en active Active
- 2005-02-07 MY MYPI20050475A patent/MY143266A/en unknown
- 2005-02-07 SG SG200500678A patent/SG114704A1/en unknown
- 2005-02-10 MX MXPA05001632A patent/MXPA05001632A/es active IP Right Grant
- 2005-02-11 NZ NZ538194A patent/NZ538194A/en unknown
- 2005-02-11 DE DE602005004044T patent/DE602005004044T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-11 PT PT05290309T patent/PT1564204E/pt unknown
- 2005-02-11 NO NO20050738A patent/NO333483B1/no unknown
- 2005-02-11 PL PL05290309T patent/PL1564204T3/pl unknown
- 2005-02-11 AR ARP050100499A patent/AR048235A1/es unknown
- 2005-02-11 DK DK05290309T patent/DK1564204T3/da active
- 2005-02-11 RS RSP-2008/0039A patent/RS50545B/sr unknown
- 2005-02-11 AT AT05290309T patent/ATE382603T1/de active
- 2005-02-11 WO PCT/FR2005/000324 patent/WO2005077888A1/fr active Application Filing
- 2005-02-11 SI SI200530155T patent/SI1564204T1/sl unknown
- 2005-02-11 ZA ZA2005/01254A patent/ZA200501254B/en unknown
- 2005-02-11 MA MA28098A patent/MA27515A1/fr unknown
- 2005-02-11 UA UAA200501279A patent/UA76649C2/uk unknown
- 2005-02-11 ME MEP-2008-946A patent/ME01401B/me unknown
- 2005-02-11 GE GEAP8622A patent/GEP20063955B/en unknown
- 2005-02-11 ES ES05290309T patent/ES2298964T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-11 AU AU2005200618A patent/AU2005200618B8/en not_active Expired
- 2005-02-11 EP EP05290309A patent/EP1564204B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-12 KR KR1020050011750A patent/KR100682699B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-02-14 BR BRPI0501093-4A patent/BRPI0501093B1/pt active IP Right Grant
- 2005-02-14 JP JP2005035755A patent/JP4192155B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-14 EA EA200500202A patent/EA007795B1/ru unknown
- 2005-02-16 CN CNB2005100077521A patent/CN1293048C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-21 HK HK05110486A patent/HK1078565A1/xx unknown
-
2008
- 2008-01-28 CY CY20081100095T patent/CY1107156T1/el unknown
- 2008-03-25 HR HR20080134T patent/HRP20080134T3/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7999129B2 (en) | Process for the synthesis of (7-methoxy-1-naphthyl) acetonitrile and its application in the synthesis of agomelatine | |
| NO333500B1 (no) | Ny fremgangsmate for syntesen og ny krystallinsk form av agomelatin og farmasoytiske sammensetninger inneholdende den | |
| NO333483B1 (no) | Ny fremgangsmate for syntesen av (7-metoksy-3,4-dihydro-1-naftalenyl)acetonitril og dens anvendelse i syntesen av agomelatin | |
| US7994359B2 (en) | Process for the synthesis of (7-methoxy-1-naphthyl) acetonitrile and its application in the synthesis of agomelatine |