UA76649C2 - Method for synthesis of (7-methoxy-3,4-dihydronaphtalenyl) and use thereof in the synthesis of agomelatin - Google Patents
Method for synthesis of (7-methoxy-3,4-dihydronaphtalenyl) and use thereof in the synthesis of agomelatin Download PDFInfo
- Publication number
- UA76649C2 UA76649C2 UAA200501279A UAA200501279A UA76649C2 UA 76649 C2 UA76649 C2 UA 76649C2 UA A200501279 A UAA200501279 A UA A200501279A UA A200501279 A UAA200501279 A UA A200501279A UA 76649 C2 UA76649 C2 UA 76649C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesis
- linear
- branched
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 GABLTKRIYDNDIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 MGJHVZKRAOYORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZRJHRJJJLMDVGV-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;heptanoate Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1.CCCCCCC([O-])=O ZRJHRJJJLMDVGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 2
- 125000006530 (C4-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 claims 1
- 241000838698 Togo Species 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- -1 (2H)naphthalenylidene Chemical group 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxynaphthalen-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C(CC#N)C2=CC(OC)=CC=C21 PYJMGUQHJINLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical class N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- 101100291267 Drosophila melanogaster Miga gene Proteins 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006680 Reformatsky reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- UUYYJWFAHPQMJY-UHFFFAOYSA-N cyanomethoxy-oxido-oxophosphanium Chemical compound [O-][P+](=O)OCC#N UUYYJWFAHPQMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- HMCZXRUEDOKTLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-ylidene)acetate Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(=CC(=O)OCC)CCCC2=C1 HMCZXRUEDOKTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000001193 melatoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/33—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до способу промислового синтезу 2 (7-метокси-3,4-дигідро-1-нафталеніл)ацетонітрилу, і його застосування у промисловому виробництві агомелатину, або М-(2-(7-метокси-1-нафтил)етиліІацетаміду.
Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу промислового синтезу сполуки формули (1):
СМ
70 Мей
Ше
С і
Сполука формули (І), одержана відповідно до способу даного винаходу, є корисною в синтезі агомелатину, 175 або М-(2-(7-метокси-1-нафтил)етилІіацетаміду, формули (І):
МнСОоМе
Мей
Шк
СО (0)
Агомелатин, або М-(2-(7-метокси-1-нафтил)етилі|ацетамід, володіє цінними фармакологічними властивостями.
Дійсно, він має подвійну особливість існування, з одного боку, він є агоністом рецепторів с мелатонінергічної системи і, з іншого боку, антагоністом 5-НТзс рецептора. Такі властивості надають активність в центральній нервовій системі і, більш конкретно, у лікуванні суворої депресії, сезонних о емоційних розладів, розладів сну, серцево-судинних патологій, патологій травного тракту, безсоння і втоми, яка виникає через порушення добового ритму організму, розладів апетиту і ожиріння.
Агомелатин, його одержання і терапевтичне застосування були розкриті в Описі Європейської патентної Ге»! зо заявки ЕР 0 447 285.
Беручи до уваги фармацевтичне значення цієї сполуки, важливим було спромогтись одержати її ефективним З промисловим способом синтезу, який є легко перенесеним у промислові масштаби і дає агомелатин з хорошим («о виходом і відмінною чистотою.
Опис патентної заявки ЕР 0 447 285 розкриває одержання агомелатину за вісім стадій, починаючи з ее, 7-метокси-І-тетралону, даючи середній вихід менше ніж 30905. -
Цей спосіб включає дію етил бромацетату, з наступними ароматизацією і омиленням, для одержання відповідної кислоти, яку потім перетворюють в ацетамід і згодом дегідрують для одержання (7-метокси-1-нафтил)ацетонітрилу, з наступним відновленням, а потім конденсацією ацетил хлориду.
Перенесення у промислові масштаби швидко демонструвало труднощі здійснення способу, що « викликаються, головним чином, проблемами відтворюваності першої стадії, що складає дію етил бромацетату на шщ с 7-метокси-І-тетралон відповідно до реакції Реформатскі, даючи етил (7-метокси-3,4-дигідро-1 й (2Н)нафталеніліден)етаноат. "» Крім того, наступна стадія ароматизації етил (7-метокси-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталеніліден)етаноату часто була незавершеною і в результаті давала, після омилення, суміші продуктів, які важко очищувати.
Заявник в даний момент розробив новий спосіб промислового синтезу, який в результаті дає, відтворюваним -І чином і без необхідності важкого очищення, агомелатин чистоти, сумісної з його використанням як фармацевтичне активного інгредієнта. б Альтернатива до складностей, які зустрічаються у способі, розкритому в описі патентної заявки ЕР 0 447
Ге»! 285, була одержана безпосереднім конденсуванням ціано сполуки з 7-метокси-І-тетралоном. Крім того необхідним було, щоб одержана конденсована сполука могла бути легко піддана ароматизації для одержання шк (7-метокси-1 -нафтил)ацетонітрилу.
Ге) Очевидно, що (7-метокси-3,4-дигідро-1-нафталеніл)ацетонітрил буде являти собою ідеальну проміжну сполуку синтезу, що відповідає вимогам для прямого синтезу з 7-метокси-І-тетралону, і буде відмінним субстратом для стадії ароматизації.
Реакції для прямої конденсації тетралонів з ацетонітрилу або сполук ацетонітрилу описані в літературі.
Зокрема, опис патентної заявки 5 3 992 403 розкриває конденсацію ціанометил фосфонату з іФ) б-фтор-І-тетралоном, і опис патентної заявки ОБ З 931 188 розкриває конденсацію ацетонітрилу з тетралоном, ко який веде до проміжної ціано сполуки, яка безпосередньо залучена у наступній реакції.
Застосована до 7-метокси-І-тетралону, конденсація ацетонітрилу дає суміш ізомерів, в яких "екзо" складає бо більшу частину і "ендо" - незначну частину, відповідно до Фігури 1:
Фігура 1 б5
СМ СМ
Ї мес Мей мес се снУсМ 7» й: ; | оск, | 1 - т ШЕ ше таку суміш, що потребує наступних сильнодіючих умов ароматизації, які не сумісні з промисловими вимогами з метою проведення синтезу агомелатину. 0 Заявник в даний момент розробив новий спосіб промислового синтезу, який дозволяє одержати (7-метокси-3,4-дигідро-1-нафтиленіл)ацетонітрил з можливістю відтворення і без необхідності у важкому очищенні, особливо вільного від "екзо" домішки, формули (ПП):
СІМ
Мей, | Ух - ФХ домішка якого не може бути піддана наступній ароматизації в робочих умовах, які сумісні з промисловими вимогами з метою проведення синтезу агомелатину.
Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу промислового синтезу сполуки формули (1):
АЄМ мес
Що ся сн Фа (о) який відрізняється тим, що 7-метокси-1 -тетралон формули (ІМ): (8)
М во (22) зо й - че см (Се) піддають реакції з ціанооцтовою кислотою формули (М): с но
Ст з і -
Ге) ЩО в умовах, коли воду, що утворилась, видаляють, у присутності каталітичної кількості сполуки формули (МІ): я в-Мну о. В « о Лос 2 с Й де К і К, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою лінійну або розгалужену ів - а (С3-Ср)алкільну групу, незаміщену або заміщену арильну групу, або незаміщену або заміщену лінійну або розгалужену арил (С.4-Св)алкільну групу, для одержання сполуки формули (І) після фільтрування і промивання розчином гідроксиду натрію, сполуку -І формули (І) якої виділяють у формі твердої речовини після перекристалізації, де:
Ме, - арил, як повинно розумітись, означає фенільну, нафтильну або біфенільну групу,
Ге» - термін "заміщений", що визначає терміни "арил" і "арилалкіл", означає, що ароматична частина цих груп 5ор Може бути заміщена від 1 до З однаковими або різними групами, вибираними з лінійного або розгалуженого ве (С4-Св)алкілу, гідрокси і лінійного або розгалуженого (С.4-Св)алкокси.
Ге) Більш конкретно, воду, яка утворюється під час реакції, видаляють дистиляцією. Переважно використовують реакційний розчинник, що має температуру кипіння вище або яка дорівнює температурі кипіння води, і навіть більш переважно той, що утворює азеотроп з водою, такий як, наприклад, ксилол, толуол, анізол, етилбензол, Тетрахлоретилен, циклогексен або мезитилен.
Переважно, реакцію проводять при нагріванні зі зворотним холодильником толуолу або ксилолу і, більш (Ф, конкретно, при нагріванні зі зворотним холодильником толуолу. ка Переважно одна з груп К або К залученого каталізатора являє собою лінійну або розгалужену (С5-Сід)алкільну групу, а інша являє собою арильну або арилалкільну групу. Більш конкретно, переважним бо каталізатором є каталізатор формули (Міга): х Ко) Е а з Сл 8) де Ка являє собою фенільну групу, незаміщену або заміщену однією або більше лінійною або розгалуженою бо (С.-Св)алкільними групами, п являє собою О або 1, і КА являє собою лінійну (Сз-С-д)алкільну групу.
Переважно, КА являє собою незаміщену або заміщену фенільну групу, більш конкретно незаміщену фенільну групу.
Переважна група КА. являє собою гексильну групу.
Переважним значенням п є 1.
Переважним каталізатором, який використовується у способі за даним винаходом, є бензиламоній гептаноат формули (МІ):
НУ
Ше М а щі а С
Переважно, сполуку формули (МІ) одержують після фільтрування і промивання мінеральним або органічним основним розчином, таким як Маон, кон, Са(ОН)», ЗОН)» або МН, ОН, і більш конкретно розчином гідроксиду натрію.
Цей спосіб представляє конкретний інтерес з наступних причин: - він дозволяє одержати "ендо" сполуку формули (МІ), виключно, у промислових масштабах. Цей результат зовсім дивує, зважаючи на літературу, яка має відношення до такого типу реакції, яка найбільш часто повідомляє про одержання "екзо""ендо" сумішей (Теігапеадгоп, 1966, 22, 3021-3026). Результат є таким завдяки використанню сполуки формули (МІ) як каталізатора реакції замість амоній ацетатів, які в даний момент 2о Використовуються в таких реакціях (ВиїЇ. Зос. Спіт. Рг, 1949, 884-890), - ступінь одержаного перетворення є дуже високою, перевищуючи 97905, на відміну від того, що могло б спостерігатись при використанні оцтової кислоти, для якої ступінь не перевищує 75905.
Сполука формули (І), одержана таким чином, є новою і корисною як проміжна сполука у синтезі агомелатину, в якому її піддають ароматизації, з наступним відновленням і потім піддають зв'язуванню з оцтовим ангідридом. сч
Приклади, вказані нижче, ілюструють винахід, але не обмежують його жодним чином.
Приклад 1: (7-Метокси-3,4-дигідро-1-нафталеніл)ацетонітрил і)
В 670-літровий реактор вміщують 85,0 кг 7-метокси-І-тетралону, 60,3 кг ціанооцтової кислоти і 15,6 кг гептанової кислоти в толуолі у присутності 12,7 кг бензиламіну. Суміш нагрівають зі зворотним холодильником.
Коли весь вихідний субстрат зникає, розчин охолоджують і фільтрують. Одержаний осад промивають толуолом і Ге! зо потім одержаний фільтрат промивають 2М розчином гідроксиду натрію і потім водою до нейтрального стану.
Після видалення розчинника випаровуванням, одержану тверду речовину перекристалізовують з суміші - етанол/вода (80/20), для одержання вказаного у заголовку продукту з виходом 9095 і хімічною чистотою, яка «я перевищує 99905.
Точка плавлення: 48-50260. ісе)
Приклад 2: (7-Метокси-3,4-дигідро-1-нафталеніл)ацетонітрил ї-
В 670-літровий реактор вміщують 85,0 кг 7-метокси-І-тетралону, 60,3 кг ціанооцтової кислоти і 15,6 кг гептанової кислоти в толуолі у присутності 11,0 кг аніліну. Суміш нагрівають зі зворотним холодильником. Коли весь вихідний субстрат зникає, розчин охолоджують і фільтрують. Одержаний осад промивають толуолом і потім « одержаний фільтрат промивають 2М розчином гідроксиду натрію і потім водою до нейтрального стану. Після видалення розчинника випаровуванням, одержану тверду речовину перекристалізовують з суміші етанол/вода 8 с (80/20), для одержання вказаного у заголовку продукту з виходом 8795 і хімічною чистотою, яка перевищує 99965. й Точка плавлення: 48-50960. и?
Claims (7)
- Формула винаходу -І о 1. Спосіб промислового синтезу сполуки формули (І) ОМ (В, (22) ОомМе 3е) пн який відрізняється тим, що 7-метокси-1-тетралон формули (ІМ): 99 о (М) Ф) ОМе Ше з Шин 60 піддають реакції з ціанооцтовою кислотою формули (М): но (М) о бо в умовах, коли воду, що утворилась, видаляють, у присутності каталітичної кількості сполуки формули (МІ):со. в в чн з де К і К, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою лінійну або розгалужену (С3-Ср)алкільну групу, незаміщену або заміщену арильну групу, або незаміщену або заміщену лінійну або розгалужену арил (С.4-Св)алкільну групу, з одержанням сполуки формули (І) після фільтрування і промивання розчином гідроксиду натрію, сполуку 70 формули (І) виділяють у формі твердої речовини після перекристалізації, де: - арил, як повинно розумітись, означає фенільну, нафтильну або біфенільну групу, - термін "заміщений", що визначає терміни "арил" і "арилалкіл", означає, що ароматична частина цих груп може бути заміщена від 1 до З однаковими або різними групами, вибираними з лінійного або розгалуженого (С4-Св)алкілу, гідрокси і лінійного або розгалуженого (С.4-Св)алкокси.
- 2. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що реакцію проводять при нагріванні зі зворотним холодильником толуолу.
- З. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що використовують каталізатор формули (Міг): 7 наго є 0000» в) 2 в те-Мн, ній а де Ка являє собою фенільну групу, незаміщену або заміщену однією або більше лінійною або розгалуженою (С4-Св)алкільними групами, п являє собою 0 або 1, і Ка являє собою лінійну (Сз-С-о)алкільну групу. с
- 4. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що К являє собою гексильну групу. г)
- 5. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що К' являє собою бензильну групу.
- б. Спосіб синтезу сполуки формули (І) за п. 71, який відрізняється тим, що каталізатор, який використовуються, являє собою бензиламоній гептаноат формули (МІ): шен -а (МІВ). б» ШИ Мн тр того, « шій а Ге
- 7. Сполука формули (І), яка являє собою (7-метокси-3,4-дигідро-1-нафталеніл)ацетонітрил, для застосування Ге) як проміжної сполуки в синтезі агомелатину. Зо 8. Спосіб синтезу агомелатину, починаючи зі сполуки формули (І), який відрізняється тим, що сполуку - формули (І) одержують способом синтезу за будь-яким з пп. 1-6 і піддають ароматизації з наступним відновленням, і потім піддають зв'язуванню з оцтовим ангідридом. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних - 70 мікросхем", 2006, М 8, 15.08.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і с науки України. . и? -І (22) (22) їз 50 3е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0401436A FR2866336B1 (fr) | 2004-02-13 | 2004-02-13 | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-3,4-dihydro-1-naphtalenyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA76649C2 true UA76649C2 (en) | 2006-08-15 |
Family
ID=34685016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200501279A UA76649C2 (en) | 2004-02-13 | 2005-02-11 | Method for synthesis of (7-methoxy-3,4-dihydronaphtalenyl) and use thereof in the synthesis of agomelatin |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7479569B2 (uk) |
| EP (1) | EP1564204B1 (uk) |
| JP (1) | JP4192155B2 (uk) |
| KR (1) | KR100682699B1 (uk) |
| CN (1) | CN1293048C (uk) |
| AR (1) | AR048235A1 (uk) |
| AT (1) | ATE382603T1 (uk) |
| AU (1) | AU2005200618B8 (uk) |
| BR (1) | BRPI0501093B1 (uk) |
| CA (1) | CA2495628C (uk) |
| CY (1) | CY1107156T1 (uk) |
| DE (1) | DE602005004044T2 (uk) |
| DK (1) | DK1564204T3 (uk) |
| EA (1) | EA007795B1 (uk) |
| ES (1) | ES2298964T3 (uk) |
| FR (1) | FR2866336B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20063955B (uk) |
| HK (1) | HK1078565A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20080134T3 (uk) |
| MA (1) | MA27515A1 (uk) |
| ME (1) | ME01401B (uk) |
| MX (1) | MXPA05001632A (uk) |
| MY (1) | MY143266A (uk) |
| NO (1) | NO333483B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ538194A (uk) |
| PL (1) | PL1564204T3 (uk) |
| PT (1) | PT1564204E (uk) |
| RS (1) | RS50545B (uk) |
| SG (1) | SG114704A1 (uk) |
| SI (1) | SI1564204T1 (uk) |
| UA (1) | UA76649C2 (uk) |
| WO (1) | WO2005077888A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200501254B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2866334B1 (fr) | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
| FR2889523B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline v de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2889522B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline iv de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| FR2889521B1 (fr) * | 2005-08-03 | 2007-12-28 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline iii de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| WO2007079317A2 (en) * | 2005-12-06 | 2007-07-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Use of sedative hypnotics for treating obesity or maintaining weight loss |
| CN101638376B (zh) | 2008-07-29 | 2011-04-27 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法及其中间体 |
| CN102276492B (zh) | 2010-06-08 | 2013-04-10 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀中间体及其制备方法 |
| EP2580183B1 (en) | 2010-06-10 | 2014-07-23 | Gador S.A. | New process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-ethyl]acetamide |
| CN102060733B (zh) * | 2010-12-06 | 2014-01-29 | 威海迪素制药有限公司 | (7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈的制备方法 |
| WO2013054273A2 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of agomelatine |
| US20140336380A1 (en) | 2011-12-01 | 2014-11-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of agomelatine |
| WO2014001939A1 (en) * | 2012-06-30 | 2014-01-03 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of agomelatine and crystalline form i thereof |
| ITMI20121444A1 (it) | 2012-08-27 | 2014-02-28 | Procos Spa | Processo per la produzione di agomelatine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US432702A (en) * | 1890-07-22 | Car-seat | ||
| US3931188A (en) * | 1974-05-06 | 1976-01-06 | Bristol-Myers Company | 3-Hydroxy-5,6-benzomorphinan derivatives |
| US3992403A (en) * | 1975-05-30 | 1976-11-16 | Schering Corporation | 2-Imidazolines and their use as hypoglycemic agents |
| FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2866334B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (7-methoxy-1-naphtyl) acetonitrile et application a la synthese de l'agomelatine |
-
2004
- 2004-02-13 FR FR0401436A patent/FR2866336B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-02-01 CA CA002495628A patent/CA2495628C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-04 US US11/051,869 patent/US7479569B2/en active Active
- 2005-02-07 MY MYPI20050475A patent/MY143266A/en unknown
- 2005-02-07 SG SG200500678A patent/SG114704A1/en unknown
- 2005-02-10 MX MXPA05001632A patent/MXPA05001632A/es active IP Right Grant
- 2005-02-11 NZ NZ538194A patent/NZ538194A/en unknown
- 2005-02-11 DE DE602005004044T patent/DE602005004044T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-11 PT PT05290309T patent/PT1564204E/pt unknown
- 2005-02-11 NO NO20050738A patent/NO333483B1/no unknown
- 2005-02-11 PL PL05290309T patent/PL1564204T3/pl unknown
- 2005-02-11 AR ARP050100499A patent/AR048235A1/es unknown
- 2005-02-11 DK DK05290309T patent/DK1564204T3/da active
- 2005-02-11 RS RSP-2008/0039A patent/RS50545B/sr unknown
- 2005-02-11 AT AT05290309T patent/ATE382603T1/de active
- 2005-02-11 WO PCT/FR2005/000324 patent/WO2005077888A1/fr active Application Filing
- 2005-02-11 SI SI200530155T patent/SI1564204T1/sl unknown
- 2005-02-11 ZA ZA2005/01254A patent/ZA200501254B/en unknown
- 2005-02-11 MA MA28098A patent/MA27515A1/fr unknown
- 2005-02-11 UA UAA200501279A patent/UA76649C2/uk unknown
- 2005-02-11 ME MEP-2008-946A patent/ME01401B/me unknown
- 2005-02-11 GE GEAP8622A patent/GEP20063955B/en unknown
- 2005-02-11 ES ES05290309T patent/ES2298964T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-11 AU AU2005200618A patent/AU2005200618B8/en not_active Expired
- 2005-02-11 EP EP05290309A patent/EP1564204B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-12 KR KR1020050011750A patent/KR100682699B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-02-14 BR BRPI0501093-4A patent/BRPI0501093B1/pt active IP Right Grant
- 2005-02-14 JP JP2005035755A patent/JP4192155B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2005-02-14 EA EA200500202A patent/EA007795B1/ru unknown
- 2005-02-16 CN CNB2005100077521A patent/CN1293048C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-21 HK HK05110486A patent/HK1078565A1/xx unknown
-
2008
- 2008-01-28 CY CY20081100095T patent/CY1107156T1/el unknown
- 2008-03-25 HR HR20080134T patent/HRP20080134T3/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7999129B2 (en) | Process for the synthesis of (7-methoxy-1-naphthyl) acetonitrile and its application in the synthesis of agomelatine | |
| CN101041629B (zh) | 阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物 | |
| UA76649C2 (en) | Method for synthesis of (7-methoxy-3,4-dihydronaphtalenyl) and use thereof in the synthesis of agomelatin | |
| JP4157529B2 (ja) | （７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルの新規製法及びアゴメラチンの合成におけるその使用 |