[go: up one dir, main page]

NO332919B1 - Diamin-derivater, mellomprodukter ved fremstilling av slike, preparater omfattende slike forbindelser, fremstilling av slike preparater, slike forbindelser for bruk som medikament samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av preparater for forebygging og/eller behandling av sykdom - Google Patents

Diamin-derivater, mellomprodukter ved fremstilling av slike, preparater omfattende slike forbindelser, fremstilling av slike preparater, slike forbindelser for bruk som medikament samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av preparater for forebygging og/eller behandling av sykdom

Info

Publication number
NO332919B1
NO332919B1 NO20035634A NO20035634A NO332919B1 NO 332919 B1 NO332919 B1 NO 332919B1 NO 20035634 A NO20035634 A NO 20035634A NO 20035634 A NO20035634 A NO 20035634A NO 332919 B1 NO332919 B1 NO 332919B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
reference example
group
added
solvent
Prior art date
Application number
NO20035634A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20035634L (no
NO20035634D0 (no
Inventor
Kouichi Uoto
Syozo Kobayashi
Satoshi Komoriya
Tsutomu Nagata
Akiyoshi Mochizuki
Noriyasu Haginoya
Hiroyuki Naito
Toshiharu Ohta
Toshiharu Yoshino
Kenji Yoshikawa
Hideyuki Kanno
Masatoshi Nagamochi
Yumi Nakamoto
Makoto Ono
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27519131&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO332919(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/JP2002/002683 external-priority patent/WO2003000657A1/ja
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of NO20035634D0 publication Critical patent/NO20035634D0/no
Publication of NO20035634L publication Critical patent/NO20035634L/no
Publication of NO332919B1 publication Critical patent/NO332919B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Forbindelse representert ved den generelle formel (1): Q1-Q2-T0-N(R1)-Q3-N(R2)-T1-Q4 (1) hvor R1 og R2 er hydrogenatomer eller lignende; Q1 er en mettet eller umettet, 5- eller 6-leddet syklisk hydrokarbongruppe som kan være substituert eller lignende; Q2 er en enkeltbinding eller lignende; Q3 er en gruppe hvor Q5 er en alkylengruppe som har 1 til 8 karbonatomer eller lignende; og T0 og T1 er karbonylgrupper eller lignende; et salt derav, et solvat derav eller et N-oksyd derav. Forbindelsene er anvendelige som et middel for forebygging og/eller behandling av cerebralt infarkt, cerebralt emboli, myokardialt infarkt, angina pectoris, pulmonalt infarkt, pulmonalt emboli, Buerger's sykdom, dypvene-trombose, disseminert intravaskulært koagulerings-syndrom, trombedannelse etter ventil- eller ledd-erstatning, trombedannelse og reokklusjon etter angioplasti, systemisk inflammatorisk respons-syndrom (SIRS), multippel organ-dysfunksjon-syndrom (MODS), trombedannelse under ekstrakorporeal sirkulasjon eller blodkoagulering etter blodtagning.

Description

TEKNISK OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse diamin-derivater, mellomprodukter ved fremstilling av slike, preparater omfattende slike forbindelser, fremstilling av slike preparater, slike forbindelser for bruk som medikament samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av preparater for forebygging og/eller behandling av sykdom spesielt trombose eller emboli.
KJENT TEKNIKK
WO 00/09480 beskriver sulfonylderivater med FXa-inhiberende effekter.
Ved ustabil angina, cerebralt infarkt, cerebralt emboli, myokardialt infarkt, pulmonalt infarkt, pulmonalt emboli, Buerger's sykdom, dypvene-trombose, disseminert intravaskulært koaguleringssyndrom, trombedannelse etter ventil-erstatning, reokklusjon etter angioplasti og trombedannelse under ekstrakorporeal sirkulasjon, er en hyperkoagulerbar tilstand en kritisk faktor. Det er derfor en etterspørsel etter utvikling av utmerkede antikoaguleringsmidler som har god dose-respons, lang varighet, lav risiko for blødning og lite bivirkninger og rask begynnelse av tilstrekkelige effekter selv ved oral administrering (Thrombosis Research, Vol. 68, s. 507-512, 1992).
Basert på forskningen på antikoaguleringsmidler som virker gjennom forskjellige virkningsmekanismer, er det antatt at FXa-inhibitorer er lovende antikoaguleringsmidler. Et blod-koaguleringsystem omfatter en serie av reaksjoner hvor en stor mengde av trombin blir produsert gjennom en amplifiseringsprosess med multi-trinn enzymreaksjoner for å danne uoppløselig fibrin. I et endogent system aktiverer aktivert faktor IX faktor X på en fosfolipid-membran i nærvær av aktivert faktor VIII og kalsium-ioner etter multi-trinn reaksjoner følgende aktivering av en kontakt-faktor. I et eksogent system aktiverer aktivert faktor VII faktor X i nærvær av en vev-faktor. Mer spesifikt er aktivering av faktor X til FXa i koaguleringsystemet en viktig reaksjon i dannelse av trombin. Den aktiverte faktor X (FXa) dekomponerer begrenset protrombin for å produsere trombin i begge systemer. Siden det produserte trombin aktiverer koaguleringsfaktorer i den øvre strøm, blir dannelse av trombin mer intensivert. Som beskrevet ovenfor, ettersom koaguleringssystemet i den øvre strøm av FXa er delt opp i det endogene system og det eksogene system, kan produksjon av FXa bli tilstrekkelig hemmet ved å hemme enzymer i koaguleringssystemet i den øvre strøm av FXa, som fører til produksjon av trombin. Siden koaguleringssystemet omfatter selv-amplifiserings-reaksjoner, kan hemning av koaguleringssystemet mer effektivt oppnås ved hemning av FXa i den øvre strøm av trombin enn hemning av trombin (Thrombosis Research, Vol. 15, s. 617-629, 1979).
En annen utmerket side ved FXa-inhibitorer er stor forskjell mellom en effektiv dose i en trombose-modell og en dose som forlenger blødningstiden i en eksperimentell hemorragisk modell. Fra dette eksperimentelle resultat er FXa-inhibitorer betraktet å være antikoaguleringsmidler som har lav risiko for blødning.
Forskjellige forbindelser er rapportert som FXa-inhibitorer. Det er kjent at antitrombin III og antitrombin lll-avhengige pentasakkarider generelt ikke kan hemme protrombinase-komplekser som spiller en praktisk rolle i trombedannelse i en levende kropp (Thrombosis Research, Vol. 68, s. 507-512, 1992; Journal of Clinical Investigation, Vol. 71, s. 1383-1389, 1983; Mebio, Vol. 14, August-nummeret, s. 92-97). I tillegg viser de ikke effektivitet ved oral administrering. Tick antikoagulerende peptid (TAP) (Science, Vol. 248, s. 593-596, 1990) og antistasin (AST) (Journal of Biological Chemistry, Vol. 263, s. 10162-10167, 1988) isolert fra midd eller igler, som er blodsugere hemmer også FXa og viser anti-trombotiske effekter mot venetrombose og arteriell trombose. Imidlertid er disse forbindelsene høymolekylære peptider og utilgjengelige for oral administrering. Som beskrevet ovenfor er utvikling av antitrombin lll-uavhengige lav-molekylære FXa inhibitorer som direkte hemmer koaguleringsfaktorer, utført.
Det er derfor et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny forbindelse som har en sterk FXa-hemmende effekt og oppviser en anti-trombotisk effekt raskt, tilstrekkelig og vedvarende ved oral administrering.
BESKRIVELSE AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Foreliggende oppfinnere har undersøkt syntese og farmakologiske effekter av nye FXa-inhibitorer. Som et resultat er diaminderivater, salter derav og solvater og N-oksyder derav, som viser sterk FXa-hemmende effekt og antikoagulerende effekt, funnet. Det er også funnet at disse forbindelser raskt, vedvarende og sterkt hemmer FXa og viser sterk antikoagulerende effekt og anti-trombotisk effekt ved oral administrering og således er anvendelige som profylaktiske og behandlende midler for forskjellige sykdommer basert på tromboembolisme, hvilket således fører til fullføring av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse representert ved den generelle formel (1):
som er beskrevet i krav 1;
et salt derav, et solvat derav eller et N-oksyd derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en medisin, et middel for forebygging og/eller behandling av trombose eller emboli og et middel for forebygging og/eller behandling av cerebralt infarkt, cerebralt emboli, myokardialt infarkt, angina pectoris, pulmonalt infarkt, pulmonalt emboli, Buerger's sykdom, dyp vene-trombose, disseminert intravaskulær koagulerings-syndrom, trombedannelse etter ventil- eller ledd-erstatning, trombedannelse og reokklusjon etter angioplasti, systemisk inflammatorisk respons-syndrom (SIRS), multippelt organ-dysfunksjonssyndrom (MODS), trombedannelse under ekstrakorporeal sirkulasjon eller blodstørkning etter blod-tagning, som hver omfatter forbindelsen representert ved den generelle formel (1), saltet derav, solvatet derav eller N-oksydet derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et mellomprodukt anvendelig for fremstilling av forbindelsen representert ved den generelle formel (1).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre anvendelse av forbindelsen representert ved den generelle formel (1), saltet derav, solvatet derav eller N-oksydet derav for fremstilling av en medisin.
En metode for behandling av trombose eller emboli, som omfatter administrering av en effektiv mengde av forbindelsen representert ved den generelle formel (1), saltet derav, solvatet derav eller N-oksydet derav er også beskervet.
BESTE METODE FOR Å UTFØRE OPPFINNELSEN
Substituenter på diaminderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved den generelle formel (1) vil bli beskrevet nedenfor.
<På gruppe Q<4>>
Gruppen Q<4>betyr fenyl, 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-bromfenyl, 4-etynylfenyl, 3-klorfenyl, 3-fluorfenyl, 3-bromfenyl, 3-etynylfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 4-klor-3-fluorfenyl, 4-klor-2-fluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 4-brom-2-fluorfenyl, 2-brom-4-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,4-dibromfenyl, 4-klor-3-metylfenyl, 4-fluor-3-metylfenyl, 4-brom-3-metylfenyl, 4-klor-2-metylfenyl, 4-fluor-2-metylfenyl, 4-brom-2-metylfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,4-dibromfenyl, 2-pyridyl, 3- pyridyl, 4-pyridyl, 4-klor-2-pyridyl, 4-fluor-2-pyridyl, 4-brom-2-pyridyl, 4- etynyl-2-pyridyl, 4-klor-3-pyridyl, 4-fluor-3-pyridyl, 4-brom-3-pyridyl, 4-etynyl-3-pyridyl, 5-klor-2-pyridyl, 5-fluor-2-pyridyl, 5-brom-2-pyridyl, 5-etnyl-2-pyridyl, 4-klor-5-fluor-2-pyridyl, 5-klor-4-fluor-2-pyridyl, 5-klor-3-pyridyl, 5-fluor-3-pyridyl, 5-brom-3-pyridyl, 5-etynyl-3-pyridyl, 6-klor-3-pyridazinyl, 6-fluor-3-pyridazinyl, 6-brom-3-pyridazinyl, 6-etynyl-3-pyridazinyl, 4-klor-2-tienyl, 4-fluor-2-tienyl, 4-brom-2-tienyl, 4-etynyl-2-tienyl, 4-klor-2-pyrrolyl, 4-fluor-2-pyrrolyl, 4-brom-2-pyrrolyl, 4-etynyl-2-pyrrolyl, 4-klor-2-furyl, 4-fluor-2-furyl, 4-brom-2-furyl, 4-etynyl-2-furyl, 5-klor-2-tienyl, 5-fluor-2-tienyl, 5-brom-2-tienyl, 5-etynyl-2-tienyl, 5-klor-2-tiazolyl, 5-fluor-2-tiazolyl, 5-brom-2-tiazolyl, 5-etynyl-2-tiazolyl, 5-klor-2-oksazolyl, 5-fluor-2-oksazolyl, 5-brom-2-oksazolyl eller 5-etynyl-2-oksazolyl;
<På gruppe Q<1>>
Ved foreliggende oppfinnelse betyr Q<1>en mettet eller umettet, bicyklisk eller tricyklisk kondensert heterocyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående av 5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl, 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl, S-cyklopropyM.S.ej-tetrahydrotiazolo^^-clpyridin^-yl, 5-karboksymetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl, 5-butyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl, 5-(4-pyridyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl, 5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-c]pyridin-2-yl, 6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridin-2-yl, 5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo[5,4-c] pyridin-2-yl, 5-metyl-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-yl, 5,7-dihydro-6-metylpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl, 5,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-d] pyridazin-2-yl, 5,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo[4,5-d]pyridazin-2-yl, 5-dimetylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]tiazol-2-yl, 5-(4-pyridyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl og 6,7-dihydro-4H-pyrano[4,3-d]tiazol-2-yl grupper.
<På gruppe Q<2>>
Gruppen Q<2>betyr en enkeltbinding.
Tilfellet hvor Q<2>er en enkeltbinding i den ovenfor beskrevne kombinasjon betyr at den generelle formel (1): hvor R<1>, R<2>, Q\ Q<2>, Q<3,>Q<4>, T° og T<1>har samme betydninger som definert ovenfor, får den følgende generelle formel (1'):
hvor Q<1>, R<1>,R<2>,Q<3>,Q<4>, T° ogT<1>har samme betydninger som definert ovenfor.
<På gruppe Q<3>>
Gruppen Q<3>representerer den følgende gruppe:
hvor Q<5>betyr en alkylengruppe med 4 karbonatomer, R<3>er et hydrogenatom og R4 er en N,N-dialkylkarbamoylgruppe med to lineære, forgrenede eller sykliske C1-C6 alkylgrupper.
Denne cykliske hydrokarbongruppe eller heterocykliske gruppe kan ha både cis- og trans-strukturer i relasjonen mellom stilling 1 og stilling 2. Både cis-form og trans-form er foretrukket for den 6- eller 7-leddede ring.
Eksempler på N,N-dialkylkarbamoylgruppen omfatter en karbamoylgruppe substituert med 2 lineære, forgrenede eller cykliske C1-C6alkylgrupper og eksempler omfatter en N,N-dimetylkarbamoylgruppe, N,N-dietylkarbamoylgruppe, N-etyl-N-metylkarbamoylgruppe, N-isopropyl-N-metylkarbamoylgruppe og lignende.
Som spesifikk foretrukne eksempler på R4 kan nevnes N,N-dimetylkarbamoylgruppe, N,N-dietylkarbamoylgruppe, N-etyl-N-metylkarbamoylgruppe, N-isopropyl-N-metylkarbamoylgruppe, N-metyl-N-
propylkarbamoylgruppe.
<På gruppe T°>
Gruppen T° representerer en karbonylgruppe eller tiokarbonylgruppe, hvor karbonylgruppen er foretrukket.
<På gruppe T<1>>
Gruppen T<1>representerer gruppen -C(=0)-C(=0)-N(R)-, gruppen - C(=S)-C(=0)-N(R)-, gruppen -C(=0)-C(=S)-N(R)-, gruppen -C(=S)-C(=S)-N(R)-, hvor R' betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe.
Alkylgruppen i R' betyr en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer og eksempler omfatter metyl, etyl og lignende. Alkoksy-gruppen betyr en lineær, forgrenet eller cyklisk alkoksygruppe som har 1 til 6 karbonatomer og eksempler omfatter metoksy, etoksy og lignende.
<På gruppe R<1>og gruppe R<2>>
R<1>og R2 er, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe, fortrinnsvis et hydrogenatom eller en alkylgruppe, mer foretrukket et hydrogenatom.
I R<1>og R2 betyr alkylgruppen en lineær, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer og eksempler omfatter metyl, etyl og lignende. Alkoksy-gruppen betyr en lineær, forgrenet eller cyklisk alkoksygruppe som har 1 til 6 karbonatomer og eksempler omfatter metoksy, etoksy og lignende. R<1>og R<2>er fortrinnsvis, uavhengig av hverandre, et hydrogenatom eller en alkylgruppe, mer foretrukket er begge hydrogenatomer.
Stereoisomerer eller optiske isomerer avledet fra et asymmetrisk karbonatom kan være til stede i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved den generelle formel (1). Imidlertid er disse stereoisomerer, optiske isomerer og blandinger derav alle omfattet av foreliggende oppfinnelse. Ingen spesiell begrensning gjelder for salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse representert ved den generelle formel (1) så lenge de er farmasøytisk akseptable salter. Imidlertid omfatter spesifikke eksempler mineralsyresalter så som hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, fosfater, nitrater og sulfater; benzoater; organiske sulfonater så som metansulfonater, 2-hydroksyetansulfonater og p-toluensulfonater; og organiske karboksylater så som acetater, propanoater, oksalater, malonater, succinater, glutarater, adipater, tartrater, maleater, malater og mandelater. I tilfellet hvor forbindelsene representert ved den generelle formel (1) har en sur gruppe, kan de være salter av alkalimetall-ioner eller jordalkalimetall-ioner. Ingen spesiell begrensning gjelder for solvatene derav så lengde de er farmasøytisk akseptable solvater. Som spesifikke eksempler kan imidlertid nevnes hydrater og solvater med etanol. Når et nitrogenatom er til stede i den generelle formel (1), kan en slik forbindelse omdannes til et N-oksyd derav.
Som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er foretrukket forbindelsene beskrevet i de følgende Eksempler og salter derav så vel som de følgende forbindelser og salter derav. 1) N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1 S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbotioyl]amino}-cykloheksyl)etandiamid; 2) N1-((1 S,2R,4S)-4-(1 -azetidinylkarbonyl)-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)-N<2->(5-klorpyridin-2-yl)etandiamid; 3) N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->[(1 S,2R,4S)-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-4-(1-pyrrolidinylkarbonyl)cykloheksyl]-etandiamid; 4) N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->[(1 S,2R,4S)-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-4-(1-piperidinylkarbonyl)cykloheksyl]-etandiamid; 5) N<1->{(1R,2S,5S)-2-({2-[(6-klorpyridazin-3-yl)amino]-2-oksoetantioyl}amino)-5-[(dimetylamino)-karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c] pyrid in-2-karboksa mid; 6) N-[(1R,2S,5S)-5-[(Dimetylamino)ka^^ oksoetantioyl}amino)-cykloheksyl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid; 7) N<1->(4-klotriazol-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5^metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamid; 8) N<1->((1S,2R>4S)-4-[(Dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5>6>7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)-N<2->(3-fluorfenyl)-etandiamid; 9) N<1->((1S,2R>4S)-4-[(Dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5>6>7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)-N<2->fenyletandiamid; 10) N<1->((1S,2R>4S)-4-[(Dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4>5,6>7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)-N<2->(pyridin-2-yl)-etandiamid; 11) N<1->(5-klor-2-furyl)-N<2->((1 S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4>5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamid; 12) N<1->(5-klorxazol-2-yl)-N<2->((1 S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamid;
Fremstillingsprosessen for diaminderivater (1) ifølge foreliggende oppfinnelse vil bli beskrevet nedenfor.
[Fremstillingsmetode 1] (Referanse)
En forbindelse representert ved den generelle formel (1), et salt derav, et solvat derav eller et N-oksyd derav kan fremstilles i henhold til for eksempel den følgende prosess:
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, R<1>og R2 har samme betydninger som definert ovenfor og T<1>representerer en karbonylgruppe.
Et blandet syreanhydrid, syrehalogenid, aktivert ester eller lignende, som er avledet fra karboksylsyre (3), kan omsettes med diamin (2), hvilket gir forbindelse (4). Den resulterende forbindelse (4) kan omsettes med karboksylsyren (5) under samme betingelser, hvilket gir forbindelse (1). I reaksjonstrinnene ovenfor kan reagenser og betingelser, som generelt blir anvendt i peptidsyntese, anvendes. Det blandede syreanhydrid kan fremstilles ved for eksempel omsetning av et klorformiat så som etylklorformiat eller isobutylklorformiat med karboksylsyren (3) i nærvær av en base. Syrehalogenidet kan fremstilles ved behandling av karboksylsyren (3) med et syrehalogenid så som tionylklorid eller oksalylklorid. Den aktiverte ester omfatter forskjellige typer av estere. En slik ester kan fremstilles ved for eksempel omsetning av en fenol så som p-nitrofenol, N-hydroksybenzotriazol eller N-hydroksysuccinimid med karboksylsyren (3) ved anvendelse av et kondenseringsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid. Den aktiverte ester kan også fremstilles ved omsetning av karboksylsyren (3) med pentafluorfenyl- trifluoracetat eller lignende, omsetning av karboksylsyren (3) med 1-benzotriazolyloksytripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfitt, omsetning av karboksylsyren (3) med dietyl-cyanofosfonat (Shioiri-metode), omsetning av karboksylsyren (3) med trifenylfosfin og 2,2-dipyridyl-disulfid (Mukaiyamen-metode) eller lignende. Det således oppnådde blandede syreanhydrid, syrehalogenid eller aktivert ester av karboksylsyren (3) kan omsettes med diaminet (2) ved -78°C til 150°C i nærvær av en passende base i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (4). Den således oppnådde forbindelse (4) kan omsettes med et blandet syreanhydrid, syrehalogenid eller aktivert ester av karboksylsyren (5) under samme betingelser, hvilket gir forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse. Reagensene og reaksjonsbetingelsene ved omsetningen av forbindelse (4) med karboksylsyren (5) er lik de for omsetningen av diaminet (2) med karboksylsyren (3).
Spesifikke eksempler på basen anvendt i hver av ovennevnte trinn, kan være karbonater av alkalimetaller eller jordalkalimetaller, så som natriumkarbonat og kaliumkarbonat, alkalimetallalkoksyder så som natriumetoksyd og kaliumbutoksyd, alkalimetallhydroksyder så som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd og hydrider av alkalimetaller eller jordalkalimetaller, så som natriumhydrid og kaliumhydrid; organiske metall-baser eksemplifisert ved alkyllitium så som n-butyllitium og dialkylaminolitium så som litium-diisopropylamid; organiske metall-baser eksemplifisert ved bis(silyl)amin, så som litium-bis(trimetylsilyl)amid; og organiske baser så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
Eksempler på det inerte løsningsmiddel anvendt i denne reaksjonen omfatter alkylhalogenid-type løsningsmidler så som diklormetan, kloroform og karbontetraklorid, eteriske løsningsmidler så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og dioksan, aromatiske løsningsmidler så som benzen og toluen og amid-løsningsmidler så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og N-metylpyrrolidin-2-on. I tillegg til disse løsningsmidler kan et sulfoksyd-løsningsmiddel så som dimetylsulfoksyd eller sulfolan, et keton-løsningsmiddel så som aceton eller metyletylketon eller lignende anvendes i noen tilfeller.
[Fremstillingsmetode 2] (Referanse)
Forbindelse (1) kan også fremstilles i henhold til den følgende prosess:
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, R<1>og R2 har samme betydninger som definert ovenfor, T<1>representerer en karbonylgruppe, Boe representerer en tert-butoksykarbonylgruppe og Boc-ON representerer et 2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenylacetonitril.
Som beskrevet ovenfor blir diaminet (2) behandlet med Boc-ON (6) for å fremstille forbindelse (7) hvor én av 2 aminogrupper er beskyttet med en tert-butoksykarbonylgruppe. Den resulterende forbindelse (7) reagerer med karboksylsyren (5) og gir forbindelse (8). Forbindelse (8) blir suksessivt behandlet med en syre, hvilket gir forbindelse (9). Forbindelse (9) omsettes deretter med karboksylsyren (3), hvilket gir forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse. Forbindelse (7) kan fremstilles ved en reaksjon ved -10°C til 40°C i nærvær av trietylamin i et løsningsmiddel så som diklormetan. Omsetning av forbindelse (7) med blandet syreanhydrid, syrehalogenid eller aktivert ester av karboksylsyren (5) blir utført ved anvendelse av samme reagenser og reaksjonsbetingelser som de beskrevet i Fremstillingsmetode 1, hvorved forbindelse (8) kan fremstilles. Den resulterende forbindelse (8) blir behandlet med trifluoreddiksyre eller lignende ved -20°C til 70°C, hvorved aminet (9) kan fremstilles. Ved omsetningen av det resulterende amin (9) med karboksylsyren (3), kan samme reagenser og betingelser som de beskrevet i Fremstillingsmetode 1 anvendes.
Tert-butoksykarbonylgruppen i forbindelse (7) kan erstattes av andre amino-beskyttelsesgrupper. I dette tilfellet blir reagens (6) også byttet til andre reagenser, og reaksjonsbetingelser og lignende i henhold til reagensene må anvendes. Som eksempler på andre beskyttelsesgrupper for aminogrupper, kan nevnes alkanoylgrupper så som en acetylgruppe, alkoksykarbonylgrupper så som metoksykarbonyl- og etoksykarbonylgrupper, arylmetoksykarbonylgrupper så som benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl og p- eller o-nitrobenzyloksy-karbonylgrupper, arylmetylgrupper så som benzyl og trifenylmetylgrupper, aroylgrupper så som en benzoylgruppe og arylsulfonylgrupper så som 2,4-dinitro-benzensulfonyl og o-nitrobenzen-sulfonylgrupper. Disse beskyttelsesgrupper kan velges for anvendelse i henhold til naturen og lignende til forbindelsen i hvilken aminogruppe skal beskyttes. For fjerning av en slik beskyttelsesgruppe, kan reagenser og betingelser anvendes i henhold til beskyttelsesgruppen.
[Fremstillingsmetode 3] (Referanse)
Forbindelse (1) kan fremstilles ved omsetning av diaminet (2) med sulfonylhalogenidet (10) og deretter kondensering av reaksjonsproduktet med karboksylsyren (5).
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, R<1>og R2 har samme betydninger som definert ovenfor, T<1>representerer en sulfonylgruppe og X representerer et halogenatom.
Diaminet (2) omsettes med sulfonylhalogenidet (10) ved
-10°C til 30°C i nærvær av en base så som trietylamin i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (4). Det inerte løsningsmidlet og basen kan hensiktsmessig velges for anvendelse fra de beskrevet i Fremstillingsmetode 1. Den resulterende forbindelse (4) blir kondensert med karboksylsyren (5) ved anvendelse av reagensene og betingelsene beskrevet i Fremstillingsmetode 1, hvorved forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles. Sulfonylhalogenidet (10) kan syntetiseres i en passende base i henhold til ålment kjente fremgangsmåter (WO96/10022, WO00/09480) eller en fremgangsmåte i henhold til den.
[Fremstillingsmetode 4] (Referanse)
Forbindelse (1) kan også fremstilles i henhold til den følgende prosess:
hvor Q\ Q<2>, Q<3>, Q<4>,R<1>,R<2>og X har samme betydninger som definert ovenfor og T<1>representerer en sulfonylgruppe.
Mer spesifikt kan aminet (9) omsettes med sulfonylhalogenidet (10) ved -10°C til 30°C i nærvær av en base i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (1). Det inert løsningsmidlet og basen kan hensiktsmessig være valgt for anvendelse fra de beskrevet i Fremstillingsmetode 1.
[Fremstillingsmetode 5]
I forbindelsene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse, er geometriske isomerer av trans-form og cis-form i relasjonen mellom stilling 1 og stilling 2 til stede når Q<3>er den følgende gruppe:
hvor R<3>, R4 og Q<5>har samme betydninger som definert ovenfor og tallene 1 og 2 angir stillinger.
Framstillingsprosessene for slike forbindelser (1) som har trans-form og cis-form vil bli beskrevet nedenfor.
<Fremstillingsmetode for trans-form>
hvor Q<5>, R3 og R<4>har samme betydninger som definert ovenfor.
Som et eksempel på fremstilling av trans-diol (12a) fra cyklisk alken (11), er omdannelse fra for eksempel cykloheksen til trans-cykloheksandiol (Organic Synthesis, 1995, Vol. Ill, s. 217) kjent. Som et eksempel på fremstilling av trans-diamin (2a) fra trans-diol (12a) er omdannelse fra trans-cyklopentandiol til trans-cyklopentandiamin (WO98/30574) angitt. Trans-diamin (2a) kan fremstilles fra cyklisk alken (11) i henhold til disse rapporter.
Trans-diamin (2a) fremstilt i henhold til den ovenfor beskrevne prosess kan omdannes til trans-forbindelse (1) ved hvilken som helst av de ovenfor beskrevne Fremstillingsmetoder 1 til 4.
<Fremstillingsmetode for cis-form>
hvor Q<5>, R3 og R<4>har samme betydninger som definert ovenfor og tall.
Som et eksempel på fremstilling av cis-diol (12b) fra cyklisk alken (11), er omdannelse fra cykloheksen til cis-cykloheksandiol (J. Org. Chem., 1998, Vol. 63, s. 6094) og lignende kjent. Som et eksempel på fremstilling av cis-diamin (2b) fra cis-diol (12a) er omdannelse fra cis-cyklopentandiol til cis-cyklopentandiamin (WO98/30574) og lignende angitt. Cis-diamin (2b) kan fremstilles fra cyklisk alken (11) i henhold til disse rapporter.
Cis-diamin (2b) fremstilt i henhold til den ovenfor beskrevne prosess kan omdannes til cis-forbindelse (1) ved hvilken som helst av de ovenfor beskrevne Fremstillingsmetoder 1 til 4.
[Fremstillingsmetode 6]
Som beskrevet ovenfor kan enten cis-form eller trans-form dannet i Q<3>være til stede i forbindelsene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse og geometriske isomerer er således til stede. Videre kan optiske isomerer være til stede i de respektive geometriske isomerer. Fremstillingsprosessen for en optisk aktiv substans vil bli beskrevet nedenfor.
hvor Q<5>, R<1>, R<2>, R3 og R<4>har samme betydninger som definert ovenfor og R<50>representerer en beskyttelsesgruppe for aminogruppen.
Med hensyn til fremstillingsprosessen for optisk aktivt aminoalkohol-derivat (15) av 1,2-trans-form, er for eksempel fremstillingsprosessen for optisk aktiv 1,2-trans-2-aminocyklopentanol fra cyklopentenoksyd eller fremstillingsprosessen for optisk aktiv 1,2-trans-2-aminocykloheksanol fra cykloheksenoksyd kjent (Tetrahedron: Asymmetry, 1996, Vol. 7, s. 843; J. Org. Chem., 1985, Vol. 50, s. 4154; J. Med. Chem., 1998, Vol. 41, s. 38). Når aminogruppen i optisk aktivt aminoalkohol-derivat (15) fremstilt ved en slik allerede kjent prosess eller ved anvendelse av en slik fremgangsmåte reagerer med et passende beskyttelsesreagens, kan forbindelse (16) produseres. Som en beskyttelsesgruppe svarende til R<50>i forbindelse (16), er foretrukket, blant de vanlige acyl-type beskyttelsesgrupper, en alkoksykarbonylgruppe så som metoksykarbonyl, etoksy karbonyl, tert-butoksykarbonyl og lignende, en arylmetoksykarbonylgruppe så som benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, p- eller o-nitrobenzyloksy-karbonyl og lignende eller en arylsulfonylgruppe så som 2,4-dinitrobenzensulfonyl, o-nitrobenzensulfonyl og lignende. Når aminogruppen er beskyttet med for eksempel en tert-butoksykarbonylgruppe, kan aminoalkohol-derivatet (15) reagere med di-tert-butyl-dikarbonatet ved -78°C til 50°C i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (16). Det inerte løsningsmidlet kan hensiktsmessig være valgt for anvendelse fra de beskrevet i Fremstillingsmetode 1.
Forbindelse (16) kan omsettes med metansulfonylklorid ved -78°C til 50°C i nærvær av en base i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (17). Det inerte løsningsmidlet kan hensiktsmessig være valgt for anvendelse fra de beskrevet i Fremstillingsmetode 1. Som basen er foretrukket en organisk base så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) og lignende.
Forbindelse (17) kan omsettes med natriumazid ved -10°C til 150°C i et passende løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (18). Som løsningsmidlet er et amid-løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metylpyrrolidin-2-on, et alkoholisk løsningsmiddel så som metanol eller etanol, et eterisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller dioksan, et benzenoid løsningsmiddel så som toluen, et karbonhalogenid så som diklormetan, kloroform eller karbontetraklorid, aceton, dimetylsulfoksyd eller et blandet løsningsmiddel av et slikt løsningsmiddel med vann, egnet.
Som en fremgangsmåte for omdannelse av azid-derivatet (18) til forbindelse (7a), finnes mange prosesser så som en fremgangsmåte med hydrogenering med en palladium-katalysator, Raney-nikkel-katalysator eller platina-katalysator, en reaksjon ved anvendelse av et reduksjonsmiddel så som litiumaluminiumhydrid, natrium-borhydrid eller sink-borhydrid, en reaksjon ved anvendelse av sink i nærvær av nikkelklorid eller koboltklorid, en reaksjon ved anvendelse av trifenylfosfin og lignende. Egnede reaksjonsbetingelser kan velges i henhold til typen av forbindelsen. For eksempel blir et azidderivat (18) hydrogenert ved en temperatur på -10°C til 70°C ved anvendelse av 1 til 20% palladium-karbon som katalysator i et passende løsningsmiddel, hvorved forbindelse (7a) kan fremstilles. Hydrogentrykket kan være hevet over atmosfærisk trykk. Som løsningsmidlet er et alkoholisk løsningsmiddel så som metanol eller etanol, et eterisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller dioksan, et amid-løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metylpyrrolidin-2-on, et ester-løsningsmiddel så som etylacetat, eddiksyre, saltsyre, vann, et blandet løsningsmiddel derav og lignende, egnet.
Optisk aktivt amin (7a) fremstilt i henhold til den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan omdannes til optisk aktiv forbindelse (1) i henhold til den ovenfor beskrevne Fremstillingsmetode 2. Antipode (1) av optisk aktiv substans (1) oppnådd fra optisk aktivt amin (7a) kan også fremstilles i henhold til en lignende prosess.
Optisk aktiv forbindelse (1) kan fremstilles ved separering av racemisk
forbindelse (1) gjennom en kolonne sammensatt av en optisk aktiv bærer. Det er også mulig å separere mellomprodukt (2), (4), (7), (8) eller (9) for fremstilling av racemisk forbindelse (1) gjennom en kolonne sammensatt av en optisk aktiv
bærer for å isolere optisk aktivt mellomprodukt (2), (4), (7), (8) eller (9) og deretter fremstille optisk aktiv forbindelse (1) i henhold til hvilken som helst av Fremstillingsmetoder 1 til 4. Som en fremgangsmåte for å isolere optisk aktiv forbindelse (1), kan optisk aktivt mellomprodukt (2), (4), (7), (8) eller (9), en fremgangsmåte med fraksjonert krystallisering av et salt med en optisk aktiv karboksylsyre eller en fremgangsmåte med fraksjonert krystallisering av et salt med en optisk aktiv base alternativt anvendes.
[Fremstillingsmetode 7] /Referanse)
For forbindelsene (1) vil en fremstillingsmetode for forbindelse (1c) inneholdende heteroatom(er) i gruppen Q<3>bli beskrevet nedenfor i detalj.
En forbindelse representert ved den generelle formel (1c), et salt derav, et solvat derav eller et N-oksyd derav kan fremstilles i henhold til for eksempel den følgende prosess:
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, R<3>ogR<4>har samme betydninger som definert ovenfor, T<1>representerer en karbonylgruppe og m og n er uavhengig 0 eller et heltall 1-3 og A betyr et oksygenatom, nitrogenatom, svovelatom, -SO-, SO2-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- eller -SO2-NH-..
Et blandet syreanhydrid, syrehalogenid, aktivert ester eller lignende, som er avledet fra karboksylsyren (3), kan omsettes med forbindelse (2c), hvilket gir forbindelse (4c). Den resulterende forbindelse (4c) kan omsettes med karboksylsyren (5) under samme betingelser, hvilket gir forbindelse (1c) ifølge foreliggende oppfinnelse.
I reaksjonstrinnene ovenfor, kan reagenser og betingelser, som generelt blir anvendt i peptidsyntese, anvendes. Det blandede syreanhydrid kan fremstilles ved for eksempel omsetning av et klorformiat så som etylklorformiat eller isobutylklorformiat med karboksylsyren (3) i nærvær av en base. Syrehalogenidet kan fremstilles ved behandling av karboksylsyre (3) med et syrehalogenid så som tionylklorid eller oksalylklorid. Den aktiverte ester omfatter forskjellige typer av estere. En slik ester kan fremstilles ved for eksempel omsetning av en fenol så som p-nitrofenol, N-hydroksybenzotriazol eller N-hydroksysuccinimid med karboksylsyren (3) ved anvendelse av et kondenseringsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (DCC) eller 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid. Den aktiverte ester kan også fremstilles ved omsetning av karboksylsyren (3) med pentafluorfenyl-trifluoracetat eller lignende, omsetning av karboksylsyren (3) med 1-benzotriazolyloksy-tripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfitt, omsetning av karboksylsyren (3) med dietyl-cyanofosfonat (Shioiri-metode), omsetning av karboksylsyren (3) med trifenylfosfin og 2,2-dipyridyl-disulfid (Mukaiyamen-metode) eller lignende. Det således oppnådde blandede syreanhydrid, syrehalogenid eller aktiverte ester av karboksylsyren (3) kan omsettes med forbindelse (2c) ved en temperatur under avkjøling til en temperatur under oppvarmning i nærvær av en passende base i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (4c). Således oppnådd forbindelse (4c) kan omsettes med et blandet syreanhydrid, syrehalogenid eller aktivert ester av karboksylsyren (5) under samme betingelser, hvilket gir forbindelse (1c) ifølge foreliggende oppfinnelse. Reagensene og reaksjonsbetingelsene ved reaksjonen av forbindelse (4C) med karboksylsyre (5) er lik de for reaksjonen av diamin (2c) med karboksylsyren (3).
Som spesifikke eksempler på basen anvendt i hvert av trinnene ovenfor, kan nevnes karbonater av alkalimetaller eller jordalkalimetaller, så som natriumkarbonat og kaliumkarbonat, alkalimetallalkoksyder så som natriumetoksyd og kaliumbutoksyd, alkalimetallhydroksyder så som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd og hydrider av alkalimetaller, så som natriumhydrid og kaliumhydrid; organiske metall-baser eksemplifisert ved alkyllitium så som n-butyllitium og organiske metall-baser eksemplifisert ved dialkylaminolitium så som litiumdiisopropylamid; organiske metall-baser av bis(silyl)amin, så som litium-bis(trimetylsilyl)amid; og organiske baser så som pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) eller lignende.
Eksempler på det inerte løsningsmidlet anvendt i denne reaksjonen omfatter alkylhalogenid-type løsningsmidler så som metylenklorid og kloroform, eteriske løsningsmidler så som tetrahydrofuran og 1,4-dioksan, aromatiske løsningsmidler så som benzen og toluen og amid-løsningsmidler så som N,N-dimetylformamid. I tillegg til disse løsningsmidler kan i noen tilfeller et sulfoksyd-løsningsmiddel så som dimetylsulfoksyd, et keton-løsningsmiddel så som aceton eller lignende anvendes.
I det ovenfor beskrevne fremstillingstrinn kan prosesser så som binding og fjerning av en beskyttelsesgruppe og omdannelse av en funksjonell gruppe hensiktsmessig anvendes, for derved å fremstille forbindelse (1c).
Som beskyttelsesgruppe for aminogruppen er det bare nødvendig å anvende en beskyttelsesgruppe, som generelt blir anvendt som en beskyttelsesgruppe for aminogruppe i synteser av organiske forbindelser, spesielt peptidsyntese. Som eksempler kan nevnes alkoksykarbonylgrupper så som tert-butoksykarbonyl, metoksykarbonyl og etoksy karbonyl, arylmetoksykarbonylgrupper så som benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl og p- eller o-nitrobenzyloksykarbonyl, arylmetylgrupper så som benzyl, 4-metoksybenzyl og trifenylmetyl, alkanoylgrupper så som formyl og acetyl, aroylgrupper så som en benzoylgruppe og arylsulfonylgrupper så som 2,4-dinitrobenzensulfonyl og o-
nitrobenzen-sulfonyl.
Som beskyttelsesgrupper! for hydroksylgrupper er det bare nødvendig å anvende en beskyttelsesgruppe for hydroksylgruppen, som generelt blir anvendt i synteser av organiske forbindelser. Som eksempler kan nevnes alkoksymetylgrupper så som en metoksymetylgruppe, arylmetylgrupper så som benzyl, 4-metoksybenzyl, trifenylmetyl, alkanoylgrupper så som en acetylgruppe, aroylgrupper så som en benzoylgruppe og en tert-butyldifenylsilyloksygruppe. En karboksylgruppe kan beskyttes som en ester med en alkylgruppe så som en metylgruppe, etylgruppe, tert-butylgruppe eller en arylmetylgruppe så som en benzylgruppe. Binding og fjerning av beskyttelsesgruppen kan utføres i henhold til en metode kjent perse på området.
Forbindelse (1c) (Referanse) kan omdannes til forskjellige derivater ved omdannelse av dens funksjonelle gruppe. For eksempel kan en forbindelse hvor A er et nitrogenatom som ikke har noen substituent, omdannes til en amidforbindelse ved acylering ved anvendelse av et blandet syreanhydrid, syrehalogenid, aktivert ester eller lignende i henhold til vanlige organisk-kjemiske metoder, en sulfonamidforbindelse ved omsetning med et sulfonylhalogenid, en N-alkylforbindelse ved omsetning med et alkylhalogenid, en N-arylforbindelse ved omsetning med et arylhalogenid eller en karbamat-forbindelse ved omsetning med et isocyanat. Forbindelsen hvor A er et nitrogenatom som ikke har noen substituent kan fremstilles ved for eksempel behandling av forbindelse (1c) fremstilt fra diamin (2c), hvor A er beskyttet med tert-butoksykarbonyl i henhold til Fremstillingsmetode 7, med en syre.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse således fremstilt kan isoleres og renses ved ålment kjente metoder, for eksempel ekstraksjon, utfelling, fraksjonert kromatografi, fraksjonert krystallisering, omkrystallisering, etc. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes til ønskede salter i henhold til vanlige salt-dannings-reaksjoner.
Optiske isomerer avledet fra et asymmetrisk karbonatom er til stede i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. En slik optisk aktiv isomer kan fremstilles ved fremgangsmåten for fremstilling fra optisk aktivt diamin (2c) og dessuten, en fremgangsmåte med dannelse av et optisk aktivt amin eller syre og et salt fra racemisk forbindelse (1c) og fraksjonert krystallisering av den, en fremgangsmåte med separering ved kolonnekromatografi ved anvendelse av en optisk aktiv bærer.
Forbindelse (1c) hvor T<1>er en sulfonylgruppe, kan fremstilles ved endring av karboksylsyren (3) til sulfonylhalogenidet (10) ved omsetningen av forbindelse (2c) med karboksylsyre (3).
[Fremstillingsmetode 8] (Referanse)
Forbindelse (1c) (Referanse) kan også fremstilles i henhold til den følgende prosess:
hvor Q\ Q<2>, Q<4>, R<3>, R<4>, A, m og n har samme betydninger som definert ovenfor,T<1>representerer en karbonylgruppe og R51ogR61 representerer
beskyttelsesgrupper for aminogruppen.
Forbindelse (21) kan fremstilles ved å fjerne beskyttelsesgruppen R61i forbindelse (19) oppnådd ved beskyttelse av aminogruppene i forbindelse (2c). Ingen spesiell begrensning gjelder for beskyttelsesgruppene for aminosyre illustrert som R<51>og R61 så lenge de er grupper generelt anvendt for beskyttelse av aminogrupper. Imidlertid kan som typiske eksempler nevnes beskyttelsesgruppene for aminogrupper beskrevet i Fremstillingsmetode 7. I dette tilfellet måR51ogR61være beskyttelsesgrupper som kan fjernes ved metoder eller betingelser forskjellig fra hverandre. Som typiske eksempler kan nevnes en kombinasjon hvor R<51>er en tert-butoksykarbonylgruppe og R<61>er en benzyloksykarbonylgruppe. Disse beskyttelsesgrupper kan velges for anvendelse i henhold til naturen etc. av forbindelsen fra hvilken aminogrupper skal beskyttes. Ved fjerning av en slik beskyttelsesgruppe, kan reagenser og betingelser anvendes i henhold til beskyttelsesgruppen.
Forbindelse (21) kan også fremstilles ved omdannelse av hydroksylgruppen i aminoalkohol-derivatet (20) til en aminogruppe. Som et eksempel på fremstilling av aminoalkohol-derivatet (20), er kjent omdannelse av metionin til 3-hydroksy-4-aminotiopyran-1,1-dioksyd (Tetrahedron Lett., Vol. 37, s. 7457, 1996) eller lignende.
Som en fremgangsmåte for omdannelse av hydroksylgruppen i aminoalkohol-derivatet (20) til en aminogruppe, kan nevnes en fremgangsmåte hvor aminoalkohol-derivatet (20) kan omsettes med metansulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, trifluormetansulfonsyreanhydrid eller lignende, og det resulterende produkt kan deretter omsettes med ammoniakk, et primært arylalkylamin så som benzylamin, p-metoksybenzylamin eller 2,4-dimetoksybenzylamin, et sekundært arylalkylamin så som dibenzylamin eller et hydroksylamin så som N-benzylhydroksylamin eller N.O-dibenzylhydroksylamin og benzylgruppe eller lignende blir deretter fjernet etter behov, for derved å gi diaminet (21). Aminoalkohol-derivatet (20) kan også omdannes til diaminet (21) ved omsetning av det med ftalimid eller succinimid i henhold til reaksjonen med trifenylfosfin og etyl-azodikarboksylat (Mukaiyama-metode) eller lignende og deretter behandling av reaksjonsproduktet med hydrazin, N-metylhydrazin eller lignende. Når A i formelen er S02 og n er 0, kan diamin (21) fremstilles ved tilsetning av ammoniakk, et primært arylalkylamin så som ammoniakk, benzylamin, p-metoksybenzylamin eller 2,4-dimetoksybenzylamin, et sekundært arylalkylamin så som dibenzylamin eller et hydroksylamin så som N-benzylhydroksylamin eller N.O-dibenzylhydroksylamin til et a,p-umettet cyklisk sulfon dannet ved omsetning av aminoalkohol-derivatet (20) med metansulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid, trifluormetansulfonsyreanhydrid eller lignende og deretter behandling av reaksjonsproduktet med en passende base eller direkte omsetning av aminoalkohol-derivatet (20) med trifenylfosfin og etyl-azodikarboksylat og fjerning av benzylgruppen eller lignende etter behov.
Det resulterende diamin (21) kan omsettes med karboksylsyren (3), hvilket gir forbindelse (22). Beskyttelsesgruppen R51 blir deretter fjernet, hvilket gir forbindelse (4c). Forbindelse (4c) kan omsettes med karboksylsyren (5), hvilket gir forbindelse (1 c) ifølge foreliggende oppfinnelse. Reagensene og reaksjonsbetingelsene for omsetning av forbindelse (21) med karboksylsyren (3) og omsetning av forbindelse (4C) med karboksylsyre (5) kan være de samme som de beskrevet i Fremstillingsmetode 7.
Tilsvarende kan forbindelse (1 c) hvor T<1>er en sulfonylgruppe fremstilles ved endring av karboksylsyren (3) til sulfonylhalogenidet (10) i omsetningen av forbindelse (21) med karboksylsyren (3).
[Fremstillingsmetode 9] (Referanse)
En typisk fremstillingsmetode for mellomprodukt (2c) for fremstillingen beskrevet i Fremstillingsmetode 7 vil bli beskrevet.
hvor R<3>, R<4>, A, m og n har samme betydninger som definert ovenfor.
Framstillingsprosesser for diol-derivatet (23) er kjente, for eksempel omdannelse av 1,2,3,6-tetrahydropyridin til 1-benzyloksykarbonyl-3,4-cis-dihydroksypyrrolidin (Japansk patentsøknad, ålment tilgjengelig nr. 138264/1995), omdannelse av L-vinsyre til (R.R)-tetrahydrofurandiol eller (R,R)-N-benzylpyrrolidindiol (Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 8, s. 1861, 1997) og lignende. Diol-derivatet (23) kan fremstilles ved anvendelse av en slik allerede kjent prosess eller anvendelse av en slik fremgangsmåte og fjerning av en beskyttelsesgruppe eller omdannelse av en funksjonell gruppe etter behov.
Diolderivatet (23) kan omsettes med metansulfonylklorid ved en temperatur fra avkjøling til romtemperatur i nærvær av en base i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (24). Det inerte løsningsmidlet kan hensiktsmessig være valgt for anvendelse fra de beskrevet i Fremstillingsmetode 7. Imidlertid er spesielt foretrukket alkylhalogenid-type løsningsmidler så som metylenklorid og kloroform og eteriske løsningsmidler så som tetrahydrofuran og 1,4-dioksan. Som basen er foretrukket en organisk base så som pyridin, 2,6-lutidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin eller diazabicyklo-[5,4,0]undec-7-en (DBU). Forbindelse (24) kan omsettes med natriumazid ved en temperatur fra avkjøling til en temperatur ved oppvarmning i et passende løsningsmiddel, hvilket gir azid-derivatet (25). Som løsningsmiddel er et amid-løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidin-2-on, et alkoholisk løsningsmiddel så som metanol eller etanol, et eterisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, et aromatisk løsningsmiddel så som benzen eller toluen, et karbonhalogenid så som metylenklorid eller kloroform, dimetylsulfoksyd, aceton eller lignende, egnet. Et slikt løsningsmiddel kan være et løsningsmiddel blandet med vann.
Som en fremgangsmåte for omdannelse av azid-derivatet (25) til forbindelse (2c) finnes mange prosesser så som en fremgangsmåte med hydrogenering med en palladium-katalysator, Raney-nikkel-katalysator eller platina-katalysator, en reaksjon ved anvendelse av et reduksjonsmiddel så som litiumaluminiumhydrid eller natrium-borhydrid, en reaksjon ved anvendelse av sink i nærvær av nikkelklorid eller koboltklorid og en reaksjon ved anvendelse av trifenylfosfin og lignende. Egnede reagenser og reaksjonsbetingelser kan velges i henhold til typen av forbindelsen. Hydrogentrykk kan være høyere enn atmosfærisk trykk. Som løsningsmiddel er et alkoholisk løsningsmiddel så som metanol eller etanol, et eterisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan, et amid-løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid eller N-metylpyrrolidin-2-on, et ester-løsningsmiddel så som etylacetat, eddiksyre, saltsyre, vann, et blandet løsningsmiddel derav eller lignende, egnet. Forbindelse (1c) ifølge foreliggende oppfinnelse kan avledes fra diaminderivatet (2c) fremstilt i henhold til den ovenfor beskrevne prosess i henhold til Fremstillingsmetode 7.
Når diolderivatet (23) er trans-3,4-dihydroksytetrahydrofuran eller trans-1-substituert 3,4-dihydroksypyrrolidin og lignende, er optisk aktive substanser til stede. Disse optisk aktive diolderivater (23) kan omdannes til optisk aktive diaminderivater (2c) og videre til optisk aktive forbindelser (1c) ifølge foreliggende oppfinnelse i henhold til Fremstillingsmetode 7.
[Fremstillingsmetode 10] (Referanse)
En typisk fremstillingsmetode for optisk aktive forbindelser (30), (31) og (32) inkludert i forbindelse (19) beskrevet i Fremstillingsmetode 8 vil bli beskrevet. Stillingen av et asymmetrisk karbonatom vist i det følgende fremstillingsskjema er angitt som eksempel.
hvor m, n, R3,R51ogR<61>har samme betydninger som definert ovenfor ogR71representerer en beskyttelsesgruppe for karboksylgruppen.
Optisk aktivt a,p-umettet esterderivat (26) kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i litteraturen (J. Org. Chem., Vol. 61, s. 581, 1996; J. Org. Chem., Vol. 57, s. 6279,1992, etc.) eller ved anvendelse av en slik fremgangsmåte. Optisk aktivt a,p-umettet esterderivat (26) kan omsettes med et amin ved en temperatur ved avkjøling eller ved oppvarmning i et passende løsningsmiddel, hvilket gir diastereomerene (27a) og (27b). Aminet kan hensiktsmessig være valgt for anvendelse fra de beskrevet i Fremstillingsmetode 8. Løsningsmidlet er hensiktsmessig et organisk løsningsmiddel ureaktivt med substrat, produkt eller reagens, spesielt, et alkoholisk løsningsmiddel så som metanol eller etanol eller et eterisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan og lignende. Diastereomerene (27a) og (27b) kan også fremstilles ved omsetning av a,p-umettet esterderivat (26) med en organometallisk base så som litium-N-benzyl-(trimetylsilyl)amid og lignende ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i litteraturen (J. Org. Chem., Vol. 63, s. 7263, 1998). Diastereomerene kan separeres for å anvende for eksempel diastereomer (27a) i neste reaksjon.
Forbindelse (27a) blir behandlet med en syre ved en temperatur ved avkjøling eller ved oppvarmning i et passende løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (28). Eksempler på syren anvendt omfatter saltsyre, svovelsyre, Lewis-syrer så som bortrifluorid, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre eller lignende. Som løsningsmidlet blir anvendt vann eller et alkoholisk løsningsmiddel så som metanol eller etanol. Et slikt løsningsmiddel kan være et løsningsmiddel blandet med vann. For denne reaksjonen, kan beskyttelsesgruppen R<61>etterlates i noen tilfeller. I et slikt tilfelle må en slik forbindelse reagere med et passende beskyttelsesreagens for aminogruppe etter behov.
Forbindelse (28) kan behandles med en syre ved en temperatur ved avkjøling eller ved oppvarmning i et passende løsningsmiddel, hvilket gir optisk aktiv forbindelse (30). Syren anvendt kan hensiktsmessig være valgt for anvendelse fra syrene nevnt ovenfor, idet en Lewis-syre så som bortrifluorid eller p-toluensulfonsyre eller lignende er spesielt foretrukket. Som løsningsmidlet anvendt i reaksjonen, blir anvendt et eterisk løsningsmiddel så som 1,4-dioksan eller tetrahydrofuran eller et aromatisk løsningsmiddel så som benzen eller toluen. Forbindelse (30) kan også fremstilles fra azid-derivatet (29). Som eksempler på fremstilling av optisk aktivt azid-derivat (29), er kjent omdannelse av L-asparaginsyre til (R,R)-(3S,4S)-3-amino-4-azid-5-oksotetrahydrofuran (Can. J. Chem., Vol. 71, s. 1047, 1993) og lignende. Optisk aktivt azid-derivat (29) kan fremstilles ved anvendelse av en slik allerede kjent prosess eller anvendelse av en slik fremgangsmåte og fjerning av en beskyttelsesgruppe eller omdannelse av en funksjonell gruppe etter behov. Azidet i azid-derivatet (29) kan reduseres til en aminogruppe og det resulterende produkt kan omsettes med et passende beskyttelsesreagens for aminogruppen, hvilket gir forbindelse (30). Reagensene og reaksjonsbetingelsene anvendt for reduksjon av azidet (29) kan være samme som de beskrevet ved fremgangsmåten for omdannelse av azid-derivatet (25) til forbindelse (2c).
Hydroksylgruppe-delen av forbindelse (28) kan omdannes til en aminogruppe og deretter behandles med en base, hvilket gir forbindelse (31). Omdannelse av hydroksylgruppen i forbindelse (28) til aminogruppen kan utføres i henhold til for eksempel Fremstillingsmetode 8. Forbindelse (31) kan også fremstilles ved behandling av alkohol-derivatet (28) med et oksydasjonsmiddel og deretter reduktiv aminering av det resulterende aldehyd-derivat. Spesifikke foretrukne eksempler på oksydasjonsmidlet anvendt ved reaksjonen ovenfor omfatter pyridinium-klorkromat- (PCC), pyridinium-dikromat-(PDC), svoveltrioksyd-pyridin-komplekser eller lignende. Eksempler på aminet omfatter primære alkylaminer så som ammoniakk, metylamin og etylamin og primært arylalkylamin så som benzylamin, p-metoksybenzylamin og 2,4-dimetoksybenzylamin. Som reduksjonsprosessen eksisterer en fremgangsmåte med hydrogenering med en palladium-katalysator, Raney-nikkel katalysator eller platina-katalysator, en reaksjon ved anvendelse av et reduksjonsmiddel så som natrium-borhydrid, natrium-triacetoksyborhydrid eller natriumcyanoborhydrid og egnede reagenser og reaksjonsbetingelser kan velges i henhold til typen av forbindelsen eller lignende. Basen anvendt ved fremgangsmåten ovenfor kan hensiktsmessig være valgt for anvendelse fra de beskrevet i Fremstillingsmetode 7. Forbindelse (31) kan også fremstilles ved anvendelse av forbindelse (30) og et amin i henhold til fremgangsmåten beskrevet i litteraturen (Tetrahedron Lett., Vol. 41, s. 1141, 2000; Heterocycles, Vol. 53, s. 173, 2000) eller ved anvendelse av en slik fremgangsmåte. Eksempler på aminet anvendt omfatter primære alkylaminer så som ammoniakk, metylamin og etylamin og primært arylalkylamin så som benzylamin og p-metoksybenzyl-amin.
Forbindelse (31) kan behandles med et reduksjonsmiddel ved en temperatur med avkjøling til en temperatur med oppvarmning i et løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (32). Eksempler på reduksjonsmidlet omfatter boran-tetrahydrofuran-komplekser, boran-metylsulfid-komplekser, litiumaluminiumhydrid. Imidlertid kan egnede reagenser og reaksjonsbetingelser velges i henhold til typen av forbindelsen eller lignende. Løsningsmidlet er hensiktsmessig et organisk løsningsmiddel ureaktivt med substrat, produkt, reagens eller lignende, spesielt et eterisk løsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan.
Optisk aktive substanser (1c) av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan avledes fra forbindelsene (30), (31) og (32) fremstilt ved prosessene beskrevet ovenfor.
I det ovenfor angitte fremstillingsskjema er én av optisk aktive substanser beskrevet som eksempel. Imidlertid kan andre optisk aktive substanser forskjellig i konformasjon fra hverandre også fremstilles i henhold til lignende fremstillingsskjemaer ved anvendelse av utgangsmaterialer forskjellige i konformasjon fra hverandre.
[Fremstillingsmetode 11]
Forbindelse (1) hvor T<1>er en gruppe -CO-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, kan fremstilles i henhold til det følgende skjema:
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>,R<1>, R2 og R' har samme betydninger som definert ovenfor og T<1>representerer en gruppe -CO-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor.
Et syrehalogenid, aktivert ester eller lignende, som er avledet fra karboksylsyren (33), kan omsettes med diaminet (2), hvilket gir forbindelse (4). Den resulterende forbindelse (4) kan omsettes med karboksylsyren (5) under samme betingelser, hvilket gir forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
I reaksjonstrinnene ovenfor kan reagenser og betingelser, som generelt blir anvendt i peptidsyntese, anvendes. Syrehalogenidet kan fremstilles ved behandling av karboksylsyren (33) med et syrehalogenid så som tionylklorid eller oksalylklorid. Den aktiverte ester omfatter forskjellige typer av estere. En slik ester kan fremstilles ved for eksempel omsetning av en fenol så som p-nitrofenol, N-hydroksybenzotriazol eller N-hydroksysuccinimid med karboksylsyre (33) ved anvendelse av et kondenseringsmiddel så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller 1 -etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid. Den aktiverte ester kan også fremstilles ved omsetning av karboksylsyren (33) med pentafluorfenyl-trifluoracetat eller lignende, omsetning av karboksylsyren (33) med 1-benzotriazolyloksytripyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfitt, omsetning av karboksylsyren (33) med dietyl-cyanofosfonat (Shioiri-metode), omsetning av karboksylsyren (33) med trifenylfosfin og 2,2'- d i py ridy l-d i su Ifid (Mukaiyama-metode) eller lignende. Det således oppnådde blandede syreanhydrid, syrehalogenid eller aktiverte ester av karboksylsyren (33) kan omsettes med diaminet (2) ved -78°C til 150°C i nærvær av en passende base i et inert løsningsmiddel, hvilket gir forbindelse (4). Således oppnådd forbindelse (4) kan omsettes med et blandet syreanhydrid, syrehalogenid eller aktivert ester av karboksylsyren (5) under samme betingelser, hvilket gir forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse. Reagensene og reaksjonsbetingelsene ved omsetningen av forbindelse (4) med karboksylsyren (5) er lik de ved omsetningen av diamin (2) med karboksylsyre (33). Basene og løsningsmidlene anvendt i de respektive trinn ovenfor kan hensiktsmessig være valgt fra de beskrevet i Fremstillingsmetode 1.
Når forbindelse (1) hvor Q<3>er den følgende gruppe:
hvor R<3>, R4 og Q<5>har samme betydninger som definert ovenfor og tallene 1 og 2 angir stillinger og relasjonen mellom stilling 1 og stilling 2 er en trans-form eller cis-form, blir fremstilt, er det bare nødvendig å anvende diamin (2a) eller (2b) beskrevet i Fremstillingsmetode 5. (Referanse) Når forbindelse (1) hvor et heteroatom så som et nitrogenatom, oksygenatom eller svovelatom er inneholdt i Q<5>blir fremstilt, er det bare nødvendig å forandre karboksylsyre (3) til karboksylsyre (33) ved omsetningen av forbindelse (2c) med karboksylsyre (3) som beskrevet i Fremstillingsmetode 7. Forbindelse (1) hvor et heteroatom er inneholdt i Q<5>i det følgende reaksjonsskjema, dvs. forbindelse (1c) kan fremstilles.
hvor Q<1>, Q<2>, Q<4>,R3,R4, R', A, m og n har samme betydninger som definert ovenfor og T<1>representerer en gruppe -CO-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor.
[Fremstillingsmetode 12]
Forbindelse (1) hvor T<1>er en gruppe -CO-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, kan også fremstilles i henhold til det følgende skjema:
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>,R<1>, R2 og R' har samme betydninger som definert ovenfor og T<1>representerer en gruppe -CO-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor.
Ved omsetning av aminet (9) med karboksylsyren (33) kan samme reagenser og betingelser som de beskrevet i Fremstillingsmetode 1 anvendes.
Aminet (9) anvendt her kan også fremstilles i henhold til det følgende skjema vist som et fremstillingsskjema for amin (41) i tillegg til skjemaet beskrevet i Fremstillingsmetode 2.
hvorR3,R4, Q1, Q2 ogQ<5>har samme betydninger som definert ovenfor og R<52>representerer en beskyttelsesgruppe for aminogruppen.
Forbindelse (34) i fremstillingsskjemaet ovenfor kan fremstilles ved behandling av et cykloalken med perbenzosyre eller et derivat derav og lignende i et løsningsmiddel så som metylenklorid for å epoksydere det. Vanlige betingelser for epoksydering av et alken kan anvendes for betingelsene ved denne reaksjonen. Forbindelse (34) kan også fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Org. Chem., Vol. 61, s. 8687-8691 (1996) eller en fremgangsmåte svarende dertil.
Forbindelse (34) kan omsettes med natriumazid eller lignende i henhold til en metode kjent per se på området, hvilket gir azidet (35). Azidet (35) kan reduseres katalytisk og aminogruppen i den resulterende forbindelse kan beskyttes, hvilket gir forbindelse (36). Som eksempler på beskyttelsesgruppe for aminogruppen i denne reaksjonen, kan nevnes de beskrevet i Fremstillingsmetode 2. Forbindelse (36) kan omdannes til azidet (38) på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Fremstillingsmetode 5 og beskyttelsesgruppen for aminogruppen kan etterlates, hvilket gir forbindelse (39). Forbindelse (39) kan omsettes med karboksylsyren (5), hvilket gir forbindelse (40). Forbindelsen (40) kan deretter reduseres katalytisk, hvilket gir forbindelse (41).
[Fremstillingsmetode 13]
Forbindelse (1) hvor T<1>er en gruppe -CO-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, kan også fremstilles ved å endre
reaksjonen av forbindelse (9) med karboksylsyren (3) i skjemaet beskrevet i Fremstillingsmetode 2 til en reaksjon av forbindelse (9) med forbindelse (33).
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>,R<1>, R2 og R' har samme betydninger som definert ovenfor og T<1>representerer en gruppe -CO-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor.
Som reaksjonsbetingelser kan anvendes de beskrevet i Fremstillingsmetode 2.
(Referanse): Når forbindelse (1) hvor Q<3>er den følgende gruppe:
hvor R<3>, R4 og Q<5>har samme betydninger som definert ovenfor og tallene 1 og 2 angir stillinger og et heteroatom så som et nitrogenatom, oksygenatom eller svovelatom er inneholdt i Q<5>blir fremstilt, er det bare nødvendig å forandre karboksylsyren (3) til karboksylsyren (33) ved reaksjonen av forbindelse (21) med karboksylsyre (3) som beskrevet i Fremstillingsmetode 8. Forbindelse (1) hvor et heteroatom er inneholdt i Q<5>i det følgende reaksjonsskjema, dvs. forbindelse (1c) kan fremstilles.
hvor Q<1>, Q<2>, Q<4>,R3,R4, R', A, m og n har samme betydninger som definert ovenfor og T<1>representerer en gruppe -CO-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor og R<51>representerer en beskyttelsesgruppe for aminogruppen.
[Fremstillingsmetode 14] (Referanse)
Forbindelse (1) hvor T<1>er en gruppe -CO-A<1->N(R")-, hvor R" representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe og A<1>representerer en alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer, som kan være substituert, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (9) beskrevet i Fremstillingsmetode 2 med Q<4->N(R")-A<1->C02H (42) ved -55°C til 50°C ved anvendelse av et kondenseringsmiddel i et inert løsningsmiddel. Som eksempler på kondenseringsmiddel, kan nevnes N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, 1-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl)karbodiimid-hydroklorid eller lignende. Som eksempler på det inerte løsningsmidlet kan nevnes alkylhalogenid-type løsningsmidler så som metylenklorid, kloroform og karbontetraklorid, eteriske løsningsmidler så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og dioksan, aromatiske løsningsmidler så som benzen og toluen og amid-løsningsmidler så som N,N-dimetylformamid.
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>,R<1>,R<2>og R" har samme betydninger som definert ovenfor og T<1>representerer en gruppe -CO-A<1->N(R")-, hvor R" representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe og A<1>representerer en alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer, som kan være substituert.
Forbindelse (42) beskrevet ved fremstillingsprosessen beskrevet ovenfor kan fremstilles ved for eksempel omsetning av et arylamin så som 4-kloranilin med en ester av en bromalkansyre ved 40 til 120°C i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et løsningsmiddel så som acetonitril eller N,N-dimetylformamid og deretter hydrolysering av esteren med et alkali så som litiumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd. Forbindelse (42) kan anvendes i reaksjonen i form av et salt så som et kaliumsalt som den er.
[Fremstillingsmetode 15] (Referanse)
Forbindelse (1) hvor T er en gruppe -C(=0)-NH- eller en
gruppe -C(=S)-NH-, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (9) beskrevet i Fremstillingsmetode 2 med isocyanat(Q<4->N=C=0) eller isotiocyanat(Q<4->N=C=S) ved -20°C til 50°C i et inert løsningsmiddel. Typiske eksempler på inerte løsningsmidler er beskrevet i Fremstillingsmetode 14. Når isocyanat eller isotiocyanat ikke er kommersielt tilgjengelig, kan isocyanat eller isotiocyanat syntetiseres ved anvendelse av vanlige metoder.
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, R<1>og R2 har samme betydninger som definert ovenfor og
T<1>representerer gruppen -C(=0)-NH- eller gruppen -C(=S)-NH-.
[Fremstillingsmetode 16] (Referanse)
Forbindelse (1) hvor T<1>er gruppen -CO-NH-NH- kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (9) beskrevet i Fremstillingsmetode 2 med Q<4->NH-NH-CO2PI1 (43) ved romtemperatur til 150°C i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base hvis nødvendig. Som typiske eksempler på det inerte løsningsmidlet, kan nevnes acetonitril og N,N-dimetylformamid og dessuten de beskrevet i Fremstillingsmetode 14. Som eksempler på basen, kan nevnes pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, N-metylmorfolin, diisopropyletylamin og diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, R<1>og R2 har samme betydninger som definert ovenfor, T<1>representerer gruppen -CO-NH-NH- og Ph representerer en fenylgruppe.
Forbindelse (43) beskrevet ved fremstillingsprosessen beskrevet ovenfor kan fremstilles ved for eksempel omsetning av et arylhydrazin så som 4-klorfenylhydrazin med difenylkarbonat ved romtemperatur til 120°C i et løsningsmiddel så som acetonitril, N,N-dimetylformamid, metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan, benzen eller toluen.
[Fremstillingsmetode 17] (Referanse)
Forbindelse (1) hvor T<1>er en gruppe -CO-A<2>-CO-, hvor A<2>representerer en enkeltbinding eller alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (9) beskrevet i Fremstillingsmetode 2 med Q<4->CO-A<2->C02H (44) ved -50°C til 50°C ved anvendelse av et kondenseringsmiddel i et inert løsningsmiddel. Som eksempler på kondenseringensmiddel, kan nevnes N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, 1-etyl-3-(3- dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid eller lignende. Som eksempler på løsningsmidlet kan nevnes de beskrevet i Fremstillingsmetode 16 eller lignende.
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, R<1>ogR<2>har samme betydninger som definert ovenfor og T<1>representerer en gruppe -CO-A<2>-CO-, hvor A<2>representerer en enkeltbinding eller alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer.
Når A<2>er en enkeltbinding kan forbindelse (44) beskrevet ved fremstillingsprosessen beskrevet ovenfor, fremstilles ved for eksempel hydrolysering av en forbindelse (for eksempel Q<4->CO-C02Et) fremstilt ved Friedel-Crafts omsetning av et aromatisk hydrokarbon så som klorbenzen eller en aromatisk heterocyklisk forbindelse så som tiofen med et kloroksoacetat (for eksempel CICO-C02Et) ved anvendelse av et alkali så som litiumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd.
Når A<2>er en metylengruppe kan forbindelse (44) fremstilles ved for eksempel hydrolysering av et ketoesterderivat (for eksempel Q<4->CO-CH2-C02Et) oppnådd ved omsetning av et arylkarbonylklorid så som 4-klorbenzoylklorid eller et heteroarylkarbonylklorid så som tiofenkarbonylklorid med kalium-malonsyre-monoester-monokarboksylat i nærvær av magnesiumklorid og trietylamin med et alkali så som litiumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd. Ketoester-derivatet kan anvendes ved omsetningen ovenfor med forbindelse (9) i form av en karboksylsyre oppnådd ved hydrolyse etter omdannelse av dens karbonylgruppe til etylenketal. Når A<2>er en alkylengruppe som har minst 2 karbonatomer, kan forbindelse (44) fremstilles ved for eksempel hydrolysering av et ketoesterderivat (for eksempel Q<4->CO-A<2->C02Et) oppnådd ved Friedel-Crafts omsetning av et aromatisk hydrokarbon så som benzen eller en aromatisk heterocyklisk forbindelse så som tiofen med et alkylendikarboksylsyre-monoester-monoklorid ved anvendelse av et alkali så som litiumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd.
[Fremstillingsmetode 18] (Referanse)
Forbindelse (1) hvor T<1>er en gruppe -CO-A<3>-CO-NH-, hvor A<3>representerer en alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (9) beskrevet i Fremstillingsmetode 2 med Q<4->NH-CO-A<3->C02H (45) ved -50 til 50°C ved anvendelse av et kondenseringsmiddel i et inert løsningsmiddel. Som eksempler på kondenseringsmiddel kan nevnes N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid og lignende. Eksempler på det inerte løsningsmidlet omfatter alkylhalogenid-type løsningsmidler så som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, eteriske løsningsmidler så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og dioksan, aromatiske løsningsmidler så som benzen og toluen og amid-løsningsmidler så som N,N-dimetylformamid.
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, R<1>og R2 har samme betydninger som definert ovenfor og T<1>representerer en gruppe -CO-A<3>-CO-, hvor A3 representerer en alkylengruppe som har 1 til 5 karbonatomer.
Forbindelse (45) kan fremstilles ved hydrolysering av en forbindelse (for eksempel Q<4->NH-CO-A<3->C02Et) oppnådd ved omsetning av et arylamin så som 4-kloranilin eller et heteroarylamin så som aminopyridin svarende til Q<4->NH2med kalium-alkylendikarboksylsyre-monoester-monokarboksylat ved -50 til 50°C ved anvendelse av et kondenseringsmiddel i et inert løsningsmiddel med et alkali så som litiumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd.
[Fremstillingsmetode 19]
Forbindelse (1) hvor T<1>er en gruppe -CS-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, kan fremstilles i henhold til det følgende skjema:
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>,R<1>, R2 og R' har samme betydninger som definert ovenfor og T<1>representerer en gruppe -CS-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor.
Mer spesifikt kan natrium-tiosulfat (46) og forbindelse (9) oppløses eller dispergeres i et løsningsmiddel og oppvarmes, hvilket gir forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis 80 til 200°C, spesielt fortrinnsvis ca. 150°C. Som løsningsmidlet anvendt i denne reaksjonen, kan nevnes vann, alkoholer så som metanol og etanol, basiske løsningsmidler så som pyridin og N-metylmorfolin, alkylhalogenid-type løsningsmidler så som metylenklorid, kloroform, eteriske løsningsmidler så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og dioksan og amid-løsningsmidler så som N,N-dimetylformamid. Disse løsningsmidler kan hensiktsmessig blandes for anvendelse. Som eksempler på blandede løsningsmidler kan nevnes et blandet løsningsmiddel av metanol og metylenklorid eller lignende. I denne reaksjonen blir løsningsmidlet ikke nødvendigvis tilbakeløpskokt. Når for eksempel det blandede løsningsmiddel av metanol og metylenklorid blir anvendt, blir en reaksjonsløsning (eller en reaksjonsblanding) oppvarmet ved en ytre temperatur på 150°C for å avdestillere løsningsmidlet og residuet blir
deretter oppvarmet ved samme temperatur.
[Fremstillingsmetode 20]
Forbindelse (1) hvor T<1>er en gruppe -CO-CS-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, kan fremstilles i henhold til det følgende skjema:
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>,R<1>, R2 og R' har samme betydninger som definert ovenfor og T<1>representerer en gruppe -CO-CS-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor.
Mer spesifikt kan forbindelse (9) omsettes med kloracetylklorid i nærvær av en base, hvilket gir forbindelse (47). Forbindelse (47) kan oppvarmes sammen med natriumtiosulfat i et løsningsmiddel, hvilket gir natrium-tiosulfat-derivat (48). Det således oppnådde natrium-tiosulfat-derivat (48) kan oppvarmes med et amin, dvs. HN(R')-Q<4>, hvilket gir forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Som betingelser, løsningsmiddel og lignende for fremstilling av forbindelse (47) fra forbindelse (9), kan anvendes de vanlig anvendt ved omsetning av et amin med syreklorid. For å fremstille forbindelse (48) fra forbindelse (47) er det bare nødvendig å oppvarme forbindelse (47) sammen med natriumtiosulfat under tilbakeløp i ca. 1 time i et løsningsmiddel så som etanol. Når forbindelse (47) er et salt med saltsyre eller lignende, kan reaksjonen utføres i nærvær av en base så som natriumhydrogenkarbonat. Fremstillingsbetingelsene for forbindelse (48) er ikke begrenset til de beskrevet her og temperaturen og typene av løsningsmidlet og basen kan hensiktsmessig endres. Betingelsene for reaksjon av forbindelse (48) med HN(R')-Q<4>er like som de beskrevet i Fremstillingsmetode 19.
[Fremstillingsmetode 21]
Forbindelse (1) hvor T° er en tiokarbonylgruppe (-CS-) kan fremstilles i henhold til det følgende skjema:
hvor Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>ogR<2>har samme betydninger som definert ovenfor og T<1>representerer en gruppe -S02-, -CO-, -CO-NH-, -CS-NH-, -CO-NH-NH-, -CO-CO-N(R'), hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, -CO-CS-N(R'), hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, -CS-CO-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, -CS-CS-N(R')-, hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, -CO-A<1->N(R")-, hvor A<1>og R" har samme betydninger som definert ovenfor, -CO-A<2>-CO-, hvor A<2>har samme betydning som definert ovenfor, -CO-A<3>-CO-NH-, hvor A<3>har samme betydning som definert ovenfor eller -CO-A<3>-CO-, hvor A<3>har samme betydning som definert ovenfor.
Mer spesifikt kan forbindelse (49) underkastes dehydratisering med aminet (50) i nærvær av en syrekatalysator så som p-toluensulfonsyre, hvilket gir forbindelse (51). Forbindelse (51) kan oppvarmes sammen med svovelpulver i et løsningsmiddel så som et blandet løsningsmiddel av metanol/metylenklorid, hvilket gir forbindelse (1) ifølge foreliggende oppfinnelse. Som betingelser for fremstilling av forbindelse (51) fra forbindelse (49) og amin (50), kan anvendes de vanlig anvendt ved fremstilling av en Schiff base. Spesifikt kan oppvarmning under tilbakeløp utføres i nærvær av en syrekatalysator i benzen eller toluen under betingelser hvor vann blir fjernet fra reaksjonssystemet, for eksempel ved anvendelse av en Dean-Stark felle. Molekylsikt kan også anvendes for fjerning av vann fra reaksjonssystemet.
De viktige mellomprodukter beskrevet i Fremstillingsmetode 1 til 21 for forbindelsene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse vil bli beskrevet nedenfor.
1) Forbindelsene beskrevet i Fremstillingsmetode 1, 3 og 11 og representert ved den følgende generelle formel (4):
hvorR<1>,R2,Q<3>ogQ<4>har samme betydninger som definert ovenfor ogT<1>representerer en karbonylgruppe, sulfonylgruppe eller gruppe -CO-CO-N(R'), hvor R' har samme betydning som definert ovenfor, er viktige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Blant de ovenfor beskrevne mellomprodukter, er foretrukne forbindelser hvor T<1>er en gruppe -C(=0)-C(=0)-N(R'), hvor R' betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, alkylgruppe eller alkoksygruppe og forbindelser hvorT<1>i formelen ovenfor er en karbonylgruppe og Q<3>er den følgende gruppe:
hvor R<3>og R<4>har samme betydninger som definert ovenfor og Q<5>betyr en gruppe -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-, hvor m og n uavhengig av hverandre er 0 eller et helt tall på 1-3 og A betyr et oksygenatom, nitrogenatom, svovelatom, -SO-, -S02-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- eller -S02-NH-. 2) Forbindelsene beskrevet i Fremstillingsmetode 2, 4 og 12 og representert ved den følgende generelle formel (9):
hvorR1,R2, Q<1>,Q2ogQ<3>har samme betydninger som definert ovenfor, er viktige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Blant de ovenfor beskrevne mellomprodukter, er foretrukne forbindelser de hvor Q<3>er den følgende gruppe:
hvor R<3>og R4 har samme betydninger som definert ovenfor og Q<5>betyr en gruppe -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-, hvor m og n uavhengig av hverandre er 0 eller et helt tall på 1-3 og A betyr et oksygenatom, nitrogenatom, svovelatom, -SO-, -S02-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- eller -S02-NH-. 3) (Referanse) De følgende forbindelser (4C) beskrevet i Fremstillingsmetode 7,11 og 13 er viktige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
hvor Q<4>, R<3>, R<4>, A, m og n har samme betydninger som definert ovenfor og T<1>representerer en karbonylgruppe, sulfonylgruppe eller gruppe -CO-CO-N(R'), hvor R' har samme betydning som definert ovenfor.
Blant de ovenfor beskrevne mellomprodukter, er foretrukne forbindelser hvor T<1>i formelen ovenfor er en gruppe -CO-CO-N(R'), hvor R' har samme betydning som definert ovenfor og forbindelser hvor T<1>er en karbonylgruppe og A er et oksygenatom, nitrogenatom, svovelatom, -SO-, -S02-, -NH-, -O-NH-, NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- eller -S02-NH-.
4) (Referanse) De følgende forbindelser (22) beskrevet i Fremstillingsmetode 8 og 13 er viktige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
hvor Q<4>, R<3>, R<4>, A, m og n har samme betydninger som definert ovenfor, T<1>representerer en karbonylgruppe, sulfonylgruppe eller gruppen -CO-CO-N(R'), hvor R' har samme betydning som definert ovenfor og R<51>representerer en beskyttelsesgruppe for aminogruppen.
Blant de ovenfor beskrevne mellomprodukter, er foretrukne forbindelser de hvor T<1>i formelen ovenfor er en gruppe -CO-CO-N(R'), hvor R' har samme betydning som definert ovenfor og forbindelser hvor T<1>er en karbonylgruppe og A er et oksygenatom, nitrogenatom, svovelatom, -SO-, -SO2-, -NH-, -O-NH-, NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- eller -SO2-NH-.
5) De følgende optisk aktive forbindelser (7a) beskrevet i Fremstillingsmetode 6 er viktige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
hvorQ5,R<1>,R<2>, R3 og R4 har samme betydninger som definert ovenfor og R<50>representerer en beskyttelsesgruppe for aminogruppen.
Blant de ovenfor beskrevne mellomprodukter, er foretrukne forbindelser de hvor Q<5>i formelen ovenfor er en gruppe -(CH2)m-CH2-A-CH2-(CH2)n-, hvor m og n uavhengig av hverandre er 0 eller et helt tall på 1-3 og A betyr et oksygenatom, nitrogenatom, svovelatom, -SO-, -S02-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- eller-S02-NH-.
6) (Referanse) De følgende forbindelser (21) beskrevet i Fremstillingsmetode 8 er viktige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
hvor R<3>, R<4>, A, m og n har samme betydninger som definert ovenfor ogR51representerer en beskyttelsesgruppe for aminogruppen.
Blant de ovenfor beskrevne mellomprodukter, er foretrukne forbindelser hvor A i formelen ovenfor er et oksygenatom, nitrogenatom, svovelatom, -SO-,
-S02-, -NH-, -O-NH-, -NH-NH-, -S-NH-, -SO-NH- eller -S02-NH-.
7) (Referanse) De følgende forbindelser beskrevet i Fremstillingsmetode 10 er viktige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse. Mer spesifikt er de følgende optisk aktive trans-form forbindelser (30), (31) og (32):
hvor R<3>, m og n har samme betydninger som definert ovenfor og R<51>og R<61>representerer beskyttelsesgrupper for aminogrupper, enantiomerer (30a), (31a) og (32a) av forbindelsene ovenfor, fremstilt på lignende måte:
hvor R<3>, m og n har samme betydninger som definert ovenfor og R<51>og R<61>representerer beskyttelsesgrupper for aminogrupper, cis-form forbindelser (30b), (31b) og (32b):
hvor R<3>, m og n har samme betydninger som definert ovenfor og R<51>og R<61>representerer beskyttelsesgrupper for aminogrupper og enantiomerer (30c), (31c) og (32c) derav:
hvor R<3>, m og n har samme betydninger som definert ovenfor og R<51>og R<61>representerer beskyttelsesgrupper for aminogrupper, viktige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Diaminderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse viser sterke hemmende effekter på aktivert blodkoagulerings-faktor X og er således anvendelige for medisiner for pattedyr omfattende mennesker, antikoaguleringsmidler faktor X, midler for forebygging og/eller behandling av trombose eller emboli, midler for forebygging og/eller behandling av trombotiske sykdommer og midler for forebygging og/eller behandling av cerebralt infarkt, cerebralt emboli, myokardialt infarkt, angina pectoris, pulmonalt infarkt, pulmonalt emboli, Buerger's sykdom, dypvene trombose, disseminert intravaskulært koagulerings-syndrom, trombedannelse etter ventil-eller ledd-erstatning, trombedannelse og reokklusjon etter angioplasti, systemisk inflammatorisk reaksjonssyndrom (SIRS), multippel organ-sykdom-syndrom (MODS), trombedannelse under ekstrakorporeal sirkulasjon eller blodstørkning ved blodtagning.
Når en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse blir anvendt som en medisin for mennesker, er dosen innen et område på 1 mg til 1 g, fortrinnsvis 10 til 300 mg, pr. dag for en voksen. Dosen for dyr varierer i henhold til målet (behandling eller forebygging) med administreringen, typen og størrelsen til et dyr som skal behandles, typen smittestoff og tilstanden av sykdomsangrep. Den er imidlertid generelt innen et område på 0,1 til 200 mg, fortrinnsvis 0,5 til 100 mg, pr. kg vekt pr. dag. Administreringen kan skje én gang pr. dag eller kan være delt opp i 2 til 4 ganger pr. dag. Dosen pr. dag kan overstige området ovenfor hvis nødvendig.
Medisinske preparater omfattende forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å velge en egnet preparatform i henhold til administreringsmetoden i henhold til fremstillingsmetoden for fremstillings-formen anvendt. Som eksempler på fremstillingsformer av medisinske preparater omfattende forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som hovedkomponent, kan nevnes tabletter, pulver, granuler, kapsler, løsninger, siruper, eliksirer, olje eller vandige suspensjoner eller lignende for orale preparater.
I tilfellet av en injeksjon kan en stabilisator, et konserveringsmiddel og et oppløsningshjelpemiddel anvendes i et preparat. En løsning som kan inneholde disse tilsetningsmidler kan i noen tilfeller også gis som en fast form for fremstilling ved å sette løsningen til en beholder og deretter tørke løsningen ved lyofilisering eller lignende. En dose eller doser for injeksjon kan også være inneholdt i en beholder.
Som eksempel på preparatformer for utvortes anvendelse, kan nevnes løsninger, suspensjoner, emulsjoner, salver, geler, kremer, losjoner, spray-preparater, plastere eller lignende.
Et fast preparat kan inneholde farmasøytisk akseptable additiver i tillegg til forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. For eksempel kan fyllmidler, ekstendere, bindemidler, desintegratorer, oppløsningsakseleratorer, fuktemidler, etc. hensiktsmessig velges og blandes, for å gi et preparat.
Som eksempel på preparatformer av et flytende preparat, kan nevnes løsninger, suspensjoner, emulsjoner og lignende. De kan inneholde et suspenderingsmiddel, emulgeringsmiddel og/eller lignende i noen tilfeller.
Eksempler
Foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke begrenset til disse eksempler.
[Referanseeksempel 1]
tert-butyl-pyridin-4-ylkarbamat:
4-aminopyridin (10 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (500 ml), di-tert-butyl dikarbonat (25,5 g) ble satt til løsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Den resulterende reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og utfelte faste stoffer ble vasket med heksan for å oppnå tittelforbindelsen (16,9 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,53 (9H,s), 6,86 (1H,br.s), 7,30 (2H,dd,J=1,5,4,9Hz), 8,44 (2H,dd,J=1,5,4,9Hz).
MS (FAB) m/z: 195(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 2]
tert-butyl-3-sulfanylpyridin-4-ylkarbamat:
Forbindelsen (61,6 g) oppnådd i Referanseeksempel 1 ble oppløst i
tetrahydrofuran (2.000 ml) og løsningen ble omrørt ved -78°C i 10 minutter.
En heksan-løsning (1,59 mol/l, 500 ml) av n-butyllitium ble satt dråpevis til løsningen og blandingen ble omrørt i 10 minutter og deretter i 2 timer med isavkjøling. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til -78°C ble svovelpulver (12,2 g) tilsatt og den resulterende blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1 time. Vann (1.000 ml) ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et vann-lag. Etter at 3N saltsyre var satt til vannlaget for å regulere pH i vannlaget til 3 til 4, ble metylenklorid tilsatt for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 50:1) for å oppnå tittelforbindelsen (33,2
g)<.>
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,52 (9H,s), 7,89 (1 H,d,J=6,4Hz), 7,99 (1 H,d,J=6,4Hz),
8,20 (1H,s), 9,91(1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 227(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 3] Tiazolo[5,4-c]pyridin:
Forbindelsen (33,2 g) oppnådd i Referanseeksempel 2 ble oppløst i maursyre (250 ml) og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og en 5N vandig løsning (100 ml) av kaliumhydroksyd og dietyleter ble satt til residuet for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 25:1) for å oppnå tittelforbindelsen (9,03 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 8,05(1 H,d,J=5>4Hz)>8,70(1 H,d,J=5>4Hz)>9,23(11-1,5), 9,34(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 137(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 4]
5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin:
Forbindelsen (1,61 g) oppnådd i Referanseeksempel 3 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (50 ml) og til løsningen ble metyljodid (1,50 ml) tilsatt, og den resulterende blandingen ble omrørt ved 80°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i metanol (100 ml), natrium-borhydrid (1,53 g) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og en mettet, vandig løsning av kaliumkarbonat og dietyleter ble satt til residuet for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 25:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,28 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 2,52(3H,s), 2,83(2H,t,J=5,9Hz), 2,98(2H,t,J=5,9Hz), 3,70(2H,s), 8,63(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 155(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 5]
Litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat:
Forbindelsen (6,43 g) oppnådd i Referanseeksempel 4 ble oppløst i absolutt tetrahydrofuran (200 ml), til løsningen ble satt n-butyllitium (1.47N heksanløsning, 34,0 ml) dråpevis ved -78°C og den resulterende blandingen ble omrørt i 40 minutter. Etter at karbondioksydgass var blåst inn i reaksjonsblandingen ved -78°C i 1 time ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og deretter konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (9,42 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,37 (3H,s), 2,64-2,77 (4H,m), 3,54 (2H,s). MS (FAB) m/z: 199(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 6]
tert-butyl-2-amino-6,7-dihydrotiazolo[5,4-c]pyridin-5[4H]-karboksylat:
1-tert-butoksykarbonyl-4-piperidon (40,0 g) ble oppløst i cykloheksan (80 ml) og til løsningen ble satt p-toluensulfonsyre-monohydrat (191 mg) og pyrrolidin (17,6 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer med fjerning av vann ved anvendelse av en Dean-Stark felle. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk ble residuet oppløst i metanol (60 ml) og svovelpulver (6,42 g) ble tilsatt. En metanol-løsning (10 ml) av cyanamid (8,44 g) ble langsomt satt dråpevis til løsningen med isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Utfelte faste materialer ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (31,0 g).<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,41 (9H,s), 2,44 (2H,t,J=5,6Hz), 3,57 (2H,t,J=5,6Hz),
4,29 (2H,s), 6,79 (2H,s).
MS (El) m/z: 255(M<+>).
[Referanseeksempel 7]
tert-butyl-2-brom-6,7-dihydrotiazolo[5,4-c]pyridin-5[4H]-karboksylat:
Kobber(ll)bromid (1,05 g) ble suspendert i N,N-dimetylformamid (20 ml) og tert-butyl-nitritt (0,696 ml) og forbindelsen (1,00 g) oppnådd i Referanseeksempel 6 ble tilsatt med isavkjøling, reaksjonsblandingen ble oppvarmet og omrørt ved 40°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:5) for å oppnå tittelforbindelsen (568 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,48 (9H,s), 2,85 (2H,br.s), 3,72 (2H,br.s), 4,56 (2H,br.s). MS (FAB) m/z: 319(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 8]
2-brom-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-trifluoracetat:
Forbindelsen (890 mg) oppnådd i Referanseeksempel 7 ble oppløst i metylenklorid (2 ml) og til løsningen ble satt trifluoreddiksyre (15 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 sekunder. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og dietyleter ble satt til residuet. Utfelte faste materialer ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (867 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,98 (2H,t,J=6,1Hz), 3,45 (2H,t,J=6,1Hz), 4,35 (2H,s),
9,53 (2H,br.s).
MS (FAB) m/z: 219(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 9]
2-brom-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]- pyridin:
Forbindelsen (422 mg) oppnådd i Referanseeksempel 8 ble suspendert i metylenklorid (10 ml) og trietylamin (0,356 ml) ble tilsatt for å produsere en løsning. Eddiksyre (0,216 ml), en vandig løsning (35% løsning, 0,202 ml) av formaldehyd og natrium-triacetoksyborhydrid (428 mg) ble suksessivt satt til løsningen og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En mettet, vandig løsning (100 ml) av natriumhydrogenkarbonat, metylenklorid (100 ml) og en 3N vandig løsning (3 ml) av natriumhydroksyd ble satt til reaksjonsblandingen for å oppnå væske-separering. Etter at et organisk lag var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 100:3) for å oppnå tittelforbindelsen (286 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 2,49 (3H,s), 2,79 (2H,t,J=5,7Hz), 2,85-2,93 (2H,m), 3,58 (2H,t,J=1,8Hz).
MS (FAB) m/z: 233(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 10]
Litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat:
Forbindelsen (531 mg) oppnådd i Referanseeksempel 9 ble oppløst i absolutt dietyleter (20 ml), n-butyllitium (1.54N heksanløsning, 1,63 ml) ble tilsatt dråpevis ved -78°C og blandingen ble omrørt i 30 minutter med isavkjøling. Etter passering av karbondioksyd inn i reaksjonsblandingen ved -78°C i 10 minutter, ble blandingen oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (523 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,37 (3H,s), 2,64-2,85 (4H,m), 3,54 (2H,s).
[Referanseeksempel 11]
Etyl-2-[(E)-2-fenyletenyl]oksazol-4-karboksylat:
Syntese ble utført i henhold til rapporten (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, s. 6496) av Panek et al. Natriumhydrogenkarbonat (22,8 g) og etylbrompyruvat (10,5 ml) ble satt til en løsning av cinnamamid (10,0 g) i tetrahydrofuran (250 ml) ved romtemperatur og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur, ble filtrert gjennom Celite og deretter konsentrert under redusert trykk for å oppnå et residuum. Trifluoreddiksyreanhydrid (30 ml) ble satt til en løsning av dette residuet i tetrahydrofuran (30 ml) ved 0°C og blandingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur. Etter at blandingen var omrørt i 63 timer, ble en mettet, vandig løsning (500 ml) av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat (150 ml) satt til reaksjonsblandingen og et vannlag ble separert. Vannlaget ble ekstrahert med etylacetat (150 ml). De organiske lag ble samlet, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid (150 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel
(heksan:etylacetat = 5:1 -» 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (10,9 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,41 (3H,t,J=7,0Hz), 4,42 (2H,q,J=7,0Hz), 6,96 (1H,d,J=16,6Hz), 7,30-7,40 (3H,m), 7,53 (2H,d,J=6,8Hz), 7,63 (1H,d,J=16,6Hz), 8,20 (1H,s).
[Referanseeksempel 12]
2-[(E)-2-fenyletenyl]oksazol-4-karbaldehyd:
Diisobutylaluminium-hydrid (1,0N heksanløsning, 66 ml) ble satt dråpevis til en løsning av forbindelsen (8,57 g) oppnådd i Referanseeksempel 11 i metylenklorid (80 ml) ved -78°C. Etter 15 minutter ble metanol (11 ml) tilsatt dråpevis og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur over 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og den resulterende pastaaktige substans ble oppløst i etylacetat (200 ml) og en mettet, vandig løsning (200 ml) av ammoniumklorid ble tilsatt og et vannlag ble separert. Vannlaget ble deretter ekstrahert med metylenklorid (2 x 100 ml). Det resulterende organiske lag ble oppsamlet og vasket med en mettet, vandig løsning (100 ml) av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid (100 ml), kombinert med filtratet oppnådd ved filtrering gjennom Celite og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:etylacetat = 5:1 -» metylenklorid:metanol = 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (5,86 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 6,96 (1H,d,J=16,6Hz), 7,35-7,45 (3H,m), 7,56 (2H,d,J=6,4Hz), 7,67 (1H,d,J=16,6Hz), 8,26 (1H,s), 9,98 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 200(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 13]
2-[(E)-2-fenyletenyl]-4-vinyloksazol:
n-butyllitium (1.54N heksan-løsning, 14,2 ml) ble satt dråpevis til en løsning av metyl-trifenylfosfoniumbromid (8,16 g) i tetrahydrofuran (80 ml) ved 0°C og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt igjen til 0°C, en løsning av forbindelsen (3,64
g) oppnådd i Referanseeksempel 12 i tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter omrøring i 2 timer ble vann
(200 ml) og etylacetat (100 ml) tilsatt og et vannlag ble separert. Vannlaget ble ekstrahert med etylacetat (50 ml). Etter at de organiske lag var samlet, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid (100 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1 -» 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,84 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 5,33 (1H,dd,J=1,5,10,7Hz), 5,98 (1H,dd,J=1,5,17,6Hz), 6,56 (1H,dd,J=10,7,17,6Hz), 6,95 (1H,d,J=16,6Hz), 7,31-7,42 (3H,m), 7,49-7,56 (4H,m).
MS (FAB) m/z: 198(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 14]
2-{2-[(E)-2-fenyletenyl]oksazol-4-yl}-1-etanol:
9-Borabicyklo[3,3,1]nonan (0,5N tetrahydrofuran løsning, 158 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (13,0 g) oppnådd i Referanseeksempel 13 i tetrahydrofuran (500 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Vann (10 ml), en 3N vandig løsning (80 ml) av natriumhydroksyd og vandig hydrogenperoksyd (80 ml) ble suksessivt satt dråpevis til reaksjonsblandingen ved 0°C og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Etter at vann (600 ml) og etylacetat (200 ml) var satt til den resulterende reaksjonsblanding for å separere et vannlag, ble vannlaget ekstrahert med etylacetat (200 ml). Etter at de organiske lag var oppsamlet, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid (200 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1 -» etylacetat alene) for å oppnå tittelforbindelsen (14,1 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 2,69 (1H,br.s), 2,80 (2H,t,J=5,6Hz), 3,90-3,97 (2H,m), 6,91 (1H,d,J=16,6Hz), 7,30-7,42 (4H,m), 7,43-7,56 (3H,m).
MS (FAB) m/z: 216 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 15]
2-(2-{2-[(E)-2-fenyletenyl]oksazol-4-yl}etyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion:
Ftalimid (200 mg), trifenylfosfin (357 mg) og dietyl-azodikarboksylat (0,214 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (292 mg) oppnådd i
Referanseeksempel 14 i tetrahydrofuran (15 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 4 timer. Løsningsmidlet i reaksjonsblandingen ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (447 mg).<1>H-NMR (CDCU) 5: 2,98 (2H,t,J=7,2Hz), 4,03 (2H,t,J=7,2Hz), 6,88 (1H,d,J=16,6Hz), 7,28-7,45 (5H,m), 7,48 (2H,d,J=7,3Hz), 7,71 (2H,dd,J=2,9,5,4Hz), 7,84 (2H,dd,J=2,9,5,4Hz).
MS (FAB) m/z: 345(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 16]
tert-butyl-2-{2-[(E)-2-fenyletenyl]oksazol-4-yl}etylkarbamat:
Etter at hydrazin-monohydrat (1,50 ml) var satt til en løsning av forbindelsen (6,40 g) oppnådd i Referanseeksempel 15 i etanol (150 ml) ved romtemperatur og blandingen var omrørt i 1 time, ble hydrazin-monohydrat (0,500 ml) tilsatt igjen ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 2 timer. Metylenklorid (150 ml), en mettet, vandig løsning (150 ml) av natriumhydrogenkarbonat og di-tert-butyl-dikarbonat (13,4 g) ble satt til reaksjonsblandingen ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter ble et vannlag separert og ekstrahert med metylenklorid (50 ml). De resulterende organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1 -» 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (5,06 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,45 (9H,s), 2,75 (2H,t,J=6,6Hz), 3,46 (2H,dt,J=5,9,6,6Hz), 4,92 (1H,br.s), 6,91 (1H,d,J=16,6Hz), 7,29-7,45 (4H,m), 7,48 (1H,d,J=16,6Hz),
7,52 (2H,d,J=7,3Hz).
MS (FAB) m/z: 315 (M+H)<+>, 259 (M-isobuten+H)<+>, 315 (M-Boc+H)<+>.
[Referanseeksempel 17]
tert-butyl-2-[(E)-2-fenyletenyl]-6,7-dihydrooksazolo-[5,4-c]pyridin-5(4H)-karboksylat:
Paraformaldehyd (54,5 mg) og p-toluensulfonsyre (7,2 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (190 mg) oppnådd i Referanseeksempel 16 i toluen (15 ml) ved romtemperatur. Etter oppvarmning under tilbakeløp i 1 time fikk reaksjonsblandingen avkjøles og etylacetat (15 ml) og en mettet, vandig løsning (15 ml) av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et vannlag. Etter at vannlaget var ekstrahert med etylacetat (10 ml), ble de resulterende organiske lag samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1 -» 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (153 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,50 (9H,s), 2,67 (2H,br.s), 3,73 (2H,br.s), 4,55 (2H,s), 6,90 (1H,d,J=16,1Hz), 7,29-7,42 (3H,m), 7,46 (1H,d,J=16,1Hz), 7,52 (2H,d,J=7,3Hz). MS (FAB) m/z: 327 (M+H)<+>, 271 (M-isobuten+H)<+>, 227 (M-Boc+H)<+>.
[Referanseeksempel 18]
tert-butyl-2-formyl-6,7-dihydrooksazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-karboksylat:
Aceton (8,0 ml), vann (4,0 ml), N-metyl-morfolin-N-oksyd (577 mg) og en 0,039 M vandig løsning (3,20 ml) av osmium-tetroksyd ble satt til en løsning av forbindelsen (803 mg) oppnådd i Referanseeksempel 17 i tetrahydrofuran (16 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt natten over. Etylacetat (50 ml) og en 10% vandig løsning (50 ml) av natrium-tiosulfat ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et vannlag. Vannlaget ble deretter ekstrahert med etylacetat (30 ml). Etter at de resulterende organiske lag var samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Metanol (8,0 ml), vann (8,0 ml) og natrium-metaperjodat (790 mg) ble satt til en løsning av residuet i tetrahydrofuran (16 ml). Etter omrøring i 3 timer ble etylacetat (30 ml) og vann (50 ml) satt til reaksjonsblandingen for å separere et vannlag. Vannlaget ble ekstrahert med etylacetat (20 ml). Etter at de resulterende organiske lag var samlet, vasket med en mettet løsning (50 ml) av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1 -» 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (234 mg). Siden dette aldehyd var ustabilt ble det anvendt umiddelbart i neste reaksjon.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,49 (9H,s), 2,77 (2H,br.s), 3,77 (2H,br.s), 4,62 (2H,s), 9,70 (1H,s).
[Referanseeksempel 19]
5-(tert-butyl)-2-metyl-6,7-dihydrooksazolo[5,4-c]pyridin-2,5(4H)-dikarboksylat:
Natriumcyanid (220 mg) og mangandioksyd (780 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (225 mg) oppnådd i Referanseeksempel 18 i metanol
(9,0 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 30 minutter ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom Celite med etylacetat. Filtratet ble vasket med vann (50 ml) og mettet vandig løsning av natriumklorid (50 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:2 -» 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (120 mg).<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,49 (9H,s), 2,73 (2H,br.s), 3,74 (2H,br.s), 4,01 (3H,s), 4,59 (2H,s).
MS (FAB) m/z: 283(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 20]
Metyl-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat:
Trifluoreddiksyre (15 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (500 mg) oppnådd i Referanseeksempel 19 i metylenklorid (15 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og metylenklorid (20 ml), trietylamin (0,495 ml), eddiksyre (205 ml), formalin (0,230 ml) og natrium-triacetoksyborhydrid (570 mg) ble satt til det resulterende residuum ved romtemperatur. Etter omrøring i 15 minutter ble metylenklorid (20 ml) og en mettet, vandig løsning (50 ml) av natriumhydrogenkarbonat tilsatt for å separere et organisk lag. Vannlaget ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 20 ml). Etter at de resulterende organiske lag var samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 20:1 -» 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (257 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 2,52 (3H,s), 2,72-2,78 (2H,m), 2,78-2,83 (2H,m), 3,61 (2H,t,J=1,7Hz), 4,00 (3H,s).
MS (FAB) m/z: 197(M+H)<+>, 165(M-OCH3)<+.>
[Referanseeksempel 21]
Litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat:
Vann (6,0 ml) og litiumhydroksyd (99,7 mg) ble satt til en løsning av (800 mg) oppnådd i Referanseeksempel 20 i tetrahydrofuran (24 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (825 mg).<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,37 (3H,s), 2,47 (2H,t,J=5,6Hz), 2,64 (2H,t,J=5,6Hz), 3,43 (2H,s).
[Referanseeksempel 22]
Metyl-5-klor-6-fluorindol-2-karboksylat:
En blanding av metyl-3-klor-4-fluor-a- azidocinnamat Qapansk patentsøknad, ålment tilgjengelig nr. 149723/1995) (1,85 g) og xylen (140 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og løsningsmidlet ble deretter avdestillert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid) for å oppnå tittelforbindelsen (491 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 3,95 (3H,s), 7,13-7,15 (1H,m), 7,20 (1H,dd,J=9,3,0,49Hz), 7,71 (1H,d,J=7,3Hz), 8,93 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 227 M<+>.
[Referanseeksempel 23]
5-klor-6-fluorindol-2-karboksylsyre:
Forbindelsen (461 mg) oppnådd i Referanseeksempel 22 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (15 ml), metanol (10 ml) og vann (10 ml), litiumhydroksyd (283 mg) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 4 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og 1N saltsyre ble satt til residuet for å surgjøre det svakt. Det resulterende pulver ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (422 mg).<1>H-NMR (CDCU) 5: 7,08-7,10 (1H,m), 7,34 (1H,d,J=9,5Hz), 7,88 (1H,d,J=7,6Hz), 12,04 (1H,s), 13,16 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 213(M+).
[Referanseeksempel 24]
5-(pyridin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin:
1) Difosfor-pentasulfid (500 g) ble suspendert i formamid (3.000 ml) med isavkjøling og suspensjonen ble omrørt natten over. Vann og dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen og et organisk lag ble separert og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå en olje. Etter at oljen var oppløst i n-butanol (350 ml) og etyl-3-klor-4-okso-1-piperidinkarboksylat (150 g) syntetisert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i litteraturen (Tetrahedron, 1983, Vol. 39, s. 3767) var satt til løsningen, ble den resulterende blandingen omrørt ved 100°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite. Filtratet ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid—►etylacetatheksan = 1:2) for å oppnå etyl-6,7-dihydrotiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-karboksylat (79,0 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,30 (3H,t,J=7,3Hz), 2,96 (2H,br.s), 3,82 (2H,br.s), 4,19 (2H,q,J=7,3Hz), 4,73 (2H,br.s), 8,68 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 213(M+H)+.
2) En 3,5N vandig løsning (250 ml) av natriumhydroksyd ble satt til reaksjonsproduktet (33,5 g) oppnådd ovenfor og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble di-tert-butyl-dikarbonat (103 g) tilsatt med isavkjøling og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Etter at 3N saltsyre var satt til reaksjonsblandingen for å regulere pH derav til 1 til 2, ble metylenklorid tilsatt. Etter separering av et organisk lag ble det organiske laget vasket suksessivt med en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at det organiske laget var konsentrert under redusert trykk ble det resulterende residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 1:2) for å oppnå tert-butyl-6,7-dihydrotiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-karboksylat (21,1 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,49 (9H,s), 2,94 (2H,br.s), 3,76 (2H,br.s), 4,68 (2H,s), 8,67 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 241(M+H)<+>.
3) Trifluoreddiksyre (25 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (5,00
g) oppnådd i trinn 2) i metylenklorid (25 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 10 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert
trykk og 4-brompyridin (5,20 g), N,N-dimetylformamid (30 ml) og trietylamin (15,5 ml) ble satt til residuet ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved 150°C i 2 dager og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Fargeløse presipitater ble separert ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Deretter ble metylenklorid (50 ml) og en mettet, vandig løsning (100 ml) av natriumhydrogenkarbonat tilsatt og det resulterende vannlag ble mettet med natriumklorid. Etter separering av et organisk lag ble det resulterende vannlag ekstrahert med metylenklorid (5 x 30 ml). Etter at de resulterende organiske lag var samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1 -» 8:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,97 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 3,07 (2H,t,J=5,9Hz), 3,81 (2H,t,J=5,9Hz), 4,61 (2H,s), 6,74 (2H,t,J=6,5Hz), 8,30 (2H,t,J=6,5Hz), 8,70 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 218(M+H)+.
[Referanseeksempel 25]
2-klor-6,7-d i hyd ro-4 H-py ra no [4,3-d]tiazol:
1) Tetrahydro-4H-pyran-4-on (5,0 g) ble oppløst i cykloheksan (20 ml), pyrrolidin (4,35 ml) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (48 mg) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 70 minutter med fjerning av vann med en Dean-Stark felle. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og en supernatant ble tatt ut og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i metanol (15 ml) og svovelpulver (1,60 g) ble tilsatt med isavkjøling.
Etter 15 minutter ble en metanol-løsning (10 ml) av cyanamid (2,10 g) tilsatt dråpevis over 20 minutter og blandingen ble omrørt i 3 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1 -» 10:1 -»4:1) for å oppnå 6,7-dihydro-4H-pyrano[4,3-d]tiazol-2-ylamin (3,97 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 2,66-2,70 (2H,m), 3,97 (2H,t,J=5,6Hz), 4,63 (2H,s), 4,94(2H,br.s).
MS (FAB) m/z: 157(M+H)<+>.
2) Kobber(ll)klorid (4,10 g) ble oppløst i acetonitril (50 ml) og tert-butyl-nitritt (3,93 g) ble tilsatt i én porsjon med isavkjøling. Etter 10 minutter ble forbindelsen oppnådd i den ovenfor beskrevne reaksjon (3,97 g) tilsatt over ca. 1 time og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 65°C og kontinuerlig omrørt i 2 timer. Etter at silikagel (20 g) var satt til reaksjonsblandingen ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,78 g).<1>H-NMR (CDCU) 5: 2,85-2,89 (2H,m), 4,02 (2H,t,J=5,6Hz), 4,73 (2H,s).
MS (FAB) m/z: 175(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 26]
Litium-6,7-dihydro-4H-pyrano[4,3-d]tiazol-2-karboksylat:
1) Forbindelsen (1,78 g) oppnådd i Referanseeksempel 25 ble oppløst i metanol (30 ml) og til løsningen ble satt 10% palladium på karbon (300 mg) og natriumacetat (830 mg). Blandingen ble omrørt i 5 dager i en hydrogenstrøm med 5 atm. Etter at katalysatoren var separert ved filtrering, ble løsningsmidlet konsentrert og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1) for å oppnå 6,7-dihydro-4H-pyrano[4,3-d]tiazol (1,14 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 2,97-3,01 (2H,m), 4,04 (2H,t,J=5,6Hz), 4,87 (2H,s), 8,69 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 142(M+H)<+>.
2) Etter at produktet (1,14 g) oppnådd ovenfor var oppløst i dietyleter (30 ml) og avkjølt til -78°C, ble 1,6 M butyllitium (6,6 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt. Etter 20 minutter ble bobling med karbondioksyd i 15 minutter utført. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (1,65 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 2,83 (2H,t,J=5,6Hz), 3,92 (2H,t,J=5,6Hz), 4,73 (2H,s).
[Referanseeksempel 27] Tiazolo[4,5-c]pyridin:
3-(tert-butoksykarbonylamino)-4-merkaptopyridin (japansk patentsøknad, ålment tilgjengelig nr. 321691/1992) (9,20 g) ble oppløst i maursyre (60 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og en 5N vandig løsning (100 ml) av kaliumhydroksyd og dietyleter ble satt til residuet for å oppnå væske-separering. Det resulterende organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Dietyleter ble satt til residuet og faste stoffer utfelt ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (3,97 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 7,93 (1H,d,J=5,4Hz), 8,60 (1H,d,J=5,4Hz), 9,07 (1H,s), 9,46 (1H,s).
[Referanseeksempel 28]
5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-c]pyridin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 27 på lignende måte som Referanseeksempel 4.<1>H-NMR (CDCU) 5: 2,52 (3H,s), 2,77 (2H,t,J=5,4Hz),
2,92-3,00(2H,m), 3,69(2H,t,J=2,0Hz), 8,61 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 155(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 29]
Litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-c]-pyridin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 28 på lignende måte som Referanseeksempel 5.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,38 (3H,s), 2,64 (2H,br.s), 2,80 (2H,br.s), 3,44 (2H,br.s).
[Referanseeksempel 30]
2-klor-N,N-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-6-amin:
2-klor-4,7-dihydro-1,3-benzotiazol-6(5H)-on (Heiv. Cim. Acta., 1994, Vol. 77, s. 1256) (2,0 g) ble oppløst i metanol (100 ml) og ammoniumacetat (8,2
g) og natriumcyanoborhydrid (4,0 g) ble satt til den varme blandingen under tilbakeløp i 20 timer. Saltsyre ble satt til reaksjonsblandingen for å
dekomponere overskudd av natriumcyanoborhydrid før løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble alkalisert med en 1N løsning av natriumhydroksyd og deretter ekstrahert med metylenklorid. Det resulterende
organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå en blekgul olje. Denne oljen ble oppløst i metanol (50 ml) og en vandig løsning (4,29 g) av formaldehyd og natriumcyanoborhydrid (3,49 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og metylenklorid ble satt til residuet, det organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid: metanol = 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (740 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,71-1,78 (1H,m), 2,10-2,19 (1H,m), 2,35 (6H,s), 2,66-2,94 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 217(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 31]
Litium-6-(dimetylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-2-karboksylat:
Etter at forbindelsen (750 mg) oppnådd i Referanseeksempel 30 var oppløst i dietyleter (15 ml) og løsningen var avkjølt til -78°C, ble 1,5N t-butyllitium (3,5 ml) tilsatt, blandingen ble omrørt i 20 minutter og karbondioksyd ble deretter boblet inn ca. 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,75-1,78 (1H,m), 1,98-2,07 (1H,m), 2,50 (6H,s), 2,64-2,88 (5H,m).
[Referanseeksempel 32]
tert-butyl-2-amino-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-5-karboksylat:
1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidon (1,58 g) ble oppløst i cykloheksan (10 ml), p-toluensulfonsyre-monohydrat (8,12 mg) og pyrrolidin (607 mg) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer med awanning med en Dean-Stark felle. Etter at supernatanten var tatt ut og konsentrert under redusert trykk ble residuet oppløst i metanol (5 ml) og svovelpulver (274 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 minutter under isavkjøling. En metanol-løsning (2 ml) av cyanamid (377 mg) ble langsomt satt dråpevis til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Blandingen ble i tillegg oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, reaksjonsblandingen ble konsentrert og metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Det resulterende organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohmetylenklorid = 1:39) for å oppnå tittelforbindelsen (248 mg).<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,50 (9H,s), 4,34-4,37 (1 H,m), 4,40-4,45 (1 H,m), 4,49-4,55 (2H,m), 4,99 (2H,m).
[Referanseeksempel 33]
tert-butyl-2-brom-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-5-karboksylat:
Kobber(ll)bromid (445 mg) ble suspendert i N,N- dimetylformamid og tert-butyl-nitritt (256 mg) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Etter at en N,N-dimetylformamid-løsning (1 ml) av forbindelsen (400 mg) oppnådd i Referanseeksempel 32 var tilsatt under isavkjøling, ble reaksjonsblandingen oppvarmet og omrørt ved 60°C i 1,5 timer. Dietyleter og mettet vandig løsning av natriumklorid ble satt til reaksjonsblandingen og det resulterende organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (174 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,51 (9H,s), 4,52-4,55 (1 H,m), 4,57-4,67 (3H,m).
MS (FAB) m/z: 305 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 34]
Litium-(5-tert-butoksykarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 7 på lignende måte som Referanseeksempel 10.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,42 (9H,s), 2,69-2,77 (2H,m), 3,60-3,68 (2H,m), 4,51-4,58 (2H,m).
[Referanseeksempel 35]
Metyl-2-brom-4-(2-metoksy-2-oksoetyl)tiazol-5-karboksylat:
Kobber(ll)klorid (26,8 g) ble satt til en løsning av tert-butyl-nitritt (15,5 g) i acetonitril (500 ml) på en gang under isavkjøling. En løsning av metyl-2-amino-5-metoksykarbonyltiazol-4-acetat (Yakugaku Zasshi, 1966, Vol. 86, s. 300) (23,0 g) i acetonitril (500 ml) ble satt dråpevis til reaksjonsblandingen over 45 minutter og den resulterende blandingen ble omrørt i 1 time under isavkjøling og i 30 minutter ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble konsentrert og 10% saltsyre og dietyleter ble satt til residuet for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (25,9 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 3,73 (3H,s), 3,87 (3H,s), 4,21 (2H,s).
[Referanseeksempel 36]
2-[5-(hydroksymetyl)tiazol-4-yl]-1-etanol:
En løsning av forbindelsen (23,4 g) oppnådd i Referanseeksempel 35 i tetrahydrofuran (500 ml) ble tilsatt dråpevis over 1 time til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (9,03 g) i tetrahydrofuran (500 ml) under isavkjøling. Etter omrøring i ytterligere 1 time under isavkjøling, ble vann (9 ml), en 35% vandig løsning (9 ml) av natriumhydroksyd og vann (27 ml) suksessivt tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at vannfritt magnesiumsulfat var satt til reaksjonsblandingen og den resulterende blandingen var omrørt, ble uoppløselig materiale fjernet ved filtrering med Celite og filtratet ble konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohmetylenklorid = 7:93) for å oppnå tittelforbindelsen (8,64
g)<.>
<1>H-NMR (CDCU) 5: 3,01 (2H,t,J=5,5Hz), 3,30 (1H,br.s), 3,57 (1H,br.s), 3,90 (2H,br.s), 4,75 (2H,br.s), 8,66 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 160(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 37]
2-(5-{[(metylsulfonyl)oksy]metyl}tiazol-4-yl)etyl-metansulfonat:
En metylenklorid-løsning av metansulfonylklorid (12,6 ml) ble satt dråpevis til en løsning av forbindelsen (8,64 g) oppnådd i Referanseeksempel 36 og trietylamin (45,4 ml) oppløst i metylenklorid (500 ml) over 20 minutter ved -78°C. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 15 minutter ved -78°C og 1 time ved 0°C, ble vann tilsatt for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (13,4 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 2,93 (3H,s), 3,03 (3H,s), 3,28 (2H,t,J=6,3Hz), 4,61 (2H,t,J=6,3Hz), 5,44 (2H,s), 8,84 (1H,s).
[Referanseeksempel 38]
5-(1-metylcyklopropyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin:
1-metylcyklopropylamin-hydroklorid (J. Org. Chem., 1989, Vol. 54, s. 1815) (1,89 g) ble satt til metylenklorid (20 ml) inneholdende forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 37 (4,46 g) under isavkjøling og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. 1-metylcyklopropylamin-hydroklorid
(1,89 g) ble i tillegg tilsatt og blandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur og 5 timer under tilbakeløpsbehandling. Metylenklorid og vann ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohmetylenklorid = 1:49) for å oppnå tittelforbindelsen (944 mg).<1>H-NMR (CDCU) 5: 0,40-0,50 (2H,m), 0,68-0,73 (2H,m), 1,16 (3H,s), 2,88-2,94 (2H,m), 3,03 (2H,t,J=5,7Hz), 3,89 (2H,br.s), 8,60 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 195(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 39]
Litium-5-(1-metylcyklopropyl)-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 38 på lignende måte som Referanseeksempel 5.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,39 (2H,br.s), 0,56 (2H,br.s), 1,10 (3H,br.s), 2,66 (2H,br.s), 2,89 (2H,br.s), 3,75(2H,br.s).
[Referanseeksempel 40]
2-[6,7-dihydrotiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-yl]-2-metyl-1-propanol:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 37 og 2-amino-2-metyl-1-propanol på lignende måte som
Referanseeksempel 38.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,15 (6H,s), 2,91 (4H,s), 3,45 (2H,s), 3,87 (2H,s), 8,63 (1H,s).
[Referanseeksempel 41]
5-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}-1,1 -dimetyletyl)- 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin:
Tert-butylklordifenylsilan (1,93 g) og imidazol (994 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 40 (1,24 g) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt natten over. Vann og dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 1:2) for å oppnå tittelforbindelsen (2,46 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,07 (9H,s), 1,15 (6H,s), 2,83-2,90 (2H,m), 2,93-3,00 (2H,m), 3,63 (2H,s), 3,97 (2H,s), 7,35-7,48 (6H,m), 7,63-7,70 (4H,m), 8,58 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 451(M+H)+.
[Referanseeksempel 42]
Litium-5-(2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}-1,1-dimetyletyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 41 på lignende måte som Referanseeksempel 5. 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,01 (9H,s), 1,11 (6H,s),
2,55-2,65 (2H,m), 2,80-2,90 (2H,m), 3,57 (2H,s), 3,80 (2H,br.s), 7,40-7,52 (6H,m), 7,60-7,65 (4H,m).
[Referanseeksempel 43]
4,7,8,10-tetrahydro-6H-pyrazolo[1,2-a]tiazolo[4,5-d]-pyridazin:
1) 4,5-dimetyltiazol (5,00 g), N-brom-succinimid (15,7 g) og a,a'-azobisisobutyronitril (362 mg) ble oppløst i etylendiklorid (500 ml) ved romtemperatur og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:dietyleter = 1:4) for å oppnå 4,5-bis-(brommetyl)tiazol (5,24
g)<.>
<1>H-NMR (CDCU) 5: 4,64 (2H,s), 4,74 (2H,s), 8,75 (1H,s).
2) 4,5-bis(brommetyl)tiazol (1,37 g) og 1,2-trimetylenhydrazin-hydroklorid (W09532965) (732 mg) ble suspendert i etanol (15 ml) under isavkjøling og trietylamin (2,82 ml) ble tilsatt dråpevis over 5 minutter. Etter omrøring av blandingen ved romtemperatur i 2 timer ble løsningsmidlet avdestillert og metylenklorid (50 ml) og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å separere et organisk lag.
Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol: metylen klorid = 3:47) for å oppnå tittelforbindelsen (358 mg).
<1>H-NMR (CDCb) 5: 2,10-2,25 (2H,m), 3,01 (4H,br.s), 3,95 (2H,s), 3,99 (2H,br.s), 8,64 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 182(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 44]
Litium-4,7,8,10-tetrahydro-6H-pyrazolo[1,2-a]tiazolo-[4,5-d]pyridazin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 43 på lignende måte som Referanseeksempel 5.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,90-2,10 (2H,m), 2,60-3,10 (4H,br.s), 3,65-4,00 (4H,m).
[Referanseeksempel 45]
4,6,7,8,9,11-heksahydropyridazino[1,2-a]tiazolo[4,5-d]- pyridazin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4,5-bis-(brommetyl)tiazol (2,20 g) oppnådd i 1) i Referanseeksempel 43 og 1,2-tetrametylenhydrazin-hydroklorid (US 5,726,126) på lignende måte som Referanseeksempel 43.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,77(41-1,br.s), 2,20-3,50(4H,br), 3,92(4H,br.s), 8,65(1 H,s). MS (FAB) m/z: 196(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 46]
Litium-4,6,7,8,9,11 -heksahydropyridazino[1,2-a]tiazolo-[4,5-d]pyridazin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 45 på lignende måte som Referanseeksempel 5.
[Referanseeksempel 47]
tert-butyl-2-(metylsulfanyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo-[3,4-d]pyrimidin-6-karboksylat:
1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidon (4,57 g) ble satt til N,N-dimetylformamid-dimetylacetal (30 ml) ved romtemperatur og blandingen ble oppvarmet i 1 time ved 140°C. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur, ble den konsentrert under redusert trykk. Heksan ble satt til residuet og utfelt gult pulver ble oppsamlet ved filtrering. Dette pulveret ble oppløst i etanol (100 ml) og metylisotiourea-sulfat (9,24 g) og natriumetoksyd (4,52 g) ble satt til den resulterende løsning ved romtemperatur og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Mettet vandig løsning av natriumklorid og dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol: metylenklorid = 1:99) for å oppnå tittelforbindelsen (1,10 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,51 (9H,s), 2,57 (3H,m), 4,15-4,45 (4H,m), 8,39 (1/2H,s), 8,43 (1/2H,s).
MS (FAB) m/z: 268(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 48]
tert-butyl-2-(metylsulfonyl)-5,7-dihydro-6H-pyrrolo-[3,4-d]pyrimidin-6-karboksylat:
m-klorperbenzosyre (1,99 g) ble satt til en metylenklorid-løsning (20 ml) av forbindelsen (1,08 g) oppnådd i Referanseeksempel 47 under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 5 timer. En mettet, vandig løsning av natriumsulfitt, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid ble tilsatt for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, heksan ble satt til residuet og utfelt pulver ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (1,09 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,53 (9H,s), 3,36 (3H,m), 4,77-4,90 (4H,m), 8,77 (1/2H,s), 8,81 (1/2H,s).
MS (FAB) m/z: 300(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 49]
tert-butyl-2-cyano-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-karboksylat:
Tetrabutylammonium-cyanid (1,04 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (1,05 g) oppnådd i Referanseeksempel 48 i metylenklorid (30 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. 1N natriumhydroksyd ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et organisk lag og det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:aceton = 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (776 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,52 (9H,s), 4,70-4,85 (4H,m), 8,68-8,77 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 247(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 50]
6-tert-butyl-2-metyl 5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2,6-dikarboksylat:
Konsentrert saltsyre (5 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (776 mg) oppnådd i Referanseeksempel 49 i metanol (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved 100°C i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i metanol (10 ml). Trietylamin (2,20 ml) og di-tert-butyl-dikarbonat (1,37 g) ble satt til løsningen ved romtemperatur og omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og metylenklorid og mettet vandig løsning av natriumklorid ble satt til residuet for å separere et organisk lag og det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohmetylenklorid = 3:97) for å oppnå tittelforbindelsen (317 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,53 (9H,s), 4,09 (3H,s), 4,75-4,85 (4H,m), 8,81 (1/2H,s), 8,85 (1/2H,s).
MS (FAB) m/z: 280(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 51]
Litium-5,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-d]- pyridazin-2-karboksylat: 1) Etter at 4,5-bis(brommetyl)tiazol (600 mg) oppnådd i 1) i Referanseeksempel 43 var oppløst i etanol (20 ml) og 1,2-dimetylhydrazin-hydroklorid (294 mg) var tilsatt under isavkjøling, ble trietylamin (1,23 ml) tilsatt på én gang og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og 30 minutter ved 50°C. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohmetylenklorid = 1:19) for å oppnå 5,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-d]pyridazin (90 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 2,43 (3H,s), 2,56 (3H,s), 3,92 (2H,s), 4,06 (2H,br.s), 8,68(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 170(M+H)<+>.
2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 5,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-d]pyridazin på lignende måte som Referanseeksempel 5.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,28 (3H,s), 2,39 (3H,s), 3,66 (2H,br.s), 3,88 (2H,br.s).
[Referanseeksempel 52]
4-nitrofenyl-5-klorindol-2-karboksylat:
Etter at 5-klorindol-2-karboksylsyre (20 g) var suspendert i metylenklorid (1500 ml) og N,N-dimetylformamid (2 ml) var tilsatt, ble tionylklorid (11 ml) tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet natten over under tilbakeløp og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i metylenklorid (1000 ml) og trietylamin (84,7 ml) og p-nitrofenol (14,2 g) ble satt til blandingen under isavkjøling. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og etylacetat og 0,2N saltsyre ble satt til residuet for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble suksessivt vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (29,9 g).<1>H-NMR (CDCU) 5: 7,35 (1H,dd,J=9,0,1,7Hz), 7,39-7,42 (2H,m), 7,45 (2H,dd,J=7,3,1,7Hz), 7,73 (1H,d,J=1,0Hz), 8,35 (2H,dd,J=7,3,1,7Hz), 9,09 (1H,br.s).
MS (FD) m/z: 316(M+).
[Referanseeksempel 53] 6-klor-2-kinolinkarbonitril:
6-klorkinolin (2,50 g) ble oppløst i metylenklorid (25 ml) og m-klorperbenzosyre (3,71 g) ble tilsatt under isavkjøling og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var fortynnet med metylenklorid, ble den fortynnede blanding vasket med en vandig løsning av natriumtiosulfat og en vandig løsning av natriumhydroksyd og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble oppløst i metylenklorid (40 ml) og trimetylsilylcyanid (2,0 ml) og N,N-dimetylkarbamoylklorid (1,50 ml) ble tilsatt og den resulterende blandingen oppvarmet i 9 timer under tilbakeløp. Etter at trimetylsilylcyanid (1,0 ml) og N,N-dimetylkarbamoylklorid (0,80 ml) var tilsatt i tillegg ble blandingen oppvarmet i 16 timer under tilbakeløp, reaksjonsblandingen ble fortynnet med
metylenklorid og en 10% vandig løsning (40 ml) av kaliumkarbonat ble tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter. Etter at et organisk lag var separert og tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Metylenklorid ble satt til residuet og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (1,77 g). Videre ble moderluten renset ved
kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid) for å oppnå tittelforbindelsen (0,80 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,94 (1H,dd,J=9,0,2,2Hz), 8,09 (1H,d,J=8,5Hz), 8,15 (1H,d,J=9,0Hz), 8,29 (1H,d,J=2,2Hz), 8,63 (1H,d,J=8,5Hz).
MS (FAB) m/z: 189(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 54]
6-klor-2-kinolinkarboksylsyre:
Forbindelsen (1,73 g) oppnådd i Referanseeksempel 53 ble oppløst i konsentrert saltsyre (40 ml) og løsningen ble oppvarmet i 19 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fellingen ble oppsamlet ved filtrering og deretter vasket med vann for å oppnå tittelforbindelsen (1,81 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,87 (1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 8,10-8,20 (2H,m), 8,24 (1H,d,J=2,2Hz), 8,52 (1H,d,J=8,5Hz).
MS(FAB)m/z:208(M + H)<+>.
[Referanseeksempel 55]
Metyl-3-(4-klorfenyl)-2-(formylamino)propionat:
(+)-(4-klorfenyl)alanin-metylester-hydroklorid (2,00 g) ble suspendert i metylenklorid (20 ml) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid (1,60 g), 1-hydroksybenzo-triazol-monohydrat (1,23 g), N-metylmorfolin (1,90 ml) og maursyre (0,30 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter. Etter at en prosess hvor maursyre (0,30 ml) i tillegg ble tilsatt og blandingen omrørt i 15 minutter var gjentatt 3 ganger, ble reaksjonsblandingen fortynnet med metylenklorid. Etter at det organiske lag var vasket med vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 40:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,21 g).<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,10 (1H,dd,J=13,9,5,6Hz), 3,18 (1H,dd,J=13,9,5,9Hz), 3,75 (3H,s), 4,95 (1H,m), 6,07 (1H,br), 7,05 (2H,d,J=8,3Hz), 7,27 (2H,d,J=8,3Hz), 8,18 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 242(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 56]
Metyl-7-klor-3-isokinolinkarboksylat:
Forbindelsen (1,45 g) oppnådd i Referanseeksempel 55 ble oppløst i metylenklorid (40 ml) og oksalylklorid (0,57 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 30 minutter ble jern(lll)klorid (1,17 g) tilsatt ved en omgivelsestemperatur på ca. -10°C og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 dager. 1N saltsyre ble tilsatt og den resulterende blandingen ble fortynnet med metylenklorid for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble oppløst i metanol (38 ml) og konsentrert svovelsyre (2 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet i 20 timer under tilbakeløp. En vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen, den resulterende blandingen ble ekstrahert med metylenklorid og ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1 -» etylacetat) for å oppnå tittelforbindelsen (0,25 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 4,07 (3H,s), 7,74 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,94 (1H,d,J=8,8Hz), 8,06 (1 H,d,J=2,0Hz), 8,59 (1H,s), 9,28 (1H,s).
[Referanseeksempel 57]
7-klor-3-isokinolinkarboksylsyre-hydroklorid:
Forbindelsen (0,23 g) oppnådd i Referanseeksempel 56 ble oppløst i konsentrert saltsyre (10 ml) og blandingen oppvarmet i 18 timer under tilbakeløp. Temperaturen på reaksjonsblandingen ble senket til romtemperatur og fellingen ble oppsamlet ved filtrering og deretter vasket med vann for å oppnå tittelforbindelsen (0,21 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,96 (1H,m), 8,29 (1 H,d,J=8,5Hz), 8,44 (1H,s), 8,72 (1H,s), 9,45 (1 H,d,J=6,6Hz).
MS (FAB) m/z: 208(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 58]
(3R)-1-benzyl-3-(tert-butyldifenylsilyloksy)pyrrolidin:
(3R)-1-benzyl-3-hydroksypyrrolidin (500^l) og imidazol (466 mg) ble
oppløst i N,N-dimetyl-formamid (15 ml), tert-butyldifenylsilylklorid (1,57 ml) ble tilsatt under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 9 dager. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk og metylenklorid og vann var satt til residuet for å oppnå væskeseparering, ble det resulterende organiske laget tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble underkastet "flash" kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,27 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,05 (9H,s), 1,70-1,85 (1H,m), 1,90-2,00 (1H,m), 2,45-2,65 (3H,m), 2,70-2,80 (1H,m), 3,50-3,70 (2H,m), 4,35-4,45 (1H,m), 7,20-7,45 (11H,m), 7,60-7,70 (4H,m).
MS (ESI) m/z:416(M+H)+.
[Referanseeksempel 59]
N-[(1R<*>,2S<*>)-2-aminocyklopropyl]-5-klorindol-2-karboksamid:
1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (377 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (642 mg) og diisopropyletylamin (1,95 ml) ble satt til en løsning av cis-1,2-
cyklopropandiamin-hydroklorid (J. Med. Chem., 1998, Vol. 41, s. 4723-4732)
(405 mg) og 5-klorindol-2-karboksylsyre (546 mg) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 50 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk ble metylenklorid (50 ml) og en mettet løsning (200 ml) av natriumhydrogenkarbonat tilsatt for å separere utfelt fargeløst, fast stoff ved filtrering. Filtratet ble ekstrahert med metylenklorid. Etter at de resulterende organiske lag var samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå et residuum. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 100:7 -» 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (110 mg).
1H-NMR (DMSO-de) 5: 0,44 (1H,dd,J=10,7,4,4Hz), 1,11 (1H,dd,J=14,0,7,4Hz), 2,63-2,70 (1H,m), 3,07-3,16 (1H,m), 6,77 (1H,s), 6,97 (1H,br.s), 7,23 (1H,dd,J=8,9,1,8Hz), 7,36 (1H,d,J=8,9Hz), 7,60 (1H,s), 9,32 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 250(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 60]
N-[(1R<*>,2S<*>)-2-aminocyklobutyl]-5-klorindol-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra cis-1,2-cyklobutandiamin-hydroklorid (J. Am. Chem. Soc, 1942, Vol. 64, s. 2696-2700) på lignende måte som Referanseeksempel 59.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,55-2,20 (4H,m), 3,52-3,62 (1H,m), 4,35-4,50 (1H,m), 7,16 (1H,dd,J=8,7,2,1Hz), 7,19 (1H,s), 7,42 (1H,d,J=8,7Hz), 7,70
(1H,d,J=2,1Hz), 8,36 (1H,d,J=7,8Hz), 11,77 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 264(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 61]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>)-2-aminocyklopentylkarbamat:
(±)-trans-1,2-cyklopentandiamin (WO98/30574) (692 mg) ble oppløst i metylenklorid (10 ml), til hvilket trietylamin (1,1 ml) og 2-(tert-butoksykarbonyloksy-imino)-2-fenylacetonitril (493 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Deretter ble 2-(tert-butoksykarbonyloksyimino)-2-fenylacetonitril (493 mg) i tillegg tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 9:1) for å oppnå tittelforbindelsen (395 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,25-1,40 (2H,m), 1,49 (9H,s), 1,59-1,77 (2H,m), 1,92-2,08 (1H,m), 2,10-2,17 (1H,m), 2,98 (1H,q,J=7,2Hz), 3,48-3,53 (1H,m), 4,49 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 201(M+H)+.
[Referanseeksempel 62]
N-[(1R<*>,2R<*>)-2-aminocyklopentyl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (175 mg) oppnådd i Referanseeksempel 61 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (3 ml) og til løsningen ble satt litium-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksylat (renhet: 90%, 258 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydroklorid (252 mg) og 1-hydroksybenzo-triazol-monohydrat (60 mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk ved anvendelse av en pumpe og metylenklorid og en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å separere et organisk lag. Det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 47:3). Den resulterende ble kg ule olje ble oppløst i en etanol-løsning (5 ml) av saltsyre og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etylacetat ble deretter tilsatt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Etylacetat ble satt til residuet for å oppsamle fellingen dannet ved filtrering, for derved å oppnå tittelforbindelsen (120 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,63-1,73 (4H,m), 1,99-2,06 (2H,m), 2,91 (3H,s), 3,09-3,14 (1H,m), 3,25-3,70 (4H,m), 4,27-4,32 (1H,m), 4,42-4,46 (1H,m), 4,68-4,71 (1H,m), 8,20-8,23 (3H,m), 9,09 (1H,d,J=8,3Hz), 11,82-12,01 (1H,m). MS (ESI) m/z: 281(M+H)+.
[Referanseeksempel 63]
N-[(1R<*>,2R<*>)-2-aminocyklopentyl]-5-klor-1H-indol-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (1,40 g) oppnådd i Referanseeksempel 61 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (15 ml) og til løsningen ble satt 5-klorindol-2-karboksylsyre (1,64 g), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (2,68 g) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (473 mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 23 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og metylenklorid og en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å oppsamle presipitater ved filtrering. Fellingene ble vasket med etylacetat, metylenklorid og metanol. På den annen side ble filtratet separert, hvilket ga et organisk lag, som ble tatt opp og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 19:1) for å oppnå et blekgult, fast stoff.
Dette blekgule faste stoff ble kombinert med presipitatene oppnådd ved filtreringen og oppløst i metylenklorid (10 ml) og trifluoreddiksyre (10 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og metylenklorid og 1N vandig løsning av natriumhydroksyd ble satt til residuet for å oppsamle presipitat ved filtrering. Det organiske laget av filtratet ble separert og tørket over vannfritt natriumsulfat. Fellingene oppsamlet ved filtrering ble satt til denne løsningen og en 4N dioksan- løsning (20 ml) av saltsyre ble videre tilsatt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og metylenklorid (10 ml) og en 4N dioksan- løsning (10 ml) av saltsyre ble satt til residuet. Løsningsmidlet ble avdestillert igjen under redusert trykk. Etylacetat ble satt til residuet for å oppsamle presipitater dannet ved filtrering, for derved å oppnå tittelforbindelsen (1,83 g).<1>HNMR (DMSO-de) 6: 1,60-1,75 (4H,m), 2,05-2,10 (2H,m), 3,49 (1H,q,J=7,6Hz), 4,27 (4H,kvintett,J=7,6Hz), 7,17 (1H,d,J=8,6Hz), 7,19 (1H,s), 7,42 (1H,d,J=8,6Hz), 7,70 (1H,s), 8,24 (3H,br.s), 8,85 (1H,d,J=7,3Hz), 11,91 (1H,s). MS (ESI) m/z: 278(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 64]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>)-2-aminocykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (+)-trans-1,2-cykloheksandiamin på lignende måte som Referanseeksempel 61.
sm.p. 79-81.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,05-1,34 (4H,m), 1,45 (9H,s), 1,68-1,75 (2H,m), 1,92-2,02 (2H,m), 2,32 (1H,dt,J=10,3,3,9Hz), 3,08-3,20 (1H,m), 4,50 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 215(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 65]
N-[(1R<*>,2R<*>)-2-aminocykloheksyl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid-trifluoracetat (hydroklorid):
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i
Referanseeksempel 64 på lignende måte som Referanseeksempel 62.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,10-1,80 (7H,m), 1,95-2,05 (1H,m), 2,97 (3H,s), 3,00-3,20 (3H,m), 3,63 (2H,br.s), 3,72-3,88 (1H,m), 4,61 (2H,br.s), 7,98 (3H,s), 8,89 (1H,d,J=9,2Hz).
MS (FAB) m/z: 295(M+H)<+>.
Hydrokloridet ble oppnådd på lignende måte.
[Referanseeksempel 66]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>)-2-aminocykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra cis-1,2-cykloheksandiamin på lignende måte som Referanseeksempel 61.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,30-1,70 (17H,m), 2,98-3,05 (1H,m), 3,60 (1H,br.s), 4,98 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 215(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 67]
N-[(1R<*>,2S<*>)-2-aminocykloheksyl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid (trifluoracetat):
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 66 på lignende måte som Referanseeksempel 62.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,30-1,90 (8H,m), 2,92 (3H,s), 3,05-3,79 (5H,m), 4,23 (1H,br.s), 4,34-4,79 (2H,m), 8,01-8,34 (3H,m), 8,30-8,49 (1H,m), 11,90-12,30(1 H,m).
MS (FAB) m/z: 295(M+H)<+>.
Trifluoracetatet ble oppnådd på lignende måte.
[Referanseeksempel 68]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksylkarbamat:
5-klorindol-2-karboksylsyre (2,88 g), 1-hydroksybenzotriazol monohydrat (2,08 g) og 1-(3- dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (2,95 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (3,00 g) oppnådd i Referanseeksempel 64 i N,N-dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 3 dager ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og metylenklorid (30 ml), en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat (150 ml) og vann (150 ml) ble satt til residuet. Etter oppsamling av dannet fargeløst presipitat ved filtrering ble presipitatet tørket for å oppnå tittelforbindelsen (5,21 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,10-1,45 (4H,m), 1,21 (9H,s), 1,68 (2H,d,J=8,1Hz), 1,86 (2H,t,J=16,2Hz), 3,22-3,42 (1H,m), 3,69 (1H,br.s), 6,66 (1H,d,J=8,5Hz), 7,02 (1H,s), 7,15 (1H,dd,J=8,5,2,0Hz), 7,41 (1H,d,J=8,5Hz), 7,67 (1H,d,J=2,0Hz), 8,15 (1H,d,J=8,1Hz), 11,73 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 392(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 69]
N-[(1R<*>,2R<*>)-2-aminocykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamidhydroklorid:
En etanol-løsning (100 ml) av saltsyre ble satt til en løsning av forbindelsen (5,18 g) oppnådd i Referanseeksempel 68 i metylenklorid (100 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 2 dager ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, dietyleter (300 ml) ble satt til det resulterende residuet og fargeløst presipitat dannet ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (4,30 g).
1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,20-1,36 (2H,m), 1,36-1,50 (2H,m), 1,60 (2H,br.s), 1,90 (1H,d,J=13,0Hz), 2,07 (1 H,d,J=13,7Hz), 3,06 (1H,br.s), 3,83-3,96 (1H,m), 7,15-7,24 (2H,m), 7,45 (1H,d,J=8,6Hz), 7,73 (1H,s), 8,00 (3H,br.s), 8,60 (1H,d,J=8,3Hz), 11,86 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 292(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 70]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i
Referanseeksempel 66 på lignende måte som Referanseeksempel 68. 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,20-1,45 (11 H,m), 1,45-1,70 (4H,m), 1,70-1,85 (2H,m), 3,76 (1H,br.s), 4,08 (1H,br.s), 6,64 (1H,d,J=7,6Hz), 7,12 (1H,s), 7,16 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,43 (1H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,d,J=2,0Hz), 7,85 (1H,d,J=6,9Hz), 11,80 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 392(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 71]
N-[(1R<*>,2S<*>)-2-aminocykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 70 på lignende måte som Referanseeksempel 69. 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,30-1,50 (2H,m), 1,55-1,95 (6H,m), 3,41 (1H,br.s), 4,32 (1H,br.s), 7,19 (1H,dd,J=8,7,2,0Hz), 7,33 (1H,s), 7,45 (1H,d,J=8,7Hz), 7,60-7,90 (4H,m), 8,17 (1H,d,J=7,1Hz), 11,91 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 292(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 72]
(1 R<*>,2R<*>)-1,2-cykloheptandiol:
Cyklohepten (3,85 g) ble satt porsjonsvis til 30% vandig hydrogenperoksyd (45 ml) og 88% maursyre (180 ml) og blandingen ble omrørt ved 40 til 50°C i 1 time og deretter ved romtemperatur en natt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og en 35% vandig løsning av natriumhydroksyd ble satt til residuet for å alkalisere det. Etter at dette residuet var omrørt ved 40 til 50°C i 10 minutter ble etylacetat tilsatt for å oppnå væske-separering. Det resulterende vannlaget ble ekstrahert 4 ganger med etylacetat. Det resulterende organiske lag ble oppsamlet og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (4,56 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,44-1,56 (6H,m), 1,63-1,70 (2H,m), 1,83-1,91 (2H,m), 2,91 (2H,br.s), 3,40-3,44 (2H,m).
MS (FAB) m/z: 131(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 73]
(1 R<*>,2R<*>)-1,2-cykloheptandiamin-hydroklorid:
Forbindelsen (4,56 g) oppnådd i Referanseeksempel 72 ble oppløst i metylenklorid (35 ml), trietylamin (29 ml) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til -78°C. Metansulfonylklorid (8,13 ml) ble tilsatt dråpevis dertil. Metylenklorid (10 ml) ble langsomt tilsatt og blandingen ble omrørt i 20 minutter ved samme temperatur og deretter i 1,5 timer ved 0°C. Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å oppnå væske-separering og det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå en olje. Denne oljen ble oppløst i N,N-dimetylformamid (90 ml), natriumazid (13,65 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 65°C i 18 timer. Eter og vann ble satt til reaksjonsblandingen for å oppnå væske-separering. Det resulterende eterlag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå en olje.
Denne oljen ble oppløst i etanol (70 ml), 10% palladium på karbon (inneholdende 50% av vann, 4 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 4 dager i en hydrogen- (3,5 atm) atmosfære. Etter separering av palladium på karbon ved filtrering, ble en 1N etanol-løsning (70 ml) av saltsyre satt til filtratet og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i metanol, etylacetat ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk igjen. Presipitatet dannet ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (3,57 g).
<1>H-NMR (DMSO) 5: 1,44 (4H,br.s), 1,73-1,81 (6H,m), 3,43 (2H,br.s), 8,63 (6H,br.s).
MS (ESI) m/z: 129(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 74]
N-[(1R<*>,2R<*>)-2-aminocykloheptyl]-5-klorindol-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 73 på lignende måte som Referanseeksempel 59. 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,49-1,52 (4H,m), 1,72-1,91 (6H,m), 4,04-4,10 (1H,m), 7,17-7,23 (2H,m), 7,44 (1H,d,J=8,8Hz), 7,72 (1H,d,J=2,0Hz), 7,96 (2H,br.s), 8,75 (1H,d,J=8,5Hz), 11,89 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 306(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 75]
(1 R<*>,2S<*>)-1,2-cyklooktandiol:
Cyklookten (4,41 g) ble oppløst i acetonitril (45 ml) og vann (15 ml) og til løsningen ble satt N-metylmorfolin-N-oksyd (5,15 g) og mikrokapslet osmium-tetroksyd (1 g, inneholdende 10% osmium-tetroksyd) og blandingen ble omrørt ved 40 til 50°C i 21 timer. Uoppløselig mikrokapslet osmium-tetroksyd ble fjernet ved filtrering og vasket med acetonitril og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (4,97 g).<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,48-1,58 (6H,m), 1,64-1,75 (4H,m), 1,86-1,96 (2H,m), 2,28 (2H,d,J=2,9Hz), 3,90 (2H,d,J=8,3Hz).
MS (FAB) m/z: 145(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 76] (1R<*>,2S<*>)-1,2-diazidocyklooktan:
Etter at cis-1,2-cyklooktandiol (4,82 g) var oppløst i metylenklorid (60 ml) og trietylamin (27,7 ml) var satt til løsningen og det indre av et kar var spylt med argon, ble blandingen avkjølt til -78°C og metansulfonylklorid (7,7 ml, 100 mmol) ble tilsatt dråpevis dertil. Blandingen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur og deretter i 1 time ved 0°C. Vann ble deretter satt til reaksjonsblandingen for å oppnå væske-separering og det resulterende organiske lag ble vasket med vann, 0,5N saltsyre, vann og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (80 ml), natriumazid (13,0 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 65°C i 19 timer. Eter og vann ble satt til reaksjonsblandingen for å oppnå væske-separering. Det resulterende eterlag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 6:1) for å oppnå tittelforbindelsen (4,85 g).
<1>H-NMR(CDCI3)5: 1,49-1,64 (6H,m), 1,67-1,78 (2H,m), 1,81-1,97 (4H,m), 3,74-3,76 (2H,m).
[Referanseeksempel 77]
(1 R<*>,2S<*>)-1,2-cyklooktandiamin-hydroklorid:
Forbindelsen (4,85 g) oppnådd i Referanseeksempel 76 ble oppløst i etanol (55 ml), til løsningen ble satt 10% palladium på karbon (inneholdende 50% av vann, 3,0 g) og blandingen ble omrørt i 21 timer i en hydrogen- (4,5 atm) atmosfære. Etter separering av katalysatoren ved filtrering ble 1N etanol-løsning (50 ml) av saltsyre satt til filtratet og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Etylacetat ble satt til residuet og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (4,14 g).
<1>H-NMR (DMSO) 5: 1,51 (6H,br.s), 1,69 (2H,br.s), 1,79-1,99 (4H,m), 3,68-3,70
(2H,m), 8,66 (6H,br.s).
MS (ESI) m/z: 143(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 78]
N-[(1R<*>,2S<*>)-2-aminocyklooktyl]-5-klorindol-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 77 på lignende måte som Referanseeksempel 59.
MS (ESI) m/z: 320(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 79]
(1R<*>,2R<*>)-4-metoksy-1,2-cyklopentandiol (blanding av 4-stilling stereoisomerer):
60% natriumhydrid (800 mg) ble satt porsjonsvis til en løsning av 3-cyklopenten-1-ol (1,68 g) og metyljodid (1,25 ml) oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Vann og dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen for å separere et organisk lag, det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk med isavkjøling for å oppnå rå 4-metoksy-1-cyklopenten.
88% maursyre (90 ml) og 30% hydrogenperoksyd (3,17 ml) ble satt til således oppnådd 4-metoksy-1-cyklopenten og blandingen ble omrørt natten
over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og en 35% vandig løsning av natriumhydroksyd ble satt til residuet for å alkalisere reaksjonsblandingen, fulgt av omrøring ved 50°C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med etylacetat for å tørke det organiske laget over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohmetylenklorid = 1:19) for å oppnå tittelforbindelsen (1,21 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,65-1,85 (2H,m), 2,15-2,30 (2H,m), 3,28 (3H,s), 3,90-4,00 (2H,m), 4,26 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 80]
(1 R<*>,2R<*>)-1,2-diazido-4-metoksycyklopentan (blanding av 4-stilling stereoisomerer):
Forbindelsen (1,21 g) oppnådd i Referanseeksempel 79 og trietylamin (7,66 ml) ble oppløst i metylenklorid (20 ml) og metansulfonylklorid (2,13 ml) ble tilsatt dråpevis over 20 minutter ved -78°C. Etter fullføring av
dråpetilsetningen ble blandingen oppvarmet til 0°C og omrørt i 80 minutter for å oppnå rå (1R<*>,2R<*>)-1,2-bis(metansulfonyloksy)-4-metoksy-cyklopentan. Dette produktet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml) og natriumazid (3,57 g) ble tilsatt og blandingen omrørt og oppvarmet ved 65°C i 22 timer. Natriumazid (3,57 g) ble i tillegg tilsatt og blandingen omrørt ved 70°C i 2 dager. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles og vann og dietyleter ble tilsatt for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble renset ved
kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (584 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,65-1,80 (2H,m), 2,05-2,18 (1H,m), 2,25-2,40 (1H,m), 3,21 (3H,s), 3,55-3,65 (1H,m), 3,75-3,90 (2H,m).
[Referanseeksempel 81]
(1 R<*>,2R<*>)-4-metoksy-1,2-cyklopentan-diamin-hydroklorid (blanding av 4-stilling stereoisomerer):
Forbindelsen (584 mg) oppnådd i Referanseeksempel 80 ble oppløst i etanol og 10% palladium på karbon (321 mg) ble tilsatt for å utføre hydrogenering ved normal temperatur og normalt trykk i 2 dager. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering ble reaksjonsblandingen konsentrert og en 1N etanol-løsning av saltsyre og etylacetat ble satt til residuet. Blandingen ble konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (488 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,72-1,83 (1H,m), 1,91-2,03 (1H,m), 2,07-2,18 (1H,m), 2,37-2,50 (1H,m), 3,19 (3H,s), 3,55-3,75 (2H,br), 3,85-3,95 (1H,m), 8,60-8,90 (6H,br).
MS (ESI) m/z: 261 (2M+H)+.
[Referanseeksempel 82]
N-[(1R<*>,2R<*>)-2-amino-4-metoksycyklopentyl]-5-klorindol-2-karboksamid (blanding av 4-stilling stereoisomerer):
Forbindelsen (470 mg) oppnådd i Referanseeksempel 81 ble suspendert i N,N-dimetylformamid (5 ml) og trietylamin (0,966 ml) og p-nitrofenyl-5-klorindol-2-karboksylat (805 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk og metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat var tilsatt for å oppnå væske-separering, ble det organiske lag tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanohmetylenklorid = 1:9) for å oppnå tittelforbindelsen (268 mg)..
[Referanseeksempel 83]
(1 R<*>,2R<*>)-4-[(benzyloksy)metyl]-1,2-cyklopentandiol (blanding av 4-stilling stereoisomerer):
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved benzylering av 4-hydroksymetyl-1-cyklopenten (J. Heterocycl. Chem., 1989, Vol. 26, s. 451) med benzylbromid og deretter omsetning av produktet med maursyre-hydrogenperoksyd på lignende måte som Referanseeksempel 79.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,44-1,52 (1 H,m), 1,77-1,85 (1 H,m), 1,89-1,97 (1 H,m), 2,25-2,35 (1H,m), 2,46-2,58 (1H,m), 3,40-3,50 (2H,m), 3,89 (1H,br.s), 4,08 (1H,br.s), 4,54 (2H,s), 7,27-7,39 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 223(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 84]
(1 R<*>,2R<*>)-4-[(benzyloksy)metyl]-1,2-cyklopentandiamin (blanding av 4-stilling stereoisomerer):
(1 R<*>,2R<*>)-4-benzyloksymetyl-1,2-diazidocyklopentan ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 83 på lignende måte som Referanseeksempel 80. Tittelforbindelsen ble oppnådd på lignende måte som Referanseeksempel 81 uten rensning av dette produktet.
[Referanseeksempel 85]
N-{(1R<*>,2R<*>)-2-amino-4-[(benzyloksy)metyl]cyklopentyl}-5-klorindol-2-karboksamid (blanding av 4-stilling stereoisomerer):
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 84 på lignende måte som Referanseeksempel 59. 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,07-1,15 (0,5H,m), 1,26-1,35 (0,5H,m), 1,47-1,55 (0,5H,m), 1,61-1,79 (1H,m), 1,83-1,92 (0,5H,m), 1,99-2,10 (0,5H,m), 2,12-2,20
(0,5H,m), 2,27-2,40 (1H,m), 3,10-3,20 (1H,m), 3,33-3,39 (2H,m), 3,81-3,92 (1H,m), 4,48 (2H,s), 7,13-7,20 (2H,m), 7,22-7,39 (5H,m), 7,43 (1H,d,J=8,5Hz), 7,69 (1H,d,J=2,2Hz), 8,34 (1H,t,J=7,1Hz).
MS (FAB) m/z: 398(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 86]
Etyl-(1 R<*>,3R<*>,6S<*>)-7-oksabicyklo[4.1.0]heptan-3-karbooksylat:
(1R<*>,4R<*>,5R<*>)-4-jod-6-oksabicyklo[3.2.1]oktan-7-on (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, s. 8687) (14,3 g) ble oppløst i etanol (130 ml), en 2N vandig løsning (34,5 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt under isavkjøling og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Etter at
løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk og vann var satt til residuet for å utføre ekstraksjon med metylenklorid, ble ekstrakten tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 83:17) for å oppnå tittelforbindelsen (6,54 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,25 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,50-1,70 (2H,m), 1,71-1,82 (1H,m), 2,08-2,28 (4H,m), 3,16 (2H,s), 4,12 (2H,q,J=7,1 Hz).
[Referanseeksempel 87]
Etyl-(1R<*>,3S<*>,4S<*>)-3-azido-4-hydroksycykloheksan-karboksylat:
Forbindelsen (13,6 g) oppnådd i Referanseeksempel 86 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (100 ml), ammoniumklorid (6,45 g) og natriumazid (7,8 g) ble suksessivt tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble deretter omrørt ved 75°C i 12 timer. Løsningsmidlet ble konsentrert til ca. 1/3 og residuet ble fortynnet med vann og etylacetat og omrøring utført i 3 minutter. Det resulterende organiske lag ble vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (15,8 g).<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,28 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,37-1,67 (2H,m), 1,86-1,95 (1H,m), 2,04-2,18 (2H,m), 2,32-2,43 (1H,m), 2,68-2,78 (1H,m), 3,40-3,60 (2H,m), 4,17 (2H,q,J=7,1 Hz).
[Referanseeksempel 88]
Etyl-(1R<*>,3S<*>,4S<*>)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]]-4-hydroksycykloheksan-karboksylat:
Forbindelsen (100 mg) oppnådd i Referanseeksempel 87 og di-tert-butyl-dikarbonat (133 mg) ble oppløst i etylacetat (12 ml) og en katalytisk mengde av 10% palladium på karbon ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 12 timer i en hydrogenatmosfære. Etter at uoppløselig materiale var fjernet ved filtrering ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (145 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,28 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,45 (9H,s), 1,38-1,57 (2H,m),
1,86-1,95 (1H,m), 2,05-2,17 (1H,m), 2,29-2,39 (2H,m), 2,61-2,68 (1H,m), 3,25-3,66 (3H,m), 4,17 (2H,q,J=7,1 Hz), 4,53 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 89]
Etyl-(1R<*>,3S<*>,4R<*>)-4-azido-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-cykloheksankarboksylat og etyl-(1 R<*>,3S<*>,4S<*>)-4-azido-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-cykloheksankarboksylat:
Etter at forbindelsen (16 g) oppnådd i Referanseeksempel 88 og trietylamin (38 ml) var oppløst i metylenklorid (150 ml) og løsningen var avkjølt til -78°C, ble metansulfonylklorid (13 ml) tilsatt dråpevis ved samme temperatur. Etter omrøring i 15 minutter ved samme temperatur ble blandingen oppvarmet til 0°C og omrørt i 30 minutter og deretter 2 timer ved romtemperatur. Etter at 0,1 N saltsyre var tilsatt og blandingen var fortynnet med metylenklorid, ble det resulterende organiske lag separert, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå rå etyl-(1R<*>,3S<*>,4S<*>)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-[(metansulfonyl)oksy]cykloheksan-karboksylat.
Produktet oppnådd ovenfor ble oppløst i N,N-dimetylformamid (100 ml) og natriumazid (18 g) ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet til 75°C og omrørt i 12 timer. Løsningsmidlet ble konsentrert til ca. 1/3 og residuet ble fortynnet med vann og etylacetat for å utføre omrøring i 3 minutter. Det resulterende organiske lag ble separert, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetatheksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsene [(1R*,3S*,4R>form (6,74 g) og (1R<*>,3S<*>,4S>form (1,32 g)].
(1R*,3S*,4R>form:
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,26 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,45 (9H,s), 1,38-2,33 (6H,m), 2,57-2,68 (1H,m), 3,77-4,20 (4H,m), 4,63 (1H,br.s).
(1R<*>,3S\4S>form:
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,27 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,46 (9H,s), 1,53-2,30 (6H,m), 2,50-2,65 (1H,m), 3,42-3,72 (2H,m), 4,15 (2H,q.J=7,1 Hz), 4,67 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 90]
Etyl-(1R<*>,3S<*>,4R<*>)-4-amino-3-[(tert-butoksykarbonyl)-amino]cykloheksankarboksylat:
Etyl-(1R<*>,3S<*>,4R<*>)-4-azido-3-[(tert-butoksy-karbonyl)amino]-cykloheksankarboksylat (5,4 g) oppnådd i Referanseeksempel 89 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av etanol (10 ml) og etylacetat (10 ml) og en katalytisk mengde av 10% palladium på karbon ble tilsatt for å omrøre blandingen ved romtemperatur i 20 timer i en hydrogenatmosfære. Etter at uoppløselig materiale var fjernet ved filtrering ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (4,7 g).
[Referanseeksempel 91]
Etyl-(1R<*>,3S<*>,4R<*>)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-{[(5-klorindol-2- yl)karbonyl]amino}cykloheksankarboksylat:
Forbindelsen (4,62 g) oppnådd i Referanseeksempel 90 ble oppløst i metylenklorid (50 ml), og 5-klorindol-2-karboksylsyre (3,63 g), 1-hydroksy-benzotriazol-monohydrat (2,43 g) og 1-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (3,45 g) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 12 timer. Etter at 0,1 N saltsyre var tilsatt og blandingen var ekstrahert med metylenklorid, ble det resulterende organiske lag vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 2:3) for å oppnå tittelforbindelsen (5,3 g).<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,26 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,43 (9H,s), 1,35-2,46 (7H,m), 3,91-4,02 (1H,m), 4,10-4,22 (2H,m), 4,79 (1H,br.s), 6,79 (1H,s), 7,18-7,40 (2H,m), 7,59 (1H,s), 8,00 (1H,br.s), 9,13 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 92]
Etyl-(1 S,3S,6R)-7-oksabicyklo[4.1.0]heptan-3-karboksylat: (1S,4S,5S)-4-jod-6-oksabicyklo[3.2.1]oktan-7-on (J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, s. 8687) (89,3 g) ble suspendert i etanol (810 ml), en 2N vandig løsning (213 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk og vann var satt til residuet for å utføre ekstraksjon med metylenklorid, ble ekstrakten tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 17:3) for å oppnå tittelforbindelsen (41,3 g).
[a]D2<5>= -58° (C=1,0, kloroform).
[Referanseeksempel 93]
Etyl-(1S,3R,4R)-3-azido-4-hydroksycykloheksankarboksylat:
Forbindelsen (41 g) oppnådd i Referanseeksempel 92 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (300 ml), ammoniumklorid (19,3 g) og natriumazid (23,5 g) ble suksessivt tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble deretter omrørt ved 76°C i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble konsentrert, produktet tidligere oppfanget på filteret ble satt til residuet og vann ble tilsatt for å oppløse det oppsamlede produkt. Løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske lag ble vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (51,5 g).
[a]D<25>= +8° (C=1,0, kloroform).
[Referanseeksempel 94]
Etyl-(1S,3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-hydroksycykloheksan-karboksylat: Forbindelsen (51,2 g) oppnådd i Referanseeksempel 93 og di-tert-butyl-dikarbonat (68,1 g) ble oppløst i etylacetat (1000 ml), 5% palladium på karbon (5,0 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur under et hydrogentrykk på 7 kg/cm<2>. Etter at uoppløselig materiale var fjernet ved filtrering ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk, residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1 -> 3:1) og heksan ble tilsatt for å stivne det for å oppnå tittelforbindelsen (46,9 g).
[a]D2<5>= +25° (C<=>1,0, kloroform).
[Referanseeksempel 95]
Etyl-(1S,3R,4S)-4-azido-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]- cykloheksankarboksylat og etyl-(1 S,3R,4R)-4-azido-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-cykloheksankarboksylat: Forbindelsen (53,5 g) oppnådd i Referanseeksempel 94 og trietylamin (130 ml) ble oppløst i metylenklorid (500 ml) og metansulfonylklorid (42 ml) ble tilsatt dråpevis over 20 minutter under avkjøling ved -10°C til -15°C. Etter omrøring i 20 minutter ved samme temperatur ble blandingen oppvarmet til romtemperatur over 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, 0,5N saltsyre (800 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble ekstrahert med metylenklorid. Det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå rå etyl-(1S,3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-[(metylsulfonyl)oksy]cykloheksankarboksylat.
Råproduktet oppnådd ovenfor ble oppløst i N,N-dimetylformamid (335 ml) og natriumazid (60,5 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 67°C til 75°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble konsentrert for å avdestillere 250 ml av løsningsmidlet, produktet oppfanget av filteret ble satt til residuet og det oppsamlede produkt ble oppløst i vann og ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetatheksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsene [(1S,3R,4S)-form (18,4 g) og (1S,3R,4R)-form (3,3 g)].
(1S,3R,4S)-form: [a]D<25>= +62° (C=1,0, kloroform).
(1S,3R,4R)-form: [a]D<25>= -19° (C=1,0, kloroform).
[Referanseeksempel 96]
Etyl-(1S,3R,4S)-4-amino-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]
cykloheksankarboksylat:
Forbindelsen (4,0 g) oppnådd i Referanseeksempel 95 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av etanol (150 ml) og etylacetat (150 ml) og 5% palladium på karbon (0,5 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 17 timer i en hydrogenatmosfære (5 kg/cm<2>). Etter at uoppløselig materiale var fjernet ved filtrering ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (4,2 g).
[Referanseeksempel 97]
Etyl-(1S,3R,4S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksankarboksylat:
Forbindelsen (4,2 g) oppnådd i Referanseeksempel 96 ble oppløst i metylenklorid (50 ml), 5-klorindol-2-karboksylsyre (3,33 g), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (2,52 g) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (3,15 g) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 12 timer. Etter at 0,1 N saltsyre var satt til reaksjonsblandingen og blandingen var ekstrahert med metylenklorid ble det resulterende organiske lag vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetatheksan = 1:1) for å oppnå
tittelforbindelsen (4,36 g).
[a]D2<5>= -27° (C=1,0, kloroform).
[Referanseeksempel 98]
Etyl-(1R<*>,3S<*>,4R<*>)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksankarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 90 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 10 på lignende måte som Referanseeksempel 91.
[Referanseeksempel 99]
Benzyl-3-cykloheksen-1-karboksylat:
(+)-3-cykloheksen-1 -karboksylsyre (50 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (550 ml) og trietylamin (170 ml) og benzylbromid (61 ml) ble tilsatt under isavkjøling og blandingen omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Vann ble tilsatt, ekstraksjon ble utført med etylacetat og det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (70,8 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,66-1,76 (1H,m), 2,00-2,13 (3H,m), 2,27-2,29
(2H,m), 2,58-2,65 (1H,m), 5,13 (2H,s), 5,66 (2H,br.s), 7,29-7,38 (5H,m).
[Referanseeksempel 100]
Benzyl-(1R<*>,3S<*>,6S<*>)-7-oksabicyklo[4.1.0]heptan-3-karboksylat:
Forbindelsen (40 g) oppnådd i Referanseeksempel 99 ble oppløst i metylenklorid (500 ml) og m-klorperbenzosyre (86 g) ble tilsatt under isavkjøling og blandingen omrørt i 2 timer. Etter at en 10% vandig løsning av natrium-tiosulfat var tilsatt for å utføre omrøring i 20 minutter, ble et organisk lag separert, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:9) for å oppnå tittelforbindelsen (23,4 g) og benzyl-(1 R<*>,3R<*>,6S<*>)-7-oksabicyklo[4.1.0]heptan-3-karboksylat (12,1 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,39-1,49 (1H,m), 1,75-1,82 (1H,m), 1,90-2,04 (3H,m), 2,30 (1 H,dd,J=14,9,4,9Hz), 2,54-2,61 (1 H,m), 3,12-3,14 (1H,m), 3,22-3,24 (1H,m), 5,12 (2H,s), 7,30-7,39 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 233(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 101]
Benzyl-(1R<*>,3S<*>,4S<*>)-4-azido-3-hydroksycykloheksan-karboksylat:
Forbindelsen (52,3 g) oppnådd i Referanseeksempel 100 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (1000 ml), ammoniumklorid (21,9 g) og natriumazid (18,1
g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 70°C og omrørt i 24 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og vann ble tilsatt for å
utføre ekstraksjon med etylacetat. Det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (61,8 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,51-1,66 (2H,m), 1,91-1,98 (1H,m), 2,07-2,10 (1H,m), 2,27-2,32 (1H,m), 2,51-2,52 (1H,m), 2,81-2,86 (1H,m), 3,30-3,36 (1H,m), 3,70-3,75 (1H,m), 5,13 (2H,s), 7,30-7,39 (5H,m).
[Referanseeksempel 102]
Benzyl-(1R<*>,3S<*>,4S<*>)-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-hydoksycykloheksan-karboksylat:
Forbindelsen (5,27 g) oppnådd i Referanseeksempel 101 ble oppløst i tetrahydrofuran (25 ml) og trifenylfosfin (5,53 g) og vann (0,55 ml) ble tilsatt for å omrøre blandingen ved romtemperatur i 20 timer. Di-tert-butyl-dikarbonat (4,82 g) ble satt til reaksjonsblandingen for å fortsette omrøring i ytterligere 2 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (6,22 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,44 (9H,s), 1,59-1,66 (2H,m), 1,88-2,00 (2H,m), 2,29-2,32 (1H,m), 2,80-2,85 (1H,m), 3,02 (1H,br.s), 3,42 (1H,br.s), 3,59-3,65 (1H,m), 4,56 (1H,br.s), 5,12 (2H,q,J = 12,5Hz), 7,30-7,38 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 350(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 103]
Metyl-(1R<*>,3S<*>,4S<*>)-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-hydroksycykloheksan-karboksylat:
Forbindelsen (2,54 g) oppnådd i Referanseeksempel 102 ble oppløst i etylacetat (15 ml) og en katalytisk mengde av 10% palladium på trekull ble satt til løsningen. Blandingen ble omrørt i en hydrogenstrøm ved romtemperatur i 20 timer. Etter at katalysatoren var filtrert fra ble filtratet konsentrert under redusert trykk, hvilket ga (1 R<*>,3S<*>,4S<*>)-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-hydroksycykloheksankarboksylsyre som en fargeløs olje. Oljen ble oppløst i en blanding av metanol (8 ml) og toluen (15 ml), til hvilken en 2N heksan-løsning (10 ml) av trimetylsilyldiazometan ble tilsatt under isavkjøling og den resulterende blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ble det resulterende residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,82 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,44 (9H,s), 1,36-2,32 (7H,m), 2,74-2,82 (1H,m), 3,04 (1H,br.s), 3,33-3,47 (1H,m), 3,55-3,65 (1H,m), 3,68 (3H,s), 4,56 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 274(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 104]
Metyl-(1R<*>,3R<*>,4S<*>)-3-azido-4-[(tert-butoksy-karbonyl)amino]cykloheksankarboksylat og metyl-(1 R<*>,3S<*>,4S<*>)-3-azido-4-[(tert-butoksykarbonyl)-aminojcykloheksankarboksylat:
Forbindelsen (1,81 g) oppnådd i Referanseeksempel 103 ble oppløst i metylenklorid (36 ml) og trietylamin (4,6 ml) og metansulfonylklorid (1,63 ml) ble tilsatt ved -78°C. Etter 30 minutter ble blandingen oppvarmet til 0°C og omrørt i 30 minutter. 1N saltsyre ble tilsatt, ekstraksjon ble utført med metylenklorid og det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå rå metyl-(1 R<*>,3S<*>,4S<*>)-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-[(metylsulfonyl)oksy]-cykloheksankarboksylat.
Råproduktet oppnådd ovenfor ble oppløst i N,N-dimetylformamid (23 ml), natriumazid (1,29 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 70°C og omrørt i 12 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, ekstraksjon ble utført med etylacetat og det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 3:17) for å oppnå metyl-(1R\3S\4S*)-3-azido-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-cykloheksankarboksylat (85 mg) og metyl-(1R<*>,3R<*>,4S<*>)-3-azido-4-[(tert-butoksykarbonyl)-aminojcykloheksankarboksylat (590 mg).
(1R<*>,3R<*>,4S<*>)-form:<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (9H,s), 1,35-2,35 (7H,m), 2,45-2,55 (1H,m), 3,73 (3H,s), 3,67-3,84 (2H,m), 4,70 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 299(M+H)<+>.
(1R<*>,3S<*>,4S<*>)-form:<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (9H,s), 1,56-2,25 (7H,m), 2,68-2,80 (1H,m), 3,70 (3H,s), 3,48-3,68 (2H,m), 4,56 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 299(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 105]
Metyl-(1R<*>,3R<*>,4S<*>)-3-amino-4-[(tert-butoksykarbonyl)-amino]cykloheksankarboksylat:
(1 R<*>,3R<*>,4S<*>)-forbindelsen (230 mg) oppnådd i Referanseeksempel 104 ble oppløst i etylacetat (8 ml) og en katalytisk mengde av 10% palladium på karbon ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer i en hydrogenatmosfære. Uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (220 mg).
[Referanseeksempel 106]
Metyl-(1R<*>,3R<*>,4S<*>)-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksankarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 105 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 10 på lignende måte som Referanseeksempel 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,46 (9H,s), 1,53-1,95 (5H,m), 2,17-2,24 (1H,m), 2,50 (3H,s), 2,50-2,53 (1H,m), 2,80-2,96 (4H,m), 3,67 (3H,s), 3,69-3,74 (1H,m), 4,10 (2H,br.s), 4,88 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 453(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 107]
Metyl-(1R<*>,3R<*>,4S<*>)-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksankarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 105 på lignende måte som Referanseeksempel 91.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,33 (9H,s), 1,42-2,47 (6H,m), 2,78-2,88 (1H,m), 3,70 (3H,s), 3,86-4,15 (2H,m), 4,65-4,75(1 H,m), 6,86(1 H.br.s), 7,18-7,38(2H,m), 7,57-7,61 (1 H,m), 8,32(1 H,br.s).
MS (ESI) m/z: 450(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 108]
Benzyl-(1S,3R,6R)-7-oksabicyklo[4.1.0]heptan-3-karboksylat:
1) Benzyl-(1R)-3-cykloheksen-1-karboksylat ble oppnådd fra (1R)-3-cykloheksen-1-karboksylsyre (J. Am. Chem. Soc, 1978, Vol. 100, s. 5199) på lignende måte som Referanseeksempel 99. 2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra det ovenfor beskrevne produkt på lignende måte som Referanseeksempel 100.
MS (FAB) m/z: 233(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 109]
Benzyl-(1R,3S,4S)-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-hydroksycykloheksan-karboksylat: 1) Benzyl-(1 R,3S,4S)-4-azido-3-hydroksycykloheksan-karboksylat ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 108 på lignende måte som Referanseeksempel 101. 2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra det ovenfor beskrevne produkt på lignende måte som Referanseeksempel 102.
MS (FAB) m/z: 350(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 110]
Benzyl-(1R,3R,4S)-3-azido-4-[(tert-butoksykarbonyl)-amino]cykloheksankarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 109 på lignende måte som Referanseeksempel 104.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (9H,s), 1,52-1,66 (2H,m), 1,83-2,01 (3H,m), 2,20-2,28 (1H,m), 2,51-2,54 (1H,m), 3,77 (2H,br.s), 4,70 (1H,br.s), 5,15 (2H,ABq,J=12,2Hz), 7,33-7,38 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 375(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 111]
Metyl-(1R,3R,4S)-3-azido-4-[(tert-butoksykarbonyl)-amino]cykloheksankarboksylat:
Forbindelsen (3,5 g) oppnådd i Referanseeksempel 110 ble oppløst i tetrahydrofuran (130 ml) og vann (16 ml) og litiumhydroksyd (291 mg) ble tilsatt under isavkjøling. Etter 10 minutter ble blandingen oppvarmet til romtemperatur for å fortsette omrøring. Etter 20 timer ble reaksjonen stanset, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (metanohmetylenklorid = 1:20) for å oppnå (1R,3R,4S)-3-azido-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-cykloheksankarboksylsyre (3,34 g) som en blekgul olje. Dette produktet ble oppløst i metanol (18 ml) og toluen (64 ml), en 2N heksanløsning (6,1 ml) av trimetylsilyldiazometan ble tilsatt under isavkjøling. Etter 10 minutter ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (3,35 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (9H,s), 1,57-1,63 (2H,m), 1,82-1,85 (1H,m), 1,95-1,99 (2H,m), 2,20-2,28 (1H,m), 2,48-2,51 (1H,m), 3,73 (3H,s), 3,78 (2H,br.s), 4,70-4,72 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 299(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 112]
Metyl^lR.SR^SH-^tert-butoksykarbonyOaminol-a-iKS-metyM.S.ej-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksankarboksylat:
1) Metyl-(1 R,3R,4S)-3-amino-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-cykloheksankarboksylat ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 111 på lignende måte som Referanseeksempel 105. 2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra det ovenfor beskrevne produkt og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 10 på lignende måte som Referanseeksempel 106.
MS (FAB) m/z: 453(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 113]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>,5S<*>)-5-aminokarbonyl-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksylkarbamat:
Forbindelsen (590 mg) oppnådd i Referanseeksempel 91 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av etanol (3 ml) og tetrahydrofuran (6 ml), en 1N vandig løsning (2,5 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 12 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå natrium-(1R<*>,3S<*>,4R<*>)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksankarboksylat. Dette produktet ble suspendert i N,N-dimetylformamid (4 ml), di-tert-butyl dikarbonat (654 mg) og ammonium-hydrogenkarbonat (1 g) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 18 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og vann ble tilsatt for å utføre ekstraksjon med kloroform. Det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 47:3) for å oppnå tittelforbindelsen (82 mg).
MS (ESI) m/z: 435(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 114]
Benzyl-(1R,6S)-6-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-3-cykloheksen-1-ylkarbamat:
4-cykloheksen-1,2-diamin-hydroklorid (4,0 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av vann (20 ml) og acetonitril (20 ml) og benzylklorformiat (7,66 ml) og kaliumkarbonat (14,9 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann for å utføre ekstraksjon med metylenklorid og det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid) for å oppnå
tittelforbindelsen (8,22 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 2,03 (2H,m), 2,53 (2H,d,J=17,1Hz), 3,77 (2H,m), 5,03 (2H,q,J=12,3Hz), 5,09 (2H,q,J=12,3Hz), 5,59 (2H,s), 7,32 (10H,m). MS (ESI) m/z: 381(M+H)+.
[Referanseeksempel 115]
Benzyl-(1R<*>,2S<*>)-2-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-5-hydroksy-cykloheksylkarbamat:
Forbindelsen (10 g) oppnådd i Referanseeksempel 114 ble oppløst i absolutt tetrahydrofuran (70 ml), boran-dimetylsulfid-kompleks (7,4 ml) ble tilsatt ved 0°C og blandingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 14 timer. Is ble satt til reaksjonsblandingen for å dekomponere overskudd av boran og en 1N vandig løsning (80 ml) av natriumhydroksyd og 30% vandig hydrogenperoksyd (80 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1 time som den var. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (9,2 g).<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,98 (1 H,m), 2,08 (1 H,m), 2,30 (1 H,m), 3,43 (2H,m), 3,73 (1H,m), 5,06 (6H,m), 7,32 (10H,s).
MS (ESI) m/z: 399(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 116]
Benzyl-(1R<*>,2S<*>)-2-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-5-okso-cykloheksylkarbamat:
Dimetylsulfoksyd (8,2 ml) ble satt til en løsning av oksalylklorid (9,9 ml) i metylenklorid (90 ml) ved -60°C og en løsning av forbindelsen (9,2 g) oppnådd i Referanseeksempel 115 i tetrahydrofuran (90 ml) ble satt til blandingen på én gang. Etter 1 time ble temperaturen på blandingen hevet til -40°C og trietylamin (26 ml) ble tilsatt på én gang. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur som den var og omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (8,0 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 2,27-2,43 (4H,m), 2,78 (1H,dd,J=14,4,3,9Hz), 3,86 (2H,m), 5,08 (4H,m), 5,22 (2H,m), 7,32 (10H,m).
MS (ESI) m/z: 397(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 117]
Benzyl-(1R<*>,2S<*>)-2-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-5,5-dimetoksy-cykloheksylkarbamat:
Forbindelsen (3,89 g) oppnådd i Referanseeksempel 116 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av metanol (15 ml) og tetrahydrofuran (15 ml), 2,2-dimetoksypropan (10,7 ml) og p-toluensulfonsyre (187 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble konsentrert og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt for å utføre ekstraksjon med etylacetat. Etter at det resulterende organiske laget var vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 1:2) for å oppnå tittelforbindelsen (3,54 g).
<1>H-NMR(CDCI3)5: 1,30-1,41 (4H,m), 1,93 (1H,m), 2,38 (1H,m), 3,19 (6H,s), 3,46 (1H,m), 3,59 (1H,m), 5,03 (2H,q,J=12,5Hz), 5,09 (2H,q,J=12,5Hz), 7,32 (10H,s).
[Referanseeksempel 118]
N-[(1R<*>,2S<*>)-2-amino-4,4-dimetoksycykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid og N-[(1R<*>,2S<*>)-2-amino-5,5-dimetoksycykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid:
Forbindelsen (1,45 g) oppnådd i Referanseeksempel 117 ble oppløst i
metanol (12 ml) og 10% palladium på karbon (290 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer i en hydrogenatmosfære. 10% palladium på karbon (290 mg) og metanol (10 ml) ble i tillegg tilsatt og blandingen omrørt i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og moderluten ble konsentrert og residuet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml). 5-klorindol-2-karboksylsyre (320 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodi-imid-hydroklorid (377 mg), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (301 mg) og N-metylmorfolin (360 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble isolert og renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 93:7) for å oppnå N-[(1R<*>,2S<*>)-2-amino-4,4-dimetoksycykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid (eller N-[(1R<*>,2S<*>)-2-amino-5,5-dimetoksycykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid) (98 mg) og N-[(1R<*>,2S<*>)-2-amino-5,5-dimetoksycykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid (eller N-[(1 R<*>,2S<*>)-2-amino-4,4-dimetoksycykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid) (105 mg).
N-[(1R<*>,2S<*>)-2-amino-4,4-dimetoksycykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid:<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,45-1,50 (2H,m), 2,06-2,10 (2H,m), 2,34 (1HTd,J=13,1Hz), 2,78 (1H,dt,J=2,9,13,1Hz), 3,18 (3H,s), 3,23 (3H,s), 3,75-3,77 (1H,m), 6,24 (1H,d,J=8,3Hz), 6,79 (1H,s), 7,23 (1H,dd,J=8,8>2,0Hz), 7,35 (1H,d,J=8,8Hz), 7,60 (1H,d,J=8,8Hz), 9,53 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 352(M+H)<+>.
N-[(1R<*>,2S<*>)-2-amino-5,5-dimetoksycykloheksyl]-5-klorindol-2-yl)karboksamid: 1H-NMR(CDCU)5: 1,83-1,87 (1H,m), 1,97-2,01 (1H,m), 2,39 (1H,br,J=13,2Hz), 2,86-2,90 (1H,m), 3,22-3,28 (10H,m), 4,00-4,02 (1H,m), 6,77 (1H,s), 7,23 (1H,d,J=8,5Hz), 7,37 (1H,d,J=8,5Hz), 7,61 (1H,s), 9,49 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 352(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 119]
Benzyl-(7R<*>,8S<*>)-7-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-ylkarbamat:
Forbindelsen (4,0 g) oppnådd i Referanseeksempel 116 ble oppløst i absolutt tetrahydrofuran (30 ml) og etylenglykol (5,6 ml) og p-toluensulfonsyre (192 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (4,23 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,65-1,71 (4H,m), 2,00 (1 H,m), 2,11 (1 H,m), 3,49 (1 H,m), 3,73 (1H,m), 3,93 (4H,s), 5,03 (2H,q,J=12,2Hz), 5,08 (2H,q,J=12,2Hz), 7,32 (10H,s).
MS (ESI) m/z: 441(M+H)+.
[Referanseeksempel 120]
N-[(7R<*>,8S<*>)-7-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-yl]-5-klorindol-2-karboksamid og N-[(7R<*>,8S<*>)-8-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-yl]-5-klorindol-2- karboksamid:
N-[(7R<*>,8S<*>)-7-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-yl]-5-klorindol-2-karboksamid (eller N-[(7R<*>,8S<*>)-8-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-yl]-5-klorindol-2-karboksamid) og N-[(7R<*>,8S<*>)-8-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-yl]-5-klorindol-2-karboksamid (eller N-[(7R<*>,8S<*>)-7-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-yl]-5-klorindol-2-karboksamid) ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 119 på lignende måte som Referanseeksempel 118. N-[(7R<*>,8S<*>)-7-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-yl]-5-klorindol-2-karboksamid (eller N-[(7R<*>,8S<*>)-8-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-yl]-5-klorindol-2-karboksamid: 1H-NMR(CDCU)5: 1,68-1,81 (4H,m), 2,11 (2H,m), 2,87 (1H,td,J=3,9,11,2Hz), 3,77 (1H,m), 3,97 (4H,s), 6,27 (1H,d,J=7,6Hz), 6,80 (1H,s), 7,24 (1H,d,J=9,0Hz), 7,35 (1H,d,J=9,0Hz), 7,61 (1H,s), 9,47 (br.s,1H).
MS (ESI) m/z: 350 (M+H)<+>.
N-[(7R<*>,8S<*>)-8-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-7-yl]-5-klorindol-2-karboksamid (eller N-[(7R<*>,8S<*>)-7-amino-1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-yl]-5-klorindol-2-karboksamid):<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,65 (2H,m), 1,88 (1 H,m), 1,96 (1 H,m), 2,31 (1H,dd,J=12,9,3,2Hz), 2,96 (1H,m), 3,98 (1H,m), 4,02 (4H,s), 4,12 (1H,m), 6,77 (1H,s), 7,06 (1H,br.s), 7,23 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,37 (1H,d,J=8,8Hz), 7,62
(1H,d,J=2>0Hz)>9,49 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 350(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 121]
tert-butyl-(1R,6S)-6-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-3-cykloheksen-1-ylkarbamat:
cis-4-cykloheksen-1,2-diamin-hydroklorid (4,0 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av vann (40 ml) og acetonitril (40 ml) og di-tert-butoksykarbonat (11,8 g) og trietylamin (12 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved
romtemperatur i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann for å utføre ekstraksjon med metylenklorid og det resulterende metylen klorid lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetatheksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (6,12 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,44 (18H,s), 1,98 (2H,dd,J=9,3,15,9Hz), 2,48 (2H,br.d,J=15,9Hz), 3,66 (2H,br.s), 4,88 (2H,br.s), 5,58 (2H,d,J=2,7Hz).
[Referanseeksempel 122]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-5-hydroksycykloheksylkarbamat (blanding av stereoisomerer):
Forbindelsen (6,1 g) oppnådd i Referanseeksempel 121 ble oppløst i absolutt tetrahydrofuran (40 ml) og boran-dimetylsulfid-kompleks (2,22 ml) ble tilsatt under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 16 timer med gradvis oppvarmning av blandingen til romtemperatur som den var. Is ble satt til reaksjonsblandingen og en 1N vandig løsning av natriumhydroksyd og 30% vandig hydrogenperoksyd (50 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer som den var. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:2 -» 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (6,1 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,42 (9H,s), 1,43 (9H,s), 1,83-1,67 (5H,m), 2,15 (1 H,m), 2,22 (1H,s), 3,34 (1H,m), 3,78 (1H,m), 4,15 (1H,s), 4,98 (1H,q,J=9,0Hz), 5,02 (1H,q,J=9,0Hz).
MS (ESI) m/z: 331(M+H)+.
[Referanseeksempel 123]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-5-oksocykloheksyl-karbamat:
Oksalylklorid (8,2 ml) og dimetylsulfoksyd (6,8 ml) ble oppløst i metylenklorid (100 ml) ved -60°C og en løsning av forbindelsen (blanding av stereoisomerer) (6,32 g) oppnådd i Referanseeksempel 122 i tetrahydrofuran (80 ml) ble tilsatt på én gang og blandingen ble omrørt i 1 time. Temperaturen på blandingen ble hevet til -40°C og trietylamin (21 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen hellet i vann og ekstrahert med metylenklorid. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat: heksan = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (3,8 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,43 (9H,s), 1,44 (9H,s), 2,24-2,36 (3H,m), 2,39-2,44 (2H,m), 2,75 (1H,dd,J=14,6,2,9Hz), 3,66-3,81 (2H,m), 4,95-4,90 (1H,m), 4,97-5,03 (1H,m).
MS (ESI) m/z: 329(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 124]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-5-(metoksyimino)-cykloheksylkarbamat:
Forbindelsen (1,5 g) oppnådd i Referanseeksempel 123 ble oppløst i metanol (30 ml) og O-metylhydroksyamin-hydroklorid (572 mg) og pyridin (737 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert, ble vann tilsatt for å utføre ekstraksjon med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetatheksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (1,52 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,44 (18H,s), 1,64 (1H,m), 2,16 (2H,m), 2,44 (1H,m), 3,45-
3,63 (3H,m), 3,82 (3H,s), 4,93 (1H,m).
MS (ESI) m/z: 358(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 125]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-5-{[tert-butyl(difenyl)silyl]-oksyjcykloheksylkarbamat (Stereoisomer A):
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen (blanding av stereoisomerer) oppnådd i Referanseeksempel 122 på lignende måte som Referanseeksempel 58 og tert-butyl-(1R<*>,2S<*>)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-5-hydroksycykloheksylkarbamat (Stereoisomer B) ble utvunnet.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,03 (9H,s), 1,39 (9H,s), 1,40 (9H,s), 1,72 (1 H,m), 1,86 (1H,m), 2,13 (1H,m), 3,24 (2H,m), 3,65 (1H,m), 4,83 (1H,m), 7,37 (10H,m).
[Referanseeksempel 126]
Benzyl-(1R<*>,2S<*>)-2-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-5-hydroksy-5-metylcykloheksylkarbamat:
Vannfritt ceriumklorid (6,4 g) ble suspendert i tetrahydrofuran (50 ml) og suspensjonen ble avkjølt til -78°C i en argonatmosfære. En metyllitium-løsning (1.14N dietyleter-løsning, 22,5 ml) ble satt til suspensjonen og blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. En tetrahydrofuran-løsning (50 ml) av forbindelsen (3,0 g) oppnådd i Referanseeksempel 116 ble tilsatt dråpevis ved -78°C og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet i en 3% vandig løsning (100 ml) av eddiksyre og dietyleter (50 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset to ganger ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol:kloroform = 0:100 -1:19) for å oppnå tittelforbindelsen (Stereoisomer A) (780 mg) og tittelforbindelsen (Stereoisomer B) (1,1 g). Stereoisomer A:<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,26 (3H,s), 1,27-2,08 (6H,m), 3,48 (1H,br.s), 3,59 (1H,br.s), 5,02-5,09 (5H,m), 5,33 (1H,br.s), 7,30-7,32 (10H,s)
MS (FAB) m/z:413(M+H)<+>.
Stereoisomer B:
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,25 (3H,s), 1,29-2,07 (6H,m), 3,39 (1H,br.s), 3,82 (1H,br.s), 5,02-5,23 (6H,m), 7,30 (10H,s)
MS(FAB) m/z: 413(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 127]
(3R<*>,4S<*>)-3,4-diamino-1-metylcykloheksanol (Stereoisomer A)
10% palladium på karbon (350 mg) ble suspendert i en metanol-løsning
(100 ml) av forbindelsen (Stereoisomer A) (780 mg) oppnådd i Referanseeksempel 126 og suspensjonen ble omrørt i 5 timer i en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Etter at residuet var oppløst i metylenklorid (100 ml) og løsningen var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert for å oppnå tittelforbindelsen (Stereoisomer A) (190 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,22 (3H,s), 1,25-2,48 (11H,m), 2,62 (1H,br.s), 2,78 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 128]
Blanding av N-[(1 R*,2S*)-2-amino-4-hydroksy-4-metylcykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid (Stereoisomer A) og N-[(1R<*>,2S<*>)-2-amino-5-hydroksy-5-metylcykloheksyl]-5-klorindol-2-karboksamid (Stereoisomer A):
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen (Stereoisomer A) oppnådd i Referanseeksempel 127 og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som Referanseeksempel 59.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,32 (3H,s), 1,34-2,29 (6H,m), 4,42-4,70 (4H,br), 7,13 (2H,s), 7,50 (2H,s), 8,00 (1 H,s), 11,0 (1 H,br).
[Referanseeksempel 129]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>,5S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-(hydroksymetyl)-cykloheksylkarbamat:
1) Etyl-(1 R<*>,3S<*>,4S<*>)-3-[(tert-butoksykarbonyl)-amino]-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksankarboksylat ble oppnådd fra (1R<*>,3S<*>,4S<*>)-formen oppnådd i Referanseeksempel 89 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Mellomprodukter 90 og 91.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,22-1,72 (6H,m), 2,15-2,28 (2H,m), 2,41-2,49 (1H,m), 2,85 (1H,brs), 3,62-3,75 (1H,m), 3,78-3,92 (1H,m), 4,12-4,28 (2H,m), 4,56-4,63
(1 H,m), 6,88 (1 H.brs), 7,20 (1 H,dd,J=8,8 og 2,0Hz), 7,33 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,52-7,57 (1H,m), 7,59 (1 H,d,J=2,0Hz), 9,24 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 464(M+H)<+>.
2) Produktet (735 mg) oppnådd ovenfor ble oppløst i metylenklorid
(10 ml), en 1N heksanløsning (5 ml) av diisobutylaluminiumhydrid ble tilsatt ved -78°C og blandingen ble omrørt i 3 timer og deretter 30 minutter ved 0°C. En mettet, vandig løsning av ammoniumklorid ble tilsatt ved -78°C, blandingen ble ekstrahert med metylenklorid og det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 19:1) for å oppnå tittelforbindelsen (480 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,20-2,30 (7H,m), 3,60-3,86 (4H,m), 4,64 (1H,br.s), 6,87 (1H,s), 7,20-7,48 (3H,m), 9,15 (1H,br.s).
MS(ESI) m/z: 422(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 130]
(1 R\3R\6S<*>)-3-(metoksymetyl)oksabicyklo[4.1.0]heptan:
1) (1R<*>,4R\5R>4-jod-6-oksabicyklo[3.2.1]oktan-7-on (2,8 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (27 ml) og vann (3 ml), konsentrert saltsyre (0,1 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå (1 R*,3R*,4R*)-3-hydroksy-4-jodcykloheksankarboksylsyre (3,23 g) som et fargeløst, fast stoff. 2) Produktet (3,22 g) oppnådd ved reaksjonen beskrevet ovenfor ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml), boran-dimetylsulfid-kompleks (2 M tetrahydrofuran-løsning, 47 ml) ble tilsatt under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, residuet ble oppløst i isopropanol (10 ml), en 1N vandig løsning (12 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 12 timer. Etter at løsningsmidlet var konsentrert til ca. 1/5 ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og metylenklorid og omrørt i 10 minutter. Et organisk lag ble separert, suksessivt vasket med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:2) for å oppnå
(1R<*>,3R<*>,6S<*>)-7-oksabicyklo[4.1.0]hept-3-ylmetanol (1,25 g) som en fargeløs olje.
3) Produktet (4,63 g) oppnådd ved reaksjonen i 2) ble oppløst
i tetrahydrofuran (50 ml), kalium-bis(trimetylsilyl)amid (0,5N toluenløsning, 80 ml) ble satt til løsningen ved -78°C og etter omrøring ved samme temperatur i 10 minutter ble metyljodid (2,93 ml) deretter tilsatt. Etter oppvarmning av blandingen til 0°C ble den omrørt i 1 time, behandlet med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og deretter fortynnet med dietyleter. Et organisk lag ble separert, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (3,7 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,89-1,63 (5H,m), 1,80-2,05 (2H,m), 1,89-3,06 (4H,m), 3,16 (3H,s).
[Referanseeksempel 131]
(1R<*>,2R<*>,4S<*>)-2-azido-4-(metoksymetyl)cykloheksanol:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 130 på lignende måte som Referanseeksempel 87.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45-1,70 (5H,m), 1,77-1,95 (2H,m), 1,98-2,08
(1H,m), 3,30 (2H,d,J=6,8Hz), 3,35 (3H,s), 3,45-3,65 (2H,m).
[Referanseeksempel 132]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>,5S<*>)-2-hydroksy-5-(metoksymetyl)-cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 131 på lignende måte som Referanseeksempel 88.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,35-2,01 (16H,m), 3,05 (1H,br.s), 3,32 (2H,d,J=7,1Hz), 3,34 (3H,s), 3,44-3,62 (2H,m), 4,59 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 133]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>,5S<*>)-2-azido-5-(metoksymetyl)-cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 132 gjennom metansulfonatet derav på lignende måte som Referanseeksempel 89.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,31-1,93 (16H,m), 3,27 (2H,d,J=6,4Hz), 3,32 (3H,s), 3,57-3,70 (1H,m), 3,67 (1H,br.s), 3,95 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 134]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>,5S<*>)-2-amino-5-(metoksymetyl)-cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 133 på lignende måte som Referanseeksempel 90.
[Referanseeksempel 135]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>,5S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-(metoksymetyl)cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 134 og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som Referanseeksempel 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,12-2,31 (16H,m), 3,14-3,30 (2H,m), 3,34 (3H,s), 3,92 (1H,br.s), 4,13 (1H,br.s), 4,88 (1H,br.s), 6,82 (1H,s), 7,21 (1H,br.d,J=8,8Hz), 7,33 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,60 (1H,s), 8,09 (1H,br.s), 9,42 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 436(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 136]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>,5S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-(hydroksymetyl)cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 91 på lignende måte som Referanseeksempel 129.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,78-2,30 (16H,m), 3,41-3,59 (3H,m), 3,86-3,95 (1H,m), 4,12-4,20 (1H,m), 4,82-4,91 (1H,m), 6,81 (1H,s), 7,17-7,40 (2H,m), 7,60 (1H,s), 8,03 (1H,br.s), 9,18 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 422(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 137]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>,5S<*>)-5-(azidometyl)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 136 på lignende måte som Referanseeksempel 80.
[Referanseeksempel 138]
tert-butyl-3-cykloheksen-1-ylkarbamat:
3-cykloheksen-1-karboksylsyre (25,3 g) ble oppløst i tert-butanol (250 ml), trietylamin (28 ml) og difenylfosforylazid (43,0 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og 2 dager ved 90°C. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid) og deretter renset påny ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (24,9 g).<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (9H,s), 1,45-1,60 (1H,m), 1,80-1,90 (2H,m), 2,05-2,20 (2H,m), 2,35-2,45 (1H,m), 3,78 (1H,br), 4,56 (1H,br), 5,55-5,65 (1H,m), 5,65-5,75 (1H,m).
[Referanseeksempel 139]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3,4-dihydroksycykloheksylkarbamat:
Forbindelsen (1,24 g) oppnådd i Referanseeksempel 138 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av acetonitril (15 ml) og vann (5 ml), N-metylmorfolin-N-oksyd (0,90 g) og mikrokapslet 10% osmium-tetroksyd (1 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved ca. 80°C i én dag. Etter at uoppløselig materiale var fjernet ved filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Det således oppnådde residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,28 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,15-1,30 (1/2H,m), 1,35-2,00 (15H,m), 2,15-2,30 (3/2H,m), 2,40-2,60 (1H,m), 3,64 (1H,br), 3,75-3,90 (3/2H,m), 4,00 (1/2H,br).
MS (FAB) m/z: 232(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 140]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3,4-diazidocykloheksylkarbamat (Stereoisomer A og Stereoisomer B):
Tittelforbindelsene (Stereoisomer A og Stereoisomer B) ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 139 på lignende måte som Referanseeksempel 80.
Stereoisomer A:
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (9H,s), 1,40-1,55 (1H,m),
1,55-1,80 (3H,m), 1,95-2,15 (2H,m), 3,53 (1H,m), 3,59 (1H,br), 3,80 (1H,m), 4,70 (1H,br).
Stereoisomer B:
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,27 (1H,m), 1,44 (9H,s), 1,40-1,55 (1H,m), 1,80-2,00 (2H,m), 2,00-2,15 (1H,m), 2,21 (1H,m), 3,48 (1H,m), 3,77 (1H,br), 3,89 (1H,br), 4,34 (1H,br).
[Referanseeksempel 141]
Etyl-(1S,3R,4S)-4-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]cykloheksankarboksylat:
Forbindelsen (3,10 g) oppnådd i Referanseeksempel 96 ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml) og en mettet, vandig løsning (50 ml) av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt. Etter at benzyloksy-karbonylklorid (1,71 ml) var satt dråpevis til reaksjonsblandingen under isavkjøling ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Etylacetat (200 ml) og vann (200 ml) ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Faste stoffer utfelt ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (3,24 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,24 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,29-1,44 (1H,m), 1,44 (9H,s), 1,51-1,64 (1H,m), 1,72-2,10 (4H,m), 2,27-2,43 (1H,m), 3,60-3,73 (1H, m), 4,00-4,18 (3H, m), 4,62 (1H,br.s), 5,01-5,13 (2H,m), 5,26 (1H, br.s), 7,27-7,38 (5H, m).
[Referanseeksempel 142]
(1S,3R,4S)-4-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-3-[(tert-butoksykarbonyl)-amino]cykloheksankarboksylsyre:
Forbindelsen (620 mg) oppnådd i Referanseeksempel 141 ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) og en vandig løsning (10 ml) av litiumhydroksyd-monohydrat (93 mg) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Etter at litiumhydroksyd-monohydrat (217 mg) i tillegg var satt til reaksjonsblandingen og blandingen var omrørt ved romtemperatur i 2 timer, ble reaksjonsblandingen nøytralisert med 1N saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Et organisk lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (600 mg).<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,22-2,20 (6H, m), 1,44 (9H,s), 2,45 (1H,br.s), 3,60-3,80 (1H,br), 4,09 (1H,br.s), 4,66 (1H,br.s), 5,00-5,20 (2H,m), 5,26 (1H,br.s), 7,20-7,40 (5H,m).
MS (ESI) m/z: 393(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 143]
Benzyl-(1S,2R,4S)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksylkarbamat:
Etter at forbindelsen (600 mg) oppnådd i Referanseeksempel 142 og dimetylamin-hydroklorid (240 mg) var suspendert i metylenklorid (50 ml), ble en passende mengde av tetrahydrofuran satt til suspensjonen for å fremstille en løsning. Til denne løsningen ble satt trietylamin (0,41 ml), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (422 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (338 mg) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Dimetylamin-hydroklorid (480 mg) og trietylamin (0,82 ml) ble i tillegg satt til reaksjonsblandingen og blandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann for å separere et organisk lag. Deretter ble det organiske laget vasket med 1N saltsyre og en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol:metylenklorid = 3:47 -» 2:23) for å oppnå tittelforbindelsen (620 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,20-1,50 (2H,m), 1,44 (9H,s), 1,50-2,10 (4H,m), 2,60 (1H,br.t,J=11,6Hz), 2,93 (3H,s), 3,02 (3H,s), 3,70 (1H,br.s), 4,14 (1H,br.s), 4,65 (1H,br.s), 5,00-5,30 (3H,m), 7,26-7,40 (5H,m).
MS (ESI) m/z = 420(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 144]
tert-butyl-(1 R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetylamino)-karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
10% palladium på karbon (57 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (190 g) oppnådd i Referanseeksempel 143 i metanol (8000 ml) og blandingen ble omrørt i 3 timer under et hydrogentrykk (7 atm). Etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Etter at toluen var satt til residuet og blandingen ble konsentrert under redusert trykk, ble heksan (2500 ml) tilsatt for å stivne et produkt. Produktet ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (121 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,20-1,77 (6H,m), 1,45 (9H,s), 2,20-2,35 (1H,br), 2,63-2,74 (1H,m), 2,92 (3H,s), 3,02 (3H,s), 3,02-3,11 (2H,m), 3,74-3,82 (1H,m), 4,88-5,00 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 286(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 145]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(6-klorkinolin-2-yl)-karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 144 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 54 på lignende måte som Referanseeksempel 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,41 (9H,br), 1,50-1,70 (1H,m), 1,75-1,95 (2H,m), 1,95-2,25 (3H,m), 2,65-2,80 (1H,m), 2,96 (3H,s), 3,07 (3H,s), 4,15-4,30 (1H,m), 4,30-4,40 (1H,m), 4,95 (1H,br), 7,66 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,84 (1H,s), 8,00 (1H,d,J=8,8Hz), 8,19 (1 H,d,J=8,6Hz), 8,30 (1 H,d,J=8,6Hz). MS (FAB) m/z: 475(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 146]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(7-klorkinolin-3-yl)-karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 144 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 57 på lignende måte som Referanseeksempel 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,30-1,65 (10H,br), 1,75-1,90 (2H,m), 1,90-2,25 (3H,m), 2,65-2,90 (1H,br), 2,96 (3H,s), 3,08 (3H,s), 4,20-4,30 (1H,m), 4,30-4,40 (1H,m), 4,93 (1H,br), 7,68 (1H,m), 7,90 (1H,br), 7,99 (1H,s), 8,35-8,70 (2H,m), 9,01 (1H,br).
MS (FAB) m/z: 475(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 147]
2-brom-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 8 på lignende måte som Referanseeksempel 9.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,13 (6H,d,J=6,5Hz), 2,86 (4H,s), 2,89-3,00 (1H,m), 3,70(2H,s).
[Referanseeksempel 148]
Litium-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 147 på lignende måte som Referanseeksempel 10.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,05 (6H,d,J=6,4Hz), 2,68-2,70 (2H,m), 2,75-2,77 (2H,m), 2,87-2,93 (1H,m), 3,66 (2H,s).
[Referanseeksempel 149]
4-nitrofenyl 5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]- pyridin-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 10 og p-nitrofenol på lignende måte som Referanseeksempel 52.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,55 (3H,s), 2,88 (2H,t,J=5,7Hz), 3,06-3,12 (2H,m), 3,80 (2H,s), 7,46 (2H,d,J=9,3Hz), 8,32 (2H,d,J=9,3Hz).
MS (ESI) m/z: 320(M+H<+>).
[Referanseeksempel 150]
Benzyl-3-oksocyklobutankarboksylat:
Trietylamin (2,0 ml) og benzylbromid (1,2 ml) ble satt til en løsning av 3-oksocyklobutankarboksylsyre (J. Org. Chem., Vol. 53, s. 3841-3843, 1981) (995 mg) i tetrahydrofuran (5,0 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med 1N saltsyre, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:6) for å
oppnå tittelforbindelsen (886 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,22-3,33 (3H,m), 3,37-3,48 (2H,m), 5,19 (2H,s), 7,31-7,42 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 205(M+H<+>).
[Referanseeksempel 151]
Benzyl-3-hydroksycyklobutankarboksylat:
Natrium-borhydrid (76 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (781 mg) oppnådd i Referanseeksempel 150 i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (10 ml) og metanol (0,5 ml) ved 0°C og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid i den rekkefølgen og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:2) for å oppnå tittelforbindelsen (770 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,13-2,27 (3H,m), 2,55-2,71 (3H,m), 4,14-4,23 (1H,m), 5,12 (2H,s), 7,28-7,39 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 207(M+H<+>).
[Referanseeksempel 152]
3-hydroksycyklobutankarboksylsyre:
10% palladium på karbon (108 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (706 mg) oppnådd i Referanseeksempel 151 i etanol (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer i en hydrogenatmosfære. Etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering gjennom Celite ble filtratet konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (399 mg).
<1>H-NMR (CD3OD) 5: 2,00-2,21 (2H,m), 2,41-2,61 (3H,m), 4,01-4,13 (1H,m).
[Referanseeksempel 153]
Benzyl-3-metoksycyklobutankarboksylat:
Metyljodid (194^l) og sølvoksyd (237 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (317 mg) oppnådd i Referanseeksempel 151 i N,N-dimetylformamid (3,0 ml) og blandingen ble omrørt ved 45°C i 1 time. Metyljodid (194^l) og sølvoksyd (226 mg) ble i tillegg satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt ved 45°C i 16 timer. Etter at katalysatoren var fjernet ved filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:10) for å oppnå tittelforbindelsen (152 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,14-2,24 (2H,m), 2,44-2,54 (2H,m), 2,59-2,72 (1H,m), 3,21 (3H,s), 3,73-3,81 (1H,m), 5,11 (2H,s), 7,22-7,39 (5H,m). MS (ESI) m/z: 221(M+H<+>).
[Referanseeksempel 154]
3-metoksycyklobutankarboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 153 på lignende måte som Referanseeksempel 152.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,17-2,27 (2H,m), 2,48-2,58 (2H,m), 2,62-2,73 (1H,m), 3,25 (3H,s), 3,76-3,86 (1H,m), 8,60-9,30 (1H,br).
[Referanseeksempel 155]
Metyl-3-metoksy-2-(metoksymetyl)propionat:
Natriummetoksyd (1,21 g) ble satt til en løsning av metyl-2-(brommetyl)akrylat (1,0 ml) i metanol (10 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 26 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med dietyleter og presipitatet ble oppsamlet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (726 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,90-2,96 (1H,m), 3,34 (6H,s), 3,57 (2H,dd,J=9,3,5,9Hz), 3,64 (2H,dd,J=9,3,6,6Hz), 3,73 (3H,s).
<13>C-NMR (CDCU) 5: 172,71, 70,31, 59,91, 46,49.
MS (ESI) m/z: 163 (M+H<+>).
[Referanseeksempel 156]
Tetrahydro-2H-pyran-4-karboksylsyre:
Dimetyl-tetrahydro-4H-pyran-4,4-dikarboksylat (4,04 g) ble satt til 20% saltsyre (20 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 19 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med dietyleter. Etter at det resulterende organiske laget var vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk.
Etter at det resulterende residuet var stivnet med heksan, ble de resulterende faste stoffer oppsamlet ved filtrering og vasket for å oppnå tittelforbindelsen (2,63 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,75-1,95 (4H,m), 2,55-2,65 (1H,m), 3,40-3,52 (2H,m), 3,93-4,05 (2H,m).
[Referanseeksempel 157]
Metyl-3-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}-2,2-dimetylpropionat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra metyl-2,2-dimetyl-3-hydroksypropionat på lignende måte som Referanseeksempel 41.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,03 (9H,s), 1,20 (6H,s), 3,64-3,68 (5H,m), 7,38-7,44 (6H,m), 7,63-7,65 (4H,m).
[Referanseeksempel 158]
3-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}-2,2-dimetylpropionsyre:
Vann (0,24 ml) ble satt til en suspensjon sammensatt av kalium-tert-butoksyd (5,32 g) og dietyleter (100 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 5 minutter. Forbindelsen (2,22 g) oppnådd i Referanseeksempel 157 ble tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble surgjort med 1N saltsyre og ekstrahert 3 ganger med dietyleter. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:6) for å oppnå tittelforbindelsen (735 mg).<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,04 (9H,d,J=0,7Hz), 1,22 (6H,s), 3,65 (2H,s), 7,36-7,45 (6H,m), 7,64-7,66 (4H,m).
[Referanseeksempel 159]
Metyl-3-metoksy-2,2-dimetylpropionat:
En løsning av metyl-3-hydroksy-2,2-dimetylpropionat (25,0 g) i tetrahydrofuran (300 ml) ble satt dråpevis til en suspensjon sammensatt av en 60% oljesuspensjon av natriumhydrid (8,32 g) og tetrahydrofuran (100 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time. Metyljodid (53,7 g) ble satt til reaksjonsblandingen og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble forsiktig tilsatt for å utføre ekstraksjon to ganger med metylenklorid. Etter at det resulterende organiske laget var vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og den resulterende oljen ble destillert for å oppnå tittelforbindelsen (12,8 g). Kokepunkt: 140-142°C (vanlig trykk).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,19 (6H,d,J=1,0Hz), 3,33 (3H,d,J=1,0Hz), 3,38 (2H,d,J=1,0Hz), 3,69 (3H,d,J=1,0Hz).
[Referanseeksempel 160]
3-metoksy-2,2-dimetylpropionsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 159 på lignende måte som Referanseeksempel 158.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,22 (6H,d,J=0,7Hz), 3,38 (3H,d,J=0,7Hz), 3,40 (2H,d,J=0,7Hz).
[Referanseeksempel 161]
1-(metoksykarbonyl)cyklopropankarboksylsyre:
Dimetyl-1,1-cyklopropankarboksylat (25 g) ble oppløst i metanol (250 ml) og løsningen ble avkjølt med is. En 1N vandig løsning av natriumhydroksyd (158 ml) ble deretter tilsatt dråpevis og den resulterende blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt natten over. Etter at metanol var avdestillert ble residuet vasket med kloroform og et vannlag ble avkjølt med is, regulert til pH 2 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (16,8 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,76-1,80 (2H,m), 1,82-1,88 (2H,m), 3,79 (3H,s),
12,73 (1H,br).
[Referanseeksempel 162]
Metyl 1 -(hydroksymetyl)cyklopropankarboksylat:
Forbindelsen (9,0 g) oppnådd i Referanseeksempel 161 og trietylamin (9,7 ml) ble oppløst i tetrahydrofuran (180 ml) og løsningen ble avkjølt til -10°C, til hvilken isobutylklorformiat (9,1 ml) ble tilsatt dråpevis og den resulterende blandingen ble omrørt i 1 time. På den annen side ble natrium-borhydrid (7,1
g) oppløst i tetrahydrofuran (100 ml)-vann (25 ml) og avkjølt med is. Ved fjerning av uoppløselig materiale ved filtrering, ble løsningen fremstilt tidligere
tilsatt dråpevis og den resulterende blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i en avkjølt 10% vandig løsning av sitronsyre for å utføre ekstraksjon med etylacetat. Etter at ekstrakten var vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:9 - 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (4,25
g)<.>
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 0,87-0,93 (2H,m), 1,28-1,30 (2H,m), 3,63 (2H,s),
3,70 (3H,s).
[Referanseeksempel 163]
Metyl-1-(brommetyl)cyklopropankarboksylat:
Trifenylfosfin (10 g) og karbontetrabromid (16 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (4,20 g) oppnådd i Referanseeksempel 162 i metylenklorid (168 ml) ved romtemperatur under en nitrogen-atmosfære. Etter 2 minutter ble en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt dertil. Etter at det resulterende organiske laget var vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetatheksan = 1:19) for å oppnå tittelforbindelsen (2,15 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,00-1,05 (2H,m), 1,52-1,59 (2H,m), 3,61 (2H,s), 3,73 (3H,s).
[Referanseeksempel 164]
tert-butyl-(4S)-4-[(E)-3-etoksy-3-okso-1-propenyl]-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat:
En blandet løsning sammensatt av tert-butyl-(4R)-4-formyl-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat (11,7 g),
(karboetoksymetylen)trifenylfosforan (20,7 g) og toluen (100 ml) ble oppvarmet og omrørt ved 100°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 8:1) for å oppnå
tittelforbindelsen (17 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,29 (3H,t,J=6,6Hz), 1,43-1,56 (15H,m), 3,80 (1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 4,09 (1 H,dd,J=9,0,6,6Hz), 4,11-4,23 (2H,m), 4,30-4,61 (1H,m), 5,83-6,02 (1H,m), 6,74-6,89 (1H,m).
[Referanseeksempel 165]
tert-butyl-(4S)-4-[1-(benzylamino)-3-etoksy-3-oksopropyl]-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat:
En blandet løsning sammensatt av forbindelsen (22,2 g) oppnådd i Referanseeksempel 164, benzylamin (16 g) og etanol (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 8:1) for å oppnå tittelforbindelsen (26 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,25 (3H,t,J=6,6Hz), 1,42-1,63 (15H,m), 2,24-2,33 (0,5H,m), 2,40-2,50 (1H,m), 2,63-2,74 (0,5H,m), 3,41-3,52 (1H,m), 3,67-3,80 (1H,m), 3,83 (2H,s), 3,89-4,00 (1H,m), 4,03-4,22 (4H,m), 7,23-7,45 (5H,m).
[Referanseeksempel 166]
tert-butyl-(4S)-4-(1-amino-3-etoksy-3-oksopropyl)-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat:
10% palladium på karbon (10 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (13,6 g) oppnådd i Referanseeksempel 165 i etanol (200 ml) og blandingen ble omrørt i 2 dager under en hydrogenatmosfære. Uoppløselig materiale ble fjernet gjennom Celite-pute og filtratet ble
konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (10,5 g). 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,19 (1,5H,t,J=6,6Hz), 1,20 (1,5H,t,J=6,6Hz), 1,32-1,50 (15H,m), 2,63-2,81 (2H,m), 3,22-3,34 (2H,m), 3,93 (1H,dd,J=10,0,6,8Hz), 4,08 (2H,q,J=6,6Hz), 4,20-4,30 (1H,m).
[Referanseeksempel 167]
tert-butyl-(4S)-4-(1-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-3-etoksy-3-oksopropyl)-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat:
Forbindelsen (3,0 g) oppnådd i Referanseeksempel 166 ble suspendert i en 9% vandig løsning (56 ml) av natriumhydrogenkarbonat og en løsning av N-(benzyloksykarbonyloksy)succinimid (2,3 g) i dioksan (12 ml) ble satt dråpevis til suspensjonen under isavkjøling. Den resulterende blandingen ble omrørt i 3 timer mens temperaturen på systemet gradvis ble hevet til romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann, en 10% vandig løsning av sitronsyre og en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform) for å oppnå tittelforbindelsen (3,8 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,23 (3H,t,J=6,6Hz), 1,48 (9H,s), 1,56 (6H,s), 2,40-2,51 (2H,m), 2,63-2,70 (2H,m), 3,92-4,04 (1H,m), 4,06-4,10 (2H,m), 4,14-4,22 (1H,m), 5,09 (2H,s), 7,30-7,43 (5H,m).
[Referanseeksempel 168]
Etyl-(3S,4S)-3-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-5-hydroksyvalerat (lav-polar forbindelse) og etyl-(3R,4S)-3-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-5-hydroksyvalerat (høy-polar forbindelse):
Trifluoreddiksyre (100 ml) ble satt dråpevis til en løsning av forbindelsen (30 g) oppnådd i Referanseeksempel 167 i metylenklorid (100 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 3 timer mens temperaturen på systemet ble gradvis hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet ble oppløst i metylenklorid (100 ml). Trietylamin (20 ml) og en løsning av di-tert-butyl-dikarbonat (19 g) i metylenklorid (100 ml) ble suksessivt satt dråpevis til denne løsningen under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 4 timer mens temperaturen til systemet ble gradvis hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1) for å oppnå den lav-polare tittelforbindelse (7,6 g) og den høy-polare tittelforbindelsen (10 g).
Lav- polar forbindelse:
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,24 (3H,t,J=6,6Hz), 1,42 (9H,s), 2,63 (2H,d,J=4,4Hz), 3.30- 3,41 (1H,m), 3,50 (1H,t,J=9,7Hz), 3,65 (1H,t,J=9,7Hz), 3,75 (1H,d,J=11,7Hz), 3,90-4,00 (1H,m), 4,03-4,23 (2H,m), 5,12 (2H,s), 5,13-5,25 (1H,m), 5,79-6,02 (1H,m), 7,32-7,41 (5H,m).
Høy- polar forbindelse:
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,22 (3H,t,J=6,6Hz), 1,41 (9H,s), 2,50-2,70 (2H,m), 3,20-3,31 (1H,m), 3,43-3,51 (1H,m), 3,56-3,70 (1H,m), 3,74-3,78 (1H,m), 4,00-4,19 (2H,m), 4,23-4,30 (1H,m), 4,78-4,89 (1H,m), 5,10 (2H,s), 5,56-5,67 (1H,m), 7.31- 7,40 (5H,m).
[Referanseeksempel 169]
(3R,4S)-4-[(metylsulfonyl)oksy]tetrahydro-3-furanyl-metansulfonat:
Trietylamin (12,0 ml) og metansulfonylklorid (3,6 ml) ble suksessivt satt dråpevis til en løsning av 1,4-anhydroerytritol (5,0 g) i metylenklorid (50 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 10 minutter under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid og vasket med 10% saltsyre, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (9,2 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,15 (6H,s), 3,99 (2H,dd,J=11,2,2,5Hz), 4,16 (2H,dd,J=11,2,4,6Hz), 5,10-5,20 (2H,m).
[Referanseeksempel 170]
(3R,4S)-3,4-diazidotetrahydrofuran:
Forbindelsen (9,2 g) oppnådd i Referanseeksempel 169 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (50 ml), natriumazid (18 g) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 100°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (3,8 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,83 (2H,dd,J=8,6,2,0Hz), 3,96-4,12 (4H,m).
[Referanseeksempel 171]
(3R,4S)-tetrahydro-3,4-furandiamin-dihydroklorid:
Forbindelsen (3,8 g) oppnådd i Referanseeksempel 170 ble oppløst i etanol (50 ml), 10% palladium på karbon (1,0 g) ble satt til løsningen og blandingen ble omrørt i 18 timer under en hydrogenatmosfære. Uoppløselig materiale ble fjernet gjennom en Celite-pute og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. En 1N etanol-løsning av saltsyre ble satt til det resulterende residuet, hvilket ga hydrokloridsaltet. Hydrokloridet ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av etanol og dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (2,0 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,90 (2H,dd,J=9,0,3,7Hz), 4,01-4,13 (4H,m), 8,84 (6H,s).
[Referanseeksempel 172]
N-[(3R<*>,4S<*>)-4-aminotetrahydro-3-furanyl]-5-klorindol-2-karboksamid:
5-klorindol-2-karboksylsyre (0,29 g), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (0,2 g) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,6 g) ble suksessivt satt til en løsning av forbindelsen (0,5 g) oppnådd i Referanseeksempel 171 i N,N-dimetylformamid (10 ml) og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 50°C i én dag.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende residuet ble fortynnet med et blandet løsningsmiddel sammensatt av kloroform og metanol (9:1) og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 95:5) for å oppnå tittelforbindelsen (0,2 g).<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,80-1,92 (1H,m), 3,62 (1 H,dd,J=9,3,4,2Hz), 3,68-3,80 (2H,m), 4,06 (1 H,dd,J=9,3,5,6Hz), 4,21 (1 H,dd,J=9,3,6,8Hz), 4,36-4,52 (2H,m), 6,87 (1H,s), 7,24 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,36 (1H,d,J=8,8Hz), 7,44-7,56 (1H,m), 7,62 (1 H,d,J=2,0Hz), 9,41 (1H,s).
[Referanseeksempel 173]
tert-butyl-(4R)-4-[(E)-3-etoksy-3-okso-1-propenyl]-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra tert-butyl-(4S)-4-formyl-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat på lignende måte som Referanseeksempel 164.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,29 (3H,t,J=6,6Hz), 1,40-1,60 (15H,m), 3,80 (1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 4,09 (1 H,dd,J=9,0,6,6Hz), 4,11-4,21 (2H,m), 4,32-4,64 (1H,m), 5,78-6,01 (1H,m), 6,67-6,89 (1H,m).
[Referanseeksempel 174]
tert-butyl-(4R)-4-[1-(benzylamino)-3-etoksy-3-oksopropyl]-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i
Referanseeksempel 173 på lignende måte som Referanseeksempel 165.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,25 (3H,t,J=6,6Hz), 1,40-1,61 (15H,m), 2,21-2,32 (0,5H,m), 2,40-2,51 (1H,m), 2,61-2,72 (0,5H,m), 3,43-3,50 (1H,m), 3,67-3,80 (1H,m), 3,83 (2H,s), 3,90-4,03 (1H,m), 4,04-4,22 (4H,m), 7,20-7,40 (5H,m).
[Referanseeksempel 175]
tert-butyl-(4R)-4-(1-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-3-etoksy-3-oksopropyl)-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidin-3-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved reduksjon av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 174 på lignende måte som Referanseeksempel 166 for å fjerne en benzylgruppe og deretter kondensering av den med 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som Referanseeksempel 172.
<1>H-NMR (CDCI3) 5:1,23 (1,5H,t,J=6,6Hz), 1,25 (1,5H,t,J=6,6Hz), 1,50 (4,5H,s), 1,54 (4,5H,s), 1,62 (6H,s), 2,50-2,70 (1,51-1,m), 2,86 (0,5H,dd,J=16,4,5,5Hz), 3,80-3,90 (0,5H,m), 4,00-4,31 (5H,m), 4,41-4,67 (0,5H,m), 6,85 (0,5H,s), 6,87 (0,5H,s), 7,10-7,20 (1H,m), 7,34 (0,5H,d,J=8,8Hz), 7,38 (0,5H,d,J=8,8Hz), 7,57 (0,5H,s), 7,63 (0,5H,s), 7,88 (0,5H,d,J=7,6Hz), 8,54 (0,5H,d,J=7,6Hz), 9,40 (0,5H,s), 9,54 (0,5H,s).
[Referanseeksempel 176]
tert-butyl-(3R,4R)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-6-oksotetrahydro-2H-pyran-3-ylkarbamat (lav-polar forbindelse) og tert-butyl-(3R,4S)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-6-oksotetrahydro-2H-pyran-3-ylkarbamat (høy-polar forbindelse):
En 1N vandig løsning (4,0 ml) av natriumhydroksyd ble satt til en løsning av forbindelsen (1,0 g) oppnådd i Referanseeksempel 175 i etanol (20 ml) og blandingen ble omrørt i 4 timer. Sitronsyre ble satt til reaksjonsblandingen for å regulere pH i reaksjonsblandingen til 4,0. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble oppløst i metanol (50 ml) og toluensulfonsyre-monohydrat (0,1 g) ble satt til løsningen og den resulterende blandingen omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 99:1) for å oppnå den lav-polare tittelforbindelse (0,3 g) og den høy-polare tittelforbindelse (0,3 g).
Lav- polar forbindelse:
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,45 (9H,s), 2,70 (1H,dd,J=16,5,4,9Hz), 2,85 (1H,dd,J=16,5,4,6Hz), 3,50-3,61 (1H,m), 3,71-3,81 (2H,m), 4,30-4,40 (1H,m), 5,30 (1H,d,J=9,5Hz), 6,89 (1H,s), 7,23 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,38 (1H,d,J=8,8Hz), 7,62 (1H,d,J=2,0Hz), 7,93 (1H,d,J=9,5Hz), 9,30 (1H,s). Høy- polar forbindelse:<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,39 (9H,s), 2,75 (1H,dd,J=16,5,4,9Hz), 2,82 (1H,dd,J=16,5,4,6Hz), 3,41-3,52 (2H,m), 3,71-3,82 (1H,m), 3,85-3,94 (1H,m), 5,03 (1H,d,J=9,3Hz), 6,99 (1H,s), 7,22-7,31 (1H,m), 7,34 (1H,d,J=8,8Hz), 7,61 (1H,d,J=2,0Hz), 7,83 (1H,d,J=9,3Hz), 9,28 (1H,s).
[Referanseeksempel 177]
tert-butyl-1,1,3-trioksoheksahydro-1 -tiopyran-4-ylkarbamat:
En løsning av N-tert-butoksykarbonyl-L-metionin-sulfon-metylester (60,2 g) i tetrahydrofuran (900 ml) ble avkjølt til -78°C, til hvilken 0,5 M kalium-bis-(trimetylsilyl)amid (toluenløsning, 900 ml) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt i 2 timer ved -78°C og i 4,5 timer ved romtemperatur. En 1 M vandig løsning av ammoniumklorid ble tilsatt og blandingen ble omrørt. Reaksjonsblandingen ble underkastet væske-separering og det resulterende organiske laget ble deretter vasket med vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og faste stoffer dannet ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (12,4 g). Vannlaget separert tidligere ble ekstrahert to ganger med etylacetat og de resulterende organiske lag ble samlet, vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Vannlaget anvendt i vaskingen ble videre kombinert og ekstrahert igjen med etylacetat og ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etylacetat-ekstraktene ble samlet, tørket og deretter konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (27,7 g) (total mengde av tittelforbindelsen: 40,1 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,45 (9H,s), 1,85-1,96 (1H,m), 2,76-2,78 (1H,m), 3,34-3,46 (2H,m), 4,05 (1H,dd,J=13,5,3,7Hz), 4,14 (1H,d,J=13,5Hz), 4,38-4,44 (1H,m), 5,46(1H,br).
MS (ESI) m/z: 262(M-H)\
[Referanseeksempel 178]
tert-butyl-(3R*,4R*)-3-hydroksy-1,1 -dioksoheksahydro-1 -tiopyran-4-ylkarbamat:
Natrium-borhydrid (2,17 g) ble satt til en suspensjon av forbindelsen (10,1 g) oppnådd i Referanseeksempel 177 i metanol (200 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at etylacetat og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat var satt til residuet for å utføre væske-separering, ble det resulterende vannlag ekstrahert to ganger med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble samlet, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (9,96 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,44 (9H,s), 2,21-2,36 (2H,m), 3,03-3,17 (2H,m), 3,26-3,28 (2H,m), 3,77-3,80 (2H,m), 4,26-4,28 (1H,m), 5,05-5,07 (1H,m).
MS (ESI) m/z: 264(M-H)\
[Referanseeksempel 179]
tert-butyl-(3R*,4R*)-3-amino-1,1 -dioksoheksahydro-1 -tiopyran-4-ylkarbamat (lav-polar forbindelse) og tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3-amino-1,1-dioksoheksahydro-1 -tiopyran-4-ylkarbamat (høy-polar forbindelse):
Dietyl-azodikarboksylat (6,96 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (9,66 g) oppnådd i Referanseeksempel 178 og trifenylfosfin (10,5 g) i tetrahydrofuran (150 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk ble dietyleter satt til residuet og faste stoffer dannet ble oppsamlet ved filtrering. De således oppsamlede faste stoffer ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 7:3) for å oppnå en blanding (7,25 g) inneholdende tert-butyl-1,1-diokso-1,2,3,4-tetrahydropyran-4-ylkarbamat som et fargeløst, fast stoff. Moderluten ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 7:3) for å oppnå en blanding (9,18 g) inneholdende tert-butyl-1,1-diokso-1,2,3,4-tetrahydropyran-4-ylkarbamat som et fargeløst, fast stoff (total mengde: 16,4 g). De således oppnådde blandinger ble oppløst i dioksan (60 ml) og 28% vandig ammoniakk (60 ml) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt ved 60°C i 4,5 timer i et forseglet rør. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Etter at dioksan var avdestillert ble residuet ekstrahert 5 ganger med metylenklorid. De resulterende organiske lag ble samlet og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 96:4) for å oppnå den lav-polare tittelforbindelse (2,31 g) og den høy-polare tittelforbindelse (4,31 g).
Lav- polar forbindelse:
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,44 (9H,s), 2,14-2,28 (2H,m), 3,01-3,08 (3H,m), 3,23 (1H,dd,J=13,8,3,9Hz), 3,47-3,49 (1H,m), 3,71-3,76 (1H,m), 5,32 (1H,d,J=7,3Hz).
MS (ESI) m/z: 265(M+H<+>).
Høv- polar forbindelse:
<1>H-NMR (CDCI3)5: 1,45 (9H,s), 1,94-2,01 (1H,m), 2,37-2,44 (1H,m), 2,91 (1H,dd,J=11,2,14,1 Hz), 3,04-3,07 (2H,m), 3,12-3,19 (1H,m), 3,26-3,30 (1H,m), 3,39-3,42 (1H,m), 4,62 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 265(M+H<+>).
[Referanseeksempel 180]
(2S,3S)-2,3-bis(metoksymetoksy)-1,4-butandiol:
Klormetyl-metyleter (4,8 ml) ble satt dråpevis til en blandet løsning sammensatt av dietyl-L-tartrat (8,6 g), diisopropyletylamin (40 ml) og metylenklorid (40 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 18 timer mens temperaturen til systemet ble gradvis hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende residuet ble fortynnet med etylacetat og vasket med 10% saltsyre, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble oppløst i tetrahydrofuran. Løsningen ble satt dråpevis til en tetrahydrofuran-suspensjon av litiumaluminiumhydrid (2,2 g) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 2 timer under isavkjøling. Etter at en 10% vandig løsning av natriumhydrogensulfat forsiktig var tilsatt under isavkjøling og blandingen omrørt i 1 time, ble reaksjonsblandingen fortynnet med en mettet vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (3,0 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,55-1,64 (2H,m), 3,44 (6H,s), 3,70-3,81 (6H,m), 4,70 (2H,d,J=6,9Hz), 4,76 (2H,d,J=6,9Hz).
[Referanseeksempel 181]
(3S,4S)-3,4-bis(metoksymetoksy)tetrahydrofuran:
Dietyl-azodikarboksylat (2,46 ml) ble satt dråpevis til en blandet løsning sammensatt av forbindelsen (3,0 g) oppnådd i
Referanseeksempel 180, trifenylfosfin (4,5 g), tetrahydrofuran (10 ml) og toluen (40 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, et blandet løsningsmiddel (160 ml) av heksan og dietyleter (1:1) ble satt til det resulterende residuet og blandingen ble omrørt i 3 timer. Uoppløselig materiale utfelt ble deretter oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,95 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,38 (6H,s), 3,80 (2H,dd,J=9,2,1,7Hz), 4,00 (2H,dd,J=9,2,4,4Hz), 4,23 (2H,dd,J=4,4,1,7Hz), 4,67 (2H,d,J=6,9Hz), 4,71 (2H,d,J=6,9Hz).
[Referanseeksempel 182]
(3S,4S)-tetrahydro-3,4-furandiol:
Konsentrert saltsyre (2,1 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (1,95 g) oppnådd i Referanseeksempel 181 i metanol (6,0 ml) og blandingen ble omrørt i 18 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert og det resulterende residuet ble fortynnet med kloroform og tørket over kaliumkarbonat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (0,52 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,77 (2H,d,J=4,7Hz), 3,73 (2H,d,J=10,2Hz), 4,08 (2H,dd,J=10,2,3,7Hz), 4,18-4,34 (2H,m).
[Referanseeksempel 183]
(3S,4S)-tetrahydro-3,4-furandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 182 på lignende måte som prosessene beskrevet i Mellomprodukter 169 til 171.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,35-1,46 (4H,m), 3,19 (2H,dd,J=5,6,4,1 Hz), 3,50 (2H,dd,J=9,0,4,1Hz), 4,09 (2H,dd,J=9,0,5,6Hz).
[Referanseeksempel 184]
(2R,3R)-2,3-bis(metoksymetoksy)-1,4-butandiol:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra dietyl-D-tartrat på lignende måte som Referanseeksempel 180.
<1>H-NMR: Samme som det til enantiomeren i Referanseeksempel 180.
[Referanseeksempel 185]
(3R,4R)-3,4-bis(metoksymetoksy)tetrahydrofuran:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 184 på lignende måte som Referanseeksempel 181.<1>H-NMR: Samme som det til enantiomeren i Referanseeksempel 181.
[Referanseeksempel 186]
(3R,4R)-tetrahydro-3,4-furandiol:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 185 på lignende måte som Referanseeksempel 182.<1>H-NMR: Samme som det til enantiomeren i Referanseeksempel 182.
[Referanseeksempel 187]
(3R,4R)-tetrahydro-3,4-furandiamin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 186 på lignende måte som Referanseeksempel 183.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: Samme som det til enantiomeren i Referanseeksempel 183.
[Referanseeksempel 188]
(3R,4R)-1-benzyl-3,4-dihydroksy-2,5-pyrrolidindion:
L-vinsyre (30 g) og benzylamin (22 ml) ble satt til xylen (150 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp ved 150°C i 3 timer ved anvendelse av en Dean-Stark felle. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles natten over, ble krystaller oppsamlet ved filtrering og vasket med aceton. Det resulterende råprodukt ble omkrystallisert fra etanol for å oppnå tittelforbindelsen (23,2 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 4,36-4,40 (2H,m), 4,55 (hver 1H, AB type
d,J = 15Hz), 6,26-6,30 (2H,m), 7,25-7,35 (5H,m).
[Referanseeksempel 189]
(3S,4S)-1-benzyl-3,4-pyrrolidindiol:
Forbindelsen (11 g) oppnådd i Referanseeksempel 188 ble oppløst i tetrahydrofuran (110 ml) og litiumaluminiumhydrid (5,69 g) ble tilsatt porsjonsvis til løsningen under isavkjøling. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 1 time og oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere en natt. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles, ble vann (5,7 ml), en 15% vandig løsning (5,7 ml) av natriumhydroksyd og vann (17,1 ml) tilsatt under isavkjøling i den rekkefølgen og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1 time. Etter at fellingen var filtrert gjennom Celite og moderluten var konsentrert under redusert trykk, ble det resulterende residuet omkrystallisert fra etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (6,35 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,40-2,44 (2H,m), 2,88-2,92 (2H,m), 3,58 (hver 1H.AB type d,J=7,8Hz), 4,04 (2H,t,J=4,2Hz), 7,25-7,34 (5H,m).
[Referanseeksempel 190]
(3S,4S)-1-benzyl-4-[(metylsulfonyl)oksy]pyrrolidinyl-metansulfonat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 189 på lignende måte som Referanseeksempel 169.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,76 (2H,dd,J=11,4,6Hz), 3,08 (6H,s), 3,64 (2H,d,J=2,5Hz), 3,68-3,75 (2H,m), 5,12-5,15 (2H,m), 7,27-7,35 (5H,m).
[Referanseeksempel 191]
tert-butyl-(3S,4S)-3,4-bis[(metylsulfonyl)oksy]-1-pyrrolidinkarboksylat:
Forbindelsen (1,57 g) oppnådd i Referanseeksempel 190 ble oppløst i 1,2-dikloretan (16 ml), 1-kloretylklorformiat (0,73 ml) ble tilsatt ved romtemperatur og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble metanol (16 ml) satt til det resulterende residuet og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, fikk avkjøles og ble konsentrert. Krystaller oppnådd ved omkrystallisering fra etylacetat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå (3S,4S)-3,4-bis-[(metylsulfonyl)oksy]pyrrolidin-hydroklorid (1,30 g) som fargeløse krystaller. Di-tert-butyl-dikarbonat (1,15 ml) ble satt til en løsning av hydrokloridet således oppnådd og trietylamin (1,40 ml) i metylenklorid (26 ml) og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert ble residuet fortynnet med etylacetat, vasket med vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:9 - 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1.40 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47 (9H,s), 3,12 (6H,s), 3,70-3,73 (2H,m), 3,79 (1H,d,J=4,5Hz), 3,82 (1 H,d,J=4,5Hz), 5,19 (2H,br).
[Referanseeksempel 192]
tert-butyl-(3R,4R)-3,4-diazido-1-pyrrolidinkarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 191 på lignende måte som Referanseeksempel 170.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47 (9H,s), 3,37-3,46 (2H,m), 3,64-3,71 (2H,m), 3,96 (2H,t,J=3,2Hz).
[Referanseeksempel 193]
tert-butyl-(3R,4R)-3-amino-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-pyrrolidin-1 -karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 192 på lignende måte som Mellomprodukter 171 og 172.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,39 (9H,s), 2,95-3,00 (1H,m), 3,09-3,13 (1H,m), 3,52 (1H,dd,J = 10,6,5Hz), 3,68 (1 H,dd,J=10,7,8Hz), 4,04-4,09 (2H,m), 7,16 (1H,s), 7,18 (1H,s), 7,42 (1 H,d,J=8,5Hz), 7,69 (1 H,d,J = 1,5Hz), 8,50 (1H,d,J=6,5Hz), 11,77 (1H,br).
[Referanseeksempel 194]
tert-butyl-(3S)-5-oksotetrahydro-3-furanylkarbamat:
Di-tert-butyl-dikarbonat (4,1 g) og 10% palladium på karbon (0,4
g) ble satt til en løsning av benzyl-(3S)-(-)-tetrahydro-5-okso-3-furanylkarbamat (3,3 g) i tetrahydrofuran (20 ml) og blandingen ble
omrørt én dag i en hydrogenatmosfære. Etter at uoppløselig materiale var filtrert gjennom Celite-pute, ble filtratet konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,5 g).<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (9H,s), 2,45 (1H,dd, J=17,8,2,7Hz), 2,86 (1H,dd,J=17,8,7,3Hz), 4,12-4,23 (1H,m), 4,54-4,62 (2H,m), 4,85-4,95 (1H,m).
[Referanseeksempel 195]
tert-butyl-(3S,4S)-4-azido-5-oksotetrahydro-3-furanylkarbamat:
1 M litium-bis(trimetylsilyl)amid (tetrahydrofuran-løsning, 8,65 ml) ble satt dråpevis til en løsning av forbindelsen (0,87 g) oppnådd i Referanseeksempel 194 i tetrahydrofuran (20 ml) ved -78°C og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Etter at en løsning av p-toluensulfonylazid (1,02 g) i tetrahydrofuran (10 ml) deretter var tilsatt og blandingen omrørt i 5 minutter, ble trimetylklorsilan (1,7 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer mens temperaturen til systemet gradvis ble hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter, vasket med 10% saltsyre, en 5% mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1) for å oppnå tittelforbindelsen (0,62 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,46 (9H,s), 4,09 (1H,dt,J=15,3,7,6Hz), 4,12-4,23 (1H,m), 4,37-4,50 (1H,m), 4,54 (1 H,dd,J=9,0,7,6Hz), 4,81-4,90 (1H,m).
[Referanseeksempel 196]
tert-butyl-(3S,4S)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-oksotetrahydro-3-furanylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 195 på lignende måte som Mellomprodukter 90 og 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,44 (9H,s), 4,01-4,13 (1H,m), 4,20-4,36 (1H,m), 4,78-4,93 (2H,m), 6,15 (1H,s), 6,93 (1H,s), 7,03-7,11 (1H,m), 7,20-7,28 (1H,m), 7,30 (1H,d,J=8,8Hz), 7,61 (1H,s), 9,27 (1H,s).
[Referanseeksempel 197]
tert-butyl-(3S,4S)-4-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-5-oksotetrahydro-3-furanylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved å oppnå tert-butyl-(3S,4S)-4-amino-5-oksotetrahydro-3-furanylkarboksylat fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 195 på lignende måte som Referanseeksempel 90 og deretter omsetning med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 10 i henhold til reaksjonsbetingelsene i Referanseeksempel 91.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,44 (9H,s), 2,52 (3H,s), 2,83 (2H,t,J=5,9Hz), 2,79-3,02 (2H,m), 3,74 (2H,s), 4,03-4,12 (1H,m), 4,21-4,36 (1H,m), 4,80-4,95 (2H,m), 6,14-6,24 (1H,m), 7,76-7,85 (1H,m).
[Referanseeksempel 198]
Etyl-2-[((3S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-4-hydroksybutanoyl)amino]-acetat:
Forbindelsen (0,4 g) oppnådd i Referanseeksempel 196, glycin-etylester-hydroklorid (1,0 g) og trietylamin (1,0 ml) ble satt til etanol (20 ml) og blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 60°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform og vasket med en 10% vandig løsning av sitronsyre og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 98:2) for å oppnå tittelforbindelsen (0,31 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,17 (3H,t,J=7,0Hz), 1,34 (6H,s), 1,36 (3H,s), 3,51-3,63 (0,6H,m), 3,72-3,80 (2H,m), 4,06 (2H,q,J=7,0Hz), 4,11-4,23 (1,41-1,m), 4,67-4,82 (1H,m), 4,85-4,91 (1H,m), 6,48 (0,4H,d,J=9,5Hz), 6,80 (0,6H,d,J=9,5Hz), 7,10-7,22 (2H,m), 7,42 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,72 (0,4H,d,J=2,0Hz), 7,73 (0,6H,d,J=2,0Hz), 8,23-8,31 (0,6H,m), 8,34-8,41 (0,4H,m), 8,43-8,50 (1H,m), 11,83(1H,s).
[Referanseeksempel 199]
Etyl-2-((4R)-4-amino-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-2-oksopyrrolidin-1-yl)acetat-hydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved omdannelse av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 198 til et pyrrolidon-derivat ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene beskrevet i Referanseeksempel 181 og deretter fjerning av en tert-butoksykarbonylgruppe på lignende måte som Referanseeksempel 69.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,17 (2H,t,J=7,0Hz), 1,23 (1 H,t,J=7,0Hz), 3,31-3,40 (0,6H,m), 3,57 (0,4H,d,J=11,2Hz), 3,90-4,23 (4H,m), 4,42 (0,6H,dd,J=12,0,6,1 Hz), 4,50-4,60 (0,4H,m), 4,62
(0,6H,dd,J=12,0,3,9Hz), 5,12-5,23 (0,4H,m), 7,17 (0,4H,s), 7,20
(0,4H>dd>J=8>8>2,0Hz)>7,28 (0,6H>dd>J=8>8,2>0Hz)>7,30 (0,6H,s), 7,44 (0,4H,d,J=8,8Hz), 7,50 (0,6H,d,J=8,8Hz), 7,75 (1 H,d,J=2,0Hz), 8,20-8,33 (1H,m), 8,71-8,94 (3,6H,m), 9,22-9,35 (0,4H,m), 11,97 (0,4H,s), 12,44 (0,6H,s).
[Referanseeksempel 200]
tert-butyl-(3R,4S)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-1-metyl-5-oksopyrrolidin-3-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av en forbindelse oppnådd ved omsetning av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 196 med metylamin (40% metanol-løsning) på lignende måte som Referanseeksempel 198 under samme betingelser som de i Referanseeksempel 181.
<1>H-NMR (CDCI3)5: 1,43 (9H,s), 2,90 (3H,s), 4,26 (1H,br.s), 4,36 (2H,m), 4,51-4,52 (1H,m), 5,35 (1H,br.s), 6,95-6,99 (2H,m), 7,22-7,32 (3H,m), 7,63 (1H,s), 8,95 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 201]
N-[(3S,4R)-4-amino-1-metyl-2-oksopyrrolidin-3-yl]-5-klorindol-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 200 på lignende måte som Referanseeksempel 69.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,95 (3H,d,J=5,1 Hz), 3,91-3,93 (1H,m), 4,19 (1H,d,J=3,7Hz), 4,36 (1 H,dd,J=11,1,7Hz), 4,48 (1 H,dd,J=11,2,0Hz), 6,90-6,97 (2H,m), 7,21-7,33 (2H,m), 7,62 (1 H,d,J=2,0Hz), 8,90 (1H,s).
[Referanseeksempel 202]
tert-butyl-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinkarboksylat:
Tert-butyl-dikarbonat (6,55 g) ble satt til en blanding av 1,2,3,6-tetrahydropyridin (2,50 g) og en 10% vandig løsning (3,0 ml) av natriumkarbonat og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med 0,5N saltsyre, vann, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid i den rekkefølgen og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (5,08 g).<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47 (9H,s), 2,12 (2H,br.s), 3,48 (2H,t,J=5,6Hz), 3,88 (2H,br.s), 5,60 (1H,br.s), 5,78-5,90 (1H,m).
[Referanseeksempel 203]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3,4-dihydroksy-1-piperidinkarboksylat:
Forbindelsen (18,45 g) oppnådd i Referanseeksempel 202 ble oppløst i acetonitril (200 ml) og vann (38 ml), en 0,039 M vandig løsning (82 ml) av osmium-tetroksyd og N-metylmorfolin-N-oksyd (23,13 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Overskudd av oksydasjonsmiddel ble behandlet med en mettet, vandig løsning av natriumsulfitt for å utføre ekstraksjon med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med vann, 0,5N saltsyre, vann, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid i den rekkefølgen, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk.
Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 1:3) for å oppnå tittelforbindelsen (15,0 g).<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,46 (9H,s), 1,60-1,73 (1H,m), 1,77-1,90 (1H,m), 2,68 (1H,br.s), 2,80-3,20 (1H,br), 3,22-3,32 (1H,m), 3,42 (1H,dd,J=14,3,3,4Hz), 3,50-3,62 (2H,m), 3,77 (1H,brs), 3,81-3,92 (1H,m).
[Referanseeksempel 204]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3,4-bis[(metylsulfonyl)oksy]-1-piperidinkarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 203 på lignende måte som Referanseeksempel 169.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47 (9H,s), 1,85-1,97 (1H,m), 2,08-2,20 (1H,m), 3,00-4,20 (4H,m), 3,12 (6H,s), 4,85 (1H,br.s), 4,94 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 205]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3,4-diazido-1-piperidinkarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 204 på lignende måte som Referanseeksempel 170.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47 (9H,s), 1,70-1,80 (1H,m), 1,90-2,00 (1H,m), 3,05-4,00 (6H,m).
[Referanseeksempel 206]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3,4-diamino-1-piperidinkarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i
Referanseeksempel 205 på lignende måte som Referanseeksempel 171.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,46 (9H,s), 1,48-1,60 (2H,m), 1,80-2,10 (4H,br), 2,85-2,91 (2H,m), 2,97 (1H,br.s), 3,09 (1 H,dd,J=13,6,2,7Hz), 3,74 (1H,dd,J=13,6,4,2Hz), 3,81 (1H,s).
[Referanseeksempel 207]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3-amino-4-{[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-1-piperidinkarboksylat:
Forbindelsen (3,23 g) oppnådd i Referanseeksempel 206 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (100 ml) og trietylamin (2,08 ml) og forbindelsen (3,80 g) oppnådd i Referanseeksempel 52 ble satt til løsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann ble satt til residuet for å utføre ekstraksjon med metylenklorid. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1 - 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,70 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-1,58 (3H,m), 1,41 (9H,s), 1,75-1,90 (1H,m), 2,95 (1H,br.s), 2,98-3,05 (1H,m), 3,19-3,28 (1H,m), 3,74 (1H,dd,J=19,5,15,4Hz), 3,79 (1H,br.s), 4,04-4,12 (1H,m), 7,17
(1H,dd>J=8>7,1>9Hz)>7,21 (1H,s), 7,42 (1 H,d,J=8,7Hz), 7,68 (1H,d,J=1,9Hz), 8,00 (1H,br.d,J=7,6Hz), 11,80 (1H,s).
[Referanseeksempel 208]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3-amino-4-{[(5-metyl-4,5,6>7-tetrahydrotiazolo-[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-1-piperidinkarboksylat:
Forbindelsen (3,23 g) oppnådd i Referanseeksempel 206 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (100 ml) og trietylamin (2,08 ml) ble tilsatt. Forbindelsen (3,83 g) oppnådd i Referanseeksempel 149 ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann ble satt til residuet for å utføre ekstraksjon med metylenklorid. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 10:1 - 5:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,27 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,30-1,62 (3H,m), 1,47 (9H,s), 1,78-1,88 (1H,m), 2,51 (3H,s), 2,81 (2H,t,J=5,9Hz), 2,85-2,98 (3H,m), 3,00-3,15 (2H,m), 3,71 (2H,s), 3,80-4,15 (3H,m), 7,79 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 209]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3-amino-4-{[(5-fluorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-1-piperidinkarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 206 og 5-fluorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som Referanseeksempel 172.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,40-1,70 (3H,m), 1,48 (9H,s), 2,79-2,92 (1H,m), 2,99-3,14 (1H,m), 4,00-4,23 (3H,m), 6,85 (1 H,s),7,04 (1H>td,J=9,0,2,4Hz), 7,07-7,20 (1H,br), 7,27 (1 H,dd,J=9,0,2,4Hz), 7,35 (1H,d,J=9,0,4,4Hz), 9,25-9,50 (1H,br). MS (ESI)m/z: 377(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 210]
Etyl-(3S,4R)-5-azido-3-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]valerat:
Trietylamin (4,80 ml) og metansulfonylklorid (1,55 ml) ble suksessivt satt dråpevis til en løsning av (3S,4S)-forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 168 (lav-polar forbindelse) (7,1 g) i metylenklorid (100 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 30 minutter under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform og vasket med en 10% vandig løsning av sitronsyre, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå et metansulfonyl-derivat (9,20 g). En blandet løsning sammensatt av det således oppnådde metansulfonyl-derivat, natriumazid (5,64 g) og N,N-dimetylformamid (100 ml) ble omrørt ved 80°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform) for å oppnå tittelforbindelsen (5,42 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,24 (3H,t,J=7,1Hz), 1,43 (9H,s), 2,56-2,68 (2H,m), 3,48-3,60 (2H,m), 3,88-3,97 (1H,m), 4,04-4,20 (3H,m), 4,88-4,97 (1H,br), 5,10 (2H,s), 5,60-5,75 (1H,br), 7,30-7,40 (5H,m).
MS (ESI) m/z: 436(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 211]
Benzyl-(4S,5R)-5-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-2-okso-piperidin-4-ylkarbamat:
En Lindlar-katalysator (2,71 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (5,42 g) oppnådd i Referanseeksempel 210 i et blandet løsningsmiddel av etanol (150 ml) og tetrahydrofuran (10,0 ml) og blandingen ble omrørt i 3 timer under en hydrogenatmosfære og deretter i 14 timer under nitrogen-betingelser. Etter at uoppløselig materiale var fjernet gjennom Celite-pute og filtratet var konsentrert under redusert trykk, ble det resulterende residuet oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og trietylamin (3,0 ml) ble tilsatt dertil. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med en 10% vandig løsning av sitronsyre, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 25:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,50 g).<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,44 (9H,s), 2,30-2,50 (1H,br), 2,65-2,90 (1H,br), 3,15-3,30 (1H,br), 3,35-3,65 (1H,br), 4,00-4,25 (2H,br), 5,11 (2H,s), 5,55-5,60 (1H,br), 5,65-5,90 (1H,br), 6,25-6,55 (1H,br), 7,28-7,40 (5H,m).
MS (ESI) m/z: 364(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 212]
Benzyl-(3R,4S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]piperidin-4-ylkarbamat:
1 M boran-tetrahydrofuran-kompleks (tetrahydrofuran-løsning, 34,0 ml) ble satt dråpevis til en tetrahydrofuran-løsning (70^l) av forbindelsen (2,49 g) oppnådd i Referanseeksempel 211 under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 20 timer mens temperaturen til systemet ble gradvis hevet til romtemperatur. Metanol (100 ml) ble satt til reaksjonsblandingen og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Etanol (45 ml), vann (5 ml) og trietylamin (10 ml) ble satt til residuet og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol: vann = 7:3:1, lavere lag) for å oppnå tittelforbindelsen (1,61 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,44 (9H,s), 1,65-1,72 (2H,m), 2,67 (1H,t,J=12,0Hz), 2,82 (12H,d,J=12,0Hz), 2,90-3,10 (1H,br), 3,60-3,80 (2H,m), 3,90-4,00 (1H,m), 5,00-5,20 (2H,m), 5,40-5,60 (2H,br), 7,25-7,74 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 350(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 213]
Tert-butyl-(3R,4S)-1-acetyl-4-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-piperidin-3-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved omsetning av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 212 med acetylklorid og trietylamin i metylenklorid.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,44 (9H,s), 1,85-2,15 (2H,m), 2,07 (1,5H,s), 2,14 (1,5H,s), 2,75-2,90 (1H,m), 3,10-3,20 (0,5H,m), 3,25-3,35 (0,5H,br.d,J=14,2Hz), 3,65-4,05 (3H,m), 4,38-4,47 (0,5H,br.d,J=13,0Hz), 4,5,4-4,63 (0,5H,m), 4,69-4,83 (1H,br), 4,98-5,20 (2,5H,m), 5,90-6,05 (0,5H,br), 7,30-7,40 (5H,m).
MS (ESI) m/z: 392(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 214]
tert-butyl-(3R,4S)-1-acetyl-4-{[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-piperidin-3-ylkarbamat:
10% palladium på karbon (532 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (745 mg) oppnådd i Referanseeksempel 213 i etanol (50 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer under en hydrogenatmosfære. Uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering gjennom Celite og filtratet ble deretter konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble behandlet med 5-klorindol-2-karboksylsyre (467 mg) på lignende måte som Referanseeksempel 68 for å oppnå tittelforbindelsen (650 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,52 (9H,s), 1,60-1,80 (2H,m), 2,12 (1H,s), 2,16 (2H,s), 2,30-2,45 (0,5H,m), 2,67-2,82 (0,3H,m), 2,89 (0,7H,d,J=13,7Hz), 3,23 (0,7H,t,J=12,9Hz), 3,37 (0,3H,d,J=13,7Hz), 3,81-3,95 (1H,m), 4,05-4,33 (2H,m), 4,62-4,72 (0,3H,br), 4,77 (0,7H,d,J=13,7Hz), 5,10-5,27 (1H,m), 6,81 (0,3H,br.s), 6,85 (0,7H,s), 7,21 (1H,br.d,J=8,8Hz), 7,34 (1H,d,J=8,8Hz), 7,57 (0,3H,br.s), 7,61 (0,7H,s), 8,55-8,65 (0,5H,br), 9,43-9,53 (0,7H,br), 9,60-9,70 (0,3H,br).
MS (ESI) m/z: 435(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 215]
Etyl-(3R,4R)-5-azido-3-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]valerat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (3R,4S)-forbindelsen (høy-polar forbindelse) oppnådd i Referanseeksempel 168 på lignende måte som Referanseeksempel 210.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,23 (3H,t,J=6,6Hz), 1,42 (9H,s), 2,51-2,63 (2H,m), 3,43-3,50 (2H,m), 3,84-3,92 (1H,m), 4,03-4,23 (3H,m), 5,10 (2H,s), 5,11-5,24 (1H,m), 5,54-5,60 (1H,m), 7,32-7,44 (5H,m).
[Referanseeksempel 216]
Benzyl-(4R,5R)-5-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-2-okso-piperidin-4-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 215 på lignende måte som Referanseeksempel 211.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,35 (9H,s), 2,19 (1 H,dd,J=17,4,9,1 Hz), 2,41-2,51 (1H,m), 2,97 (1 H,t,J=9,1 Hz), 3,00-3,11 (1H,m), 3,51-3,64 (1H,m), 3,67-3,73 (1H,m), 5,00 (2H,s), 6,71-6,80 (1H,m), 7,20-7,30 (5H,m), 7,44-7,52 (1H,m), 8,30 (1H,s).
[Referanseeksempel 217]
Benzyl-(3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]piperidin-4-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 216 på lignende måte som Referanseeksempel 212.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,39 (9H,s), 2,05 (2H,d,J=12,9Hz), 2,40 (1H,t,J=11,0Hz), 2,63 (1H,t,J=12,0Hz), 3,09 (1 H,d,J=12,0Hz), 3,31 (1H,d,J=11,0Hz), 3,42-3,53 (2H,m), 4,80-4,91 (1H,m), 5,09 (2H,s), 5,23-5,32 (1H,m), 7,34-7,41 (5H,m).
[Referanseeksempel 218]
tert-butyl-(3R,4R)-1-acetyl-4-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-piperidin-3-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 217 på lignende måte som Referanseeksempel 213.
1H-NMR (CDCU) 5: 1,42 (9H,s), 1,53-1,67 (1H,m), 1,89-2,00 (1H,m), 2,09 (1,5H,s), 2,15 (1,5H,s), 2,57 (1H,t,J=12,0Hz), 2,78 (1H,t,J=12,0Hz), 3,20-3,30 (1H,m), 3,40-3,56 (2H,m), 4,23-4,31 (1H,m), 4,45-4,56 (1H,m), 5,01-5,08 (1H,m), 5,10 (2H,s), 7,32-7,44 (5H,m).
[Referanseeksempel 219]
tert-butyl-(3R,4R)-1-acetyl-4-{[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-piperidin-3-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 218 på lignende måte som Referanseeksempel 214.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,35 (9H,s), 1,42-1,56 (2H,m), 2,00-2,10 (1H,m), 2,12 (1,5H,s), 2,17 (1,5H,s), 2,31-2,43 (1H,m), 2,67-3,00 (1H,m), 3,55-3,63 (1H,m), 3,78-4,00 (1H,m), 4,03-4,21 (1H,m), 4,78-5,24 (2H,m), 6,91(0,5H,s), 6,92 (0,5H,s), 7,22-7,32 (1H,m), 7,33 (1H,d,J=8,8Hz), 7,58 (1H,s), 9,45 (0,5H,s), 9,51 (0,5H,s).
[Referanseeksempel 220]
Benzyl-(3R,4S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-4-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 212 og metoksyacetylklorid på lignende måte som Referanseeksempel 213.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,44 (9H,s), 1,70-2,15 (2H,m), 2,70-2,85 (1H,m), 2,90-3,30 (1H,m), 3,35-3,70 (1H,m), 3,43 (3H,s), 3,75-3,90 (2H,m), 3,90-4,25 (3H,m),
4,40-4,80 (1H,m), 5,05-5,09 (1H,m), 5,10 (2H,br.s), 7,30-7,40 (5H,m). MS (ESI) m/z: 322(M+H<+>).
[Referanseeksempel 221]
tert-butyl-(3R,4S)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 220 på lignende måte som Referanseeksempel 214.<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,52 (9H,s), 1,60-1,80 (1H,m), 2,20-2,40 (1H,m), 2,70-2,80 (0,6H,m), 2,90-3,00 (0,4H,m), 3,15-3,30 (0,4H,m), 3,32-3,40 (0,6H,m), 3,46,3,49 (totalt 3H,hver s), 3,85-4,30 (5H,m), 4,55-4,80 (1H,m), 5,11 (0,4H,br.s), 6,05 (0,6H,br.s), 6,86 (1H,s), 7,20 (1H,dd,J=8,7,2,0Hz), 7,33 (1H,d,J=8,7Hz), 7,61 (1H,s), 8,40-8,60 (1H,m), 9,41 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 465(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 222]
Benzyl-(3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-1-(2-metoksy-acetyl)piperidin-4-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 217 og metoksyacetylklorid på lignende måte som Referanseeksempel 213.
<1>H-NMR(CDCI3)5: 1,41 (9H,s), 1,45-1,67 (1H,m), 2,01-2,14 (1H,m), 2,63 (1H,t,J=12,0Hz), 2,75 (1 H,t,J=12,0Hz), 3,20-3,30 (1H,m), 3,32-3,41 (5H,m), 3,44-3,56 (2H,m), 4,21-4,32 (1H,m), 4,50-4,63 (1H,m), 5,03-5,08 (1H,m), 5,09 (2H,s), 7,32-7,40 (5H,m).
[Referanseeksempel 223]
tert-butyl-(3R,4R)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 222 og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som Referanseeksempel 214.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,35 (9H,s), 1,41-1,56 (2H,m), 2,11-2,23 (0,5H,m), 2,34-2,50 (0,5H,m), 2,78-2,89 (0,5H,m), 3,01-3,12 (0,5H,m), 3,42
(5H,s), 3,45-3,56 (1H,m), 3,78-3,89 (1H,m), 4,00-4,21 (2H,m), 4,78-5,21 (2H,m), 6,91 (0,5H,s), 6,93 (0,5H,s), 7,23 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,33 (1H,d,J=8,8Hz), 7,59 (1H,s), 9,37 (0,5H,s), 9,54 (0,5H,s).
[Referanseeksempel 224]
Etyl-(3R,4S)-3-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-4-[(tert-butoksykarbonyl)-amino]-5-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}-valerat:
Trietylamin (0,47 ml), imidazol (0,19 g) og tert-butylklordifenylsilan (0,7 ml) ble suksessivt satt til en løsning av (3R,4S)-forbindelsen (høy-polar forbindelse) (0,74 g) oppnådd i Referanseeksempel 168 i N,N-dimetylformamid (30 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 4 dager mens temperaturen til systemet gradvis ble hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med en 10% vandig løsning av sitronsyre og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 8:1) for å oppnå tittelforbindelsen (0,85 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,07 (9H,s), 1,19 (3H,t,J=7,4Hz), 1,40 (9H,s), 2,40-2,50 (1H,m), 2,60 (1 H,dd,J = 15,9,4,5Hz), 3,56-3,67 (1H,m), 3,74 (1H,dd,J=11,2,4,5Hz), 3,78-3,89 (1H,m), 4,08 (2H,q,J=7,4Hz), 4,21-4,30 (1H,m), 4,99-5,13 (3H,m), 5,41-5,52 (1H,m), 7,40-7,53 (6H,m), 7,60-7,72 (4H,m).
[Referanseeksempel 225]
Etyl-(3R,4S)-4-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-5-{[tert-butyl(difenyl)silyl]-oksy}-3-{[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}valerat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved fjerning av benzyloksykarbonyl-gruppen i forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 224 og kondensering med 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som i Referanseeksempel 214.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,10 (9H,s), 1,20 (3H,t,J=7,4Hz), 1,32 (9H,s), 2,40-2,52 (1H,m), 2,71 (1 H,dd,J = 15,9,4,5Hz), 3,67-3,81 (2H,m), 4,00-4,20 (2H,m), 4,56-4,74 (1H,m), 5,00-5,11 (1H,m), 6,81 (1H,s), 7,21 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,32 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,40-7,50 (6H,m), 7,58 (1H,d,J=8,5Hz), 7,63-7,74 (5H,m), 9,01-9,14 (1H,m).
[Referanseeksempel 226]
tert-butyl-(3R<*>,4R<*>)-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-1,1-diokso-heksahydro-1-tiopyran-4-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (3R<*>,4R<*>)-forbindelsen (lav-polar forbindelse) oppnådd i Referanseeksempel 179 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 10 på lignende måte som Referanseeksempel 68.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,43 (9H,s), 2,30-2,37 (2H,m), 2,51 (3H,s), 2,82-2,85 (2H,m), 2,92-2,95 (2H,m), 3,17-3,20 (4H,m), 3,40-3,43 (1H,m), 3,69-3,77 (2H,m), 3,97-3,98 (1H,m), 4,98 (1H,br), 5,25 (1H,br).
[Referanseeksempel 227]
N-(3R<*>,4R<*>)-4-amino-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopyran-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 226 på lignende måte som Referanseeksempel 69.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,29-2,33 (2H,m), 2,93 (3H,s), 3,16 (2H,br), 3,40 (2H,br), 3,52 (2H,br), 3,69-3,76 (3H,m), 4,48 (1H,br), 4,71-4,82 (2H,m), 8,34 (2H,br), 8,82(1H,br).
MS (ESI) m/z: 345(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 228]
tert-butyl-(3R*,4R*)-3-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-1,1 - dioksoheksahydro-1-tiopyran-4-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (3R<*>,4R<*>)-forbindelsen (lav-polar forbindelse) oppnådd i Referanseeksempel 179 og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som Referanseeksempel 68.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,34 (9H,s), 2,09 (2H,br), 3,07 (1H,d,J=12,6Hz), 3,24-3,28 (1H,m), 3,48 (2H,br), 4,12 (1H,br), 4,53 (1H,br), 7,04 (1H,s), 7,16-7,18 (2H,m), 7,44 (1 H,d,J=8,7Hz), 7,67 (1 H,s), 8,37 (1 H,br), 11,81 (1 H,s).
MS (ESI) m/z: 442(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 229]
N-[(3R<*>,4R<*>)-4-amino-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopyran-3-yl]-5-klorindol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 228 på lignende måte som Referanseeksempel 69.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,24-2,33 (2H,m), 3,43-3,55 (3H,m), 3,60-3,66 (1H,m),
3,77 (1H,br), 4,75-4,79 (1H,m), 7,18-7,21 (2H,m), 7,46 (1H,d,J=8,8Hz), 7,72 (1H,d,J=1,7Hz), 8,39 (2H,br), 8,58 (1H,d,J=6,8Hz), 11,93 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 342(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 230]
tert-butyl-(3R<*>,4S<*>)-3-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopyran-4-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (3R<*>,4S<*>)-forbindelsen (høy-polar forbindelse) oppnådd i Referanseeksempel 179 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 10 på lignende måte som Referanseeksempel 98.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,32 (9H,s), 2,14-2,24 (1H,m), 2,33-2,38 (1H,m), 2,50 (3H,s), 2,78-2,83 (2H,m), 2,86-2,95 (2H,m), 3,08-3,14 (3H,m), 3,55 (1H,d,J=13,4Hz), 3,68 (1H,d,J=15,5Hz), 3,72 (1 H,d,J=15,5Hz), 3,86-3,88 (1H,m), 4,45-4,53 (1H,m), 4,75 (1H,d,J=8,5Hz), 7,76 (1H,d,J=8,3Hz).
MS (ESI) m/z: 445(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 231]
N-[(3R*,4S*)-4-amino-1,1 -dioksoheksahydro-1 -tiopyran-3-yl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 230 på lignende måte som Referanseeksempel 69.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,03-2,12 (1 H,m), 2,51 (1 H,br), 2,93 (3H,s), 3,14 (2H,d,J=12,2Hz), 3,28 (2H,br), 3,33 (2H,br), 3,48 (3H,br), 3,72 (2H,br), 4,49 (2H,br), 4,71-4,74 (1H,m), 8,38 (2H,br), 9,21-9,24 (1H,m).
MS (ESI) m/z: 345(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 232]
tert-butyl-(3R*,4R*)-3-{[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-1,1 - dioksoheksahydro-1-tiopyran-4-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (3R<*>,4R<*>)-forbindelsen (lav-polar forbindelse) oppnådd i Referanseeksempel 179 og 5-fluorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som Referanseeksempel 68.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,37 (9H,s), 2,10-2,13 (2H,m), 3,06 (1H,br), 3,37-3,49 (3H,m), 4,13 (1H,br), 4,57 (1H,br), 6,95-7,01 (2H,m), 7,14 (1H,br), 7,30 (1H,d,J=8,5Hz), 7,41 (1H,dd,J=8,8,4,5Hz), 8,28 (1H,br),11,68 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 426(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 233]
N-[(3R<*>,4R<*>)-4-amino-1,1-dioksoheksahydro-1-tiopyran-3-yl]-5-fluorindol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 232 på lignende måte som Referanseeksempel 69.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,25-2,31 (1 H,m), 2,47 (1 H,br), 3,30 (1 H,br), 3,49-3,53 (2H,m), 3,60-3,66 (1H,m), 3,78 (1H,br), 4,79 (1H,br),7,01-7,05 (1H,m), 7,21 (1H,s), 7,38 (1H,d,J=9,0Hz), 7,44 (1H,dd,J=8,8,4,4Hz), 8,40 (2H,br), 8,56 (1H,br), 11,81 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 326(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 234]
Etyl-(3R)-3-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-4-[(tert-butoksykarbonyl)-amino]-5-oksovalerat:
Svoveltrioksyd-pyridin-kompleks (1,5 g) ble gradvis satt til en blandet løsning sammensatt av (3R,4S)-forbindelsen (høy-polar forbindelse) (0,5 g) oppnådd i Referanseeksempel 168, dimetylsulfoksyd (6,8 ml) og trietylamin (2,6 ml) og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (0,51 g).<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,25 (3H,t,J=7,4Hz), 1,44 (9H,s), 2,51-2,70 (2H,m), 4,01-4,23 (2H,m), 4,45-4,67 (1H,m), 5,00-5,23 (2H,s), 5,24-5,42 (1H,m), 7,23-7,43 (5H,m), 9,63 (0,5H,s), 9,67 (0,5H,s).
[Referanseeksempel 235]
Benzyl-(4R)-5-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-1-metyl-2-oksopiperidin-4-ylkarbamat:
Eddiksyre (0,27 ml) og 2 M metylamin (tetrahydrofuran-løsning, 1,0 ml) ble suksessivt satt til en løsning av forbindelsen (0,51 g) oppnådd i Referanseeksempel 234 i etanol (10 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 1 time mens temperaturen til systemet gradvis ble hevet til romtemperatur. Natriumcyanoborhydrid (0,15 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble oppløst i toluen (20 ml). Trietylamin (2 ml) ble satt til denne løsningen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 98:2) for å oppnå tittelforbindelsen (0,28
g)<.>
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,36 (3,6H,s), 1,38 (5,4H,s), 2,22-2,43 (1H,m),
2,44-2,61 (1H,m), 2,72 (1,21-1.s), 2,80 (1,8H.s), 3,10
(0,5H,dd,J=12,5,8,3Hz), 3,21-3,30 (0,5H,m), 3,33-3,45 (1H,m), 3,56-3,82 (1H,m), 3,89-4,00 (1H,m), 4,94 (1 H,d,J=8,1 Hz), 5,00 (1,2H.s), 5,01 (0,8H,s), 6,89-7,02 (0,5H,m), 7,23-7,44 (5,5H,m).
[Referanseeksempel 236]
tert-butyl-(4R)-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-1-metyl-6-oksopiperidin-3-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 235 og 5-klorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som Referanseeksempel 214.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,24 (5,4H,s), 1,35 (3,6H,s), 2,43-2,56 (2H,m), 2,80 (3H,s), 3,10-3,20 (1H,m), 3,30-3,52 (1H,m), 3,83-3,91 (0,4H,m), 4,02-4,10 (0,6H,m), 4,20-4,31 (0,6H,m), 4,43-4,54 (0,4H,m), 6,94 (0,6H,d,J=8,1Hz), 7,08 (1H,s), 7,16 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1 H,d,J=2,0Hz), 8,30 (0,4H,s), 8,36 (0,4H,d,J=7,3Hz), 8,43 (0,6H,d,J=8,3Hz), 11,75 (0,6H,s), 11,78 (0,4H,s).
[Referanseeksempel 237]
4-(pyridin-4-yl)benzosyre-hydroklorid:
4-brompyridin-hydroklorid (11,7 g) og 4-karboksyfenylborsyre (10,0 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av toluen (250 ml) og vann (250 ml), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (5,0 g) og vannfritt natriumkarbonat (25,4 g) ble suksessivt tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp ved 120°C i 19 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble etylacetat satt til reaksjonsblandingen for å ekstrahere den med vann. Konsentrert saltsyre ble satt til vannlaget for å surgjøre det. Vannlaget ble vasket med etylacetat og deretter konsentrert og faste stoffer utfelt ble oppsamlet for å oppnå tittelforbindelsen (8,37 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 8,11 (2H,d,J=8,8Hz), 8,14 (2H,dJ=8,8Hz), 8,35 (2H,d,J=6,6Hz), 8,97 (2H,d,J=6,6Hz).
MS (FAB) m/z: 200(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 238]
Metyl-4-(pyridin-4-yl)benzoat:
Forbindelsen (12,4 g) oppnådd i Referanseeksempel 237 ble oppløst i metanol (200 ml), konsentrert svovelsyre (5 ml) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter fullføring av reaksjonen ble løsningsmidlet avdestillert og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å ekstrahere det med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert og heksan ble satt til residuet for å stivne det, og derved oppnå tittelforbindelsen (9,86
g)<.>
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,96 (3H,s), 7,54 (2H,d,J=5,9Hz), 7,71
(2H,dJ=8,3Hz), 8,16 (2H,d,J=8,3Hz), 8,71 (2H,d,J=5,9Hz).
[Referanseeksempel 239]
4-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]pyridin-N-oksyd:
Forbindelsen (1,49 g) oppnådd i Referanseeksempel 238 ble oppløst i metylenklorid (30 ml), 70% m-klorperbenzosyre (3,46 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En vandig løsning av natriumsulfitt ble tilsatt for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå tittelforbindelsen (1,33 g).
<1>H-NMR (DMSO) 5: 3,88 (3H,s), 7,86 (2H,d,J=7,2Hz), 7,94 (2H,d,J=8,3Hz), 8,05 (2H,d,J=8,3Hz), 8,30 (2H,d,J=7,2Hz).
MS (FAB) m/z: 230(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 240]
4-(4-karboksyfenyl)pyridin-N-oksyd:
Forbindelsen (802 mg) oppnådd i Referanseeksempel 239 ble oppløst i dioksan (20 ml), en 1N vandig løsning (5 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 1 time og deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 1N saltsyre (5 ml) ble tilsatt for å nøytralisere den. Videre ble vann (5 ml) tilsatt og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (627 mg).
<1>H-NMR (DMSO) 5: 7,85 (2H,d,J=7,2Hz), 7,91 (2H,d,J=8,3Hz), 8,03 (2H,d,J=8,3Hz), 8,30 (2H,d,J=7,2Hz).
[Referanseeksempel 241]
2-(4-karboksyfenyl)-1-pyridin-N-oksyd:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 2-brompyridin på lignende måte som Mellomprodukter 237, 238, 239 og 240.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,41-7,45 (2H,m), 7,65-7,69 (1H,m), 7,94 (2H,d,J=8,3Hz), 8,02 (2H,d,J=8,3Hz), 8,34-8,38 (1H,m), 13,09 (1H,s). MS (FAB) m/z: 216(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 242]
Etyl-2-(4-kloranilino)-2-oksoacetat:
Trietylamin (1,52 ml) og etylkloroksoacetat (1,11 ml) ble suksessivt satt til en løsning av 4-kloranilin (1,16 g) i metylenklorid (26 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Etter at en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat var satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering ble det resulterende organiske laget suksessivt vasket med en 10% vandig løsning av sitronsyre og en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var konsentrert under redusert trykk ble heksan satt til residuet for avleiring av krystaller og krystallene ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (1,89 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,43 (3H,t,J=7,1Hz), 4,42 (2H,q,J=7,1Hz), 7,34 (2H,d,J=8,8Hz), 7,60 (2H,d,J=8,8Hz), 8,86 (1H,br.s).
MS (ESI)m/z: 228(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 243]
Metyl-2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetat:
2-amino-5-klorpyridin (1,16 g) og trietylamin (1,51 ml) ble oppløst i metylenklorid (26 ml), etylkloroksoacetat (1,10 ml) ble satt til løsningen under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Etter at en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat var satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering, ble det resulterende organiske laget tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1). De således oppnådde blekgule faste stoffer ble oppløst i metanol (20 ml) og løsningen ble omrørt ved 50°C i 11 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og
krystaller utfelt ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (0,43 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,99 (3H,s), 7,73 (1H,dd,J=8,8,2,2Hz), 8,24 (1H,d,J=8,8Hz), 8,31 (1H,d,J=2,2Hz), 9,39 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 215(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 244]
(1 S)-3-cykloheksen-1 -karboksylsyre:
(R)-(+)-a-metylbenzylaminsalt (J. Am. Chem. Soc, Vol. 100, s. 5199-5203, 1978) (95,0 g) av (1S)-3-cykloheksen-1-karboksylsyre ble oppløst i en blanding av etylacetat (1,6 I) og 2N saltsyre (1,6 I). Etter at et organisk lag var tatt opp, ble vannlaget ekstrahert med etylacetat (500 ml x 2 ganger). De resulterende organiske lag ble samlet og vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid (300 ml x 2 ganger) for å ta opp et organisk lag. Etter at vannlaget var ekstrahert med etylacetat (200 ml) ble det resulterende organiske laget vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid (100 ml). Alle organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (48,3 g).
[a]25D = -104° (c = 1, kloroform).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,66-1,77 (1H,m), 2,00-2,20 (3H,m), 2,20-2,38 (2H,m), 2,57-2,65 (1H,m), 5,65-5,75 (2H,m).
[Referanseeksempel 245]
(1S,4S,5S)-4-jod-6-oksabicyklo[3.2.1]oktan-7-on:
Jod (125,4 g) ble satt til en blanding av forbindelsen (48,0 g) oppnådd i Referanseeksempel 244, metylenklorid (580 ml), kaliumjodid (82. 1 g), natriumhydrogenkarbonat (42,0 g) og vann (530 ml) ved en indre temperatur på 5°C og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter at en 1N vandig løsning (800 ml) av natrium-tiosulfat var satt til reaksjonsblandingen ble den resulterende blandingen ekstrahert med metylenklorid (1 L, 500 ml). Det resulterende organiske laget ble vasket med en vandig løsning (300 ml) av natriumhydrogenkarbonat, vann (500 ml) og en mettet vandig løsning av natriumklorid (300 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Krystaller utfelt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med heksan og deretter tørket for å oppnå tittelforbindelsen (89,5 g).
Sm.p.. 130-131°C
[a]<25>D= -41<0>(c = 1, kloroform).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,78-1,96 (2H,m), 2,12 (1 H,dd,J=16,5Hz,5,2Hz), 2,35-2,50 (2H,m), 2,65-2,70 (1H,m), 2,80 (1 H,d,J=12,2Hz), 4,45-4,55 (1H,m), 4,77-4,87 (1H,m).
[Referanseeksempel 246]
Etyl-(1S,3S,6R)-7-oksabicyklo[4.1.0]heptan-3-karboksylat:
En 2N vandig løsning (213 ml) av natriumhydroksyd ble satt til en etanol-(180 ml) suspensjon av forbindelsen (89,3 g) oppnådd i Referanseeksempel 245 og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk på et varmebad på 35°C og vann (500 ml) ble satt til den resulterende oljen for å utføre ekstraksjon med metylenklorid (500 ml og 300 ml). Ekstrakten ble vasket med vann (300 ml) og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 85:15) for å oppnå tittelforbindelsen (41,3 g).
[a]<25>D= -58° (c = 1, kloroform).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,25 (3H,t,J=7,2Hz), 1,50-1,70 (2H,m), 1,71-1,82 (1H,m), 2,08-2,28 (4H,m), 3,16 (2H,s), 4,12 (2H,q,J=7,2Hz).
[Referanseeksempel 247]
Etyl-(1S,3R,4R)-3-azido-4-hydroksycykloheksankarboksylat:
En blanding av forbindelsen (41,0 g) oppnådd i Referanseeksempel 246, N,N-dimetylformamid (300 ml), ammoniumklorid (19,3 g) og natriumazid (23,5 g) ble omrørt ved 76°C i 13 timer. Etter at uoppløselig materiale var tatt ut ved filtrering, ble filtratet konsentrert under redusert trykk uten stivning og produktet tidligere tatt ut ved filtrering ble satt til residuet og blandingen ble oppløst i vann (500 ml). Løsningen ble ekstrahert med etylacetat (500 ml og 300 ml) og ekstrakten ble vasket med vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (51,5 g).
[a]<25>D= +8° (c= 1, kloroform).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,28 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,37-1,64 (3H,m), 1,86-1,95 (1H,m), 2,04-2,16 (1H,m), 2,32-2,41 (1H,m), 2,44 (1H,br.s), 2,68-2,78 (1H,m), 3,45-3,60 (2H,m), 4,17 (2H,q,J=7,1 Hz).
[Referanseeksempel 248]
Etyl-(1S,3R,4R)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-hydroksycykloheksankarboksylat:
En blanding av forbindelsen (51,2 g) oppnådd i Referanseeksempel 247, di-tert-butyl-dikarbonat (68,1 g), 5% palladium på karbon (5,0 g) og etylacetat (1000 ml) ble omrørt natten over ved romtemperatur under et hydrogentrykk (7 kg/cm<2>). En olje oppnådd ved filtering av reaksjonsblandingen og konsentrering av filtratet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1 -» 3:1). Det rensede produktet ble krystallisert fra heksan for å oppnå tittelforbindelsen (46,9 g). Moderluten ble i tillegg renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 100:1) for å
oppnå tittelforbindelsen (6,74 g).
[a]<25>D= +25° (c = 1, kloroform).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,28 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,38-1,57 (3H,m), 1,45 (9H,s), 1,86-1,95 (1H,m), 2,05-2,17 (1H,m), 2,29-2,39 (1H,m), 2,61-2,68 (1H,m), 3,34 (1H,br.s), 3,39-3,48 (1H,m), 3,53-3,64 (1H,m), 4,10-4,24 (2H,m), 4,54 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 249]
Etyl-(1S,3R,4S)-4-azido-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-cykloheksankarboksylat:
Metansulfonylklorid (42 ml) ble satt dråpevis til en løsning inneholdende forbindelsen (53,5 g) oppnådd i Referanseeksempel 248, metylenklorid (500 ml) og trietylamin (130 ml) over 20 minutter ved -10°C til -15°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur over 2 timer og omrørt i 2 timer. 0,5N saltsyre (800 ml) ble satt dråpevis til reaksjonsblandingen ved 0°C for å surgjøre den og ekstraksjon ble utført med metylenklorid (500 ml og 300 ml). Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. De således oppnådde krystallene ble oppløst i N,N-dimetylformamid (335 ml), natriumazid (60,5 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 67°C til 75°C i 16 timer. Etter at reaksjonsblandingen var filtrert ble filtratet konsentrert under redusert trykk for å avdestillere 250 ml av løsningsmidlet. Residuet ble kombinert med produktet tidligere tatt ut ved filtrering og blandingen ble oppløst i vann (500 ml). Løsningen ble ekstrahert med etylacetat (1 L og 300 ml) og ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid (400 ml og 200 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter konsentrert. De således oppnådde krystallene ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1) for å oppnå tittelforbindelsen (18,4 g).
[a]<25>D= +62°(c = 1, kloroform).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,26 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,35-2,00 (15H,s), 2,60-2,68 (1H,m), 3,80-3,96 (2H,m), 4,15 (2H,q,J=7,1 Hz), 4,61 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 250]
(1S,3R,4S)-4-azido-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]- cykloheksan-karboksylsyre:
Litiumhydroksyd (102 mg) og vann (5 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (1,0 g) oppnådd i Referanseeksempel 249 i tetrahydrofuran (25 ml). Etter omrøring i 17 timer ble litiumhydroksyd (50 mg) i tillegg tilsatt og blandingen omrørt i 4 timer. 1N saltsyre (6,3 ml) ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med etylacetat. Etter at det resulterende organiske laget var tørket ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (980 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,30-2,20 (6H,m), 1,45 (9H,s), 2,70-2,80 (1H,m), 3,94 (2H,br.s), 4,73 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 251]
tert-butyl-(1 R,2S,5S)-2-azido-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl-karbamat:
Forbindelsen (4,77 g) oppnådd i Referanseeksempel 250 ble oppløst i metylenklorid (150 ml), til hvilken dimetylamin-hydroklorid (3,26 g), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (4,60
g), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (3,24 g) og N-metylmorfolin (8,09 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18
timer. En mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble deretter tørket og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol:metylenklorid = 1:50) for å oppnå tittelforbindelsen (4,90 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,30-1,90 (4H,m), 1,45 (9H,s), 1,97-2,18 (2H,m), 2,75-2,85 (1H,m), 2,92 (3H,s), 3,02 (3H,s), 3,68-3,80 (1H,m), 4,05-4,20 (1H,m), 4,55-4,75 (1H,m).
[Referanseeksempel 252]
N-{(1R,2S,5S)-2-azido-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid:
Forbindelsen (9,13 g) oppnådd i Referanseeksempel 251 ble oppløst i metylenklorid (100 ml) og en etanol-løsning (100 ml) av saltsyre ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 minutt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (200 ml). Til løsningen ble satt forbindelsen (7,75 g) oppnådd i Referanseeksempel 10, 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (4,47 g), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (11,2 g) og trietylamin (2,02 ml) og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Forbindelsen (2,38 g) oppnådd i Referanseeksempel 10 og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (5,60 g) ble i tillegg tilsatt og blandingen omrørt i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 47:3) for å oppnå tittelforbindelsen (7,38 g).<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,72-1,97 (4H,m), 2,10-2,27 (2H,m), 2,51 (3H,s), 2,77-3,05 (11H,m), 3,68 (1 H,d,J=15,4Hz), 3,74 (1 H,d,J = 15,4Hz), 3,86-3,93 (1H,m), 4,54-4,60 (1H,m), 7,25 (1 H,d,J=7,6Hz).
[Referanseeksempel 253]
N-{(1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid:
10% palladium på karbon (6,0 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (9,0 g) oppnådd i Referanseeksempel 252 i metanol (300 ml) og blandingen ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 11 timer under et hydrogentrykk på 4 atm. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (7,67 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,42-1,54 (1H,m), 1,66-1,89 (5H,m), 2,30-2,40 (1H,m), 2,51 (3H,s), 2,68-3,05 (6H,m), 2,92 (3H,s), 3,00 (3H,s), 3,10-3,18 (1H,m), 3,65-3,77 (2H,m), 4,21-4,28 (1H,m), 7,52 (1 H,d,J=6,1 Hz).
[Referanseeksempel 254]
Metyl-2-(4-fluoranilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-fluoranilin og metylkloroksoacetat på lignende måte som Referanseeksempel 242.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 3,98 (3H,s), 7,00-7,14 (2H,m), 7,55-7,68 (2H,m), 8,85 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 198(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 255]
Metyl-2-(4-bromanilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-bromanilin og metylkloroksoacetat på lignende måte som Referanseeksempel 242.<1>H-NMR (CDCU) 5: 3,98 (3H,s), 7,49 (2H,d, J=9,0Hz), 7,55 (2H,d,J=9,0Hz), 8,85(1H,br.s).
MS (FAB)m/z: 258 M<+.>
[Referanseeksempel 256]
Metyl-2-(4-klor-2-metylanilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-klor-2-metylanilin og metylkloroksoacetat på lignende måte som Referanseeksempel 242.<1>H-NMR (CDCU) 5: 2,31 (3H,s), 3,99 (3H,s), 7,15-7,30 (2H,m), 7,98 (1H,d,J=8,8Hz), 8,77 (1H,br).
MS (FAB) m/z: 228(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 257]
Metyl-2-[(4-klor-3-metylanilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-klor-3-metylanilin og metylkloroksoacetat på lignende måte som Referanseeksempel 242.<1>H-NMR(CDCI3)5:2,39 (3H,s), 3,98 (3H,s), 7,33 (1H,d,J=12,5Hz),
7,44 (1H,dd,J=12,5,2,5Hz), 7,53 (1H,d,J=2,5Hz), 8,81 (1H,br.s). MS(ESI)m/z:228(M + H)+.
[Referanseeksempel 258]
Metyl-2-(4-klor-2-fluoranilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-klor-2-fluoranilin og metylkloroksoacetat på lignende måte som Referanseeksempel 242.<1>H-NMR (CDCU) 5: 3,99 (3H,s), 7,15-7,24 (2H,m), 8,33 (1H,t,J=8,4Hz), 9,05 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 232(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 259]
Metyl-2-(2,4-difluoranilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 2,4-difluor-anilin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i
Referanseeksempel 242.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 3,99 (3H,s), 6,87-7,00 (2H,m), 8,29-8,38 (1H,m), 8,99 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 215 M<+>.
[Referanseeksempel 260]
Metyl-2-(3,4-difluoranilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 3,4-difluor-anilin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 242.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 3,98 (3H,s), 7,10-7,28 (2H,m), 7,67-7,78 (1H,m), 8,83 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 215 M<+>.
[Referanseeksempel 261]
Metyl-2-okso-2-(pyridin-4-ylamino)acetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-aminopyridin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 242.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 3,99 (3H,s), 7,58 (2H,dd,J=4,8,1,6Hz), 8,60 (2H,dd,J=4,8,1,6Hz), 9,04 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 181(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 262]
Metyl-2-[(5-brompyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 2-amino-5-brompyridin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 242.
<1>H-NMR (CDCb) 5: 3,99 (3H,s), 7,87 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 8,19 (1H,d,J=8,8Hz), 8,41 (1H,d,J=2,4Hz), 9,38 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 259 M<+>.
[Referanseeksempel 263]
Etyl-2-[(6-klorpyridin-3-yl)amino]-2-oksoacetat:
5-amino-2-klorpyridin (386 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (8 ml) og kalium-2-etoksy-2-oksoacetat (469 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (863 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (203 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble metylenklorid og en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat satt til residuet for å utføre væske-separering, og det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var konsentrert under redusert trykk ble residuet renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1) for å oppnå residuet (200 mg) inneholdende tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,43 (3H,t,J=7,2Hz), 4,44 (2H,q,J=7,2Hz), 7,36 (1H,d,J=8,7Hz), 8,24 (1 H,dd,J=8,7,2,7Hz), 8,55 (1 H,d,J=2,7Hz), 9,03 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 264]
Metyl-2-[(6-klorpyridazin-3-yl)amino]-2-oksoacetat:
3-amino-6-klorpyridazin (516 mg) ble oppløst i pyridin (26 ml) og trietylamin (665^l) og metylkloroksoacetat (441^l) ble suksessivt tilsatt under isavkjøling og blandingen omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Etter at vann var satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering ble det resulterende organiske laget tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (748 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 4,03 (3H,s), 7,59 (1 H,d,J=9,3Hz), 8,52 (1 H,d,J=9,3Hz), 9,88(1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 215M<+>.
[Referanseeksempel 265]
Metyl-2-[(5-klortiazol-2-yl)amino]-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 2-amino-5-klortiazol og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 242.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 4,02 (3H,s), 7,48 (1 H,s), 11,03 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 221(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 266]
Litium-2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetat:
Vann (5,0 ml) og litiumhydroksyd (128 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (1,12 g) oppnådd i Referanseeksempel 243 i tetrahydrofuran (20 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 5 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, heksan (30 ml) ble satt til de resulterende hvite faste stoffer og blandingen ble omrørt i 30 minutter. De faste stoffene ble oppsamlet ved filtrering og deretter tørket for å oppnå tittelforbindelsen (1,02 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,90(1 H,dd,J=8,9,2,6Hz), 8,12(1 H,d,J=8,9Hz), 8,34(1 H,d,J=2,6Hz), 10,18(1 H,s).
[Referanseeksempel 267]
Etyl-2-(4-kloranilino)acetat:
4-kloranilin (2,0 g) ble oppløst i acetonitril (20 ml) og etylbromacetat (2,1 g) og kaliumkarbonat (2,2 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 60°C i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite-pute og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:kloroform = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,3
g)<.>
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,30 (3H,t,J=7,3Hz), 3,86 (2H,s), 4,24
(2H,q,J=7,3Hz), 4,26-4,35 (1H,m), 6,53 (2H,dd,J=6,6,2,2Hz), 7,14
(2H,dd,J=6>6>2>2Hz).
[Referanseeksempel 268]
Etyl-2-(4-klor-2-fluoranilino)acetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-klor-2-fluoranilin og etylbromacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 267.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,29 (3H,t,J=7>3Hz), 3,91 (2H,s), 4,22 (2H,q,J=7,3Hz), 4,42-4,51 (1H,m), 6,49 (1 H,t,J=8,8Hz)T 6,98 (1H,dt,J=8,8,2,5Hz), 7,01 (1 H,dd,J = 11,3,2,5Hz).
[Referanseeksempel 269]
Etyl-2-[((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-karbonyl]amino}cykloheksyl)amino]-2-oksoacetat:
Forbindelsen (1,5 g) oppnådd i Referanseeksempel 253 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (15 ml) og kalium-2-etoksy-2-oksoacetat (962 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (1,18
g) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (227 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Etter at
løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble en mettet,
vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble residuet renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 47:3) for å oppnå tittelforbindelsen (1,13 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,37 (3H,t,J=7,1Hz), 1,55-2,15 (6H,m), 2,52 (3H,s), 2,77-2,89 (3H,m), 2,94 (5H,br.s), 3,06 (3H,s), 3,71 (1H,d,J=15,5Hz), 3,73 (1H,d,J=15,5Hz), 4,06-4,13 (1H,m), 4,32 (2H,q,J=7,1Hz), 4,60-4,63 (1H,m), 7,39 (1H,d,J=8,3Hz), 7,83 (1H,d,J=7,6Hz).
MS (ESI) m/z: 466(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 270]
Litium-2-[((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-karbonyl]amino}cykloheksyl)amino]-2-oksoacetat:
Forbindelsen (1,13 g) oppnådd i Referanseeksempel 269 ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml), metanol (10 ml) og vann (10 ml) og litiumhydroksyd (58 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (1,10 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,41-1,73 (4H,m), 2,00-2,07 (2H,m), 2,39 (3H,s), 2,74-2,99 (11H,m), 3,67 (2H,s), 3,82-3,88 (1H,m), 4,28-4,30 (1H,m),
8,66-8,70 (2H,m).
[Referanseeksempel 271]
N-{(1R,2S,5S)-2-azido-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]-tiazol-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 293 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 251 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 252.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,73-1,87 (4H,m), 2,11-2,20 (2H,m), 2,67 (3H,s), 2,85-2,90 (1H,m), 2,93 (3H,s), 3,00 (3H,s), 3,90-4,10 (5H,m), 4,57-4,62 (1H,m), 7,20-7,22 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 378(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 272]
N-{(1R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]-tiazol-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i
Referanseeksempel 271 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 253.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,67-1,97 (6H,m), 2,36-2,40 (1H,m), 2,67 (3H,s), 2,92 (3H,s), 3,00 (3H,s), 3,07-3,18 (1H,m), 3,92-3,95 (2H,m), 4,02-4,06 (2H,m), 4,23-4,26 (1H,m), 7,50-7,52 (1H,m).
[Referanseeksempel 273]
Metyl-5-klor-4-fluorindol-2-karboksylat:
Etanol (100 ml) ble satt til natriumhydrid (innhold: 60%, 4,7 g) ved 0°C under en argonatmosfære og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Etter at 2-nitropropan (11 ml) var satt til reaksjonsblandingen og blandingen omrørt i 10 minutter ble 1-(brommetyl)-3-klor-2-fluorbenzen (10 g) tilsatt og den resulterende blandingen omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Presipitatet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt i dietyleter og vann og et organisk lag ble suksessivt vasket med en 1N vandig løsning av natriumhydroksyd, vann og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 3:7) for å oppnå rå 3-klor-2-fluorbenzaldehyd (5,5
g) som en blekgul olje. Metanol (20 ml) ble satt til natriumhydrid (innhold: 60%, 1,6 g) ved 0°C under en argonatmosfære og blandingen
ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -20°C og det rå 3-klor-2-fluorbenzaldehyd (5,5 g) og en løsning av metyl-2-
azidoacetat (5,0 g) i metanol (10 ml) ble tilsatt i løpet av 20 minutter. Temperaturen til reaksjonsblandingen ble hevet til 0°C og etter at blandingen var omrørt i 2,5 timer ble vann (40 ml) tilsatt dertil. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert med et blandet løsningsmiddel av metylenklorid og etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (toluen:heksan = 3:17) for å oppnå rå metyl-2-azido-3-[(3-klor-2-fluor)fenyl]akrylat (2,6 g). Dette produktet ble oppløst i xylen (50 ml) og løsningen ble omrørt ved 130°C til 140°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid) og deretter krystallisert fra dietyleter-heksan for å oppnå tittelforbindelsen (440 mg).<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 4,08 (3H,s), 7,20 (1 H,s), 7,31-7,38 (2H,m).
MS (FAB) m/z: 228(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 274]
5-klor-4-fluorindol-2-karboksylsyre:
Forbindelsen (440 mg) oppnådd i Referanseeksempel 273 ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml), en vandig løsning (5 ml) av litiumhydroksyd (160 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter at en vandig løsning (5 ml) av litiumhydroksyd (240 mg) i tillegg var satt til reaksjonsblandingen og blandingen var omrørt i ytterligere 1 time, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble nøytralisert med 1N saltsyre og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De resulterende organiske lag ble samlet, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (390 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 6,79 (1H,s), 7,16-7,26 (2H,m).
MS (FAB) m/z: 214(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 275]
Etyl-1-benzyl-5-klorindol-2-karboksylat:
Etyl-5-klorindol-2-karboksylat (1,4 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (30 ml) og kaliumkarbonat (2,9 g) og benzylklorid (2,4 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet og omrørt i 1,5 timer på et varmebad kontrollert til 100°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble hellet i isvann og ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:19) og krystallisert fra dietyleter-heksan for å oppnå tittelforbindelsen (1,6 g).<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,36 (3H,t,J=7,1 Hz), 4,33 (2H,q,J=7,1 Hz), 5,83 (2H,s), 7,00-7,02 (2H,d), 7,20-7,38 (6H,m), 7,67 (1 H,d,J = 1,7Hz).
[Referanseeksempel 276]
Etyl-1-benzyl-5-klor-3-fluorindol-2-karboksylat:
1-fluor-2,6-diklorpyridinium-triflat (4,4 g) ble satt til en metylenklorid-løsning (30 ml) av forbindelsen (2,2 g) oppnådd i
Referanseeksempel 275 og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble fordelt i etylacetat og vann og et vannlag ble ekstrahert med etylacetat. De resulterende organiske lag ble samlet, suksessivt vasket med 1N saltsyre, vann og en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:24) for å oppnå den rå tittelforbindelse (2,8 g). En del av dette produktet ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel for å oppnå tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,25 (3H,t,J=7,1Hz), 4,29 (2H,q,J=7,1 Hz), 5,77 (2H,s), 6,97-6,99 (2H,m), 7,18-7,28 (3H,m), 7,39 (1 H,dd,J=9,0,2,1 Hz), 7,69 (1H,dd,J=9,0,2,1Hz), 7,78 (1 H,d,J=2,1 Hz).
[Referanseeksempel 277]
Etyl-5-klor-3-fluorindol-2-karboksylat:
Den rå forbindelsen (1,4 g) oppnådd i Referanseeksempel 276 ble oppløst i anisol (30 ml) og aluminiumklorid (2,9 g) ble tilsatt porsjonsvis til løsningen under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og aluminiumklorid (2,9 g) ble i tillegg tilsatt og blandingen omrørt i 18 timer. Aluminiumklorid (8,0 g) ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 5 timer, og vann ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, de resulterende organiske lag ble samlet, suksessivt vasket med en mettet vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid) for å oppnå tittelforbindelsen (470 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,43 (3H,t,J=7,2Hz), 4,45 (2H,q,J=7,2Hz), 7,25-7,31 (2H,m), 7,66 (1H,d,J=0,73Hz), 8,53 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 242(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 278]
5-klor-3-fluorindol-2-karboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 277 på lignende måte som Referanseeksempel 274.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,31 (1H,dd,J=8,8,1,9Hz), 7,42 (1H,dd,J=8,8,1,9Hz), 7,70 (1 H,d,J=1,9Hz), 11,78 (1 H,s)
MS (FAB) m/z: 214(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 279]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-{[(5-klor-3-fluorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 144 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 278 på lignende måte som Referanseeksempel 97.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,45 (9H,s), 1,73-2,11 (6H,m), 2,65 (1H,br.s), 2,96 (3H,s), 3,07 (3H,s), 4,20 (1H,br.s), 4,28 (1H,br.s), 4,78 (1H,br), 7,23-7,30 (3H,m), 7,58 (1H,s), 9,03 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 481(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 280]
Etyl-3-brom-5-klorindol-2-karboksylat:
N-bromsuccinimid (440 mg) ble satt til en løsning av etyl-5-klorindol-2-karboksylat (500 mg) i N,N-dimetylformamid (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble fordelt i etylacetat og vann og et vannlag ble ekstrahert med etylacetat. De resulterende organiske lag ble samlet, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:9) og det således oppnådde hvite pulver ble vasket med heksan for å oppnå tittelforbindelsen (680 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,42-1,48 (3H,m), 4,43-4,49 (2H,m), 7,30-7,32 (2H,m), 7,65 (1H,d,J=0,74Hz), 9,11 (1H,s)
MS (FAB) m/z: 303(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 281]
3-brom-5-klorindol-2-karboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 280 på lignende måte som Referanseeksempel 274.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,35 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,48-7,53 (2H,m), 12,33
(1H,s)
MS (FAB) m/z: 275(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 282]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(3-brom-5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 144 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 281 på lignende måte som Referanseeksempel 97.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,42 (9H,s), 1,58-2,17 (6H,m), 2,70 (1H,br.s), 2,96 (3H,s), 3,07 (3H,s), 4,23-4,28 (2H,m), 4,83 (1H,br), 7,34-7,41 (3H,m), 7,52 (1H,s), 9,76 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 542(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 283]
Etyl-3-klor-5-fluorindol-2-karboksylat:
Etyl-5-fluorindol-2-karboksylat (2,0 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml) og en løsning av N-klorsuccinimid (1,4 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble satt dråpevis til løsningen under isavkjøling. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og suksessivt vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Det resulterende organiske laget ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 5:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,9 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,45 (3H,t,J=7,4Hz), 4,46 (2H,q,J=7,4Hz), 7,14 (1H,dt,J=8,0,2,7Hz), 7,32-7,36 (2H,m), 8,91 (1H,br).
[Referanseeksempel 284]
3-klor-5-fluorindol-2-karboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 283 på lignende måte som Referanseeksempel 274.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,20 (1 H,dt,J=8,8,2,4Hz), 7,31 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 7,46 (1 H,dd,J=8,8,4,4Hz), 12,12 (1H,br).
[Referanseeksempel 285]
Etyl-5-klor-3-formylindol-2-karboksylat:
Etter at fosforoksyklorid (2,0 ml) var satt til N-metylformanilid (2,9 g) og blandingen omrørt i 15 minutter, ble 1,2-dikloretan (50 ml) og etyl-5-klorindol-2-karboksylat (4,0 g) tilsatt og den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i en vandig løsning (28 ml) av natriumacetat (14 g) under isavkjøling. Etter omrøring i 18 timer ble uoppløselig materiale oppsamlet ved filtrering. Dette produktet ble suksessivt vasket med vann og dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (3,56 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,38 (3H,t,J=7,1Hz), 4,44 (2H,q,J=7,1 Hz), 7,38 (1H,dd,J=8,0,1,4Hz), 7,56 (1 H,d,J=8,0Hz), 8,19 (1 H,d,J=1,4Hz), 10,53 (1H,s).
[Referanseeksempel 286]
5-klor-3-formylindol-2-karboksylsyre:
Forbindelsen (1,0 g) oppnådd i Referanseeksempel 285 ble oppløst i etanol (10 ml) og en 1N vandig løsning (10 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt dråpevis og blandingen omrørt ved 50°C i 2 timer. 1N saltsyre (11 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, den resulterende blandingen ble omrørt og uoppløselig materiale ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (0,86 g).<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,39 (1 H,d,J=8,0Hz), 7,55 (1 H,d,J=8,0Hz), 8,20 (1H,s), 10,58 (1H,s), 12,90 (1H,br).
[Referanseeksempel 287]
5-klor-2-etoksykarbonylindol-3-karboksylsyre:
Forbindelsen (1,5 g) oppnådd i Referanseeksempel 286 og sulfaminsyre (1,7 g) ble oppløst i tert-butanol (30 ml) -vann (30 ml) og natrium kloritt (1,6 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat og ekstrakten ble suksessivt vasket med 1N saltsyre og en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av isopropyleter og heksan for å oppnå tittelforbindelsen (0,7 g).<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,34 (3H,t,J=7,1Hz), 4,38 (2H,q,J=7,1 Hz), 7,33
(1H,dd>J=8>0,1>4Hz)>7,52 (1 H,d,J=8,0Hz), 7,97 (1 H,d,J=1,4Hz), 12,75(11-1,br).
[Referanseeksempel 288]
Etyl-5-klor-3-[(dimetylamino)karbonyl]indol-2-karboksylat:
Forbindelsen (0,7 g) oppnådd i Referanseeksempel 287 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml) og dimetylamin-hydroklorid (0,26
g), 1-hydroksy-benzotriazol monohydrat (0,43 g) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (1,0 g) ble tilsatt og
blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Etter at reaksjonsblandingen var fortynnet med etylacetat og vasket med 1N saltsyre, ble en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid tilsatt i den rekkefølgen og det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av isopropyleter og heksan for å oppnå tittelforbindelsen (0,6 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,29 (3H,t,J=7,1Hz), 2,78 (3H,s), 3,04 (3H,s), 4,30 (2H,q,J=7,1Hz), 7,31 (1 H,dd,J=8,0,1,4Hz), 7,45 (1 H,d,J=1,4Hz), 7,48 (1H,d,J=8,0Hz), 12,29 (1H,s).
[Referanseeksempel 289]
5-klor-3-[(dimetylamino)karbonyl]indol-2-karboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 288 på lignende måte som Referanseeksempel 286.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,91 (6H,s), 7,29 (1 H,d,J=8,0Hz), 7,44 (1H,d,J=8,0Hz), 7,47 (1H,s), 12,16 (1H,s).
[Referanseeksempel 290]
5-(fenylsulfonyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol:
Benzensulfonamid (638 mg) og 4,5-bis(brom- metyl)tiazol (M. Al. Hariri, O. Galley, F. Pautet, H. Fillion, Eur. J. Org. Chem., 1998, 593-594.) (1,10 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml), natriumhydrid (60% i olje, 357 mg) ble tilsatt på én gang og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann og metylenklorid ble tilsatt for å utføre væske-separering. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel
(metylenklorid:etylacetat = 9:1) for å oppnå tittelforbindelsen (137 mg).<1>H-NMR (CDCI3) 5: 4,60-4,63 (2H,m), 4,70-4,73 (2H,m), 7,52-7,64 (3H,m), 7,88-7,92 (2H,m), 8,71 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 267(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 291]
5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-dihydrobromid:
En blanding av forbindelsen (800 mg) oppnådd i Referanseeksempel 290, fenol (800^1) og 47% bromhydrogensyre (5,00 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble etylacetat og vann tilsatt for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble konsentrert under redusert trykk. Etylacetat ble satt til residuet, og presipitatet ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (521 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 6: 4,42 (2H,br.s), 4,56 (2H,br.s), 9,14 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 127(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 292]
5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 291 på lignende måte som Referanseeksempel 9.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,67 (3H,s), 3,95-3,99 (2H,m), 4,01-4,05 (2H,m), 8,69 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 141(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 293]
Litium-5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i
Referanseeksempel 292 på lignende måte som Referanseeksempel 5.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,52 (3H,s), 3,73 (2H,t,J=3,2Hz), 3,87 (2H,t,J=3,2Hz).
[Referanseeksempel 294]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-[(6-klor-2-naftoyl)amino]-5-[(dimetylamino)-karbonyl]cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 144 og 6-klornaftalen-2-karboksylsyre (Eur. J. Chem-Chim. Ther., 1984, Vol. 19, s. 205-214) på lignende måte som Referanseeksempel 97.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,30-2,00 (15H,m), 2,60-2,80 (1H,m), 2,96 (3H,s), 3,09 (3H,s), 4,00-4,20 (1H,m), 4,20-4,30 (1H,m), 4,75-4,95 (1H,m), 7,44 (1H,d,J=9,0Hz), 7,70-7,95 (5H,m), 8,31 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 474(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 295]
Etyl-(E)-3-(morfolin-4-yl)-2-akrylat:
Etyl-propionat (2,0 ml) ble oppløst i metylenklorid (20 ml) og morfolin (1,7 ml) ble tilsatt dråpevis under isavkjøling. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (3,72 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,26 (3H,t,J=7,1Hz), 3,21 (4H,t,J=5,1Hz), 3,71 (4H,t,J=5,1Hz), 4,14 (2H,q,J=7,1Hz), 4,70 (1H,d,J=13,4Hz), 7,36 (1H,d,J=13,4Hz).
MS (FAB) m/z: 186(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 296]
3-klorbenzendiazonium-tetrafluorborat:
3-kloranilin (2,0 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av vann (30 ml) og konsentrert saltsyre (3,5 ml) og natriumnitritt (1,30 g) ble tilsatt under isavkjøling og blandingen omrørt i 10 minutter. Etter at konsentrert saltsyre (5,3 ml) og natrium-tetrafluorborat (6,90 g) var satt til reaksjonsblandingen og blandingen omørt i 30 minutter under isavkjøling, ble presipitatet oppsamlet ved filtrering og vasket med vann, metanol og dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (2,63 g). Denne forbindelsen ble anvendt i neste reaksjon som den var.
[Referanseeksempel 297]
Etyl-7-klorcinnolin-3-karboksylat:
Forbindelsen (1,45 g) oppnådd i Referanseeksempel 295 ble oppløst i acetonitril (100 ml) og forbindelsen (1,73 g) oppnådd i Referanseeksempel 296 ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time, ble blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 7 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid -» metylenklorid:etylacetat = 10:1, deretter, heksan:etylacetat = 4:1 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (0,25 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,53 (3H,t,J=7,1 Hz), 4,62 (2H,q,J=7,1 Hz), 7,80 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,95 (1 H,d,J=8,8Hz), 8,64 (1H,s), 8,68 (1H,d,J=2,0Hz).
[Referanseeksempel 298]
7-klorcinnolin-3-karboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 297 på lignende måte som Referanseeksempel 286.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 8,02 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,34 (1H,d,J=8,8Hz), 8,70 (1H,s), 8,90 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 209(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 299]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(7-klorcinnolin-3-yl)karbonyl]-amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i
Referanseeksempel 144 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 298 på lignende måte som Referanseeksempel 97.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,36 (9H,s), 1,80-2,20 (5H,m), 2,72 (1H,m), 2,96 (3H,s), 3,07 (3H,s), 3,49 (1H,d,J=3,7Hz), 4,30-4,45 (2H,m), 4,87 (1H,br), 7,77 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,96 (1H,d,J=8,8Hz), 8,59 (2H,br), 8,72 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 476(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 300]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(5-klor-1H-benzimidazol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
10% palladium på karbon (50 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (235 mg) oppnådd i Referanseeksempel 143 i tetrahydrofuran (5,0 ml) og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære. Til en løsning av produktet oppnådd ved filtering av reaksjonsblandingen og konsentrering av filtratet og 5-klorbenzimidazol-2-karboksylsyre (Bull. Chem. Soc. Jpn., Vol. 62, s. 2668, 1989) (165 mg) i N,N-dimetylformamid (5,0 ml), ble satt 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (100 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (171 mg) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 4 dager. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble metylenklorid, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og vann tilsatt for å utføre væske-separering og det resulterende vann-lag ble ekstrahert med
metylenklorid. Etter at de resulterende organiske lag var samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (250 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,01-2,00 (6H,m), 1,34 (9H,s), 2,79 (3H,s), 2,80-2,95 (1H,m), 2,98 (3H,s), 3,89-4,06 (2H,m), 7,08 (1H,d,J=6,6Hz), 7,31 (1H,d,J=8,5Hz), 7,62 (2H,br.s), 8,47 (1H,d,J=8,5Hz), 13,46 (1H,br.s). MS(ESI) m/z: 466(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 301]
Metyl-3-(4-fluorfenyl)-2-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]-amino}propionat:
Metyl-2-amino-3-(4-fluorfenyl)propionat (2,01 g), p-toluensulfonylklorid (2,25 g) og 4-dimetylaminopyridin (309 mg) ble oppløst i kloroform (30 ml) og pyridin (3,0 ml) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4,5 timer, p-toluensulfonylklorid (2,20 g) ble i tillegg tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i is og 1N saltsyre (17 ml) for å utføre væske-separering. De resulterende organiske lag ble suksessivt vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 9:1 -> 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,89 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 2,41 (3H,s), 2,90-3,10 (2H,m), 3,51 (3H,s), 4,10-4,20
(1H,m), 5,04 (1H,d,J=9,0Hz), 6,85-6,95 (2H,m), 7,00-7,10 (2H,m), 7,20-7,30 (2H,m), 7,60-7,70 (2H,m).
MS (ESI) m/z: 352(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 302]
Metyl-7-fluor-2-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylat:
Forbindelsen (1,50 g) oppnådd i Referanseeksempel 301 og paraformaldehyd (207 mg) ble oppløst i kloroform (40 ml) og systemet ble spylt med argon. Trifluorboran-dietyleter-kompleks (1,20 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i is og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,45 g).<1>H-NMR (CDCU) 5: 2,42 (3H,s), 3,15 (2H,d,J=3,9Hz), 3,46 (3H,s), 4,45 (1H,d,J=15,9Hz), 4,69 (1 H,d,J=15,9Hz), 5,01 (1 H,t,J=4,4Hz), 6,70-6,80 (1H,m), 6,80-6,90 (1H,m), 7,00-7,10 (1H,m), 7,29 (2H,d,J=8,1Hz), 7,72 (2H,d,J=8,3Hz). MS (ESI) m/z: 364(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 303]
Metyl-7-fluorisokinolin-3-karboksylat:
Forbindelsen (1,45 g) oppnådd i Referanseeksempel 302 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (40 ml). Oksygen ble innført i denne løsningen og løsningen ble omrørt ved 100°C i 3,5 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid var satt til residuet for å utføre væske-separering, ble det resulterende organiske laget vasket suksessivt med en 10% vandig løsning av sitronsyre og mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (0,59 g).<1>H-NMR (CDCU) 5: 4,07 (3H,s), 7,55-7,65 (1H,m), 7,65-7,75 (1H,m), 8,00-8,05 (1H,m), 8,61 (1H,s), 9,30 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 206(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 304]
7-fluorisokinolin-3-karboksylsyre-hydroklorid:
Forbindelsen (1,45 g) oppnådd i Referanseeksempel 303 ble oppløst i konsentrert saltsyre (18 ml) og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og deretter tørket for å oppnå tittelforbindelsen (0,46 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,90-8,00 (1H,m), 8,15-8,25 (1H,m), 8,40-8,50 (1H,m), 8,82 (1H,s), 9,55 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 192(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 305]
Etyl-7-klor-2H-kromen-3-karboksylat:
4-klor-2-hydroksybenzaldehyd (Acta. Chem. Scand., Vol. 53, s. 258, 1999) (510 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (40 ml), natriumhydrid (60% i olje, 157 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. En tetrahydrofuran-løsning (10 ml) av etyl-2-dietylfosfonoakrylat (J. Org. Chem., Vol. 43, s. 1256, 1978) (769 mg) ble satt til reaksjonsblandingen og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter oppvarmet natten over under tilbakeløp. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble vann og dietyleter tilsatt for å utføre væske-separering. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (247 mg).<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,33 (3H,t,J=7,1Hz), 4,27 (2H,q,J=7,1Hz), 4,99 (2H,d,J=1,2Hz), 6,85 (1H,d,J=1,2Hz), 6,89 (1H,dd,J=8,1,2,0Hz), 7,04 (1H,d,J=8,1Hz), 7,38 (1H,d,J=1,0Hz).
MS (El) m/z: 238(M<+>).
[Referanseeksempel 306]
7-klor-2H-kromen-3-karboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i
Referanseeksempel 305 på lignende måte som Referanseeksempel 274.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 4,92 (1 H,d,J=2,0Hz), 6,95 (1 H,d,J=2,0Hz), 7,01 (1H,dd,J=8,1,2,2Hz), 7,35 (1 H,d,J=8,1 Hz), 7,44 (1H,s).
MS (El) m/z: 210 M<+>.
[Referanseeksempel 307]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(E)-3-(4-klorfenyl)-2-propenoyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 144 og 4-klorkanelsyre på lignende måte som Referanseeksempel 97.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,30-1,55 (3H,m), 1,48 (9H,s), 1,60-2,30 (4H,m), 2,57-2,70 (1H,m), 2,95 (3H,s), 3,06 (3H,s), 4,01 (1H,br s), 4,10-4,20 (1H,m), 4,78 (1H,br.s), 6,30 (1H,d,J=15,6 Hz), 7,02 (1H,s), 7,31 (2H,d,J=8,5 Hz), 7,40 (2H,d,J=8,5 Hz), 7,52 (1H,d,J=15,6 Hz).
MS (ESI)m/z: 450(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 308]
Metyl-6-klor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylat:
Dimetylacetylendikarboksylat (13,5 ml) ble satt til en løsning av 4-kloranilin (12,76 g) i metanol (150 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, residuet ble oppløst i difenyleter (70 ml) og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp ved 240°C i 4 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble et blandet løsningsmiddel av heksan og dietyleter tilsatt og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket for å oppnå tittelforbindelsen (11,09 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,97 (3H,s), 7,76 (1 H,dd,J=9,0,2,5Hz), 7,90-8,05 (2H,m), 12,28 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 238(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 309]
6-klor-4-okso-1,4-dihydrokinolin-2-karboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 308 på lignende måte som Referanseeksempel 286.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 6,90-7,05 (1H,m), 7,90-8,05 (2H,m), 10,10-10,30 (1H,m), 12,13 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 224(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 310]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksylkarbamat:
Vann (10 ml) og litiumhydroksyd (263 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (5,00 g) oppnådd i Referanseeksempel 97 i tetrahydrofuran (40 ml) og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble konsentrert og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (1,75 g), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (3,32 g) og diisopropyletylamin (11,3 ml) ble satt til en løsning av det resulterende residuet og dimetylamin-hydroklorid (1,85 g) i N,N-dimetylformamid (100 ml) ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble omrørt i 2 dager. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble metylenklorid, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og vann tilsatt for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert med metylenklorid. De organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:aceton = 2:1 —> 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (4,59 g).
1H-NMR (CDCU) 5: 1,60-1,76 (2H,m), 1,73 (9H,s), 1,76-1,87 (1H,m), 1,93 (1H,br.s), 2,14 (1H,br.s), 2,28 (1H,br.s), 2,65 (1H,br.s), 2,95 (3H,s), 3,05 (3H,s), 4,01 (1H,br.s), 4,21 (1H,br.s), 4,84 (1H,br.s), 6,81 (1H,br.s), 7,20 (1H,dd,J=8,8,1,9Hz), 7,36 (1H,d,J=8,8Hz), 7,59 (1H,br.s), 8,02 (1H,br.s), 10,06 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 465(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 311]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksylkarbamat:
1) Etyl-(1 S,3R,4S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-{[(5-fluorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksan-karboksylat ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 96 og 5-fluorindol-2-karboksylsyre på lignende måte som Referanseeksempel 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,26 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,52 (9H,s), 1,67-2,41 (7H,m), 3,97 (1H,br.s), 4,15 (2H,q,J=7,1 Hz), 4,08-4,22 (1H,m), 6,83 (1H,s), 7,00-7,05 (1H,m), 7,32-7,36 (1H,m), 8,02 (1H,s), 9,51 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 448(M+H)<+>.
2) Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd ovenfor på lignende måte som Referanseeksempel 310.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,52 (9H,s), 1,57-1,79 (2H,m), 1,79-2,00 (2H,m), 2,14 (1H,br.s), 2,31 (1H,br.s), 2,65 (1H,br.s), 2,95 (3H,s), 3,07 (3H,s), 4,02 (1H,br.s), 4,17-4,25 (1H,m), 4,80 (1H,br.s), 6,82 (1H,br.s), 7,02 (1H,dt,J=2,3,9,0Hz), 7,24 (1H,br.s), 7,35 (1H,dd,J=9,0,4,3Hz), 7,91 (1H,br.s), 9,49 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 447(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 312]
Etyl-2-amino-6,6-dimetyl-6,7-dihydrotiazolo[4,5-c]pyridin-5(4H)-karboksylat:
Etter at kobber(l)cyanid (918 mg) var suspendert i tetrahydrofuran (50 ml) under en argonatmosfære og suspensjonen avkjølt til -20°C, ble n-butyllitium (1,56 N heksan-løsning, 6,41 ml) tilsatt dråpevis over 5 minutter og blandingen ble omrørt ved -20°C i 30 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til -50°C, ble diisobutylaluminium-hydrid (1,00 M heksan-løsning) tilsatt dråpevis over 20 minutter og blandingen ble omrørt ved -50°C i 1 time. En løsning av etyl-2,2-dimetyl-5-okso-5,6-dihydro-2H-pyridin-1 -karboksylat (Heiv. Chim. Acta, Vol. 81, s. 303, 1998) (986 mg) i tetrahydrofuran (5 ml) ble satt dråpevis til reaksjonsblandingen over 5 minutter og blandingen ble omrørt ved -50°C i 2 timer. Etter heving av temperaturen til reaksjonsblandingen til -20°, ble brom (4,90 ml) tilsatt på én gang og blandingen ble omrørt ved -20°C i 30 minutter. Vann og etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumsulfitt og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml), tiourinstoff (760 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved 50°C. Etter at løsningsmidlet var avdestillert ble metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 4:1) for å oppnå tittelforbindelsen (412 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,25 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,54 (6H,s), 2,65-2,67 (2H,m), 4,09 (2H,q,J=7,1Hz), 4,44-4,46 (2H,m), 4,78 (2H,br.s).
[Referanseeksempel 313]
Etyl-2-brom-6,6-dimetyl-6,7-dihydrotiazolo[4,5-c]-pyridin-5(4H)-karboksylat:
Kobber(ll)bromid (431 mg) ble suspendert i acetonitril (8 ml) og tert-butyl-nitritt (249 mg) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Etter at en acetonitril-løsning (8 ml) av forbindelsen (412 mg) oppnådd i Referanseeksempel 312 var satt til reaksjonsblandingen under isavkjøling, ble blandingen oppvarmet til 50°C og omrørt i 15 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og dietyleter og 10% saltsyre ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 6:1) for å oppnå tittelforbindelsen (151 mg).
<1>H-NMR (CDCI3)5: 1,26 (3H,t,J=7,1Hz), 1,55 (6H,s), 2,79-2,81 (2H,m), 4,10 (2H,q,J=7,1Hz), 4,65-4,67 (2H,m).
MS (ESI) m/z: 319(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 314]
Etyl-6,6-dimetyl-6,7-dihydrotiazolo[4,5-c]-pyridin-5(4H)-karboksylat:
n-butyllitium (1.56N heksan-løsning, 1,04 ml) ble satt til en
løsning av forbindelsen (432 mg) oppnådd i Referanseeksempel 313 i dietyleter (5 ml) ved -78°C og blandingen ble omrørt ved -78°C i 30 minutter. Vann og dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå tittelforbindelsen (307 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,28 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,55 (6H,s), 2,90 (2H,s), 4,12 (2H,q,J=7,1Hz), 4,75 (2H,m), 8,63 (1H,s).
[Referanseeksempel 315]
6,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-c]pyridin:
Forbindelsen (307 mg) oppnådd i Referanseeksempel 314 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av vann (5 ml), etanol (5 ml) og dioksan (5 ml) og litiumhydroksyd (598 mg) ble satt til denne reaksjonsblandingen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 7 dager. Etter at reaksjonsblandingen hadde fått avkjøles til romtemperatur, ble vann og metylenklorid tilsatt for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert 6 ganger med metylenklorid. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå tittelforbindelsen (207 mg).
<1>H-NMR (CDCI3)5: 1,23 (6H,s), 2,71-2,73 (2H,m), 4,09-4,11 (2H,m), 8,61 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 168(M<+>).
[Referanseeksempel 316]
tert-butyl-6,6-dimetyl-6,7-dihydrotiazolo[4,5-c]pyridin-5(4H)-karboksylat:
Forbindelsen (207 mg) oppnådd i Referanseeksempel 315 ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og di-tert-butyl-dikarbonat (404 mg) og 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin (151 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Di-tert-butyl-dikarbonat (404 mg) ble i tillegg tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Ytterligere di-tert-butyl-dikarbonat (1,00 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time. Metylenklorid og 10% saltsyre ble tilsatt for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1) for å oppnå tittelforbindelsen (95,4 mg).<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,47 (9H,s), 1,52 (6H,s), 2,87 (2H,s), 4,69 (2H,s), 8,62 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 269(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 317]
Litium-4-klor-5-(1,3-dioksolan-2-yl)tiazol-2-karboksylat:
2,4-diklortiazol-5-karbaldehyd-etylenacetal (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, s. 973) (2,26 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (15 ml) og n-butyllitium (1,5N heksan-løsning, 6,8 ml) ble tilsatt under avkjøling med tørr-is-aceton og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Ved samme temperatur ble karbondioksyd deretter innført.
Reaksjonsblandingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur over 1,5 timer og deretter konsentrert. Heksan ble satt til reaksjonsblandingen for å pulverisere produktet. Produktet ble oppsamlet ved filtrering og suspendert i etylacetat og dannet pulver ble oppsamlet igjen ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (1,65 g).
[Referanseeksempel 318]
Etyl-4-klor-5-(1,3-dioksolan-2-yl)tiazol-2-karboksylat:
Forbindelsen (242 mg) oppnådd i Referanseeksempel 317 og etanol (0,2 ml) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (2 ml) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (136 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (250 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur én natt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og dietyleter og fortynnet saltsyre ble tilsatt for å separere et organisk lag. Det organiske laget ble vasket med vann og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (170 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5 : 1,43 (3H,t,J=7,3Hz), 4,00-4,10 (2H,m), 4,10-4,20 (2H,m), 4,48 (2H,q,J=7,3Hz), 6,15 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 264(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 319]
Etyl-4-klor-5-formyltiazol-2-karboksylat:
Forbindelsen (132 mg) oppnådd i Referanseeksempel 318 ble oppløst i dietyleter (5 ml) og 20% saltsyre (0,3 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 7 timer. En mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med dietyleter. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (110 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,46 (3H,t,J=7,1 Hz), 4,52 (2H,q,J=7,1 Hz), 10,12 (1H,s).
[Referanseeksempel 320]
Etyl-4-azido-5-formyltiazol-2-karboksylat:
Forbindelsen (5,15 g) oppnådd i Referanseeksempel 319 ble oppløst i dimetylsulfoksyd (30 ml) og natriumazid (1,52 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Isvann ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med dietyleter. Ekstrakten ble vasket to ganger med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 24:1) for å oppnå tittelforbindelsen
(1J8 g)
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (3H,t,J=7,1 Hz), 4,50 (2H,q,J=7,1 Hz), 9,95 (1H,s).
[Referanseeksempel 321]
Etyl-6-metyl-6,7-dihydrotiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-karboksylat:
Forbindelsen (1,56 g) oppnådd i Referanseeksempel 320 ble oppløst i metylenklorid (20 ml) og eddiksyre (2 ml), metylamin (2N tetrahydrofuran-løsning, 21 ml) og natrium-triacetoksyborhydrid (2,98 g) ble tilsatt og blandingen omrørt. Etter 1 time ble natrium-triacetoksyborhydrid (2,98 g) i tillegg tilsatt og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 4,5 timer. En 0,5N vandig løsning (100 ml) av natriumhydroksyd ble satt til reaksjonsblandingen for å alkalisere den. Etter at reaksjonsblandingen var ekstrahert med metylenklorid ble ekstrakten tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå en brun olje (1,43 g). Denne oljen ble oppløst i etanol (50 ml), og 10% palladium på karbon (2,0 g) ble tilsatt for å utføre hydrogenering ved normal temperatur og trykk. Etter 2,5 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert. Residuet ble oppløst i metylenklorid (30 ml) og trimetyl-ortoformiat (0,7 ml) og bortrifluorid-dietyleter-kompleks (0,3 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 15 timer. En mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med metylenklorid. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 97:3) for å oppnå tittelforbindelsen (100 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,41 (3H,t,J=7,1Hz), 2,95 (3H,s), 4,44 (2H,q,J=7,1Hz), 4,87
(2H,s), 7,06 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 226(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 322]
Litium-6-metyl-6,7-dihydrotiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-karboksylat:
Forbindelsen (463 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) og litiumhydroksyd (54,1 mg) og vann (4 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble tørket ved hjelp av en vakuumpumpe for å oppnå tittelforbindelsen (460 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,86 (3H,s), 4,71 (2H,s), 7,03 (1H,s).
[Referanseeksempel 323]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-azido-5-{[etyl(metyl)amino]-karbonyljcykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 250 med etylmetylamin.<1>H-NMR(CDCI3)5: 1,08,1,18 (totalt3H, hvert, J=7,1Hz), 1,46 (9H,s), 1,52-1,80 (4H,m), 2,04-2,08 (2H,m), 2,71-2,77 (1H,m), 2,89, 2,98 (totalt 3H,hver s), 3,32, 3,39 (totalt 2H,hver q,J=7,1Hz), 3,74-3,76 (1H,m), 4,09-4,11 (1H,m), 4,60 (1H,br.s).
MS (El) m/z: 326(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 324]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(7-klorisokinolin-3-yl)-karbonyl]amino}-5-{[etyl(metyl)amino]karbonyl}-cykloheksylkarbamat:
Forbindelsen (1,44 g) oppnådd i Referanseeksempel 323 ble oppløst i metanol (20 ml), 10% palladium på karbon (150 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære. Etter 24 timer ble katalysatoren fjernet ved filtrering og løsningsmidlet ble deretter konsentrert under redusert trykk for å oppnå en fargeløs olje. Denne oljen ble anvendt i neste reaksjon som den var.
Den ovenfor oppnådde oljen ble oppløst i metylenklorid (30 ml) og forbindelsen (850 mg) oppnådd i Referanseeksempel 57, 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)- karbodiimid-hydroklorid (1,27 g), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (900 mg) og N-metylmorfolin (1,34 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur. Etter 17 timer ble metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering og det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert av under redusert trykk og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (metanokmetylenklorid = 1:50) for å oppnå tittelforbindelsen (1,61 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,10, 1,22 (totalt 3H,hver t,J=7,1 Hz), 1,43 (9H,s), 1,84-2,17 (6H,m), 2,66 (1H,br.s), 2,92, 3,03 (totalt 3H,hver s), 3,35-3,44 (2H,m), 4,20-
4,30 (2H,m), 5,30 (1H,br.s), 7,70 (1H,d,J=8,6Hz), 7,92 (1H,d,J=8,6Hz), 8,00 (1H,s), 8,40 (1H,br.s), 8,56 (1H,s), 9,03 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 489(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 325]
N-((1S,2R,4S)-2-amino-4-[(7-klorisokinolin-3-yl)-karbonyl]-4-{[etyl(metyl)amino]karbonyl}cykloheksyl)-7-klorisokinolin-3-karboksamid:
Forbindelsen (1,60 g) oppnådd i Referanseeksempel 324 ble oppløst i en etanol-løsning (25 ml) av saltsyre og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og metylenklorid og en 1N vandig løsning av natriumhydroksyd ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert med metylenklorid og organiske lag ble samlet og tørket over kaliumkarbonat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, heksan ble satt til residuet og presipitatet ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (1,22 g).
1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,10, 1,23 (totalt 3H,hvert,J=7,1 Hz), 1,26 (2H,br.s), 1,69-2,11 (6H,m), 2,89 (1H,br.s), 2,93, 3,05 (totalt 3H,hver s), 3,38-3,45 (2H,m), 3,52 (1H,s), 4,18 (1H,br.s), 7,70 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,94 (1 H,d,J=8,8Hz), 8,02 (1H,d,J=2,0Hz), 8,50 (1H,br.s), 8,59 (1H,s), 9,11 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 389(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 326]
Etyl-(1R<*>,3S<*>,4S<*>)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}cykloheksankarboksylat:
Forbindelsen (28,0 g) oppnådd i Referanseeksempel 88 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (500 ml) og tert-butyldifenylsilylklorid (63,5 ml) og imidazol (19,9 g) ble tilsatt. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 10 timer ble etylacetat og vann satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert med etylacetat og organiske lag ble samlet, vasket to ganger med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat.
Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 1:0 -> 47:3) for å oppnå tittelforbindelsen (52,5 g) inneholdende 0,4 molekyler av N,N-dimetylformamid.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,07 (9H,s), 1,27 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,38 (9H,s), 1,43-1,59 (3H,m), 1,63-1,67 (1H,m), 1,92-1,98 (1H,m), 2,25-2,32 (1H,m), 2,37-2,42 (1H,m), 3,66 (1H,br.s), 3,80 (1H,br.s), 4,16 (2H,q,J=7,1 Hz), 4,32 (1H,d,J=8,1Hz), 7,34-7,46 (6H,m), 7,65-7,73 (4H,m).
[Referanseeksempel 327]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>,5S<*>)-2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]-oksy}-5-(hydroksymetyl)cykloheksankarbamat:
Litiumaluminiumhydrid (7,11 g) ble suspendert i absolutt dietyleter (100 ml) ved 0°C med spyling med argon og en dietyleter-løsning (500 ml) av forbindelsen (52,5 g) oppnådd i Referanseeksempel 326 ble tilsatt dråpevis over 30 minutter. Etter omrøring ved 0°C i 30 minutter ble metanol (100 ml) satt dråpevis til reaksjonsblandingen. Den resulterende oppslemning ble fjernet ved filtrering gjennom Celite og filtratet ble konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (29,6 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,07 (9H,s), 1,32-1,74 (16H,m), 1,87 (1H,t,J=10,4Hz), 3,35-3,55 (2H,m), 3,71 (1H,br.s), 3,79 (1H,br.s), 4,36 (1H,br.s), 7,34-7,44 (6H,m), 7,65-7,72 (4H,m).
[Referanseeksempel 328]
((1R<*>,3S<*>,4S<*>)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}cykloheksyl)metyl-metan-sulfonat:
Forbindelsen (29,5 g) oppnådd i Referanseeksempel 327 ble oppløst i metylenklorid (200 ml) og pyridin (20 ml) og metansulfonylklorid (9,5 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og etylacetat og vann ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert med etylacetat og organiske lag ble samlet, vasket to ganger med vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (29,8 g).
<1>H-NMR(CDCI3)5: 1,08 (9H,s), 1,38 (9H,s), 1,43-1,61 (5H,m), 1,86-1,89 (2H,m), 3,02 (3H,s), 3,77 (1H,br.s), 3,81 (1H,br.s), 4,10 (2H,d,J=5,4Hz), 4,32 (1H,br.s), 7,35-7,45 (6H,m), 7,64-7,68 (4H,m).
MS (ESI) m/z: 562(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 329]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>,5S<*>)-2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]-oksy}-5-(cyanometyl)cykloheksankarbamat:
Forbindelsen (29,8 g) oppnådd i Referanseeksempel 328 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (400 ml) og natriumcyanid (3,64 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 80°C i 11 timer. Etylacetat og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert to ganger med etylacetat og organiske lag ble samlet, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 5:1) for å oppnå
tittelforbindelsen (20,6 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,08 (9H,s), 1,38 (9H,s), 1,43-1,68 (5H,m), 1,79-1,85 (1H,m), 1,88-1,95 (1H,m), 2,32 (2H,d,J=7,1 Hz), 3,77 (1H,br.s), 3,82 (1H,br.s), 4,32 (1 H,br.d,J=6,8Hz), 7,35-7,45 (6H,m), 7,65-7,71 (4H,m).
[Referanseeksempel 330]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>,5S<*>)-2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]-oksy}-5-(2-oksoetyl)cykloheksankarbamat:
Forbindelsen (2,00 g) oppnådd i Referanseeksempel 329 ble oppløst i absolutt metylenklorid (20 ml) og systemet ble spylt med argon og deretter avkjølt til -78°C. Til løsningen ble dråpevis satt diisobutylaluminiumhydrid (0,95 M heksan-løsning, 8,55 ml). Temperaturen til blandingen fikk deretter stige til romtemperatur og blandingen ble omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og metanol (10 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende oppslemning ble fjernet ved filtrering gjennom Celite og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 1:0 -> 49:1) for å oppnå tittelforbindelsen (1,45 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,07 (9H,s), 1,38 (9H,s), 1,43-1,54 (5H,m), 1,82-1,88 (1H,m), 2,06 (1H,br.s), 2,42-2,43 (2H,m), 3,72 (1H,br.s), 3,77 (1H,br.s), 4,38 (1H,br.s), 7,34-7,44 (6H,m), 7,65-7,68 (4H,m), 9,77 (1H,t,J=1,7Hz).
MS (FAB) m/z: 496 (M+H)<+>.
[Referanseeksempel 331]
2-((1R<*>,3S<*>,4S<*>)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-{[tert-butyl(difenyl)silyl]oksy}cykloheksyl)eddiksyre:
Forbindelsen (8,40 g) oppnådd i Referanseeksempel 330 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av vann (33 ml) og tert-butanol (120 ml) og 2-metyl-2-buten (8,08 ml), natrium-dihydrogenfosfat-dihydrat (2,64 g) og natrium-kloritt (3,45 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Metylenklorid og vann ble satt til reaksjonsblandingen for å fortynne den. Det resulterende vannlag ble regulert til pH på ca. 4 med 1N saltsyre. Væske-separering ble utført og det resulterende vannlag ble ekstrahert to ganger med metylenklorid. Organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1 1:1) for å oppnå tittelforbindelsen (7,62 g).
1H-NMR (CDCU) 5: 1,07 (9H,s), 1,22-1,63 (15H,m), 1,82 (1H,br.s), 2,17 (1H,br.s), 2,27-2,33 (1H,m), 3,69 (1H,br.s), 3,84 (1H,br.s), 7,00 (1H,br.s), 7,33-7,42 (6H,m), 7,63-7,65 (4H,m).
MS (ESI) m/z: 512(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 332]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>,5S<*>)-2-{[tert-butyl(difenyl)silyl]-oksy}-5-[2-(dimetylamino)-2-oksoetyl]cykloheksankarbamat:
Forbindelsen (7,62 g) oppnådd i Referanseeksempel 331 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (150 ml) og dimetylamin-hydroklorid (6,07 g), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (8,56 g), 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (1,01 g) og trietylamin (10,3 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble ekstrahert med metylenklorid og organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 1:1). Løsningsmidlet ble avdestillert, heksan ble satt til residuet og dannet hvitt presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (6,42 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,08 (9H,s), 1,38 (9H,br.s), 1,43-1,55 (5H,m), 1,79-1,86 (1H,m), 2,03 (1H,br.s), 2,21-2,32 (2H,s), 2,94 (3H,s), 3,03 (3H,s), 3,74 (1H,br.s), 3,80 (1H,br.s), 4,49 (1H,br.s), 7,33-7,44 (6H,m), 7,64-7,69 (4H,m).
MS (ESI) m/z: 539(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 333]
tert-butyl-(1R<*>,2R<*>,5S<*>)-5-[2-(dimetylamino)-2-oksoetyl]-2-hydroksycykloheksankarbamat:
Forbindelsen (6,36 g) oppnådd i Referanseeksempel 332 ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml) og tetrabutylammonium-fluorid (1N tetrahydrofuran-løsning, 17,85 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 24:1) for å oppnå tittelforbindelsen (3,49 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,44 (9H,s), 1,46-1,60 (4H,m), 1,79-1,84 (2H,m), 2,28-2,35 (3H,s), 2,82 (1H,br.s), 2,95 (3H,s), 3,01 (3H,s), 3,56 (2H,br.s), 4,67 (1H,br.s). MS (ESI) m/z: 301(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 334]
((1R<*>,2R<*>,4S<*>)-2-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-[2-(dimetylamino)-2-oksoetyl]cykloheksyl-metansulfonat:
Forbindelsen (8,05 mg) oppnådd i Referanseeksempel 333 ble oppløst i metylenklorid (50 ml) og løsningen ble avkjølt til -78°C under en argonatmosfære og dråpevis tilsatt metansulfonylklorid (2,70 ml). Etter at temperaturen til blandingen fikk stige til 0°C og blandingen var
omrørt i 30 minutter, ble den omrørt ved romtemperatur i 2 timer.
Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering og det resulterende vannlag ble ekstrahert med metylenklorid. Organiske lag ble samlet, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 1:1 -> 0:1) for å oppnå tittelforbindelsen (3,63 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,43 (9H,s), 1,59-1,74 (4H,m), 1,85-2,30 (5H,m), 2,95 (3H,s), 3,00 (3H,s), 3,10 (3H,s), 3,79-3,83 (1H,m), 4,72 (1H,br.s), 4,91 (1H,br.s). MS (ESI) m/z: 379(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 335]
tert-butyl-(1R<*>,2S<*>,5S<*>)-2-azido-5-[2-(dimetylamino)-2-oksoetyl]cykloheksankarbamat:
Forbindelsen (3,62 g) oppnådd i Referanseeksempel 334 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml) og natriumazid (3,11 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 75°C i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i et blandet løsningsmiddel av vann og etylacetat for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert to ganger med etylacetat og organiske lag ble samlet, vasket med vann, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat) for å
oppnå tittelforbindelsen (1,30 g).
<1>H-NMR(CDCI3)5: 1,14-1,21 (1H,m), 1,33-1,40 (1H,m), 1,45 (9H,s), 1,61-1,71 (1H,m), 1,78-1,91 (3H,m), 2,22-2,27 (3H,m), 2,94 (3H,s), 3,00 (3H,s), 3,60-3,62 (1H,m), 3,97 (1H,br.s), 4,76 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 326(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 336]
N-{(1R<*>,2S<*>,4R<*>)-2-amino-4-[2-(dimetylamino)-2-oksoetyl]-cykloheksyl}-5-klorindol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av, på lignende måte som Referanseeksempel 69, et produkt oppnådd ved katalytisk reduksjon av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 335 på lignende måte som Referanseeksempel 324 og deretter kondensering av den med 5-klorindol-2-karboksylsyre.
1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,16-1,19 (1H,m), 1,51-1,56 (1H,m), 1,70-1,73 (1H,m), I, 81-1,91 (2H,m), 1,99-2,03 (1H,m), 2,19-2,30 (3H,m), 2,83 (3H,s), 2,99 (3H,s), 3,63 (1H,br.s), 4,08 (1H,br.s), 7,19 (1H,dd,J=8,7,1,7Hz), 7,35 (1H,s), 7,44 (1H,d,J=8,7Hz), 7,69 (1H,d,J=1,7Hz), 8,22 (3H,br.s), 8,62 (1H,d,J=7,1Hz), II, 91 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 377(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 337]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-(hydroksymetyl)cykloheksankarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 97 på lignende måte som trinn 2) i Referanseeksempel 129.
[Referanseeksempel 338]
((1S,3R,4S)-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-4-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)metyl-metansulfonat:
Forbindelsen (500 mg) oppnådd i Referanseeksempel 337 og trietylamin (329 ml) ble suspendert i tetrahydrofuran (8 ml) - metylenklorid (8 ml) og suspensjonen ble avkjølt til -78°C. Etter at metansulfonylklorid (138 ml) var satt dråpevis til suspensjonen, ble temperaturen til suspensjonen gradvis hevet til -5°C og suspensjonen ble omrørt i 15 timer ved samme temperatur. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert ble vann satt til residuet for å utføre ekstraksjon 3 ganger med metylenklorid. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (654 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,57 (9H,s), 1,84-2,01 (4H,m), 2,28-2,31 (1H,m), 3,04 (3H,s), 3,68 (1H,s), 3,74-3,75 (1H, m), 3,91-3,93 (1H,m), 4,02-4,12 (2H,m), 4,18-4,20 (1H,m), 4,85 (1H,br.s), 6,81 (1H,s), 7,21 (1H,dd,J=2,0,8,8Hz), 7,34 (1H,d,J=8,8Hz), 7,60 (1H,s), 8,02 (1H,br.s), 9,27 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 500(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 339]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-[(metylsulfanyl)metyl]cykloheksankarbamat:
Forbindelsen (654 mg) oppnådd i Referanseeksempel 338 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (8 ml) og en 15% vandig løsning (1,8 ml) av natrium-tiometoksyd ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 24:1) for å oppnå tittelforbindelsen (492 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,52 (9H,s), 1,87-3,04 (13H,m), 3,91-3,94 (1H,m), 4,12-4,15 (1H,m), 4,95 (1H,br.s), 6,81 (1H,s), 7,19 (1H,dd,J=8,8,1,2Hz), 7,35 (1H,d,J=8,8Hz), 7,57 (1H,s), 9,82 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 452(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 340]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]-amino}-5-[(metylsulfonyl)metyl]cykloheksankarbamat:
Forbindelsen (300 mg) oppnådd i Referanseeksempel 339 ble oppløst i metylenklorid (10 ml) og m-klorperbenzosyre (70%, 400 mg) ble tilsatt ved 0°C under omrøring. Etter at omrøring var fortsatt i 1 time ble reaksjonsblandingen hellet i vann og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert. Etter at residuet var renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 24:1) ble væske-separering utført med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat og det resulterende organiske laget ble konsentrert for å oppnå tittelforbindelsen (254 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,44-2,19 (13H,m), 2,22-2,30 (2H,m), 2,89-3,25 (7H,m), 3,93-4,15 (2H,m), 4,98 (1H,br.s), 6,82 (1H,s), 7,21 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,34 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,60 (1H,br.s), 9,54 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 341] (5-klortien-3-yl)metanol:
5-klortiofen-3-karboksylsyre (Monatsh. Chem., Vol. 120, s. 53, 1989) (6,93 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (750 ml) og trietylamin (27,3 ml) og etylklorformiat (18,7 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. En vandig løsning (41 ml) av natrium-borhydrid (19,3 g) ble tilsatt dråpevis over 10 minutter og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18,5 timer. Etter at eddiksyre var satt til reaksjonsblandingen for å surgjøre den, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Vann og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble vasket med vann og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Etter tørking av det organiske laget, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:4) for å oppnå tittelforbindelsen (5,17 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,63 (1 H,t,J=5,8Hz), 4,59 (2H,d,J=5,3Hz), 6,91 (1H,d,J=1,7Hz), 6,98-6,99 (1H,m).
[Referanseeksempel 342]
5-klortiofen-3-karbaldehyd:
Forbindelsen (5,17 g) oppnådd i Referanseeksempel 341 ble oppløst i metylenklorid (400 ml) og mangandioksyd (51,3 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Etter at reaksjonsblandingen var filtrert ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (2,84 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 7,35 (1 H,d,J=1,7Hz), 7,88 (1 H,d,J=1,7Hz), 9,75 (1 H,s).
[Referanseeksempel 343]
Etyl-2-azido-3-(5-klortien-3-yl)akrylat:
Etter at etanol (15 ml) var satt til en 20% etanol-løsning (10,7 ml) av natriumetoksyd og blandingen var avkjølt til 0°C, ble en blanding av forbindelsen (1,01 g) oppnådd i Referanseeksempel 342 og etyl-azidoacetat (3,55 g) tilsatt dråpevis over 30 minutter og den resulterende blandingen ble omrørt ved 0°C i 3 timer. En avkjølt vandig løsning av ammoniumklorid ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon 3 ganger med dietyleter. Organiske lag ble samlet og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat:heksan = 1:49) for å oppnå tittelforbindelsen (1,04 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,38 (3H,t,J=7,1 Hz), 4,34 (2H,q,J=7,1 Hz), 6,75 (1H,s), 7,39 (1H,d,J=1,7Hz), 7,54 (1 H,d,J=1,7Hz).
[Referanseeksempel 344]
Etyl-2-klor-6H-tieno[2,3-b]pyrrol-5-karboksylat:
Forbindelsen (0,97 g) oppnådd i Referanseeksempel 343 ble oppløst i xylen (20 ml) og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Heksan ble satt til residuet og dannede faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå
tittelforbindelsen (0,608 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,38 (3H,t,J=7,0Hz), 4,35 (2H,q,J=7,0Hz), 6,90 (1H,s), 7,00 (1H,d,J = 1,9Hz), 9,32 (1H,br).
[Referanseeksempel 345]
2-klor-6H-tieno[2,3-b]pyrrol-5-karboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 344 på lignende måte som Referanseeksempel 274.<1>H-NMR (CD3OD) 5: 3,35 (1 H,s), 6,94 (1 H,s), 6,96 (1 H,s).
MS (ESI) m/z: 200(M-H)\
[Referanseeksempel 346]
1-klor-4-(2,2-dibromvinyl)benzen:
4-klorbenzaldehyd (2,81 g) ble oppløst i metylenklorid (300 ml) og karbontetrabromid (13,3 g) og trifenylfosfin (21,0 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Etter at uoppløselig materiale utfelt var fjernet ved filtrering, ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (5,54 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 7,33 (2H,d,J=8,5Hz), 7,43 (1H,s), 7,47 (2H,d,J=8,5Hz). MS (El) m/z: 296(M<+>).
[Referanseeksempel 347]
3-(4-klorfenyl)-2-propiolsyre:
Forbindelsen (1,0 g) oppnådd i Referanseeksempel 346 ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og n-butyllitium (1,59 N heksan-løsning, 4,46 ml) ble tilsatt dråpevis ved -78°C under en argonatmosfære. Temperaturen til reaksjonsblandingen fikk stige til romtemperatur og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt igjen til -78°C, omrørt i 2 minutter under en karbondioksyd-atmosfære og deretter oppvarmet til romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk ble en mettet vandig løsning av natriumklorid og etylacetat satt til residuet for å utføre væske-separering. 3N saltsyre ble satt til det resulterende vannlag for å surgjøre det og ekstraksjon ble utført med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (453 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,55 (2H,d,J=8,5Hz), 7,66 (2H,d,J=8,5Hz), 13,90 (1H,br.s).
MS (El) m/z: 180(M<+>).
[Referanseeksempel 348]
Etyl-6-klor-4-okso-1,4-dihydrokinazolin-2-karboksylat:
Etylkloroksoacetat (2,0 ml) ble satt til en løsning av 2-amino-5-klorbenzamid (2,50 g) i pyridin (15 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet ble oppløst i eddiksyre (50 ml). Eddiksyreanhydrid (5,0 ml) ble satt til løsningen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og etanol ble satt til residuet. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket for å oppnå tittelforbindelsen (2,71 g).
1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,35 (3H,t,J=7,1Hz), 4,38 (2H,q,J=7,1Hz), 7,85 (1H,d,J=8,6Hz), 7,91 (1H,dd,J=8,6,2,3Hz), 8,10 (1H,d,J=2,3Hz), 12,85 (1H,br.s). MS (ESI) m/z: 253(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 349]
6-klor-4-okso-1,4-dihydrokinazolin-2-karboksylsyre:
Litiumhydroksyd (263 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (1,26 g) oppnådd i Referanseeksempel 348 i et blandet løsningsmiddel av vann (5 ml) og tetrahydrofuran (15 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med 1N saltsyre (11 ml) under isavkjøling og omrørt i 1 time. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann for å oppnå tittelforbindelsen (0,96 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,50-8,20 (3H,m), 12,44 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 265(M+H+CH3CN)<+.>
[Referanseeksempel 350]
2-klor-N-(4-klorfenyl)acetamid:
p-kloranilin (3,82 g) ble oppløst i etylacetat (30 ml) og kloracetylklorid (2,39 ml) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var oppvarmet og omrørt ved 60°C i 3,5 timer, ble utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (4,78 g). Filtratet ble konsentrert til ca. 1/4 og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (1,01 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 4,19 (2H,s), 7,33 (2H,d,J=9,0Hz), 7,51 (2H,d,J=9,0Hz), 8,22 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 351]
Natrium-S-[2-(4-kloranilino)-2-oksoetyl]tiosulfat:
Forbindelsen (5,79 g) oppnådd i Referanseeksempel 350 ble oppløst i etanol (140 ml) og en vandig løsning (140 ml) av natrium-tiosulfat-pentahydrat (7,04 g) ble tilsatt på én gang ved 70°C og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til ca. 1/10 og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (8,20 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,73 (2H,s), 7,35 (2H,d,J=8,8Hz), 7,57 (2H,d,J=8,8Hz), 10,30 (1H,s).
[Referanseeksempel 352]
2-klor-N-(5-klorpyridin-2-yl)acetamidhydroklorid:
2-amino-5-klorpyridin (3,85 g) ble oppløst i etylacetat (60 ml) og kloracetylklorid (2,39 ml) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen omrørt i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var oppvarmet og omrørt ved 60°C i 30 minutter, ble kloracetylklorid (0,5 ml) i tillegg tilsatt og blandingen ble omrørt ved 60°C i ytterligere 1 time. Utfelt pulver ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (6,18 g).<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 4,36 (2H,s), 7,94 (1 H,dd,J=8,8,2,7Hz), 8,09 (1H,d,J=8,8Hz), 8,40 (1 H,d,J=2,7Hz), 11,03 (1H,s).
[Referanseeksempel 353]
Natrium-S-{2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoetyl}tiosulfat:
En vandig løsning (130 ml) av natrium-tiosulfat-pentahydrat (6,35 g) og natriumhydrogenkarbonat (2,15 g) oppløst deri ble på én gang satt til en løsning av forbindelsen (6,18 g) oppnådd i Referanseeksempel 352 oppløst i etanol (130 ml) ved 80°C under omrøring og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp ved 110°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til fast stoff under redusert trykk og etanol (500 ml) ble satt til residuet. Den resulterende blandingen ble oppvarmet og ekstrahert to ganger. Ekstrakten ble konsentrert til ca. 1/20 og dietyleter ble tilsatt. Uoppløselig materiale utfelt ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (6,65 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,77 (2H,s), 7,89 (1 H,dd,J=9,0,2,7Hz), 8,09 (1H,d,J=9,0Hz), 8,34 (1 H,d,J=2,7Hz), 10,57 (1H,s).
[Referanseeksempel 354]
N-{(1R,2S,5S)-2-[(2-kloracetyl)amino]-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetratiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (100 mg) oppnådd i Referanseeksempel 253 ble oppløst i etylacetat (10 ml) og kloracetylklorid (21,6^l) ble tilsatt og blandingen ble omrørt og oppvarmet ved 60°C i 30 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var blitt avkjølt, ble uoppløselig materiale oppsamlet ved filtrering og oppløst i metylenklorid-metanol og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå den rå tittelforbindelsen (112 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,35-1,50 (1H,m), 1,55-2,00 (5H,m), 2,78 (3H,s), 2,98 (3H,s), 3,00-3,25 (5H,m), 3,17 (3H,s), 3,80-3,90 (1H, m), 3,96 (1H,d,J=12,9Hz), 4,00-4,15 (1H,m), 4,02 (1H,d,J=12,9Hz), 4,45-4,70 (2H,m), 7,85-8,00 (1H,br), 8,12 (1H,d,J=7,3Hz), 8,35 (1H,d,J=8,3Hz).
MS (ESI) m/z: 442(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 355]
Natrium-S-{2-[((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetratiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-karbonyl]amino}cykloheksyl)-amino]-2-oksoetyl}tiosulfat:
Forbindelsen (106 mg) oppnådd i Referanseeksempel 354 ble oppløst i etanol (1,5 ml) og en vandig løsning (1,5 ml) av natrium-tiosulfat-pentahydrat (55 mg) og natriumhydrogenkarbonat (18,6 mg) oppløst deri ble tilsatt på én gang ved 90°C under omrøring. Den resulterende blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til fast stoff under redusert trykk og etanol (10 ml) ble satt til residuet. Den resulterende blandingen ble oppvarmet og ekstrahert. Ekstrakten ble konsentrert til ca. 1/2 og isopropyleter (10 ml) ble tilsatt. Uoppløselig materiale utfelt ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (72 mg).<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,35-1,50 (1H,m), 1,55-1,90 (5H,m), 2,40 (3H,s), 2,78 (3H,s), 2,80-3,10 (5H,m), 2,96 (3H,s), 3,44 (1 H,d,J=14,2Hz), 3,50 (1H,d,J=14,2Hz), 3,68 (2H,s), 3,75-3,90 (1H,m), 4,45-4,50 (1H,m), 8,01 (1H,d,J=7,4Hz), 8,15 (1 H,d,J=8,3Hz).
[Referanseeksempel 356]
Metyl-2-[(5-klortien-2-yl)amino]-2-oksoacetat:
Trietylamin (1,25 ml) og difenylfosforyl-azid (1,55 ml) ble satt til en suspensjon av 5-klortiofen-2-karboksylsyre (0,99 g) i toluen (20 ml) og blandingen ble omrørt ved 80°C i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble tert-butanol (2 ml) tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og metylenklorid (200 ml) ble satt til det resulterende residuet. Den resulterende blandingen ble suksessivt vasket med destillert vann, en 10% vandig løsning av sitronsyre, destillert vann, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 4:1) for å oppnå tert-butyl 5-klor-2-tienylkarbamat (1,05 g).<1>H-NMR(CDCI3)5: 1,51 (9H,s), 6,21 (1H,d,J=3,1Hz), 6,60 (1 H,d,J=3,1Hz), 6,91 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 234(M+H)<+>.
Etter at produktet (1,87 g) oppnådd ovenfor var satt til en 4N dioksan-løsning (40 ml) av saltsyre og blandingen var omrørt ved romtemperatur i 4 timer ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble suspendert i tetrahydrofuran (50 ml) og natriumhydrogenkarbonat (2,02 g) og metylkloroksoacetat (0,883 ml) ble tilsatt under isavkjøling og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk og vann og metylenklorid var satt til residuet for å utføre væske-separering, ble det resulterende organiske laget vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) og løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå tittelforbindelsen (1,44 g).<1>H-NMR (CDCU) 5: 3,98 (3H,s), 6,61 (1H,d,J=4,2Hz), 6,75 (1 H,d,J=4,2Hz), 9,42(1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 220(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 357]
Metyl-2-[(5-fluorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 2-amino-5-fluorpyridin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 242.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 3,99 (3H,s), 7,48-7,53 (1H,m), 8,21 (1H,d,J=2,9Hz), 8,27-8,31 (1H,m), 9,41 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 198(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 358]
Metyl-2-[4-klor-2-(trifluormetyl)anilino]-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-klor-2-trifluoranilin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 242.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 4,01 (3H,s), 7,58 (1H,dd, J=8,8,2,2Hz), 7,65 (1H,d,J=2,2Hz), 8,34 (1H,d,J=8,8Hz), 9,30 (1H,br.s).
MS (El) m/z: 281(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 359]
2-[4-klor-2-(trifluormetyl)anilino]-2-oksoeddiksyre:
Litiumhydroksyd (28 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (297 mg) oppnådd i Referanseeksempel 358 i et blandet løsningsmiddel av tetrahydrofuran (7 ml) og vann (3 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. 1N saltsyre (8 ml) og metylenklorid (20 ml) ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og residuet ble tørket for å oppnå tittelforbindelsen (291 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 7,61 (1 H,dd,J=8,8,2,5Hz), 7,68 (1 H,d,J=2,5Hz), 8,26 (1H,d,J=8,8Hz), 9,36 (1H,br.s).
MS (ESI, anion) m/z: 267 (M-H)\
[Referanseeksempel 360]
5-klor-N,N-dimetyl-2-nitrobenzamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av 5-klor-2-nitrobenzosyre med dimetylamin på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 143.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 2,86 (3H,s), 3,16 (3H,s), 7,38 (1 H,d,J=2,2Hz), 7,51 (1H,dd,J=8,8,2,2Hz), 8,15 (1 H,d,J=8,8Hz).
[Referanseeksempel 361]
2-amino-5-klor-N,N-dimetylbenzamid:
Jern(lll)klorid-heksahydrat (9,93 g) og sinkpulver (8,01 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (2,8 g) oppnådd i Referanseeksempel 360 i et blandet løsningsmiddel av N,N-dimetylformamid (80 ml) og vann (40 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite 545 og etylacetat (200 ml) ble satt til filtratet for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble vasket med etylacetat (100 ml x 2) og organiske lag ble samlet, vasket med destillert vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:heksan = 1:1 -» 1:0 -» metanol:metylenklorid = 1:100) for å oppnå tittelforbindelsen (2,41 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 3,13 (6H,s), 4,33 (2H,br), 6,65 (1H,d,J=8,5Hz), 7,07 (1H,d,J=2,2Hz), 7,11 (1H,dd,J=8,5,2,2Hz).
MS (ESI) m/z: 240(M+MeCN)<+.>
[Referanseeksempel 362]
Metyl-2-{4-klor-2-[(dimetylamino)karbonyl]anilino}-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 361 og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 242.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 3,09 (6H,br), 3,96 (3H,s), 7,30 (1H,d,J=2,4Hz), 7,41 (1H,d,J=8,8,2,4Hz), 8,34 (1H,d,J=8,8Hz), 10,46 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 285(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 363] 4-klor-2-metoksyanilin:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 5-klor-2-nitroanisol på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 361.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 3,65-3,95 (2H,br), 3,87 (3H,s), 6,61 (1H,d,J=8,8Hz), 6,74-
6>78(2H,m).
MS (ESI) m/z: 199(M+MeCN+H)<+>.
[Referanseeksempel 364]
Metyl-2-(4-klor-2-metoksyanilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 363 og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 242.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 3,92 (3H,s), 3,97 (3H,s), 6,90 (1H,d,J=2,2Hz), 6,98 (1H,dd,J=8,8,2,2Hz), 8,35 (1H,d,J=8,8Hz), 9,33-9,44 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 244(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 365]
Etyl-2-(4-kloranilino)-2-(hydroksyimino)-acetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-kloranilin (3,03 g) og etyl-2-klor-2-hydroksyiminoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i litteraturen (Gilchrist, T. L.; Peek, M. E.; Rees, C. W.; J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1975, 913).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,26 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,60-1,80 (1 H,br), 4,28 (2H,q,J=7,1 Hz), 6,85 (2H,d,J=8,6Hz), 7,24 (2H,d,J=8,6Hz), 8,15-8,45 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 243(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 366]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-kloranilino)-2-(hydroksyimino)acetyl]-amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksylkarbamat:
Forbindelsen (597 mg) oppnådd i Referanseeksempel 144 ble satt til en løsning av forbindelsen (350 mg) oppnådd i Referanseeksempel 365 i etanol (5,0 ml) og blandingen ble omrørt ved 70°C i 3 dager. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 30:1) for å oppnå tittelforbindelsen (180 mg).<1>H-NMR (CD3OD) 5: 1,46 (9H,s), 1,47-1,84 (6H,m), 1,88-1,95 (1 H,m), 2,90 (3H,s), 3,08 (3H,s), 3,90-3,97 (1H,m), 4,11-4,17 (1H,m), 6,84 (2H,d,J=8,8Hz), 7,18(2H,d,J=8,8Hz).
MS (ESI) m/z: 504(M+Na)<+.>
[Referanseeksempel 367]
tert-butyl-(3R,4S)-4-{[2-(4-kloranilino)-2-oksoacetyl]amino}-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-yl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 374 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 220 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 214.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,45 (9H,s), 1,55-1,75 (1H,br), 1,94-2,07 (1H,br), 2,70-3,00 (1H,m), 3,10-3,37 (1H,m), 3,44 (3H,s), 3,88-4,22 (4H,m), 4,55-4,69 (1H,br), 4,80-4,90 (0,5H,br), 5,36-5,48 (0,5H,br), 7,20-7,30 (1H,br), 7,32 (2H,d,J=8,8Hz), 7,62 (2H,d,J=8,8Hz), 8,20-8,40 (1H,br), 9,15-9,25 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 469(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 368]
tert-butyl-(3R,4S)-4-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetyl}amino)-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-yl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 266 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 220 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 214.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,45 (9H,s), 1,65-2,30 (2H,br), 2,68-3,02 (1H,m), 3,10-3,35 (1H,m), 3,44 (3H,s), 3,80-4,25 (4H,m), 4,45-4,70 (1H,m), 5,05-5,20 (0,5H,m), 5,80-5,93 (0,5H,m), 7,30-7,40 (1H,br), 7,71 (1H,br d,J=8,7Hz), 7,95-8,05 (0,3H,br), 8,19 (1H,br d,J=8,8 Hz), 8,31 (1H,br.s), 8,38-8,53 (0,7H,br), 9,74-9,84(1H,br).
MS (ESI) m/z: 470(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 369]
tert-butyl-(3R,4S)-4-({2-[(5-brompyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetyl}amino)-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-yl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 375 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 220 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 214.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,47 (9H,s), 1,50-1,75 (1H,m), 1,95-2,13 (1H,br), 2,70-2,98 (1H,m), 3,05-3,36 (1H,m), 3,45 (3H,s), 3,80-4,24 (4H,m), 4,57-4,73 (1H,br), 4,85-4,95 (0,25H,br), 5,10-5,15 (0,25H,br), 5,45-5,58 (0,5H,br), 7,30-7,38 (1H,m), 7,84 (1 H,dd,J=8,8,2,2Hz), 8,16 (1H,d,J=8,8Hz), 8,30-8,55 (1H,br), 8,40 (1 H,d,J=2,2Hz), 9,68 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 370]
Etyl-3-(4-kloranilino)-3-oksopropionat:
Kalium-etylmalonat (3,2 g), 1-hydroksy-benzotriazol (2,1 g) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (4,5 g) ble suksessivt satt til en løsning av 4-kloranilin (2,0 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, en 10% vandig løsning av sitronsyre og mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat, ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (4,0 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,33 (3H,t,J=7,3Hz), 3,47 (2H,s), 4,26 (2H,q,J=7,3Hz), 7,29 (2H,d,J=8,8Hz), 7,51 (2H,d,J=8,8Hz), 9,32 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 371]
3-(4-kloranilino)-3-oksopropionsyre:
En 1N vandig løsning (10 ml) av natriumhydroksyd ble satt dråpevis til en løsning av forbindelsen (1,0 g) oppnådd i Referanseeksempel 370 i etanol (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 2 timer. 1N saltsyre (10 ml) ble satt til reaksjonsblandingen, blandingen ble omrørt og uoppløselig materiale utfelt ble deretter oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (0,5 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,34 (2H,s), 7,35 (2H,d,J=8,8Hz), 7,59 (2H,d,J=8,8Hz), 10,26 (1H,s), 12,66 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 372]
Etyl-3-(3-kloranilino)-3-oksopropionat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av 3-kloranilin med kalium-etylmalonat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 370.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,33 (3H,t,J=7,3Hz), 3,47 (2H,s), 4,26 (2H,q,J=7,3Hz), 7,09 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,22-7,26 (1H,m), 7,39 (1H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,s), 9,35 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 373]
3-(3-kloranilino)-3-oksopropionsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 372 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 371.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,35 (2H,s), 7,11 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,33 (1H,t,J=8,8Hz), 7,39 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,78 (1H,s), 10,31 (1H,s), 12,67
(1H,br.s).
[Referanseeksempel 374]
2-(4-kloranilino)-2-oksoeddiksyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 242 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 359.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,37 (2H,d,J=8,8Hz), 7,79 (2H,d,J=8,8Hz), 10,66 (1H,s).
[Referanseeksempel 375]
2-[(5-brompyridin-2-yl)amino]-2-oksoeddiksyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 262 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 359.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,95-8,00 (1H,m), 8,08 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 8,50 (1H,d,J=2,0Hz), 10,74 (1H,s).
[Referanseeksempel 376] 4-klor-3-fluorbenzosyre:
Natriumkloritt (17 g) ble satt porsjonsvis til en blandet løsning sammensatt av 4-klor-3-fluorbenzaldehyd (10 g), amidosvovelsyre (18
g), tert-butylalkohol (50 ml) og vann (50 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 4 dager mens temperaturen til systemet gradvis
ble hevet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann, 1N saltsyre og en mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble det resulterende residuet omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av diisopropyleter og heksan for å oppnå tittelforbindelsen (11,2 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,72 (1 H,dt,J=8,3,1,5Hz), 7,77 (1H,dt,J=8,3,1,6Hz), 7,82 (1 H,dt,J=9,7,1,5Hz), 13,45 (1H,s).
[Referanseeksempel 377]
Metyl-2-(4-klor-3-fluoranilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved å underkaste forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 376 Curtius omleiringsreaksjon og deretter kondensere dette produktet med metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 356.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,99 (3H,s), 7,25-7,27 (1H,m), 7,39 (1 H,t,J=8,5Hz), 7,72 (1H,dd,J=10,4,2,4Hz), 8,90 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 378]
2-(4-klor-3-fluoranilino)-2-oksoeddiksyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 377 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 359.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,52 (1 H,t,J=8,8Hz), 7,63 (1 H,dd,J=8,8,2,2Hz), 7,88 (1H,dd,J = 12,0,2,2Hz), 10,83 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 379]
Etyl-3-(4-klorfenyl)-3-oksopropionat:
Trietylamin (17 ml) og magnesiumklorid (5,5 g) ble satt til en suspensjon av kalium-etylmalonat (8,2 g) i etylacetat (100 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 18 timer mens temperaturen til systemet gradvis ble hevet til romtemperatur. På den annen side ble en suspensjon sammensatt av 4-klorbenzosyre (5,0 g), tionylklorid (12 ml), N,N-dimetylformamid (én dråpe) og toluen (100 ml) oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert. Det resulterende residuet ble oppløst i etylacetat og løsningen ble satt dråpevis til reaksjonsblandingen fremstilt tidligere under isavkjøling. Den resulterende blandingen ble omrørt i 18 timer mens temperaturen til systemet gradvis ble hevet til romtemperatur. En 10% vandig løsning av sitronsyre ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt i 30 minutter for å separere det resulterende organiske laget. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble isolert og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform) for å oppnå tittelforbindelsen (6,4 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,26 (3H,t,J=7,3Hz), 3,96 (2H,s), 4,21 (2H,q,J=7,3Hz), 7,46 (2H,d,J=8,8Hz), 7,89 (2H,d,J=8,8Hz).
[Referanseeksempel 380]
Etyl-3-(4-klorfenyl)-3-hydroksypropionat:
Natrium-borhydrid (0,2 g) ble satt porsjonsvis under isavkjøling
til en løsning av forbindelsen (1,0 g) oppnådd i Referanseeksempel 379 i tetrahydrofuran (10 ml) og blandingen ble omrørt i 2 timer mens temperaturen til systemet gradvis ble hevet til romtemperatur. En 10% vandig løsning av sitronsyre ble satt til reaksjonsblandingen og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble isolert og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform) for å oppnå tittelforbindelsen (0,56 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,27 (3H,t,J=7,3Hz), 2,70 (1 H,d,J=7,8Hz), 2,71 (1H,d,J=3,4Hz), 3,37 (1 H,d,J=3,4Hz), 4,18 (2H,q,J=7,3Hz), 5,09-5,13 (1H,m), 7,30-7,35 (5H,m).
[Referanseeksempel 381]
3-(4-klorfenyl)-3-hydroksypropionsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 380 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 359.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,25-3,32 (1H,m), 4,89-4,95 (1H,m), 5,45-5,53 (1H,m), 7,35-7,36 (5H,m), 12,11-12,18 (1H,m).
MS (ESI,anion) m/z: 198(M-H)\
[Referanseeksempel 382]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[3-(4-klorfenyl)-3-hydroksypropanoyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 144 med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 381 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 91.
<1>H-NMR(CDCI3)5: 1,21-1,44 (2H,m), 1,46 (9H,s), 1,76-1,92 (2H,m), 1,95-2,10 (2H,m), 2,40-2,55 (2H,m), 2,55-2,68 (1H,m), 2,94 (3H,s), 3,05 (3H,s), 3,82-3,96
(1H,m), 4,02-4,17 (1H,m), 4,65-4,80 (2H,m), 5,03-5,13 (1H,m), 7,28-7,33 (5H,m).
MS (ESI) m/z: 468(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 383]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[3-(4-klorfenyl)-3-oksopropanoyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksylkarbamat:
Mangan-dioksyd (0,47 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (0,5 g) oppnådd i Referanseeksempel 382 i 1,4-dioksan (20 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 4 dager. Uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering gjennom Celite-pute og det resulterende filtrat ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (0,46 g).
1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,28-1,39 (1H,m), 1,40 (9H,s), 1,41-1,63 (3H,m), 2,25-2,42 (2H,m), 2,76 (3H,s), 2,90-2,97 (1H,m), 2,98 (3H,s), 3,56 (2H,s), 3,89-3,97 (1H,m), 4,88-4,98 (1H,m), 6,65-6,70 (1H,m), 7,30-7,35 (4H,m), 7,33 (1H,dd,J=2,9,1,7Hz).
MS (ESI,anion) m/z: 464(M-H)\
[Referanseeksempel 384]
Etyl-(1S,3R,4R)-4-azido-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-cykloheksankarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 248 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 249.
[a]D2<5>+62° (c=1, kloroform)
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,27 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,46 (9H,s), 1,61 (1H,s), 1,61-1,71 (2H,m), 1,81-1,90 (1H,m), 1,97-2,03 (1H,m), 2,22-2,28 (1H,m), 2,56-2,60 (1H,m), 3,54 (1H,br.s), 3,63-3,68 (1H,m), 4,16 (2H,q,J=7,1Hz), 4,58 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 385]
tert-butyl-(1 R,2R,5S)-2-azido-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 384 på lignende måte som Mellomprodukter 250 og 251.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,46 (9H,s), 1,40-2,20 (6H,m), 2,70-2,80 (1H,m), 2,93 (3H,s), 3,03 (3H,s), 3,60-3,78 (1H,m), 3,83-3,95 (1H,m), 4,65 (1H,d,J=7,2Hz).
[Referanseeksempel 386]
tert-butyl-(1R,2R,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved omdannelse av azid-gruppen
i forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 385 til en aminogruppe på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 90 og deretter kondensering av dette produktet med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 266 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 91.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,13-2,25 (16H,m), 2,94 (3H,s), 3,03 (3H,s), 3,60-3,78 (1H,m), 4,13-4,31 (1H,m), 4,45-4,65 (1H,m), 7,80 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 8,03 (1H,br.s), 8,21 (1H,d,J=8,8Hz), 8,29 (1H,d,J=2,4Hz), 9,71 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 468(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 387]
N-{(1R,2R,5S)-2-azido-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 385 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 10 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 252.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,75-2,08 (6H,m), 2,20-2,32 (1H,m), 2,51 (3H,s), 2,75-2,97 (4H,m), 2,95 (3H,s), 3,04 (3H,s), 3,65-3,80 (3H,m), 4,27-4,39 (1H,m), 7,17-7,28 (1H,m).
MS (ESI) m/z: 392(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 388]
tert-butyl-4-[(2-metoksy-2-oksoacetyl)amino]piperidin-1-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra (4-amino-N-tert-butoksykarbonyl)piperidin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 242.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,46 (9H,s), 1,34-1,51 (2H,m), 1,89-1,98 (2H,m), 2,82-2,96 (2H,m), 3,91 (3H,s), 3,88-4,14 (3H,m), 6,96-7,07 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 287(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 389]
tert-butyl 4-{[2-({(1R,2S,5S)-2-{[(5-klorindol-2-yl)-karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-amino)-2-oksoacetyl]amino}-piperidin-1-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 310 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 388 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 191.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,46 (9H,s), 1,35-2,28 (11H,m), 2,70-3,18 (9H,m), 3,80-4,57 (4H,m), 6,78 (1H,s), 7,15-8,12 (6H,m), 9,45(1H,s).
MS (FAB) m/z: 617(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 390]
Metyl-2-[(5-klorpyridin-2-yl)(metyl)amino]-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 5-klor-N-metyl-2-pyridinamin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 242.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 3,43 (3H,s), 3,81 (3H,s), 7,08 (1H,br.s), 7,68-7,78 (1H,m),
8,27(1hUbr.s).
MS (ESI) m/z: 229(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 391]
Metyl-2-[(5-klorpyrimidin-2-yl)amino]-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 2-amino-5-klorpyrimidin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 242.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 4,00 (3H,s), 8,63 (2H,s), 9,58 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 215(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 392]
N-((1R,2S,5S)-2-azido-5-{[etyl(metyl)amino]karbonyl}-cykloheksyl)-5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]-tiazol-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 323 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 293 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 252.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,08,1,15 (3H,hver t,J=7,1Hz), 1,74-1,88 (4H,m), 2,12-2,22
(2H,m), 2,67 (3H,s), 2,81-2,86 (1H,m), 2,89,2,96 (3H,hver s), 3,28-3,43 (2H,m), 3,91-4,10 (5H,m), 4,60-4,62 (1H,m), 7,21 (1H,d,J=7,6Hz).
MS (ESI) m/z: 392(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 393]
Metyl-2-(4-klor-3-metoksyanilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved reduksjon av 2-klor-5-nitroanisol på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 361 til et amino-derivat og deretter kondensering av amino-derivatet med metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 242.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,93 (3H,s), 3,98 (3H,s), 7,00 (1 H,dd,J=8,5,2,4Hz), 7,33 (1H,d,J=8,5Hz), 7,57 (1 H,d,J=2,4Hz), 8,89 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 394]
2-(4-klor-3-metoksyanilino)-2-oksoeddiksyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 393 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 359.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,81 (3H,s), 7,36 (1 H,d,J=8,7Hz), 7,43 (1 H,d,J=8,7Hz),
7,65 (1H,d,J=2,2Hz), 10,79 (1H,s).
MS (ESI, anion) m/z: 228(M-H)\
[Referanseeksempel 395]
N<1->{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-N<2->(4-klor-3-metoksyfenyl)etandiamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 144 med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 394 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 97, behandling av dette produktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 69 og deretter nøytralisering med en 1N vandig løsning av natriumhydroksyd.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,48-2,00 (8H,m), 2,84-2,93 (1H,m), 2,95 (3H,s), 3,08 (3H,s), 3,33-3,35 (1H,m), 3,89-3,94 (4H,m), 7,06 (1H,dd,J=8,5,2,2Hz), 7,32 (1H,d,J=8,5Hz), 7,56 (1H,d,J=2,2Hz), 8,05 (1H,d,J=8,5Hz), 9,43 (1H,br.s). MS (ESI) m/z: 397(M<+>).
[Referanseeksempel 396]
Metyl-2-(4-etynylanilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 4-etynylanilin og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 242.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 3,09(1 H,s), 3,98(3H,s), 7,50(2H,d,J=8,4Hz), 7,62(2H,d,J=8,4Hz), 8,89(1 H.br.s).
[Referanseeksempel 397]
Natrium-2-(4-etynylanilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 396 med natriumhydroksyd på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 266.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 4,06 (1H,s), 7,39 (2H,d,J=8,4Hz), 7,80 (2H,d,J=8,4Hz), 10,33 (1H,br.s).
[Referanseeksempel 398]
Metyl-2-[(5-klorpyrazin-2-yl)amino]-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 2-amino-5-klorpyrazin syntetisert i henhold til litteraturen (Sato, Nobuhiro et al., J. Heterocycl. Chem., 1982, 19(3), 673-4) og metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 242.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 4,02 (3H,s), 8,35 (1 H,d,J=1,5Hz), 9,37 (1 H,d,J=1,5Hz), 9,41 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 216(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 399]
2-[(5-klorpyrazin-2-yl)amino]-2-oksoeddiksyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 398 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 359.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 8,62 (1 H,s), 9,02 (1 H.br.s), 11,30 (1 H,s).
MS (El) m/z: 201 M<+>.
[Referanseeksempel 400]
2-(4-klor-3-nitroanilino)-2-oksoeddiksyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av 4-klor-3-nitroanilin med metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 242 og deretter hydrolysering av dette produktet på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 359.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,76 (1 H,dd,J=8,8Hz), 8,04 (1 H,dd,J=8,8,2,4Hz), 8,55
(1 H,d,J=2,4Hz), 11,24 (1 H,s). Intet proton som kan tilskrives karboksylsyren ble observert.
MS (El) m/z: 244 M<+>.
[Referanseeksempel 401]
Natrium-2-(4-klor-2-nitroanilino)-2-oksoacetat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av 4-klor-2-nitroanilin med metylkloroksoacetat på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 242, hydrolysering av dette produktet på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 266, oppløsning av det resulterende residuet i metanol, tilsetning av en 1N vandig løsning av natriumhydroksyd og oppsamling av dannet presipitat ved filtrering.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,84 (1 H,dd,J=9,0,2,5Hz), 8,20 (1 H,d,J=2,5Hz), 8,67 (1H,d,J=9,0Hz), 11,89 (1H,s).
[Referanseeksempel 402]
6-klor-4-metyl-3-pyridinamin:
2-klor-4-metyl-5-nitropyridin (173 mg) ble oppløst i etanol (5 ml) og en katalytisk mengde av Raney-nikkel-katalysator ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 9 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og
løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:2) for å oppnå tittelforbindelsen (113 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 2,13 (3H,s), 3,85 (2H,br.s), 6,96 (1H,s), 7,74 (1H,s). MS (El) m/z: 142 M<+>.
[Referanseeksempel 403]
N<1->(2-aminofenyl)-N<2->(4-klorfenyl)etanamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av 1,2-benzendiamin med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 374 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 59.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 5,00 (2H,s), 6,59-6,63 (1H,m), 6,78 (1H,dd,J=8,1,1,2Hz), 6,96-7,01 (1H,m), 7,25 (1H,dd,J=7,8,1,2Hz), 7,44 (2H,d,J=8,8Hz), 7,91 (2H,d,J=8,8Hz), 10,04 (1H,s), 10,91 (1H,s).
MS (FAB): 290(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 404]
N-((1R,2S,5S)-2-azido-5-{[etyl(metyl)amino]karbonyl}-cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 323 med saltsyre, avbeskyttelse og deretter kondensering av dette produktet med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 10, på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 252.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,08 (1/2 av 3H,t,J=7,2Hz), 1,14 (1/2 av 3H,t,J=7,2Hz), 1,70-1,90 (4H,m), 2,10-2,25 (2H,m), 2,52 (3H,s), 2,78-3,00 (8H,m), 3,25-3,45 (2H,m), 3,69 (1 H,d,J=13,4Hz), 3,73 (1H,d,J=13,4Hz), 3,87-3,95 (1H,m), 4,55-4,62(1 H,m), 7,26 (1H,d,J=7,6Hz).
[Referanseeksempel 405]
Fenyl-2-(4-klorfenyl)-1-hydrazinkarboksylat:
(4-klorfenyl)hydrazin-hydroklorid (3,00 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml), dietyleter (50 ml) og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Et organisk lag ble separert, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert, hvilket ga (4-klorfenyl)hydrazin som et brunt, fast stoff. Dette produktet ble oppløst i benzen (15 ml) og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp, idet en løsning av difenylkarbonat (5,22 g) i benzen (8,0 ml) ble tilsatt dråpevis over minst 30 minutter. Etter tilbakeløpsbehandling i 19 timer fikk reaksjonsblandingen avkjøles og ble konsentrert. Benzen (15 ml) ble deretter satt til residuet. Blandingen ble underkastet ultralyd-behandling, hvilket ga en suspensjon. Etter at heksan (50 ml) var satt til suspensjonen og blandingen var omrørt i 30 minutter ble uoppløselig
materiale oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (1,05 g).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 5,86 (1 H.br.s), 6,83-6,92 (3H,m), 7,17 (1 H.br.s), 7,20-7,32 (4H,m), 7,37 (2H,t,J=7,7Hz).
MS (ESI) m/z: 263(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 406]
Litium-5-tert-butoksykarbonyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 33 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 10.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,46 (9H,s), 4,30-4,70 (4H,m).
[Referanseeksempel 407]
Benzyl-1-hydroksycyklopropankarboksylat:
Trietylamin (1,0 ml) og benzylbromid (650^l) ble satt til en løsning av 1-hydroksycyklopropan-karboksylsyre (409 mg) i tetrahydrofuran (3,0 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 23 timer. Metylenklorid og 1N saltsyre ble satt til reaksjonsblandingen for å separere blandingen i to lag. Et organisk lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel
(heksan:etylacetat = 4:1) for å oppnå tittelforbindelsen (607 mg).<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,16 (2H,dd, J=7,9,4,9Hz), 1,32
(2H,dd,J=7,9,4,9Hz), 3,09 (0,5H,s), 3,11 (0,5H,s), 5,17 (2H,s), 7,30-7,39 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 192(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 408]
Benzyl-1-metoksycyklopropankarboksylat:
60% natriumhydrid i olje (345 mg) og metyljodid (900^l) ble satt til en løsning av forbindelsen (600 mg) oppnådd i Referanseeksempel 407 i tetrahydrofuran (5,0 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 28 timer. Etylacetat og en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid ble satt til reaksjonsblandingen for å separere blandingen i to lag. Et organisk lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 10:1) for å oppnå tittelforbindelsen (340 mg).<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,16 (2H,dd,J=7,9,4,8Hz), 1,31 (2H,dd,J=7,9,4,8Hz), 3,42 (3H,s), 5,18 (2H,s), 7,30-7,39 (5H,m).
MS (FAB) m/z: 207(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 409]
1-metoksycyklopropankarboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i
Referanseeksempel 408 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 152.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,23 (2H,dd,J=8,0,4,9Hz), 1,38 (2H,dd,J=8,0,4,9Hz), 3,45 (3H,s), 8,80-9,00 (1H,br).
[Referanseeksempel 410]
tert-butyl-(3R,4S)-4-({7-klorisokinolin-3-yl}karbonyl)-amino}-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-ylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 220 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 214.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,46 (9H,br s), 1,62-1,80 (1H,m), 2,04-2,22 (1H,m), 2,95-3,32 (1H,m), 3,38-3,53 (1H,m), 3,46 (3H,s), 3,84-3,95 (1H,m), 4,02-4,27 (3H,m), 4,30-4,65 (2H,m), 4,87-4,98 (0,5H,br), 5,32-5,43 (0,5H,br), 7,71 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,94 (1 H,d,J=8,8Hz), 8,02 (1H,s), 8,55-8,66 (0,7H,br), 8,58 (1H,s), 8,73-8,85 (0,3H,br), 9,14 (1H,br s). MS (ESI) m/z: 477(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 411]
tert-butyl-(3R,4S)-4-{[2-(4-klor-3-fluoranilino)-2-oksoacetyl]amino}-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-yl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 220 med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 337 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 214.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,46 (9H,s), 1,60-1,75 (1H,m), 1,92-2,08 (1H,m), 2,68-2,80 (0,5H,m), 2,88-3,03 (0,5H,m), 3,06-3,24 (0,5H,m), 3,27-3,36 (0,5H,m), 3,45 (3H,s), 3,90-4,22 (5H,m), 4,56-4,71 (1H,m), 4,80-4,92 (0,3H,br), 5,44-5,54 (0,7H,br), 7,24 (1 H,d,J = 12,9Hz), 7,35 (1H,t,J=8,3Hz), 7,72 (1 H,dd,J=8,3,2,3Hz), 8,20-8,42 (1H,br), 9,18-9,28 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 487(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 412]
tert-butyl-(3R,4S)-4-({2-[(5-klor-2-tienyl)amino]-2-oksoacetyl}amino)-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-yl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 220 og litiumsaltet av en karboksylsyre oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 356 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 214.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (9H,s), 1,55-1,75 (1H,br), 1,90-2,10 (1H,br), 2,68-2,80 (0,7H,m), 2,90-3,03 (0,3H,br), 3,07-3,22 (0,3H,br), 3,25-3,35 (0,7H,br), 3,45 (3H,s), 3,83-4,22 (5H,m), 4,55-4,70 (1H,br), 4,80-4,90 (0,2H,br), 5,07-5,14 (0,2H,br), 5,44-5,55 (0,6H,br), 6,58-6,64 (1H,br), 6,73 (1H,d,J=3,9Hz), 8,05-8,27 (1H,br), 9,65-9,88 (1H,br).
MS (FAB) m/z: 475(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 413]
Etyl-5-metyl-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazolo-2-karboksylat:
1) Etyl-2-tioksoacetat (26,75 g) ble satt til en løsning av 3-brom-2-butanon (26,36 g) i etanol (250 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen, ble den konsentrert og etylacetat og mettet vandig løsning av natriumklorid ble tilsatt for å separere blandingen i to lag. Et organisk lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 6:1) for å oppnå etyl-4,5-dimetyltiazol-2-karboksylat (19,53 g). <1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,42 (3H,t,J=7,1 Hz), 2,42 (3H,s), 2,44 (3H,s), 4,45 (2H,q,J=7,1Hz). 2) N-bromsuccinimid (62,42 g) og 2,2'-azobis-isobutyronitril (227 mg) ble satt til en løsning av det ovenfor beskrevne produkt (19,53 g) i 1,2-dikloretan (500 ml) og blandingen ble tilbakeløpskokt i 42 timer.
Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble vann og metylenklorid tilsatt for å separere blandingen i to lag. Et organisk lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter konsentrert under redusert trykk for å oppnå et råprodukt (40,54 g) som en mørk brun olje. Trietylamin (8,0 ml) og en 2 M tetrahydrofuran-løsning (11,0 ml) av metylamin ble satt til råproduktet (8,41 g) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert under redusert trykk ble metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumklorid satt til residuet for å separere blandingen i to lag. Et organisk lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:1) for å oppnå tittelforbindelsen (270 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (3H,t,J=7,1 Hz), 3,91 (3H,s), 4,48 (2H,q,J=7,1Hz), 6,73 (1 H,d,J = 1,7Hz), 7,30 (1 H,d,J=1,7Hz).
MS (ESI) m/z: 211(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 414]
Etyl-6-klor-4-okso-4H-kromen-2-karboksylat:
Ca. 60% natriumhydrid i olje (1,68 g) ble satt til etanol (10 ml) under spyling med argon og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Etter at dietyloksalat (3,36 ml) var tilsatt, ble en etanol-løsning (20 ml) av 5'-klor-2'-hydroksyacetofenon (2,82 g) tilsatt dråpevis. Etanol (40 ml) ble i tillegg tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 1,5 timer og omrørt ved 50°C i 14 timer. Konsentrert svovelsyre (1,5 ml) og etanol (10 ml) ble satt til reaksjonsblandingen og den resulterende blandingen ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Etter avkjøling ble løsningsmidlet redusert til halvparten ved konsentrasjon under redusert trykk. Toluen og en 1N vandig løsning (15 ml) av natriumhydroksyd ble satt til den konsentrerte reaksjonsblandingen. Ekstraksjon ble utført med etylacetat og det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk og residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 7:1) ble de resulterende faste stoffer vasket med heksan for å oppnå tittelforbindelsen (1,20 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,44 (3H,t,J=7,1 Hz), 4,47 (2H,q,J=7,1 Hz), 7,12 (1H,s), 7,58 (1H,d,J=9,0Hz), 7,69 (1 H,dd,J=9,0,2,7Hz), 8,16 (1H,d,J=2,7Hz).
MS (ESI) m/z: 293(M+MeCN+H)<+>.
[Referanseeksempel 415]
6-klor-4-okso-4H-kromen-2-karboksylsyre:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 414 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 359.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 7,12 (1H,s), 7,60 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,69 (1H,dd,J=8,8,2,7Hz), 8,15 (1 H,d,J=2,7Hz).
MS (FAB) m/z: 225(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 416]
Etyl-(1S,3R,4S)-4-amino-3-[(tert-butoksykarbonyl)amino]-cykloheksankarboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 249 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 90.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,20-1,80 (4H,m), 1,25 (3H,t,J=7,3Hz), 1,46 (9H,s), 1,85-2,00 (1H,m), 2,10-2,20 (1H,m), 2,30-2,45 (1H,m), 2,90-3,00 (1H,m), 3,84 (1H,br s), 4,12 (2H,q,J=7,3Hz), 4,75 (1H,br s).
[Referanseeksempel 417]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-{[(6-klor-4-okso-4H-kromen-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
N,N-dimetylformamid (0,02 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (213 mg) oppnådd i Referanseeksempel 415 i tionylklorid (2,0 ml) og blandingen ble tilbakeløpskokt i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble oppløst i tetrahydrofuran (4,0 ml). Til løsningen ble satt trietylamin (500 ul) og forbindelsen (294 mg) oppnådd i Referanseeksempel 144, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Etylacetat og en 10% vandig løsning av sitronsyre ble tilsatt for å separere reaksjonsblandingen i to lag. Et organisk lag ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 30:1) for å oppnå tittelforbindelsen (230 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,33-1,77 (3H,m), 1,50 (9H,s), 1,81-2,34 (3H,m), 2,63-2,80 (1H,m), 2,95 (3H,s), 3,10 (3H,s), 3,90-4,04 (1H,br), 4,18-4,31 (1H,br), 4,93-5,12 (1H,br), 7,13 (1H,s), 7,55 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,66 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 8,14 (1 H,d,J=2,4Hz), 8,77-8,92 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 492(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 418]
tert-butyl-(3R,4S)-4-{[(7-klorcinnolin-3-yl)karbonyl]amino}-1-(2-metoksyacetyl)piperidin-3-yl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 220 og litiumsaltet av en karboksylsyre oppnådd ved hydrolysering av esteren beskrevet i Referanseeksempel 297 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 214.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,38 (9H,s), 1,65-1,90 (1H,m), 1,90-2,15 (1H,m), 2,80-3,00 (0,6H,m), 3,00-3,15 (0,4H,m), 3,20-3,50 (1H,m), 3,46 (3H,s), 3,80-4,70 (6H,m), 4,87 (0,4H,br s), 5,30 (0,6H,br s), 7,78 (1H,d,J=8,8Hz), 7,97(1H,d,J=8,8Hz), 8,61(1H,s), 8,62-8,90(1 H,br),
8,73(11-1,s).
MS (ESI) m/z: 478(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 419]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 144 med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 266 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 68.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,35-1,65 (1H,m), 1,45 (9H,s), 1,65-1,89 (2H,m), 1,90-2,10 (3H,m), 2,56-2,74 (1H,br), 2,95 (3H,s), 3,06 (3H,s), 3,94-4,01 (1H,m), 4,18-4,27 (1H,m), 4,70-4,90 (0,7H,br), 5,80-6,20 (0,3H,br), 7,68 (1H,dd,J=8,9,2,6Hz) ,7,83 (1H,brs), 8,14 (1 H,br.d,J=7,8Hz), 8,30 (1H,s), 9,72 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 468(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 420]
N<1->{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-N<2->(5-klorpyridin-2-yl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 419 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 69.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,38-1,51 (1H,m), 1,65-1,85 (3H,m), 1,96-2,10 (2H, m), 2,81 (3H,s), 3,07 (3H,s), 3,23-3,33 (1H,m), 3,74 (1H,brs), 3,84-3,92 (1H,m), 8,02 (1 H,dd,J=9,0,2,5Hz), 8,07 (1 H,d,J=9,0Hz), 8,34 (3H,brs), 8,46 (1 H,d,J=2,5Hz), 8,96 (1 H,d,J=6,6Hz), 10,34 (1H,s). MS (ESI) m/z: 368(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 421]
tert-butyl-2-[({(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-amino)karbonyl]-6,7-dihydrotieno[3,2-c]-pyridin-5(4H)-karboksylat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 420 med 5-(tert-butoksykarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-karboksylsyre (W094/21599).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,50 (9H,s), 1,73-1,95 (3H,m), 1,95-2,06 (1H,m), 2,08-2,20 (2H,m), 2,82 (3H,br s), 2,94 (3H,s), 3,03 (3H,s), 3,60-3,80 (2H,m), 3,96-4,08 (1H,m), 4,44 (2H,br s), 4,66 (1H,br s), 6,74 (1H,br s), 7,20-7,32 (1H,m), 7,66 (1 H,dd,J=9,0,2,4Hz), 8,13 (1 H,d,J=9,0Hz), 8,13-8,25 (1H,m), 8,28 (1 H,d,J=2,4Hz), 9,75 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 633(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 422]
2-klor-N-(4-fluorfenyl)acetamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra p-fluoranilin på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 350.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 4,19 (2H,s), 7,05 (2H,t,J=8,6Hz), 7,51 (2H,dd,J=9,1,4,7Hz), 8,19 (1H,brs).
[Referanseeksempel 423]
Natrium-S-[2-(4-fluoranilino)-2-oksoetyl]tiosulfat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 422 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 351.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,72 (2H,s), 7,14 (2H,t,J=9,0Hz), 7,56 (2H,dd,J=9,0,5,1Hz), 10,21 (1H,s).
[Referanseeksempel 424]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[2-(4-fluoranilino)-2-oksoetantioyl]amino}cykloheksyl-karbamat:
Forbindelsen (1,1 g) oppnådd i Referanseeksempel 144 og forbindelsen (1,2 g) oppnådd i Referanseeksempel 423 ble oppløst i N-metylmorfolin (20 ml) og temperaturen i badet ble hevet fra romtemperatur til 140°C over 15 minutter og blandingen ble omrørt og oppvarmet i 15 minutter ved samme temperatur. Etter avkjøling ble isvann satt til reaksjonsblandingen for å oppsamle uoppløselig materiale ved filtrering. Dette produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 200:1 197:3) for å oppnå tittelforbindelsen (1,43 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,45 (9H,s), 1,70-2,10 (5H,m), 2,10-2,30 (1H,m), 2,60-2,80 (1H,m), 2,96 (3H,s), 3,07 (3H,s), 4,30-4,50 (2H,m), 4,65-4,85 (1H,m), 7,06 (2H,t,J=8,5Hz), 7,50-7,70 (2H,m), 9,75-9,95 (1H,m), 10,13(11-1,s).
MS (ESI) m/z: 467(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 425]
2-klor-N-(5-fluorpyridin-2-yl)acetamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra 2-amino-5-fluorpyridin på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 352.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 4,35 (2H,s), 7,74-7,82 (1H,m), 8,10 (1H,dd,J=9,0,4,2Hz), 8,36 (1 H,d,J=2,9Hz), (1H,brs).
MS (ESI) m/z: 188(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 426]
Natrium-S-{2-[(5-fluorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoetyl}tiosulfat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 425 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 353.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 3,75(2H,s), 7,67-7,77(1 H,m), 8,07 (1H,dd,J=9,2,4,2Hz), 8,28 (1 H,d,J=2,9Hz), 10,48 (1H,s).
[Referanseeksempel 427]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-2-({2-[(5-fluorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoetantioyl}amino)-cykloheksylkarbamat:
En løsning av forbindelsen (1,20 g) oppnådd i Referanseeksempel 144 i pyridin (70 ml) ble oppvarmet til 120°C og forbindelsen (2,42 g) oppnådd i Referanseeksempel 426 ble tilsatt. Etter omrøring av blandingen i 30 minutter fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Metylenklorid (100 ml), en mettet, vandig løsning (100 ml) av natriumhydrogenkarbonat og vann (50 ml) ble satt til det resulterende residuet for å utføre væske-separering. Et vannlag ble deretter ekstrahert med metylenklorid. Organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:tetrahydrofuran = 1:1). Etter at de resulterende faste stoffer var oppslemmet i 1 time i isopropyleter (40 ml) ble de oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (920 mg).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47 (9H,s), 1,70-2,10 (5H,m), 2,27 (1H,br s), 2,70 (1H,br s), 2,96 (3H,s), 3,08 (3H,s), 4,34-4,44 (2H,m), 4,77 (1H,br s), 7,44-7,51 (1H,m), 8,18-8,27 (2H,m), 9,90 (1H,brs), 10,57 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 468(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 428]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoetantioyl}-amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksylkarbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 144 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 353 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 427.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,43 (9H,s), 1,65-2,35 (6H,m), 2,70 (1H,br s), 2,95 (3H,s), 3,09 (3H,s), 4,30-4,60 (2H,m), 4,87 (1/2H,br s), 6,92 (1/2H,br s), 7,69 (1H,dd,J=8,9,2,6Hz), 7,95-8,20 (1H,br), 8,29 (1H,s), 9,67 (1/2H,br s), 9,93 (1/2H,br s), 10,54 (1H,br s).
[Referanseeksempel 429]
2-klor-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-6-ylformamid:
Ammoniumacetat (18,58 g) og natriumcyanoborhydrid (10,68 g) ble satt til en løsning av 2-klor-5-okso-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]tiazol (Heiv. Cim. Acta., 1994, Vol. 77, s. 1256) (4,53 g) i metanol (200 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp. Etter 19 timer ble saltsyre tilsatt for å dekomponere overskudd av reagenser før reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at residuet var alkalisert med en 1N vandig løsning av natriumhydroksyd, ble metylenklorid tilsatt for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1) og løsningsmidlet ble avdestillert for å oppnå en blekgul olje (2,42 g). Denne oljen ble oppløst i metylenklorid (100 ml) og maursyre (530^l), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (3,68 g), 1-hydroksybenzotriazol (2,60 g) og N-metylmorfolin (3,88 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter 20 timer ble metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,21 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,93-2,11 (2H,m), 2,63-2,69 (1H,m), 2,83-2,89 (2H,m), 3,13 (1H,dd,J=16,2,4,4Hz), 4,46-4,48 (1H,m), 5,76 (1H,br s), 8,17 (1H,s).
[Referanseeksempel 430]
tert-butyl-N-(2-klor-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-6-yl)-N-
metylkarbamat:
En 1 M tetrahydrofuran-løsning (14,6 ml) av boran-tetrahydrofuran-kompleks ble satt til en løsning av forbindelsen (2,11 g) oppnådd i Referanseeksempel 429 i tetrahydrofuran (50 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp. Etter 15 timer ble en 1 M tetrahydrofuran-løsning (6,0 ml) av boran-tetrahydrofuran-kompleks i tillegg tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløp. Etter 4 timer ble etanol (10 ml) og 1N saltsyre (15 ml) tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløp. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. En 1N vandig løsning av natriumhydroksyd og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble oppløst i metylenklorid (50 ml) og trietylamin (1,28 g) og di-tert-butyl dikarbonat (2,21 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur. Etter 30 minutter ble metylenklorid og 1N saltsyre tilsatt for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 2:1) for å oppnå tittelforbindelsen (2,26 g).<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,47 (9H,s), 1,96-1,98 (2H,m), 2,80-2,96 (7H,m), 4,40-4,50 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 303(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 431]
tert-butyl-N-(2-[({(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}amino)-karbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-6-yl)-N-metylkarbamat:
Etter at en løsning av forbindelsen (1,0 g) oppnådd i Referanseeksempel 430 i dietyleter (10 ml) - tetrahydrofuran (5 ml) var avkjølt -78°C, ble en 1,6N pentanløsning (3,1 ml) av tert-butyllitium tilsatt og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Karbondioksyd ble deretter innført i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga litium-6-[(tert-butoksykarbonyl)(metyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-2-karboksylat.
Litiumsaltet (350,2 mg) av karboksylsyren oppnådd ved den ovenfor beskrevne reaksjon, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (287,6 mg), 1-hydroksybenzotriazol (202,7 mg) og N-metylmorfolin (0,319 ml) ble satt til en løsning av forbindelsen (490,5 mg) oppnådd i Referanseeksempel 420 i N,N-dimetylformamid (20 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og vann og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble deretter suksessivt vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, konsentrert under redusert trykk og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 40:1 -» 20:1) for å oppnå tittelforbindelsen (323,9 mg).
1H-NMR (CDCI3) 5: 1,48,1,49 (totalt 9H, hver s), 1,60-1,92 (4H,m), 1,95-2,20 (6H,m), 2,78-3,10 (3H,m), 2,83 (3H,s), 2,95 (3H,s), 3,06, 3,07 (totalt 3H,hver s), 4,05-4,15 (1H,m), 4,20-4,60 (1H,m), 4,63-4,73 (1H,m), 7,39 (1H,d,J=8,6Hz), 7,68 (1 H,dt,J=8,8,2,6Hz), 7,95-8,10 (1H,m), 8,13-8,22 (1H,m), 8,30-8,35 (1H,m), 9,72 (1H,brs).
MS (ESI) m/z: 662(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 432]
N-{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-klorindol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved avbeskyttelse av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 310 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 69.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,43-1,56 (0,5H,m), 1,72-1,97 (4,5H,m), 2,82 (3H,s), 3,06 (3H,s), 3,11-3,26 (1H,m), 3,75-3,84 (1H,m), 4,07-4,14 (1H,m), 4,22-4,41 (1H,m), 7,19 (1 H,dd,J=2,0,8,8Hz), 7,29 (1H,d,J=2,0Hz), 7,45 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,72 (1H,s), 8,07 (3H,br), 8,47 (1H,m), 11,85 (1H,br).
[Referanseeksempel 433]
Litium-2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetat:
Metylkloroksoacetat (78,7 ml) ble satt dråpevis til en suspensjon av 2-amino-5-klorpyridin (100 g) og natriumhydrogenkarbonat (78,4 g) i tetrahydrofuran (2000 ml) ved 0°C og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonsblandingen var satt til en blanding av dietyleter (2000 ml), ammoniumklorid (62,4 g) og vann (1000 ml), ble væske-separering utført. Det resulterende vannlag ble ekstrahert med metylenklorid. Organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå metyl-2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetat (162
g). Vann (450 ml) og litiumhydroksyd (18,2 g) ble satt til en løsning av denne ester (160 g) i tetrahydrofuran (1800 ml). Etter at blandingen
var omrørt ved romtemperatur i 2 timer ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk og heksan (3000 ml) ble satt til det resulterende residuet og blandingen omrørt i 3 timer. Faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering og tørket. Acetonitril (1000 ml) ble satt til de faste stoffene (190 g) og blandingen ble omrørt i 1 time. Dannede faste stoffer ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter (500 ml) og deretter tørket for å oppnå tittelforbindelsen (158 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 7,92 (1 H,dd,J=9,1,2,7Hz), 8,13 (1H,dd,J=9,1,0,5Hz), 8,36 (1 H,dd,J=2,7,0,5Hz), 10,19 (1H,s).
[Referanseeksempel 434]
tert-butyl-(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 144 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 433 på lignende måte som Referanseeksempel 91.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,25-1,55 (1H,m), 1,45 (9H,s), 1,60-2,15 (5H,m), 2,56-2,74 (1H,br), 2,95 (3H,s), 3,06 (3H,s), 3,90-4,01 (1H,m), 4,18-4,27 (1H,m), 4,70-4,85 (0,7H,br), 5,70-6,00 (0,3H,br), 7,70 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 7,75-8,00 (1H,br), 8,16 (1 H,br d,J=8,8Hz), 8,30 (1H,d,J=2,4Hz), 9,73 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 468(M+H)<+>.
[Referanseeksempel 435]
N<1->{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-N<2->(5-klorpyridin-2-yl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 434 på lignende måte som Referanseeksempel 69. 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,38-1,51 (1H,m), 1,65-1,85 (3H,m), 1,92-2,09 (2H,m), 2,80 (3H,s), 3,06 (3H,s), 3,20-3,32 (1H,m), 3,55-4,40 (2H,br), 8,02 (1H,dd,J=9,1,2,5Hz), 8,07 (1H,d,J=9,1Hz), 8,15-8,40 (3H,br), 8,45 (1H,d,J=2,5Hz), 8,96 (1H,d,J=6,6Hz), 10,33 (1H,s).
[Eksempel A] (Referanse)
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cyklobutyl)-5-metyl-4>5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (136 mg) oppnådd i Referanseeksempel 10, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (255 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (90 mg) ble satt til en løsning av forbindelsen (117 mg) oppnådd i Referanseeksempel 60 oppløst i N,N-dimetylformamid (5 ml) og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk ved anvendelse av en vakuumpumpe og metylenklorid og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metanokmetylenklorid = 7:93). Etter at etylacetat og en 1N etanol-løsning av saltsyre var satt til den således oppnådde forbindelse for å surgjøre den ble løsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Etylacetat ble tilsatt igjen og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering og tørket for å oppnå tittelforbindelsen (56 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 2,00-2,35 (4H,m), 2,88 (3H,m), 3,10 (2H,br.s), 3,20-3,75 (3H,m), 4,20-4,85 (3H,m), 7,09 (1H,s), 7,16 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,38 (1H,d,J=8,8Hz), 7,71 (1H,s), 8,63 (1 H,d,J=8,3Hz), 8,85
(1H,d,J=8>6Hz)>10,85-11,20 (1H,br), 11,81 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 444(M+H)<+>.
[Eksempel B] (Referanse)
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 71 med 5-tert-butoksykarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]-pyridin-2-karboksylsyre (W094/21599) og behandling av det dannede produkt med saltsyre for avbeskyttelse på lignende måte som i Eksempel A.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,42 (2H,br.s), 1,56-1,76 (4H,m),
1,98-2,11 (2H,m), 3,04 (2H,br.s), 3,32-3,45 (2H,m), 4,15 (3H,br.s), 4,26 (1H,br.s), 7,14 (1 H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,23 (1H,s), 7,41 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,62 (1H,s), 7,77 (1H,s), 8,18-8,30 (2H,m), 9,42 (2H,br.s), 11,92 (1H,s). MS (FAB) m/z: 457(M+H)<+>.
[Eksempel C] (Referanse)
N-((1R<*>,2S<*>)-2-{[(5-klorindol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (171 mg) oppnådd i Eksempel B ble suspendert i metylenklorid (10 ml) og trietylamin (0,104 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Etter at eddiksyre (0,059 ml) var satt til reaksjonsblandingen ble en 35% vandig formaldehyd-løsning (0,070 ml) og natrium-triacetoksyborhydrid (118 mg) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at en 1N vandig løsning (3 ml) av natriumhydroksyd var satt til reaksjonsblandingen ble vann tilsatt for å utføre væske-separering. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat ble løsningsmidlet deretter avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 50:3) for å oppnå en fargeløs skumaktig substans. Denne substansen ble suspendert i 1N saltsyre og suspensjonen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (85 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40(2H,br.s), 1,50-1,71 (4H,m), 1,97-2,05 (2H,m), 2,87 (3H,s), 2,98-3,20 (1H,m), 3,30-3,38 (2H,m), 3,54-3,70 (1H,m), 4,05-4,42 (4H,m), 7,14 (1 H,d,J=8,6Hz), 7,23 (1H,s), 7,40 (1H,d,J=8,6Hz), 7,63 (1H,s), 7,77 (1H,s), 8,17-8,27 (2H,m), 10,83 (1H,br.s), 11,92 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 471(M+H)<+>.
[Eksempel 1]
N<1->(4-klorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Forbindelsen (288 mg) oppnådd i Referanseeksempel 242 ble oppløst i tetrahydrofuran (8,0 ml), litiumhydroksyd (46 mg) og vann (1,0 ml) ble suksessivt tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå et råprodukt (292 mg) av litium-2-(4-kloranilino)-2-oksoacetat som et fargeløst, fast stoff. Dette råproduktet og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 253 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (15 ml) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (164 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (251 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 64,5 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske-separering og det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 47:3). De således oppnådde blekgule faste stoffer ble oppløst i metylenklorid, en 1N etanol-løsning (0,52 ml) av saltsyre ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Metanol og dietyleter ble satt til residuet og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (245 mg).
1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,55 (1H,m), 1,60-1,80 (3H,m), 1,95-2,10 (2H,m),
2.79 (3H,s), 2,80-3,00 (1H,m), 2,92 (3H,s), 2,94 (3H,s), 3,10-3,40 (2H,m), 3,40-3.80 (2H,m), 3,95-4,05 (1H,m), 4,40-4,80 (3H,m), 7,40 (2H,d,J=8,8Hz), 7,83 (2H,d,J=8,8Hz), 8,75(1H,d,J=7,1Hz), 9,00-9,10 (1H,br), 10,81 (1H,s), 11,45-11,75 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 547 (M+H)<+>.
[Eksempel 2]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Forbindelsen (240 mg) oppnådd i Referanseeksempel 243 ble oppløst i tetrahydrofuran (8,0 ml), litiumhydroksyd (41 mg) og vann (1,0 ml) ble suksessivt satt til løsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå litium-2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetat (249 mg).
På den annen side ble 10% palladium på karbon (200 mg) satt til en løsning av forbindelsen (293 mg) oppnådd i Referanseeksempel 252 i metanol (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer under en hydrogenatmosfære. Etter fjerning av palladium på karbon ved filtrering, ble filtratet konsentrert under redusert trykk for å oppnå et råprodukt (259 mg) av N-{(1 R,2S,5S)-2-amino-5-[(dimetylamino)-karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-
tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid.
Dette råprodukt (259 mg) og litiumsaltet (249 mg) fremstilt ovenfor ble satt til N,N-dimetylformamid (15 ml) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (166 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (235 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 63,5 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske separering og det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk, ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 93:7). De således oppnådde blekgule faste stoffer ble oppløst i metylenklorid, en 1N etanol-løsning (0,855 ml) av saltsyre ble satt til løsningen og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Metanol og dietyleter ble satt til residuet og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (209 mg).
1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-1,57 (1H,m), 1,60-1,80 (3H,m), 1,95-2,13 (2H,m), 2.79 (3H,s), 2,80-3,00 (1H,m), 2,92 (3H,s), 2,94 (3H,s), 3,10-3,40 (2H,m), 3,40-3.80 (2H,m), 3,95-4,05 (1H,m), 4,37-4,80 (3H,m), 7,90-8,10 (2H,m), 8,45 (1H,d,J=2,2Hz), 8,71 (1H,d,J=7,6Hz), 9,10-9,30 (1H,br), 10,26 (1H,s), 11,30-11,60 (1H,br).
MS (FAB) m/z: 548(M+H)<+>.
[Eksempel 3]
N<1->(3-klorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Forbindelsen (222 mg) oppnådd i Referanseeksempel 270 og 3-kloranilin (63^1) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (68 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (144 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 40 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske-separering og det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk, ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 30:1). De således oppnådde blekgule faste stoffer ble oppløst i metylenklorid, en 1N etanol-løsning (0,50 ml) av saltsyre ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Dietyleter ble satt til residuet og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (174 mg).<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,62 (1H,m), 1,65-1,90 (3H,m), 1,98-2,20 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,88-3,10 (1H,m), 2,93 (3H,s), 2,94 (3H,s), 3,15-3,40 (2H,m), 3,40-3,90 (2H,m), 3,95-4,10 (1H,m), 4,40-4,80 (3H,m), 7,19 (1H,dd,J=9,3,2,0Hz), 7,37 (1 H,d,J=8,2Hz), 7,77 (1 H,d,J=8,3Hz), 7,92-8,05 (1H,m), 8,75 (1 H,d,J=7,3Hz), 8,95-9,20 (1H,br), 10,87 (1H,s), 11,25-11,45 (1H,br).
[Eksempel 4]
N<1->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4>5>6>7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)-N<2->(4-fluorfenyl)-etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 254, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-2,13 (6H,m), 2,77 (3H,s), 2,93 (3H,s), 2,97 (3H,s), 3,12-3,82 (7H,m), 3,93-4,04 (1H,m), 4,38-4,46 (1H,m), 4,35-4,75 (1H,m), 7,11-7,21 (2H,m), 7,72-7,84 (2H,m), 8,73 (1H,d,J=7,6Hz), 8,93-9,02 (1H,m), 10,70 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 531 (M+H)<+>.
[Eksempel 5]
N<1->(4-bromfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Forbindelsen (152 mg) oppnådd i Referanseeksempel 255 ble oppløst i tetrahydrofuran (5,0 ml), en 1N vandig løsning (1,20 ml) av natriumhydroksyd og metanol (5,0 ml) ble suksessivt tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og metylenklorid (10 ml) og 1N saltsyre (2,0 ml) ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå et råprodukt (280 mg) av 2-(4-bromanilino)-2-oksoeddiksyre som et fargeløst, fast stoff. Dette råprodukt og forbindelsen (280 mg) oppnådd i Referanseeksempel 253 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (30 ml) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (90 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (226 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur én natt. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske-separering og det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 97:3). De således oppnådde blekgule faste stoffer ble oppløst i metylenklorid, en 1N etanol-løsning (191^l) av saltsyre ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Metanol og dietyleter ble satt til residuet og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (103 mg).
1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,43-1,57 (1H,m), 1,59-1,80 (3H,m), 1,97-2,10 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,84-2,98 (7H,m), 3,18 (2H,br.s), 3,39-3,72 (2H,m), 3,95-4,05 (1H,m), 4,20-4,80 (3H,m), 7,53 (2H,d,J=8,8Hz), 7,77 (2H,d,J=8,8Hz), 8,75 (1H,d,J=7,3Hz), 8,97-9,09 (1H,m), 10,82 (1H,s), 11,11 (1H,br.s).
MS (FAB) m/z: 591 (M+H)<+>.
[Eksempel 6]
N<1->(4-klor-2-metylfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 256, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1. 1H-NMR(DMSO-d6)5: 1,45-1,55 (1H,m), 1,60-1,80 (3H,m), 2,00-2,10 (2H,m), 2,19 (3H,s), 2,79 (3H,s), 2,80-3,00 (7H,m), 3,31 (2H,br.s), 3,40-3,70 (2H,br), 3,95-4,05 (1H,m), 4,35-4,70 (3H,m), 7,20-7,30 (1H,m), 7,35 (1H,d,J=2,5Hz), 7,43 (1H,d,J=8,6Hz), 8,76 (1H,d,J=6,6Hz), 9,00-9,15 (1H,br), 10,19 (1H,s). MS (FAB) m/z: 561 (M+H)<+>.
[Eksempel 7]
N<1->(4-klor-3-metylfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 257, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1. 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,47-1,53 (1H,m), 1,68-1,80 (3H,m), 1,98-2,09 (2H,m), 2,29 (3H,s), 2,79 (3H,s), 2,80-3,00 (1H,m), 2,95 (6H,s), 3,17-3,19 (3H,m), 3,40-3,80 (1H,m), 3,93-4,02 (1H,m), 4,44-4,56 (3H,m), 7,38 (1H,d,J=8,8Hz), 7,65 (1H,d,J=8,8Hz), 7,74 (1H,s), 8,75 (1H,d,J=7,8Hz), 8,96 (1H,d,J=8,0Hz), 10,69 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)<+>.
[Eksempel 8]
N<1->(4-klor-2-fluorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 258, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1. 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-1,55 (1H,m), 1,58-1,80 (3H,m), 1,95-2,12 (2H,m), 2,77 (3H,s), 2,80-3,00 (1H,m), 2,91 (3H,s), 2,92 (3H,s), 3,10-3,40 (2H,m), 3,40-3,80 (2H,m), 3,95-4,05 (1H,m), 4,30-4,80 (3H,m), 7,29 (1H,d,J=8,5Hz), 7,52 (1H,dd,J=10,3,2,0Hz), 7,61 (1H,t,J=8,4Hz), 8,72 (1H,d,J=6,8Hz), 9,00-9,20 (1H,br), 10,38 (1H,s), 11,20-11,45 (1H,br).
MS (FAB) m/z: 565(M+H)<+>.
[Eksempel 9]
N<1->(2,4-diklorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Forbindelsen (300 mg) oppnådd i Referanseeksempel 270 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (5 ml) og 2,4-dikloranilin (165 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (260 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (91 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske-separering og det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 47:3) for å oppnå fri base av tittelforbindelsen. Dette produktet ble oppløst i metylenklorid, en 1N etanol-løsning (108fal) av saltsyre ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. En liten mengde metanol ble satt til residuet og dietyleter ble tilsatt dråpevis under bestråling med ultralydbølger og dannet presipitat oppsamlet ved filtrering. Dette produktet ble vasket med dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (60 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,77 (4H,m), 2,03-2,12 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,92-2,96 (7H,m), 3,25 (2H,br.s), 3,49 (1 H.br.s), 3,69 (1 H.br.s), 3,98-4,04 (1H,m), 4,40-4,43 (1H,m), 4,45 (1 H.br.s), 4,69 (1 H.br.s), 7,48 (1H,dd,J=8,5,2,4Hz), 7,75 (1H,d,J=2,4Hz), 7,89 (1H,d,J=8,5Hz), 8,75 (1H,d,J=6,8Hz), 9,21 (1 H.br.s),
10,25 (1H,s), 11,55 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 581(M+H)<+>.
[Eksempel 10]
N<1->(3,4-diklorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamid:
3,4-dikloranilin (1,62 g) ble oppløst i metylenklorid (20 ml) og trietylamin (1,67 ml) og metylkloroksoacetat (1,01 ml) ble suksessivt tilsatt under isavkjøling og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 21 timer. Vann og metylenklorid ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre væske-separering. Det resulterende vannlag ble ekstrahert med metylenklorid. Organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble oppløst i etanol (50 ml) og vann (25 ml) og litiumhydroksyd-monohydrat (629 mg) ble suksessivt tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 12,5 timer. Litiumhydroksyd-monohydrat (629 mg) ble i tillegg tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 5,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til fast stoff. Vann og dietyleter ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Saltsyre ble satt til det resulterende vannlag for å surgjøre det. Dannet fast stoff ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå et råprodukt (1,62 g) av 2-(3,4-
dikloranilino)-2-oksoeddiksyre som et fargeløst, fast stoff. Dette råprodukt (191 mg) og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 253 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (10 ml) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (110 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (157 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 67 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat ble satt til residuet for å utføre væske-separering og det resulterende vannlag ble ekstrahert 3 ganger med metylenklorid. Organiske lag ble samlet og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 95:5) for å oppnå tittelforbindelsen (154 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,77-1,88 (1H,m), 1,91-1,95 (1H,m), 2,05-2,10 (3H,m), 2,51 (3H,s), 2,77-2,99 (6H,m), 2,95 (3H,s), 3,05 (3H,s), 3,68 (1H,d,J=15,5Hz), 3,74 (1H,d,J=15,5Hz), 4,08-4,13 (1H,m), 4,69-4,72 (1H,m), 7,40 (2H,s), 7,41 (1H,d,J=7,7Hz), 7,90 (1H,s), 8,01 (1H,d,J=7,7Hz), 9,27 (1H,s). MS (ESI) m/z: 581(M+H)+.
[Eksempel 11]
N<1->(2,4-difluorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 259 og kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 253 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,55-1,62 (1H,m), 1,67-1,98 (2H,m), 2,01-2,18 (4H,m), 2,52 (3H,s), 2,77-3,00 (4H,m), 2,95 (3H,s),2,99 (3H,s), 3,65-3,78 (2H,m), 4,06-4,15 (1H,m), 4,66-4,73 (1H,m), 6,85-6,94 (2H,m), 7,38 (1H,d,J=8,5Hz), 7,96 (1 H,d,J=7,3Hz), 8,22-8,29 (1H,m), 9,36 (1H,br).
[Eksempel 12]
N<1->(3,4-difluorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 260 og kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 253 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1.<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,56-1,73 (1H,m), 1,77-1,99 (2H,m), 2,00-2,18 (4H,m), 2,52 (3H,s), 2,75-3,00 (4H,m), 2,95 (3H,s), 3,06 (3H,s), 3,64-3,79 (2H,m), 4,05-4,14 (1H,m), 4,68-4,75 (1H,m), 7,09-7,21 (2H,m), 7,38 (1H,d,J=8,8Hz), 7,72 (1 H,ddd,J=12,0, 7,1,2,6Hz), 7,95 (1H,d,J=7,8Hz), 9,22 (1H,br).
[Eksempel 13]
N<1->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4>5>6>7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)-N<2->
(pyridin-4-yl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 261, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,40-2,10 (6H,m), 2,77 (3H,s), 2,927 (3H,s), 2,933 (3H,s), 3,05-4,20 (8H,m), 4,40-4,55 (1H,m), 8,27 (2H,d,J=6,8Hz), 8,67 (1H,d,J=8,0Hz), 8,71 (2H,d,J=6,8Hz), 9,10-9,30 (1H,br), 11,81 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 514(M+H)<+>.
[Eksempel 14]
N<1->(5-brompyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(S-metyl^^^J-tetrahydrotiazoloIS^-cJ-pyridin^-yOkarbonynamino}-cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 262, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5. 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,43-1,57 (1H,m), 1,61-1,81 (3H,m), 1,98-2,15 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,86 (3H,s), 2,89-3,01 (4H,m), 3,18 (2H,br.s), 3,50 (2H,br.s), 3,95-4,05 (1H,m), 4,35-4,62 (3H,m), 7,97 (1H,d,J=9,0Hz), 8,12 (1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 8,52 (1H,d,J=2,4Hz), 8,70 (1H,d,J=7,5Hz), 9,18 (1H,d,J=7,5Hz), 10,25 (1H,br.s). MS (FAB) m/z: 592(M+H)<+>.
[Eksempel 15]
N<1->(6-klorpyridin-3-yl)-N<2->((1S>2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(S-metyl^.S^J-tetrahydrotiazoloIS^-clpyridin^-yOkarbonynamino}-cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Forbindelsen (200 mg) oppnådd i Referanseeksempel 263, som var et råprodukt, ble oppløst i metanol (10 ml) og løsningen ble oppvarmet til 50°C og en 1N vandig løsning (3 ml) av natriumhydroksyd ble tilsatt og blandingen omrørt i 5 minutter. Til denne blandingen ble satt 1N saltsyre for å regulere pH til svak surhet. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå residuet inneholdende 2-[(2-klorpyridin-5-yl)amino]-2-oksoeddiksyre. Dette residuet og forbindelsen (250 mg) oppnådd i Referanseeksempel 253 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (5 ml) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (328 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (46 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 47:3) for å oppnå fri base av tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff. Dette produktet ble oppløst i metylenklorid, en 1N etanol-løsning (862^l) av saltsyre ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. En liten mengde av metanol ble satt til residuet og etylacetat og dietyleter ble tilsatt dråpevis under bestråling med ultralydbølger, og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering. Dette produktet ble vasket med dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (229 mg).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,46-1,75 (4H,m), 1,99-2,09 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,92-2,95 (7H,m), 3,12-3,53 (3H,m), 3,70 (1 H.br.s), 3,99-4,06 (1H,m), 4,44 (2H,br.s), 4,69, 4,73 (1H,hver s), 7,53 (1H,d,J=8,5Hz), 8,23-8,25 (1H,m), 8,72-8,77 (1H,m), 8,85 (1H,s), 9,07, 9,16 (1H,hver d,J=8,1Hz), 11,09 (1 H,d,J=8,1Hz), 11,78 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 548(M+H)<+>.
[Eksempel 16]
N<1->(6-klorpyridazin-3-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 264, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1. 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,44-1,57 (1H,m), 1,62-1,80 (3H,m), 2,00-2,10 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,86 (3H,br.s), 2,94 (3H,s), 2,95-3,01 (1H,m), 3,14-3,23 (2H,m), 3,45-3,63 (2H,m), 3,96-4,08 (1 H,m), 4,40-4,60 (3H,m), 7,97 (1 H,d,J=9,3Hz), 8,26 (1H,d,J=9,3Hz), 8,69 (1H,d,J=7,6Hz), 9,20 (1H,d,J=7,6Hz), 11,06 (1H,s). MS (FAB) m/z: 549 (M+H)<+>.
[Eksempel 17]
N<1->(5-klortiazol-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 265, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,35-2,10 (6H,m), 2,77 (3H,s), 2,92 (3H,s), 2,93 (3H,s), 3,05-4,23 (8H,m), 4,32-4,80 (2H,m), 7,59 (1H,s), 8,63 (1H,d,J=7,6Hz), 9,14 (1H,d,J=7,6Hz).
MS (FAB) m/z: 554(M+H)<+>.
[Eksempel 18]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Forbindelsen (210 mg) oppnådd i Referanseeksempel 266 og forbindelsen (350 mg) oppnådd i Referanseeksempel 272 ble oppløst i N,N-dimetylformamid (15 ml) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat
(205 mg) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (290 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og metylenklorid ble satt til residuet for å utføre væske-separering. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 20:1). De således oppnådde blekgule faste stoffer ble oppløst i metylenklorid, en 1N etanol-løsning (0,46 ml) av saltsyre ble tilsatt og løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Metanol og dietyleter ble satt til residuet og dannet presipitat ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (248 mg).
1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,47-1,50 (1H,m), 1,69-1,76 (3H,m), 1,98-2,06 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,95 (3H,s), 2,98-3,05 (1H,m), 3,10 (3H,s), 3,49-4,62 (6H,m), 7,98-8,03 (2H,m), 8,45 (1H,s), 8,73 (1H,d,J=7,6Hz), 9,10 (1H,d,J=8,0Hz), 10,30 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 534 (M+H)<+>.
[Eksempel D] (Referanse)
N-{(1R,2S,5S)-2-{[(5-klor-3-fluorindol-2-yl)karbonyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (250 mg) oppnådd i Referanseeksempel 279 ble oppløst i metylenklorid (60 ml) og en 4N dioksanløsning (1,3 ml) av saltsyre ble tilsatt. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 5,5 timer ble en 4N dioksan-løsning (0,65 ml) av saltsyre i tillegg tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, metylenklorid (10 ml) ble satt til residuet og blandingen ble konsentrert. Denne prosessen ble gjentatt 3 ganger. Residuet ble tørket under redusert trykk og det således oppnådde råprodukt ble oppløst i N,N-dimetylformamid (50 ml) og forbindelsen (160 mg) oppnådd i Referanseeksempel 10,1 -(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (150 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (120 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble fordelt i et blandet løsningsmiddel av vann-etylacetat og et vannlag ble ekstrahert med etylacetat. De resulterende organiske lag ble samlet, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset to ganger ved kolonnekromatografi på silikagel (metanol:metylenklorid = 2:23 -» 1:9) for å oppnå en fri base (260 mg) av tittelforbindelsen. Dette produktet ble oppløst i metylenklorid og en 1N etanol-løsning (0,69 ml) av saltsyre ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert. Residuet ble oppløst i metanol og dietyleter og heksan ble tilsatt. De således oppnådde krystaller ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen (230 mg). 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,50-1,56 (1H,m), 1,73-1,78 (3H,m), 1,94-2,02 (2H,m), 2,33-3,55 (6H,m), 2,80 (3H,s), 2,92 (3H,s), 2,98 (3H,s), 4,17 (1 H.br.s), 4,30- 4,80 (1H,br), 4,62 (1 H.br.s), 7,25 (1H,d,J=8,8,1,7Hz), 7,40 (1 H,d,J=8,8,1,7Hz), 7,65 (1H,d,J=1,7Hz), 7,72 (1H,d,J=5,9Hz), 8,74 (1H,d,J=8,0Hz), 10,85-11,35 (1H,br), 11,71 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 561 (M+H)<+>.
[Eksempel E] (Referanse)
N-{(1R,2S,5S)-2-[(6-klor-2-naftoyl)amino]-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Forbindelsen (270 mg) oppnådd i Referanseeksempel 294 ble oppløst i metylenklorid (10 ml) og en 1N etanol-løsning (10 ml) av saltsyre ble tilsatt og blandingen omrørt i 90 minutter. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og det resulterende residuet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (7 ml). Forbindelsen (110 mg) oppnådd i Referanseeksempel 10, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (100 mg) og 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (70 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og vann ble tilsatt for å utføre ekstraksjon med etylacetat. Det resulterende organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residuet ble renset to ganger ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid: metanol = 20:1 10:1). Den således oppnådde frie base ble oppløst i metanol og en 1N etanol-løsning (0,30 ml) av saltsyre ble tilsatt. Residuet ble vasket med etylacetat for å oppnå tittelforbindelsen (130 mg). 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,60 (1H,m), 1,70-1,90 (3H,m), 1,90-2,10 (2H,m), 2,81 (3H,s), 2,91 (3H,s), 3,00 (3H,s), 3,00-3,22 (3H,m), 3,53 (2H,br), 4,10-4,20 (1H,m), 4,30-4,70 (3H,m), 7,59 (1H,dd,J=8,8,2,2Hz), 7,87 (1H,d,J=8,5Hz), 7,96 (1H,d,J=8,5Hz), 8,02 (1H,d,J=8,8Hz), 8,10 (1H,d,J=2,2Hz), 8,33 (1H,s), 8,43 (1H,d,J=8,1Hz), 8,52 (1H,d,J=7,3Hz).
MS(FAB)m/z: 554 (M+H)<+>.
[Eksempel 19]
N-{(1R,2S,5S)-2-{[2-(4-kloranilino)-2-oksoetan-tioyl]amino}-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamid:
Forbindelsen (184 mg) oppnådd i Referanseeksempel 253 og forbindelsen (150 mg) oppnådd i Referanseeksempel 351 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av metanol (1 ml) - metylenklorid (4 ml), løsningen ble oppvarmet og omrørt ved 150°C og oppvarmningen ble fortsatt i 5 minutter etter avdestillering av løsningsmidlet. Etter at reaksjonsblandingen fikk avkjøles ble det dannede produkt renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 24:1) for å oppnå tittelforbindelsen (59 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,65-1,90(21-1,171), 1,90-2,00(1 H,m), 2,00-2,15 (2H,m), 2,20-2.30 (1H,m), 2,52 (3H,s), 2,75-2,95 (5H,m), 2,96 (3H,s), 3,07 (3H,s), 3,68 (1H,d,J=15,2Hz), 3,75 (1H,d,J=15,7Hz), 4,45-4,60 (1H,m), 4,80-4,85 (1H,m), 7.31 (2H,d,J=8,8Hz), 7,44 (1H,d,J=8,6Hz), 7,60 (2H,d,J=8,8Hz), 9,99 (1H,d,J=7,6Hz),10,15 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 563(M+H)<+>.
[Eksempel 20]
N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoetantioyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid:
Forbindelsen (184 mg) oppnådd i Referanseeksempel 253 og forbindelsen (150 mg) oppnådd i Referanseeksempel 353 ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av metanol (0,3 ml)-metylenklorid (0,3 ml), løsningen ble oppvarmet og omrørt ved 150°C og oppvarmningen ble fortsatt i 5 minutter etter avdestillering av løsningsmidlet. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, og det dannede produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 24:1) for å oppnå tittelforbindelsen (52 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,60-2,00 (3H,m), 2,00-2,20 (2H,m), 2,25-2,40 (1H,m), 2,53 (3H,s), 2,80-2,95 (5H,m), 2,96 (3H,s), 3,08 (3H,s), 3,70 (1H,d,J=15,4Hz), 3,75 (1H,d,J=15,4Hz), 4,45-4,60 (1H,m), 4,75-4,85 (1H,m), 7,45 (1H,d,J=8,3Hz),
7,67 (1H,dd,J=8,8,2,5Hz), 8,18 (1H,d,J=8,8Hz), 8,31 (1H,d,J=2,0Hz), 10,06 (1H,d,J=6,3Hz), 10,56 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 564(M+H)<+>.
[Eksempel 21]
N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-tioksoacetyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamid:
Forbindelsen (72 mg) oppnådd i Referanseeksempel 355 og 2-amino-5-klorpyridin (100 mg) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av metanol (0,2 ml) - metylenklorid (0,2 ml), løsningen ble oppvarmet og omrørt ved 150°C og oppvarmningen ble fortsatt i 8 minutter etter avdestillering av løsningsmidlet. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt ble det dannede produkt renset ved preparativ tynnskiktskromatografi på silikagel (metylenklorid:metanol = 23:2) for å oppnå tittelforbindelsen (4 mg).
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,60-2,00 (3H,m), 2,00-2,20 (3H,m), 2,53 (3H,s), 2,75-3,00 (5H,m), 2,95 (3H,s), 3,05 (3H,s), 3,65-3,80 (2H,m), 4,05-4,15 (1H,m), 4,70-4,80 (1H,m), 7,28 (1H,d), 7,43 (1H,d,J=9,3Hz), 7,75 (1H,dd,J=8,8,2,7Hz), 8,41 (1H,d,J=2,7Hz), 9,05 (1H,d,J=8,8Hz), 11,56 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 564(M+H)<+>.
[Eksempel 21a]
N<1->(5-klor-2-tienyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 356, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5:1,40-1,55 (1 H,m), 1,60-1,85 (3H,m),
I, 90-2,15 (2H,m), 2,79 (3H,s), 2,90-3,15 (1H,m), 2,92 (3H,s), 2,94 (3H,s), 3,15-3,30 (2H,m), 3,50-3,80 (2H,m), 3,95-4,05 (1H,m), 4,35-4,90 (3H,m), 6,90 (1H,d,J=4,2Hz), 6,94 (1H,d,J=4,2Hz), 8,72 (1H,d,J=7,3Hz), 9,13 (1 H.br.s), II, 21 (1 H.br.s), 12,32 (1 H.br.s).
MS (ESI) m/z: 553(M+H)<+>.
[Eksempel 22]
N<1->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)-N<2->(5-fluorpyridin-2-yl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 357, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1. 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,47-1,53 (1H,m), 1,68-1,75 (3H,m), 1,99-2,10 (2H,m), 2,80 (3H,s), 2,80-3,00 (1H,m), 2,95 (6H,s), 3,18-3,21 (2H,m), 3,40-3,80 (2H,m), 3,87-4,82 (4H,m), 7,82-7,85 (1H,m), 8,01-8,05 (1H,m), 8,40 (1H,d,J=2,9Hz), 8,71 (1H,d,J=7,7Hz), 9,13 (1H,d,J=7,3Hz), 10,27(1 H,s).
MS (FAB) m/z: 532(M+H)<+>.
[Eksempel 23]
N<1->(4-klorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]-tiazol-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 242 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 272 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1. 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,47-1,51 (1H,m), 1,69-1,75 (3H,m),
1,98-2,05 (2H,m), 2,80 (3H,s), 2,95 (3H,s), 2,98-3,04 (1H,m), 3,10 (3H,s), 3,40-4,61 (6H,m), 7,41 (2H,d,J=8,8Hz), 7,81 (2H,d,J=8,8Hz), 8,76 (1H,d,J=7,6Hz), 8,95 (1H,d,J=8,3Hz), 10,79 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 533(M+H)<+>.
[Eksempel 24]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-{[etyl(metyl)amino]karbonyl}-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
10% palladium på karbon (0,3 g) ble satt til en løsning av forbindelsen (0,33 g) oppnådd i Referanseeksempel 404 i etanol (20 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer under en hydrogenatmosfære. Etter fjerning av uoppløselig materiale ved filtrering gjennom Celite-pute ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet (0,37 g) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml) og forbindelsen (0,3 g) oppnådd i Referanseeksempel 266, 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat (0,2 g) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,37 g) ble
suksessivt tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet ble fortynnet med et blandet løsningsmiddel av kloroform-metanol (9:1) og vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet vandig løsning av natriumklorid. Etter at det resulterende organiske laget var tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet var avdestillert under redusert trykk, ble det resulterende residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform:metanol = 95:5) for å konsentrere den ønskede fraksjon.
En 1N etanol-løsning av saltsyre ble tilsatt for å danne et hydroklorid. Dette saltet ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av metanol og dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen (0,28 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,95 (1,5H,t,J=6,9Hz), 1,42 (1,5H,t,J=6,9Hz), 1,40-1,52 (1H,m), 1,60-1,78 (3H,m), 1,92-2,11 (2H,m), 2,74 (3H,s), 2,90 (3H,s), 3,10-3,38 (5H,m), 3,40-3,52 (1H,m), 3,68-3,70 (1H,m), 3,96-4,05 (1H,m), 4,41 (2H,s), 4,70 (1H,d,J=15,9Hz), 8,00-8,01 (2H,m), 8,44 (1H,s), 8,71 (1H,dd,J=10,1,2,2Hz), 9,14 (0,5H,d,J=7,8Hz), 9,22 (0,5H,d,J=8,3Hz), 10,24 (0,5H,s), 10,28 (0,5H,s), 11,48 (1 H.br.s), 11,61 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 562(M+H)<+>.
[Eksempel 25]
N<1->(4-klorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-{[etyl(metyl)amino]-karbonyl}-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved omdannelse av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 404 til et amin, kondensering av aminet med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 374 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 24.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 0,97 (1,5H,t,J=6,9Hz), 1,04 (1,5H,t,J=6,9Hz), 1,40-1,60 (1H,m), 1,60-1,80 (3H,m), 1,92-2,11 (2H,m), 2,74 (3H,s), 2,89 (3H,s), 3,10-3,32 (5H,m), 3,40-3,52 (1H,m), 3,65-3,80 (1H,m), 3,90-4,05 (1H,m), 4,40 (2H,s), 4,70 (1H,d,J=15,9Hz), 7,39 (2H,d,J=8,8Hz), 7,82 (2H,d,J=8,8Hz), 8,75 (1H,dd,J=10,1,2,2Hz), 9,00 (0,5H,d,J=7,8Hz), 9,08 (0,5H,d,J=8,3Hz),
10,81 (1H,d,J=4,9Hz), 11,45 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 561(M+H)<+>.
[Eksempel 26]
N<1->(5-brompyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-{[etyl(metyl)amino]karbonyl}-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved omdannelse av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 404 til et amin, kondensering av aminet med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 375 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 24.
1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,02 (1,5H,t,J=6,9Hz), 1,08 (1,5H,t,J=6,9Hz), 1,49-1,60 (1H,m), 1,60-1,86 (3H,m), 2,00-2,20 (2H,m), 2,81 (3H,s), 2,97 (3H,s), 3,15-3,42 (6H,m), 3,50-3,60 (1H,m), 3,70-3,82 (1H,m), 4,48 (2H,s), 4,77 (1 H,d,J=15,9Hz), 8,04(1 H,d,J=8,8Hz), 8,17 (1H,d,J=8,8Hz), 8,58 (1H,s), 8,78 (1H,dd,J=10,1,2,2Hz), 9,21 (0,5H,d,J=7,8Hz), 9,29 (0,5H,d,J=8,3Hz), 10,29 (0,5H,s), 10,33 (0,5H,s), 11,53 (0,5H,br.s), 11,65 (0,5H,br.s).
MS (FAB) m/z: 607(M+H)<+>.
[Eksempel 27]
N<1->(4-klor-3-fluorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved omdannelse av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 252 til et amin, kondensering av aminet med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 378 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 24.
1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,44-1,52 (1H,m), 1,65-1,76 (3H,m), 2,01-2,07 (2H,m), 2,77 (3H,s), 2,93 (6H,s), 2,94-3,00 (1H,m), 3,10-3,38 (3H,m), 3,68-3,70 (1H,m), 3,96-4,05 (1H,m), 4,42 (2H,s), 4,70 (1H,d,J=15,9Hz), 7,56 (1 H,t,J=8,8Hz), 7,68 (1H,d,J=8,8Hz), 7,90 (1H,dd,J=11,7,1,5Hz), 8,73 (1H,dd,J=12,5,7,3Hz), 9,06(1H,dd,J=12,5,8,1Hz), 11,01 (1H,d,J=5,8Hz), 11,30-11,42 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 565(M+H)<+>.
[Eksempel 28]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1R,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-5H-pyrrolo[3,4-d]-tiazol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved avbeskyttelse av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 386 ved saltsyre-behandling og kondensering av den avbeskyttede forbindelse med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 293 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel D.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,00-2,35 (7H,m), 2,96 (3H,s), 3,04 (3H,s), 3,85-3,95 (1H,m), 3,88 (3H,s), 4,60-4,75 (1H,m), 6,68 (1H,d,J=2,0Hz), 7,17 (1H,d,J=2,0Hz), 7,20-7,32 (1H,m), 7,67 (1H,dd,J=8,8,2,8Hz), 7,99 (1H,d,J=8,4Hz), 8,21 (1H,d,J=8,8Hz), 8,25 (1H,d,J=2,8Hz), 9,64 (1H,s). HRMS (FAB) m/z: 532,1520(M + H)+.
(Beregnet; C23H27CIN7O4S: 532,1534).
[Eksempel 29]
N<1->[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-N<2->((1R,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved reduksjon av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 387 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 253 og kondensering av reduksjonsproduktet med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 266 og behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 18.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,50-1,98 (6H,m), 2,82 (3H,s), 2,91 (3H,s), 2,95 (3H,s), 2,86-3,92 (7H,m), 4,30-4,81 (2H,m), 7,92-8,09 (2H,m), 8,39-8,47 (1H,m), 8,56-8,72 (2H,m), 10,17 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 548(M+H)<+>.
[Eksempel 30]
N<1->(4-klorfenyl)-N<2->((1R,2R,4S)-4-[(dimetylamino)-karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)etandiamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved reduksjon av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 387 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 253 og kondensering av reduksjonsproduktet med litiumsaltet oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 242 og behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som
fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,50-1,97 (6H,m), 2,82 (3H,s), 2,91 (3H,s), 2,98 (3H,s), 2,83-3,88 (7H,m), 4,30-4,79 (2H,m), 7,37 (2H,d,J=8,8Hz), 7,89 (2H,d,J=8,8Hz), 8,34 (1H,d,J=8,4Hz), 8,63 (1H,d,J=8,8Hz), 10,72 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 547(M+H)<+>.
[Eksempel 31]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl))-N<1->metyletandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 390, kondensering av hydrolysatet med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 253 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1.<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,32-1,97 (6H,m), 2,42-2,51 (1H,m), 2,76 (3H,s), 2,91 (3H,s), 2,93 (3H,s), 3,27 (3H,s), 3,00-4,80 (8H,m), 7,45 (1 H.br.s), 7,88-7,97 (1H,m), 8,25-8,41 (2H,m), 8,78-8,91 (1H,m).
MS (FAB) m/z: 562(M+H)<+>.
[Eksempel 32]
N<1->(4-klorfenyl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-{[etyl(metyl)amino]-karbonyl}-2-{[(5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]-tiazol-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved reduksjon av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 392 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 253 og kondensering av reduksjonsproduktet med karboksylsyren oppnådd ved hydrolysering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 242 og behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 5.
1H-NMR (DMSO-de) 5: 0,96, 1,02 (3H,hver t,J=7,0Hz), 1,47-1,58 (1H,m), 1,65-1,77 (3H,m), 1,98-2,08 (2H,m), 2,76-2,91 (4H,m), 3,07 (3H,s), 3,19-3,41 (2H,m), 3,98-4,04 (1H,m), 4,42 (1 H.br.s), 4,46-4,94 (4H,m), 7,41 (2H,d,J=8,8Hz), 7,83 (2H,d,J=8,8Hz), 8,74-8,80 (1H,m), 9,02 (1H,d,J=7,3Hz), 10,82 (1H,s), 12,41 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 547(M+H)<+>.
[Eksempel 33]
N<1->(5-brompyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-{[etyl(metyl)amino]karbonyl}-2-{[(5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 392 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 262 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 32. 1H-NMR (DMSO-de) 5: 0,90-1,08 (3H,m), 1,40-2,13 (6H,m),
2,70-3,53 (13H,m), 3,92-4,08 (1H,m), 4,35-4,47 (1H,m), 7,95 (1H,d,J=8,8Hz), 8,10 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 8,50-8,55 (1H,m), 8,68-8,78 (1H,m), 9,12-9,18 (1H,m), 10,26 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 592(M+H)<+>.
[Eksempel 34]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-{[etyl(metyl)amino]karbonyl}-2-{[(5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)-etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 392 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 243 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 32. 1H-NMR (DMSO-de) 5: [0,95 (t,J=7,0Hz), 1,01 (t,J=6,8Hz),3H], 1,45-1,72 (4H,m), 1,96-2,07 (2H,m), 2,74-2,90 (4H,m), 3,06 (3H,s), 3,18-3,40 (2H,m), 3,95-4,02 (1H,m), 4,41 (1 H.br.s), 4,54-4,90 (4H,m), 8,00 (2H,br.s), 8,45 (1H,s), 8,70-8,75 (1H,m), 9,15 (1H,br.s),10,27 (1H,br.s), 12,29 (1H,br.s).
MS (ESI) m/z: 548(M+H)<+>.
[Eksempel 35]
N<1->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)-N<2->(4-etynylfenyl)etandiamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 252 med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 397 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 24.
<1>H-NMR (CDCU) 5: 1,67-2,16 (6H,m), 2,51 (3H,s), 2,76-2,91 (5H,m), 2,94 (3H,s), 3,04 (3H,s), 3,07 (1H,s), [3,65 (1H,d,J=15,5Hz), 3,73 (1H,d,J=15,5Hz)AB mønster],4,09-4,16 (1H,m), 4,72-4,75 (1H,m), 7,42-7,46 (3H,m), 7,58 (2H,d,J=8,5Hz), 8,02 (1H,d,J=8,1Hz), 9,36 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 537(M+H)<+>.
[Eksempel 36]
N<1->(5-klorpyrazin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-
{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 253 med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 399 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 97 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre. 1H-NMR (DMSO-de) 5: 1,44-1,52 (1H,m), 1,65-1,77 (3H,m),
2,00-2,10 (2H,m), 2,77 (3H,s), 2,91-2,97 (7H,m), 3,20 (2H,br.s), 3,48 (1 H.br.s), 3,68 (1 H.br.s), 3,97-4,02 (1H,m), 4,40-4,46 (2H,m), 4,68 (1 H.br.s), 8,64 (1H,d,J=1,2Hz), 8,70 (1H,d,J=7,3Hz), 9,02 (1H,s), 9,21 (1H,br.s),10,91 (1 H.br.s), 11,50 (1 H.br.s).
MS (FAB) m/z: 549(M+H)<+>.
[Eksempel 37]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]-amino}cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved kondensering av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 34 med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 420 og deretter behandling av kondensasjonsproduktet med saltsyre på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel B.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,55 (1 H,m),1,60-1,80 (3H,m),
1,95-2,10 (2H,m), 2,78 (3H,s), 2,85-3,00 (4H,m), 3,11 (2H,br s), 3,40-3,55 (2H,m), 3,95-4,07 (1H,m), 4,37-4,45 (1H,m), 4,48 (2H,br s), 8,00-8,01 (2H,m), 8,10 (1 H,d,J=7,1 Hz), 8,43-8,47 (1H,m), 9,16 (1H,d,J=7,8Hz), 9,43 (2H,br s), 10,27 (1H,s).
MS (FAB) m/z: 534(M+H)<+>.
[Eksempel 38]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}-cykloheksyl)etandiamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved avbeskyttelse av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 421 med saltsyre, metylering av den avbeskyttede forbindelsen på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel C og behandling av den med saltsyre.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,42-1,58 (1H,m), 1,59-1,80 (3H,m),
1,83-1,95 (1H,m), 1,97-2,10 (1H,m), 2,78 (3H,s), 2,89 (3H,s), 2,96 (3H,s), 3,00-3,10 (1H,m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,45-3,80 (1H, m), 3,90-4,00 (2H,m), 4,00-4,50 (3H,m), 7,77 (1H,s), 7,95-8,05 (3H,m), 8,44 (1H,t,J=1,6Hz), 8,90 (1H,d,J=8,6Hz), 10,25 (1H,s), 11,12 (1H,br s). MS (ESI) m/z: 547(M+H)<+>.
[Eksempel 39]
N-((1R,2S,5S)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[2-(4-fluoranilino)-2-oksoetantioyl]amino}cykloheksyl)-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 424 med saltsyre for å avbeskytte den, kondensering av den avbeskyttede forbindelsen med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 10 og deretter underkasting av kondensasjonsproduktet for saltsyre-behandling igjen på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel E.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,60 (1H,m), 1,60-1,80 (3H,m),
2,00-2,10 (1H,m), 2,20-2,35 (1H,m), 2,79 (3H,s), 2,93 (3H,s), 2,95 (3H,s), 2,95-3,10 (1H,m), 3,10-3,30 (2H,m), 3,40-3,60 (1H,m), 3,60-3,80 (1H,m), 4,35-4,50 (1H,m), 4,50-4,60 (1H,m), 4,60-4,80 (2H,m), 7,20 (2H,t,J=8,8Hz), 7,77 (2H,dd,J=9,0,5,1 Hz), 8,80 (1H,br), 10,42
(1H,s), 10,93 (1H,br), 11,28 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 547(M+H)<+>.
[Eksempel 40]
N-[(1R,2S,5S)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-2-({2-[(5-fluorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoetantioyl}amino)-cykloheksyl]-5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 427 med saltsyre for å avbeskytte den, kondensering av den avbeskyttede forbindelsen med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 10 og deretter underkasting av kondensasjonsproduktet for saltsyre-behandling igjen på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel E.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,43-1,57 (1H,m), 1,64-1,87 (3H,m), 2,00 (1H,br s), 2,17-2,34 (1H,m), 2,78 (3H,s), 2,90 (3H,s), 2,95 (3H,s), 2,95-3,10 (1H,m), 3,10-3,30 (2H,m), 3,40-3,60 (1H,m), 3,68 (1H,br s), 4,44 (1H,br s), 4,45-4,56 (1H,m), 4,60-4,73 (2H,m),7,80-7,90 (1H,m), 8,08 (1H,dd,J=9,1,3,9Hz), 8,41 (1 H,d,J=2,9Hz), 8,79 (1 H,d,J=6,6Hz),10,49 (1H,s), 11,07 (1H,brs), 11,69 (1H,br).
MS (ESI) m/z: 548(M+H)<+>.
[Eksempel 41]
N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoetantioyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-karboksamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 428 med saltsyre for å avbeskytte den og deretter kondensering av den avbeskyttede forbindelse med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 293 på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel E.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,58 (1H,m), 1,63-1,73 (2H,m), 1,73-1,87 (2H,m), 2,00-2,10 (1H,m), 2,20-2,35 (1H,m), 2,79 (3H,s), 2,95 (3H,s), 2,96-3,10 (1H,m), 3,89 (3H,s), 4,48-4,58 (1H,m), 4,60-4,70 (1H,m), 7,05 (1H,d,J = 1,7Hz), 7,55 (1 H,d,J=1,7Hz), 8,00 (1 H,dd,J=8,9,2,4Hz), 8,05 (1H,d,J=8,9Hz), 8,44 (1 H,d,J=2,4Hz), 8,71 (1 H,d,J=7,3Hz), 10,57 (1H,s), 11,13 (1H,d,J=7,8Hz).
MS (FAB) m/z: 548(M+H)<+>.
[Eksempel 42]
N-{(1R,2S,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoetantioyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-5-metyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-d]-tiazol-2-karboksamidhydroklorid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved behandling av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 428 med saltsyre for å avbeskytte den, kondensering av den avbeskyttede forbindelse med forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 293 under en argonatmosfære og deretter underkasting av kondensasjonsproduktet for saltsyre-behandling igjen på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel E.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,42-1,58 (1H,m), 1,65-1,87 (3H,m),
I, 97-2,10 (1H,m), 2,17-2,30 (1H,m), 2,80 (3H,s), 2,96 (3H,s), 2,98-3,10 (1H,m), 3,07 (3H,s), 4,30-5,00 (6H,m), 8,00-8,10 (1H,m), 8,46 (1H,d,J=2,4Hz), 8,79 (1 H,t,J=7,3Hz), 10,54 (1H,s),
II, 04 (1H,d,J=7,8Hz),12,24 (1H,br s).
MS (ESI) m/z: 550(M+H)<+>.
[Eksempel 43]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->[(1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-({[6-(dimetylamino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-2-yl]karbonyl}amino)-cykloheksyl]-etandiamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved avbeskyttelse av forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 431 med saltsyre, metylering av den avbeskyttede forbindelse på lignende måte som fremgangsmåten beskrevet i Eksempel C og behandling av den med saltsyre.
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,42-1,58 (1H,m), 1,59-1,80 (3H,m), 1,90-2,12 (3H,m), 2,30-2,45 (1H,m), 2,70-3,00 (11H,m), 2,92 (3H,s), 3,00-3,20 (2H,m), 3,25-3,45 (1H,m), 3,63-3,80 (1H,m), 3,88-4,02 (1H,m), 4,35-
4,47 (1H,m), 8,02 (1H,s), 8,42-8,55 (1H,m), 8,60-8,68 (1H,m), 8,93 (1H,dd,J=14,5,8,2Hz), 9,19 (1 H,dd,J=17,7,8,2Hz), 10,28 (1H,s), 10,91 (1H,br s).
MS (ESI) m/z: 576(M+H)<+>.
[Eksempel 44]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)etandiamid:
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 435 og forbindelsen oppnådd i Referanseeksempel 10 på lignende måte som i Eksempel A.
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,60-1,98 (3H,m), 2,00-2,16 (3H,m), 2,52 (3H,s), 2,78-2,90 (3H,m), 2,92-2,98 (2H,m), 2,95 (3H,s), 3,06 (3H,s), 3,69 (1H,d,J=15,4Hz), 3,75 (1 H,d,J=15,4Hz), 4,07-4,15 (1H,m), 4,66-4,72 (1H,m), 7,40 (1H,d,J=8,8,0,6Hz), 7,68 (1 H,dd,J=8,8,2,4Hz), 8,03 (1H,d,J=7,8Hz), 8,16 (1 H,dd,J=8,8,0,6Hz), 8,30 (1 H,dd,J=2,4,0,6Hz), 9,72 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 548(M+H)<+>.
[Eksempel 45]
N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)etandiamid-p-toluensulfonat-monohydrat:
Forbindelsen (6,2 g) oppnådd i Eksempel 44 blir oppløst i metylenklorid (120 ml), en 1 mol/l etanol-løsning (11,28 ml) av p-toluensulfonsyre ble satt til løsningen og løsningsmidlet ble avdestillert. Etanol (95 ml) inneholdende 15% vann ble satt til residuet og blandingen ble omrørt ved 60°C for å oppløse den. Løsningen ble deretter avkjølt til romtemperatur og omrørt i én dag. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etanol og tørket ved romtemperatur i 2 timer under redusert trykk for å oppnå tittelforbindelsen (7,4 g).
<1>H-NMR (DMSO-de) 5: 1,45-1,54 (1H,m), 1,66-1,78 (3H,m), 2,03-2,10 (2H,m), 2,28 (3H,s), 2,79 (3H,s), 2,91-3,02 (1H,m), 2,93 (3H,s), 2,99 (3H,s), 3,13-3,24 (2H,m), 3,46-3,82 (2H,m), 3,98-4,04 (1H,m), 4,43-4,80 (3H,m), 7,11 (2H,d,J=7,8Hz), 7,46 (2H,d,J=8,2Hz), 8,01 (2H,d,J=1,8Hz), 8,46 (1 H,t,J=1,8Hz), 8,75 (1 H,d,J=6,9Hz), 9,10-9,28 (1H,br), 10,18 (1H,br), 10,29 (1H,s).
MS (ESI) m/z: 548(M+H)<+>.
Element-analyse: C24H3oCIN704S-C7H803S-H20.
Beregnet: C;50,43, H;5,46, N;13,28, Cl;4,80, S;8,69.
Funnet: C;50,25, H;5,36, N;13,32, Cl;4,93, S;8,79. Sm.p.(dekomponerte): 245~248°C.
[Test-eksempel 1]
Bestemmelse av human FXa-hemmende effekt (ICso-verdi):
5% DMSO-løsninger (10^l) av hver testforbindelse, hvor konsentrasjonene hensiktsmessig ble satt trinnvis, Tris-buffer (100 mM Tris, 200 mM kaliumklorid, 0,2% BSA, pH 7,4) (40^l) og 0,0625 U/ml human FXa (Enzyme Research Labolatories, Inc., oppløst og fortynnet med Tris-buffer) (10^l) ble satt til brønner i en 96-brønn mikroplate og en 750 \ iM vandig løsning (40^l) av S-2222 (Chromogenix Co.) ble tilsatt. Absorbans ble målt i 10 minutter ved 405 nm ved romtemperatur, for derved å finne en økning i absorbans (AOD/min). Som en kontroll ble Tris-buffer anvendt istedenfor testforbindelsen.
Prosent hemning (%) beregnet i henhold til den følgende ligning ved den endelige konsentrasjon av testforbindelsen og den endelige konsentrasjon av testforbindelsen ble plottet på henholdsvis ordinataksen og abscissen på logaritmisk normal propabilitetspapir, for å bestemme median hemnings-dose (ICso-verdi).
Prosent hemning (%) =
[1 - (AOD/min av testforbindelse) -s- (AOD/min av kontroll)] x 100
(Resultat)
I Tabell 1 er det demonstrert at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en sterk FXa-hemmende effekt.
[Test-eksempel 2]
Bestemmelse av anti-FXa aktivitet i rotte plasma etter oral administrering:
(A) Administrering og blodoppsamling:
En medikament-løsning (1 mg/ml) oppnådd ved oppløsning eller
suspendering av en testforbindelse (10 mg) i 0,5% metylcellulose (MC) ble oralt administrert til rotter (10 ml/kg). Etter 0,5, 1, 2 og 4 timer fra medikament-administrering, ble blodet (0,5 ml) oppsamlet gjennom halsvenen ved anvendelse av en sprøyte som inneholder en 3,13%
(vekt/volum) vandig løsning (50 fal) av trinatriumcitrat-dihydrat (mengde av blod oppsamlet: 0,45 ml). For rotter i en kontrollgruppe ble samme blodoppsamling utført etter at en 0,5% MC-løsning var administrert. Hver blodprøve ble sentrifugert ved 1500 x g i 10 minutter ved 4°C for å separere plasma og plasmaet ble preservert ved -40°C inntil det ble anvendt i den følgende bestemmelse av anti-FXa-aktivitet i plasma.
(B) Bestemmelse av FXa-hemmende aktivitet i plasma:
Ved bestemmelsen av anti-FXa-aktivitet i plasma ble S-2222
anvendt som substrat. Tris-buffer (100 mM Tris, 200 mM kaliumklorid, 0,2% BSA, pH 7,4) (5456^l), human FXa (2,5 U/ml, 44^l) og vann (550fal) ble blandet. Den resulterende human FXa-løsning ble anvendt i den følgende test.
Rotteplasma (5 fal> oppnådd i henhold til fremgangsmåten (A) beskrevet ovenfor ble satt til brønner i en 96-brønn mikroplate og den ovenfor beskrevne humane FXa-løsning (55^1) og en 750 vandig løsning (40^1) av S-2222 ble sekvensielt tilsatt. Umiddelbart deretter ble absorbans ved 405 nm målt ved romtemperatur ved hjelp av et spektrofotometer SPECTRAmax 340 eller 190 (Molecular Devices Co., U.S.A.), for derved å bestemme reaksjonsgraden (AOD/min).
Anti-FXa-aktivitet, dvs. prosent hemning (%) ble beregnet i henhold til den følgende ligning:
(Resultat)
Forbindelsene beskrevet i Eksemplene 1, 2, 4 og 14 viste en sterk FXa-hemmende aktivitet på 62 til 96% i en oral dose på 10 mg/kg.
INDUSTRIELL ANVENDELIGHET
De cykliske diaminderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse viser en sterk hemmende effekt på aktivert blod-koaguleringsfaktor X og er anvendelige som medisiner, midler for forebygging og/eller behandling av trombose eller emboli, midler for forebygging og/eller behandling av trombotisk sykdom og midler for forebygging og/eller behandling av cerebralt infarkt, cerebralt emboli, myokardialt infarkt, angina pectoris, pulmonalt infarkt, pulmonalt emboli, Buerger's sykdom, dypvene-trombose, disseminert intravaskulært koaguleringssyndrom, trombedannelse etter ventil- eller ledd-erstatning, trombedannelse og reokklusjon etter angioplasti, systemisk inflammatorisk respons-syndrom (SIRS), multippel organdysfunksjon-syndrom (MODS), trombedannelse under ekstrakorporeal sirkulasjon eller blodstørkning etter blodtagning.

Claims (23)

1. Forbindelse representert ved den generelle formel (1):
hvor R<1>og R<2>uavhengig av hverandre representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en lineær, forgrenet eller syklisk alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en en lineær, forgrenet eller syklisk alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer; Q<1>representerer en mettet eller umettet, bisyklisk eller trisyklisk fusjonert heterosyklisk gruppe valgt fra gruppen bestående av 5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl, 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl, 5-cyklopropyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl, 5-karboksymetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl, 5-butyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl, 5-(4-pyridyl)-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]-pyridin-2-yl, 5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-c]pyridin-2-yl, 6-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[2,3-c]pyridin-2-yl, 5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo[5,4-c]pyridin-2-yl, 5-metyl-4,6-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-yl, 5,7-dihydro-6-metylpyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl, 5,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[4,5-d]pyridazin-2-yl, 5,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrooksazolo[4,5-d]pyridazin-2-yl, 5-dimetylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]tiazol-2-yl og 6,7-dihydro-4H-pyrano[4,3-d]tiazol-2-yl grupper; Q<2>representerer en enkeltbinding; Q<3>representerer den følgende gruppe:
hvor Q<5>betyr en alkylengruppe med 4 karbonatomer, R3 er et hydrogenatom og R<4>er en N,N-dialkylkarbamoylgruppe med to lineære, forgrenede eller sykliske C1-C6 alkylgrupper; Q<4>representerer en fenyl, 4-klorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-bromfenyl, 4-etynylfenyl, 3-klorfenyl, 3-fluorfenyl, 3-bromfenyl, 3-etynylfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 4-klor-3-fluorfenyl, 4-klor-2-fluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 4-brom-2-fluorfenyl, 2-brom-4-fluorfenyl, 2,4-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,4-dibromfenyl, 4-klor-3-metylfenyl, 4-fluor-3-metylfenyl, 4-brom-3-metylfenyl, 4-klor-2-metylfenyl, 4-fluor-2-metylfenyl, 4-brom-2- metylfenyl, 3,4-diklorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3,4-dibromfenyl, 2-pyridyl, 3- pyridyl, 4-pyridyl, 4-klor-2-pyridyl, 4-fluor-2-pyridyl, 4-brom-2-pyridyl, 4- etynyl-2-pyridyl, 4-klor-3-pyridyl, 4-fluor-3-pyridyl, 4-brom-3-pyridyl, 4- etynyl-3-pyridyl, 5-klor-2-pyridyl, 5-fluor-2-pyridyl, 5-brom-2-pyridyl, 5- etnyl-2-pyridyl, 4-klor-5-fluor-2-pyridyl, 5-klor-4-fluor-2-pyridyl, 5-klor-3-pyridyl, 5-fluor-3-pyridyl, 5-brom-3-pyridyl, 5-etynyl-3-pyridyl, 6-klor-3-pyridazinyl, 6-fluor-3-pyridazinyl, 6-brom-3-pyridazinyl, 6-etynyl-3-pyridazinyl, 4-klor-2-tienyl, 4-fluor-2-tienyl, 4-brom-2-tienyl, 4-etynyl-2-tienyl, 4-klor-2-pyrrolyl, 4-fluor-2-pyrrolyl, 4-brom-2-pyrrolyl, 4-etynyl-2-pyrrolyl, 4-klor-2-furyl, 4-fluor-2-furyl, 4-brom-2-furyl, 4-etynyl-2-furyl, 5-klor-2-tienyl, 5-fluor-2-tienyl, 5-brom-2-tienyl, 5-etynyl-2-tienyl, 5-klor-2-tiazolyl, 5-fluor-2-tiazolyl, 5-brom-2-tiazolyl, 5-etynyl-2-tiazolyl, 5-klor-2-oksazolyl, 5-fluor-2-oksazolyl, 5-brom-2-oksazolyl eller 5-etynyl-2-oksazolyl; T° representerer en karbonyl- eller tiokarbonylgruppe; og T<1>representerer gruppen -C(=0)-C(=0)-N(R)-, gruppen -C(=S)-C(=0)-N(R)-, gruppen -C(=0)-C(=S)-N(R)- eller gruppen -C(=S)-C(=S)-N(R)-, hvor R' betyr et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en lineær, forgrenet eller syklisk alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en lineær, forgrenet eller syklisk alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer, et salt derav, et solvat derav eller et N-oksyd derav.
2. Forbindelse, salt derav, solvat derav eller N-oksyd derav ifølge krav 1, hvor gruppen Q<3>er
hvor Q<5>betyr en alkylengruppe med 4 karbonatomer, R3 er et hydrogenatom og R<4>er en N,N-dimetylkarbamoylgruppe.
3. Forbindelse, saltet derav eller hydratet derav ifølge krav 1 som er N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2-{[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)etandiamid med følgende formel:
4. Forbindelse, saltet derav eller hydratet derav ifølge krav 1 som er N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((1S,2R,4S)-4-[(dimetylamino)karbonyl]-2- {[(5-metyl-4,5,6,7-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)etandiamid p-toluensulfonat:
p-toluensulfonat.
5. Forbindelse ifølge krav 4 som er N<1->(5-klorpyridin-2-yl)-N<2->((IS^R^SH-KdimetylaminoJkarbonyl^KS-metyl^.S.ej-tetrahydrotiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)karbonyl]amino}cykloheksyl)etandiamid p-toluensulfonat monohydrat:
p-toluensulfonat monohydrat.
6. Forbindelsen, saltet derav, solvatet derav eller N-oksydet derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, for forebygging og/eller behandling av trombose eller emboli.
7. Forbindelsen, saltet derav, solvatet derav eller N-oksydet derav ifølge krav 6 for forebygging og/eller behandling av cerebralt infarkt, cerebralt emboli, myokardialt infarkt, angina pectoris, pulmonalt infarkt, pulmonalt emboli, Buerger's sykdom, dypvene-trombose, disseminert intravaskulært koaguleringssyndrom, trombedannelse etter ventil- eller ledd-erstatning, trombedannelse og reokklusjon etter angioplasti, systemisk inflammatorisk respons-syndrom (SIRS), multippel organ-dysfunksjon-syndrom (MODS), trombedannelse under ekstrakorporeal sirkulasjon eller blodstørkning etter blodtagning.
8. Medikament omfattende forbindelsen, saltet derav, solvatet derav eller N-oksidet derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5.
9. Preparat ifølge krav 8, hvor preparatet videre omfatter minst ett framasøytisk akseptabelt additiv valgt fra gruppen bestående av fyllmidler, ekstendere, bindemidler, desintegratorer, oppløsningshjelpemidler/akseleratorer, suspenderingsmidler, emulgeringsmidler, fuktemidler, stabilisatorer og konserveringsmidler.
10. Preparat ifølge krav 9, hvor nevnte preparat er i form av en tablet, granuler, kapsler, pulvere, løsninger, suspensjoner, emulsjoner, oljer, siruper, eliksirer, oinment, gel, krem, losjoner, spray eller plaster.
11. Preparat ifølge krav 9, hvor nevnte preparat er egnet for oral, topisk eller injeksjonsadministrering.
12. Preparat ifølge hvilket som helt av kravene 9 til 11, for anvendelse ved behandling av trombose eller emboli ved administrasjon til et pattedyr med behov derav en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1.
13. Preparat ifølge krav 12, hvor nevnte effektive mengde er i området fra 1 mg til 1000 mg per dag av nevnte minst ene forbindelse i nevnte preparat.
14. Preparat ifølge krav 12, hvor nevnte effektive mengde er i området fra 0,1 mg til 200 mg per kg kropsvekt av nevnte pattedyr per dag av nevnte minst ene forbindelse i nevnte preparat.
15. Preparat ifølge krav 12, hvor administrasjonen av nevnte forbindelse er fra en til fire ganger per dag.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat omfattende å kombinere minst en forbindelse ifølge krav 1 til 5 med en farmasøytisk akseptabel bærer.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, hvor nevnte fremgangsmåte videre omfatter en kombinasjon med minst en forbindelse ifølge krav 1-5 og nevnte farmasøytisk akseptable bærer og minst ett farmasøytisk akkseptabelt additiv valgt fra gruppen bestående av fyllmidler, ekstendere, bindemidler, desintegratorer, oppløsningshjelpemidler/akseleratorer, suspenderingsmidler, emulgeringsmedler, fuktemidler, stabilisatorer og konserveringsmidler.
18. Forbindelsen, saltet derav, solvatet derav eller N-oksydet derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 for bruk som et medikament.
19. Anvendelse av forbindelsen, saltet derav, solvatet derav eller N-oksydet derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 for fremstilling av et middel for forebygging og/eller behandling av trombose eller emboli.
20. Anvendelse ifølge krav 19 for forebygging og/eller behandling av cerebralt infarkt, cerebralt emboli, myokardialt infarkt, angina pectoris, pulmonalt infarkt, pulmonalt emboli, Buerger's sykdom, dypvene-trombose, disseminert intravaskulært koagulerings-syndrom, trombedannelse etter ventil- eller ledd-erstatning, trombedannelse og reokklusjon etter angioplasti, systemisk inflammatorisk respons-syndrom (SIRS), multippel organ-dysfunksjon-syndrom (MODS), trombedannelse under ekstrakorporeal sirkulasjon eller blodstørkning etter blodtagning.
21. Forbindelse representert ved den følgende generelle formel (4):
hvor R<1>, R2 og T<1>har samme betydninger som definert i krav 1, Q<3>representerer den følgende gruppe:
hvor Q<5>, R3 og R4 har samme betydninger som definert i krav 1 og Q<4>har samme betydninger som definert i krav 1, et salt derav, et solvat derav eller et N-oksyd derav.
22. Forbindelse ifølge krav 21 som er N<1->{(1S,2R,4S)-2-amino-4-[(dimetylamino)karbonyl]-cykloheksyl}-N<2->(5-klorpyridin-2-yl)etandiamidhydroklorid:
hydroklorid.
23. tert-butyl-(1 R,2S,5S)-2-({2-[(5-klorpyridin-2-yl)amino]-2-oksoacetyl}amino)-5-[(dimetylamino)karbonyl]cykloheksyl-karbamat:
NO20035634A 2001-06-20 2003-12-17 Diamin-derivater, mellomprodukter ved fremstilling av slike, preparater omfattende slike forbindelser, fremstilling av slike preparater, slike forbindelser for bruk som medikament samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av preparater for forebygging og/eller behandling av sykdom NO332919B1 (no)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001187105 2001-06-20
JP2001243046 2001-08-09
JP2001311808 2001-10-09
JP2001398708 2001-12-28
PCT/JP2002/002683 WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2002-03-20 Derives de diamine
PCT/JP2002/006141 WO2003000680A1 (fr) 2001-06-20 2002-06-20 Derives de diamine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20035634D0 NO20035634D0 (no) 2003-12-17
NO20035634L NO20035634L (no) 2004-02-18
NO332919B1 true NO332919B1 (no) 2013-02-04

Family

ID=27519131

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20035634A NO332919B1 (no) 2001-06-20 2003-12-17 Diamin-derivater, mellomprodukter ved fremstilling av slike, preparater omfattende slike forbindelser, fremstilling av slike preparater, slike forbindelser for bruk som medikament samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av preparater for forebygging og/eller behandling av sykdom
NO2015022C NO2015022I1 (no) 2001-06-20 2015-10-12 Edoksaban eller et salt derav, spesielt edoksabantosilat (ptoluensulfonat monohydrat) - se kravene 3, 4 og 5

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2015022C NO2015022I1 (no) 2001-06-20 2015-10-12 Edoksaban eller et salt derav, spesielt edoksabantosilat (ptoluensulfonat monohydrat) - se kravene 3, 4 og 5

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20050245565A1 (no)
EP (1) EP1405852B9 (no)
JP (2) JP4128138B2 (no)
KR (1) KR100863113B1 (no)
CN (1) CN1826333B (no)
AU (1) AU2002346300C1 (no)
BR (1) BRPI0210541B8 (no)
CA (1) CA2451605C (no)
DK (1) DK1405852T3 (no)
ES (1) ES2389027T3 (no)
IL (2) IL159438A0 (no)
LU (1) LU92835I2 (no)
MX (1) MXPA03011951A (no)
NO (2) NO332919B1 (no)
PL (2) PL220739B1 (no)
RU (1) RU2319699C2 (no)
WO (1) WO2003000680A1 (no)
ZA (1) ZA200400926B (no)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6906063B2 (en) * 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
WO2003000657A1 (fr) * 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
CN100545160C (zh) * 2001-08-09 2009-09-30 第一制药株式会社 二胺衍生物
JP4109288B2 (ja) * 2002-12-25 2008-07-02 第一三共株式会社 ジアミン誘導体
US7205318B2 (en) * 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7749999B2 (en) 2003-09-11 2010-07-06 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Alpha-ketoamides and derivatives thereof
EP1670739A4 (en) * 2003-10-08 2007-08-08 Bristol Myers Squibb Co CYCLIC DIAMINES AND DERIVATIVES AS FACTOR XA INHIBITORS
EP1683800A4 (en) * 2003-11-12 2010-08-25 Daiichi Sankyo Co Ltd PROCESS FOR PRODUCING THIAZOLE DERIVATIVE
CN101418004A (zh) * 2003-11-12 2009-04-29 第一三共株式会社 噻唑衍生物的制备方法
JP4564792B2 (ja) * 2004-07-12 2010-10-20 第一三共株式会社 血栓・塞栓の治療剤
JP5557410B2 (ja) * 2004-07-13 2014-07-23 第一三共株式会社 経口投与による血栓・塞栓の予防治療剤
KR101361441B1 (ko) * 2005-09-16 2014-02-10 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 광학활성인 디아민 유도체 및 그의 제조방법
WO2008026563A1 (fr) 2006-08-30 2008-03-06 Shionogi & Co., Ltd. Dérivé d'hydrazine amide
HUE035990T2 (en) 2007-03-29 2018-05-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Pharmaceutical preparation
EP2190293A4 (en) * 2007-09-28 2011-11-09 Absolute Science Inc COMPOUNDS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF DISEASES MEDIATED BY ZINC MATRIX METALLOPROTEASE
EP2626361B1 (en) 2008-04-24 2014-10-15 F2G Limited Pyrrole antifungal agents
CA2746570A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for producing optically active carboxylic acid
BRPI0923109A8 (pt) * 2008-12-17 2016-06-07 Daiichi Sankyo Co Ltd método para a produção de derivados de diamina
EP2374456B1 (en) 2008-12-19 2016-08-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Edoxaban dosage regime
EP2383272A4 (en) 2009-01-13 2012-07-25 Daiichi Sankyo Co Ltd ACTIVE BLOOD CREATION FACTOR HEMMER
CN102348688B (zh) 2009-03-10 2014-07-09 第一三共株式会社 用于制备二胺衍生物的方法
CN102348680B (zh) 2009-03-13 2014-11-05 第一三共株式会社 用于制备光学活性二胺衍生物的方法
EP2444087B1 (en) 2009-06-18 2016-09-07 Daiichi Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition having improved solubility
WO2011102504A1 (ja) 2010-02-22 2011-08-25 第一三共株式会社 経口用徐放性固形製剤
EP2540317A4 (en) 2010-02-22 2014-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd SOLID PREPARATION WITH DELAYED RELEASE FOR ORAL ADMINISTRATION
JP5714562B2 (ja) 2010-02-22 2015-05-07 第一三共株式会社 経口用徐放性固形製剤
HUE031059T2 (en) 2010-03-19 2017-06-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Procedure for improving anticoagulant administration
CA2793413C (en) * 2010-03-19 2015-11-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Crystal form of edoxaban tosylate monohydrate and method of producing same
WO2011149110A1 (en) * 2010-05-28 2011-12-01 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel composition for the prevention and/or treatment of thromboembolism
EP2589590B1 (en) 2010-07-02 2016-12-28 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for preparation of optically active diamine derivative salt
CA2807459C (en) 2010-08-04 2015-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for preparing a compound by a novel sandmeyer-like reaction using a nitroxide radical compound as a reaction catalyst
CA2824885A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Binding proteins to inhibitors of coagulation factors
ES2648164T3 (es) 2011-07-08 2017-12-28 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de control de calidad de productos
KR101940840B1 (ko) 2011-08-10 2019-01-21 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 디아민 유도체 함유 의약 조성물
CN103333091A (zh) * 2011-12-08 2013-10-02 成都苑东药业有限公司 一种抗凝血的二胺衍生物
CN102516249A (zh) * 2011-12-08 2012-06-27 成都苑东药业有限公司 一种抗凝血的二胺衍生物
US20130158069A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Preventive and/or therapeutic agent for thromboembolism in thromboembolism patient with severe renal impairment
KR102127625B1 (ko) 2012-09-03 2020-06-29 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 하이드로모르폰염산염 함유의 경구용 서방성 의약 조성물
TWI602803B (zh) 2013-03-29 2017-10-21 第一三共股份有限公司 光學活性二胺衍生物之製造方法
KR20150138214A (ko) 2013-03-29 2015-12-09 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 (1s,4s,5s)-4-브로모-6-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-7-온의 제조 방법
WO2015125710A1 (ja) 2014-02-18 2015-08-27 第一三共株式会社 活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害薬の製造方法
EP3221308B1 (en) 2014-11-21 2018-09-19 F2G Limited Antifungal agents
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
WO2018011823A1 (en) * 2016-07-13 2018-01-18 Mylan Laboratories Limited Salt of amine-protected (1s,2r,4s)-1,2-amino-n,n-dimethylcyclohexane-4-carboxamide
KR20180022125A (ko) * 2016-08-23 2018-03-06 동화약품주식회사 디아민 유도체의 산부가염 및 이의 제조 방법
EP3318568A1 (en) 2016-11-04 2018-05-09 Esteve Química, S.A. Preparation process of edoxaban tosylate monohydrate
ES2722854B2 (es) 2018-02-14 2019-12-20 Moehs Iberica Sl Procedimiento para preparar n-((1r,2s,5s)-2-((2-((5-cloropiridin-2-il)amino)-2-oxoacetil)amino)-5-(dimetilcarbamoil) ciclohexil)carbamato de terc-butilo
KR102087080B1 (ko) * 2018-06-08 2020-03-10 주식회사 가피바이오 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법 및 에독사반의 제조 방법
KR102600044B1 (ko) * 2018-08-01 2023-11-08 제이더블유중외제약 주식회사 에독사반 신규 염
CN111138357B (zh) * 2018-11-06 2022-11-04 天津药物研究院有限公司 2-氧代-1，2-二氢喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109836360B (zh) * 2019-03-19 2021-08-13 南京恩泰医药科技有限公司 一种甲苯磺酸依度沙班中间体的制备方法及中间体化合物
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
EP3744320A1 (en) 2019-05-29 2020-12-02 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising edoxaban
KR102480897B1 (ko) 2019-09-09 2022-12-23 주식회사 종근당 디아민 유도체의 제조방법
KR20210050472A (ko) 2019-10-28 2021-05-07 연성정밀화학(주) 에독사반염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR102333564B1 (ko) 2019-11-28 2021-12-01 동방에프티엘(주) 광학 활성 다이아민 유도체 및 티아졸 유도체의 생산을 위한 새로운 합성경로
KR102090912B1 (ko) * 2019-12-18 2020-03-18 유니셀랩 주식회사 신규한 결정형 형태의 에독사반 및 이의 제조방법
EP3838267A1 (en) 2019-12-19 2021-06-23 Biohorm, S.L. Edoxaban tablets
KR102513519B1 (ko) 2020-06-08 2023-03-23 주식회사 파마코스텍 신규한 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물의 제조방법
CN111606827B (zh) * 2020-06-23 2022-10-25 内蒙古京东药业有限公司 一种制备依度沙班手性胺中间体的方法
KR20220014858A (ko) 2020-07-29 2022-02-07 주식회사 종근당 디아민 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법
KR102577696B1 (ko) 2020-11-16 2023-09-14 주식회사 보령 에독사반 토실산염 또는 그 수화물의 제조방법
WO2022129535A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Krka, D.D., Novo Mesto Edoxaban formulation containing no sugar alcohols
KR20220087933A (ko) 2020-12-18 2022-06-27 엠에프씨 주식회사 디아민 유도체의 제조방법
KR102518204B1 (ko) 2022-02-18 2023-04-05 주식회사 엔비피헬스케어 신규한 에독사반 프로필렌글리콜 용매화물
KR20230158354A (ko) 2022-05-11 2023-11-20 엠에프씨 주식회사 에독사반 중간체의 신규 제조방법 및 이를 이용한 에독사반 제조방법
WO2024009206A1 (en) * 2022-07-04 2024-01-11 Ami Lifesciences Private Limited A process for the preparation of edoxaban and its intermediates
CN115594613B (zh) * 2022-10-31 2024-04-19 上海柏狮生物科技有限公司 依度沙班中间体及其制备方法
WO2024121413A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Synthon B.V. Formulation comprising edoxaban and preparation thereof
WO2024185438A1 (ja) * 2023-03-09 2024-09-12 株式会社カネカ アジド化合物、アミン化合物、及びエドキサバンの製造方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63500796A (ja) * 1985-06-07 1988-03-24 ジ・アップジョン・カンパニ− アミノシクロアルキルアミドの抗不整脈剤用途
WO1992004017A1 (en) * 1990-09-10 1992-03-19 The Upjohn Company Cis-n-(2-aminocyclohexyl)benzamide and their enantiomers as anticonvulsants
IL100576A (en) 1991-01-18 1995-11-27 Eli Lilley And Company Cephalosporin antibiotics
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
AU6252794A (en) * 1993-03-03 1994-09-26 Eli Lilly And Company Balanoids
KR970001164B1 (ko) 1993-06-09 1997-01-29 한국과학기술연구원 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법
TW270114B (no) 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
WO1995032965A1 (fr) 1994-06-01 1995-12-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Derive de l'oxadiazole et composition medicinale a base de ce dernier
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US5726126A (en) 1995-06-02 1998-03-10 American Cyanamid Company 1-(3-heterocyclyphenyl)-S-triazine-2,6,6-oxo or thiotrione herbicidal agents
DE19536783A1 (de) * 1995-09-21 1997-03-27 Diagnostikforschung Inst Bifunktionelle Nicotinamid-Chelatbildner vom Typ N¶2¶S¶2¶ für radioaktive Isotope
US6274715B1 (en) 1995-11-08 2001-08-14 Abbott Laboratories Tricyclic erythromycin derivatives
IT1291823B1 (it) * 1997-04-08 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche
US6207679B1 (en) * 1997-06-19 2001-03-27 Sepracor, Inc. Antimicrobial agents uses and compositions related thereto
KR20010015639A (ko) * 1997-09-30 2001-02-26 스즈키 다다시 술포닐 유도체
US6130349A (en) * 1997-12-19 2000-10-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Catalytic compositions and methods for asymmetric allylic alkylation
DE19814801A1 (de) * 1998-04-02 1999-10-07 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 1,3,4-trisubstituierten 1,2,4-Triazoliumsalzen
BR9909597A (pt) * 1998-04-21 2001-10-02 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de câncer e doenças proliferativas
EP1104754A1 (en) * 1998-08-11 2001-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
AU2241400A (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel thiazolobenzoimidazole derivative
GB9909592D0 (en) * 1999-04-26 1999-06-23 Chirotech Technology Ltd Process for the preparation of calanolide precursors
IL146952A0 (en) * 1999-06-15 2002-08-14 Rhodia Chimie Sa Sulphonylamides and carboxamides and their use in asymmmetical catalysis
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6132884A (en) * 2000-01-14 2000-10-17 Ticona Llc Process for producing amorphous anisotrophic melt-forming polymers having a high degree of stretchability and polymers produced by same
TWI290136B (en) * 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
WO2003000657A1 (fr) * 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
CN100545160C (zh) * 2001-08-09 2009-09-30 第一制药株式会社 二胺衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008143905A (ja) 2008-06-26
CA2451605A1 (en) 2003-01-03
JP4128138B2 (ja) 2008-07-30
JP4944759B2 (ja) 2012-06-06
CN1826333B (zh) 2012-12-26
WO2003000680A1 (fr) 2003-01-03
NO2015022I1 (no) 2015-10-19
PL398653A1 (pl) 2012-07-16
EP1405852B9 (en) 2013-03-27
PL214669B1 (pl) 2013-08-30
BR0210541A (pt) 2004-06-22
EP1405852A1 (en) 2004-04-07
ZA200400926B (en) 2005-02-04
IL159438A (en) 2011-09-27
AU2002346300B2 (en) 2007-11-01
NO20035634L (no) 2004-02-18
IL159438A0 (en) 2004-06-01
NO20035634D0 (no) 2003-12-17
PL367532A1 (en) 2005-02-21
PL220739B1 (pl) 2015-12-31
NO2015022I2 (no) 2015-10-12
RU2319699C2 (ru) 2008-03-20
RU2004101279A (ru) 2005-06-10
KR20040029322A (ko) 2004-04-06
AU2002346300C1 (en) 2014-03-06
KR100863113B1 (ko) 2008-10-13
BRPI0210541B8 (pt) 2021-05-25
JPWO2003000680A1 (ja) 2004-10-07
ES2389027T3 (es) 2012-10-22
EP1405852B1 (en) 2012-08-01
BRPI0210541B1 (pt) 2018-12-04
US20050245565A1 (en) 2005-11-03
DK1405852T3 (da) 2012-08-27
LU92835I2 (fr) 2015-11-23
EP1405852A4 (en) 2006-07-26
CA2451605C (en) 2010-08-10
MXPA03011951A (es) 2004-03-26
CN1826333A (zh) 2006-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1405852B1 (en) Diamine derivatives
AU2002328596B2 (en) Diamine derivatives
US7342014B2 (en) Diamine derivatives
EP1577301B1 (en) Antithrombotic diaminocyclohexane derivatives
JP2003183286A (ja) ジアミン誘導体
JP4630267B2 (ja) ジアミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: EDOKSABAN, ET SALT DERAV, ET SOLVAT DERAV ELLER ET N-OKSID DERAV, SPESIELT EDOKSABANTOSILAT; EU/1/15/993/001-028

Spc suppl protection certif: 2015022

Filing date: 20151012

MK1K Patent expired