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KR102087080B1 - 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법 및 에독사반의 제조 방법 - Google Patents

에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법 및 에독사반의 제조 방법 Download PDF

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KR102087080B1
KR102087080B1 KR1020180065951A KR20180065951A KR102087080B1 KR 102087080 B1 KR102087080 B1 KR 102087080B1 KR 1020180065951 A KR1020180065951 A KR 1020180065951A KR 20180065951 A KR20180065951 A KR 20180065951A KR 102087080 B1 KR102087080 B1 KR 102087080B1
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edoxaban
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정헌석
니라사 자야프라카시
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주식회사 가피바이오
동방에프티엘(주)
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Abstract

에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법 및 에독사반의 제조 방법에 관한 것으로, EDCI와 HOBt를 반응 시약으로 사용하지 않으면서, 높은 수율과 순도로 에독사반의 제조용 중간체 및 에독사반을 얻을 수 있는 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법 및 에독사반의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법 및 에독사반의 제조 방법{THE FABRICATION METHOD OF INTERMEDIATE FOR FABRICATING EDOXABANE AND THE FABRICATION METHOD OF EDOXABANE}
본 발명은 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법 및 에독사반의 제조 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 높은 수율과 순도로 에독사반의 제조용 중간체 및 에독사반을 얻을 수 있는 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법 및 에독사반의 제조 방법에 관한 것이다.
에독사반의 p-toluene sulfonic acid 염 또는 수화물은 FXa 억제제로, 항응고 인자로 작용한다. 이에 따라 혈전증, 색전질환의 예방 혹은 치료제로 유용하게 사용된다.
하기 매커니즘 1은 에독사반의 일반적인 합성 방법을 나타낸 것으로, 먼저, 화합물 2로 표시되는 출발물질 tert-butyl ((1R, 2S, 5S)-2-amino-5-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)carbamate oxalate와 화합물 3으로 표시되는 2-((5-chloropyridine-2-yl)2-oxacetic acid를 커플링(coupling) 하여 중간체인 tert-butyl ((1R, 2S, 5S)-2-(2-((5-chloropyridin-2-yl)amino)-2- oxoacetamido)-5-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)carbamate을 합성한다. 화합물 5로 표시되는 중간체를 산으로 boc-deprotection을 하여 얻은 화합물 8로 표시되는 N1-((1S, 2R, 4S)-2-amino-4-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)-N2-(5-chloropyridin-2-yl)oxalamide를 얻은 후, 화합물 10으로 표시되는 thioazole-2-carboxylic acid hydrochloride과 커플링하여, 화합물 1로 표시되는 에독사반을 제조한다. 커플링의 반응 시약으로는 일반적으로 HOBt(Hydroxybenzotriazole), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDCI)를 사용한다.
[매커니즘 1]
Figure 112018056276212-pat00001
매커니즘 2를 참조하면, 특허 문헌 1에는 두 번의 커플링과 한 번의 boc-deprotection으로 에독사반을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이때, 커플링 반응에서 사용되는 시약은 EDCI와 HOBt로서, 먼저 화합물 2(tert-butyl ((1R, 2S, 5S)-2-amino-5-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)carbamate oxalate)와 화합물 3a(2-((5-chloropyridine-2-yl)2-oxacetic acid)의 커플링 반응으로, 화합물 5(tert-butyl ((1R, 2S, 5S)-2-(2-((5-chloropyridin-2-yl)amino)-2-oxoacetamido)-5-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)carbamate)을 합성하고, 이를 산(H+) 조건 하에서 boc-deprotection하여 N1-((1S, 2R, 4S)-2-amino-4-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)-N2-(5-chloropyridin-2-yl)oxalamide을 얻는다. 화합물 8은 화합물 9a(lithium 5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo[5, 4-c]pyridine-2-carboxylate) 또는 화합물 9(N1-((1S, 2R, 4S)-2-amino-4-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)-N2-(5-chloropyridin-2-yl)oxalamide)와 커플링 반응하여 에독사반을 제조한다.
[매커니즘 2]
Figure 112018056276212-pat00002
하지만 커플링 반응 시약인 EDCI와 HOBt는 유사 유기 합성시 빈번히 사용되고 있지만, HOBt 같은 경우 폭발성을 갖고 있기 때문에 사용할 시 유의해야한다. 또한 반응성이 낮아, 고온에서 장시간 반응시켜야 하여 에독사반의 제조용 중간체 및 에독사반의 수율이 80 내지 85 %에 불과하고, 순도가 낮은 문제점이 있다. 또한, 가격이 높아, 에독사반의 제조용 중간체 및 에독사반의 대량 생산에 적합하지 않다.
본 발명은 99.9 % 이상의 순도를 갖고, 90 내지 95 %의 수율을 가질 수 있는 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법 및 에독사반의 제조 방법을 제공하고자 한다.
특허 문헌 1: 국제 공개 특허 제 WO2010-104078호 특허 문헌 2: 국제 공개 특허 제 WO2003-000680호 특허 문헌 3: 국제 공개 특허 제 WO2010-104078호 특허 문헌 4: 국제 공개 특허 제 WO2010-104078호 특허 문헌 5: 국제 공개 특허 제 WO2015-125710호
본 발명의 목적은 높은 수율과 순도로 에독사반의 제조용 중간체를 얻을 수 있어, 중간체를 대량 생산하기에 적합한 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 높은 수율과 순도로 에독사반을 얻을 수 있어, 에독사반을 대량 생산하기에 적합한 에독사반의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 2 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 3을 준비하는 단계, 및 아민(Amine) 화합물 및 용매 존재 하에, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 4를 제공하여, 상기 화합물 2 및 상기 화합물 3을 커플링 반응시켜 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계를 포함한다. 상기 에독사반은 하기 화학식 1로 표시되고, 상기 에독사반의 제조용 중간체는 하기 화학식 5로 표시된다.
[화학식 1]
Figure 112018056276212-pat00003
[화학식 2]
Figure 112018056276212-pat00004
[화학식 3]
Figure 112018056276212-pat00005
[화학식 4]
Figure 112018056276212-pat00006
[화학식 5]
Figure 112018056276212-pat00007
상기 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계에서, 상기 화합물 2: 상기 화합물 4의 분자 비율은 1: 1 내지 1.5인 것일 수 있다.
상기 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계에서, 상기 아민 화합물은 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 포함하는 trialkyl amine, diisopropylethylamine, 1-methylpyridien, 1-methylpyperidine, 4-methylmorpholine, 4-(N, N-dimethylamino)pyridine, pyridine, lutidine, 및 collidine 중 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있다.
상기 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계에서, 상기 화합물 2: 상기 아민 화합물의 분자 비율은 1: 2 내지 3인 것일 수 있다.
상기 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계에서, 상기 용매는 dichloromethane, chloroform, 및 tetrahydrofuran 중 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법은 화학식 6으로 표시되는 화합물 6에 Oxalyl chloride를 제공하여, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물 7을 제조하는 단계, 및 아민 화합물 및 용매 존재 하에, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 2을 제공하여, 상기 화합물 7 및 상기 화합물 2를 반응시켜 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계를 포함한다. 상기 에독사반은 상기 화학식 1로 표시되고, 상기 에독사반의 제조용 중간체는 상기 화학식 5로 표시된다.
[화학식 6]
Figure 112018056276212-pat00008
[화학식 7]
Figure 112018056276212-pat00009
상기 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계에서, 상기 아민 화합물은 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 포함하는 trialkyl amine, diisopropylethylamine, 1-methylpyridien, 1-methylpyperidine, 4-methylmorpholine, 4-(N, N-dimethylamino)pyridine, pyridine, lutidine, 및 collidine 중 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있다.
상기 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계에서, 상기 화합물 2: 상기 아민 화합물의 분자 비율은 1: 2 내지 3인 것일 수 있다.
상기 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계에서, 상기 용매는 dichloromethane, chloroform, 및 tetrahydrofuran 중 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조 방법은 상기 화학식 5로 표시되는 에독사반 제조용 중간체를 Boc-Deprotection하여 하기 화학식 8로 표시되는 화합물 8를 제조하는 단계, 및 아민 화합물 및 용매 존재 하에, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 4, 및 하기 화학식 9로 표시되는 화합물 9를 제공하여, 상기 화합물 8 및 상기 화합물 9를 커플링 반응시켜 에독사반을 제조하는 단계를 포함한다. 상기 에독사반은 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 8]
Figure 112018056276212-pat00010
[화학식 9]
Figure 112018056276212-pat00011
상기 에독사반을 제조하는 단계에서, 상기 화합물 8: 상기 화합물 4의 분자 비율은 1: 1 내지 1.5인 것일 수 있다.
상기 에독사반을 제조하는 단계에서, 상기 아민 화합물은 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 포함하는 trialkyl amine, diisopropylethylamine, 1-methylpyridien, 1-methylpyperidine, 4-methylmorpholine, pyridine, 및 lutidine 중 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있다.
상기 에독사반을 제조하는 단계에서, 상기 화합물 8: 상기 아민 화합물의 분자 비율은 1: 2 내지 3인 것일 수 있다.
상기 에독사반을 제조하는 단계에서, 상기 용매는 N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, 및 tetrahydrofuran 중 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조 방법은 상기 화학식 5로 표시되는 에독사반 제조용 중간체를 Boc-Deprotection하여 상기 화학식 8로 표시되는 화합물 8를 제조하는 단계, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물 9에 thionyl chloride를 제공하여, 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물 10을 제조하는 단계, 및 아민 화합물 및 용매 존재 하에, 상기 화합물 8 및 상기 화합물 10을 반응시켜 에독사반을 제조하는 단계를 포함한다. 상기 에독사반은 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 10]
Figure 112018056276212-pat00012
상기 에독사반을 제조하는 단계에서, 상기 아민 화합물은 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 포함하는 trialkyl amine, diisopropylethylamine, 1-methylpyridien, 1-methylpyperidine, 4-methylmorpholine, pyridine, 및 lutidine 중 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있다.
상기 에독사반을 제조하는 단계에서, 상기 화합물 8: 상기 아민 화합물의 분자 비율은 1: 2 내지 3인 것일 수 있다.
상기 에독사반을 제조하는 단계에서, 상기 용매는 N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, 및 tetrahydrofuran 중 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법에 의하면, 높은 수율과 순도로 에독사반의 제조용 중간체를 대량 생산할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조 방법에 의하면. 높은 수율과 순도로 에독사반을 대량 생산할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조 방법을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조 방법을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
이상의 본 발명의 목적들, 다른 목적들, 특징들 및 이점들은 첨부된 도면과 관련된 이하의 바람직한 실시예들을 통해서 쉽게 이해될 것이다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 실시예들은 개시된 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 통상의 기술자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다.
각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다. 첨부된 도면에 있어서, 구조물들의 치수는 본 발명의 명확성을 위하여 실제보다 확대하여 도시한 것이다. 제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 2 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 3을 준비하는 단계(S110), 및 아민(Amine) 화합물 및 용매 존재 하에, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 4를 제공하여, 화합물 2 및 화합물 3을 커플링 반응시켜 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계(S210)를 포함한다. 에독사반은 하기 화학식 1로 표시되고, 에독사반의 제조용 중간체는 하기 화학식 5로 표시된다.
[화학식 1]
Figure 112018056276212-pat00013
[화학식 2]
Figure 112018056276212-pat00014
[화학식 3]
Figure 112018056276212-pat00015
[화학식 4]
Figure 112018056276212-pat00016
[화학식 5]
Figure 112018056276212-pat00017
하기 매커니즘 3은 도 1의 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법을 개략적으로 나타낸 매커니즘을 나타낸 것이다.
[매커니즘 3]
Figure 112018056276212-pat00018
도 1 및 매커니즘 3를 참조하면, 화합물 2 (Tert-butyl ((1R, 2S, 5S)-2-amino-5-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)carbamate oxalate) 및 화합물 3(2-((5-chloropyridine-2-yl)2-oxacetic acid)을 준비한다(S110).
아민 화합물 및 용매 존재 하에, 화합물 4(Carbonyldiimidazole: CDI)를 제공하여, 화합물 2 및 화합물 3을 커플링 반응시켜 에독사반의 제조용 중간체(tert-butyl ((1R, 2S, 5S)-2-(2-((5-chloropyridin-2-yl)amino)-2-oxoacetamido)-5-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)carbamate)를 제조한다(S210). 아민 화합물은 염기로 작용한다.
에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계(S210)에서, 화합물 2: 화합물 4의 분자 비율은 1: 1 내지 1.5인 것일 수 있다. 상기 범위 미만이면, 화합물 4가 적어 커플링 반응이 충분히 일어나지 못할 수 있고, 상기 범위 초과이면, 화합물 4의 양 대비하여, 반응 수율이 떨어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 2: 화합물 4의 분자 비율은 1: 1 내지 1.1인 것일 수 있다.
에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계(S210)에서, 아민 화합물은 예를 들어, 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 포함하는 trialkyl amine, diisopropylethylamine, 1-methylpyridien, 1-methylpyperidine, 4-methylmorpholine, 4-(N, N-dimethylamino)pyridine, pyridine, lutidine, 및 collidine 중 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있다. 아민 화합물은 화합물 내에 아민을 포함하는 화합물을 의미하는 것일 수 있다.
에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계(S210)에서, 화합물 2: 아민 화합물의 분자 비율은 1: 2 내지 3인 것일 수 있다. 상기 범위 미만이면, 중간체의 수율이 떨어질 수 있고, 상기 범위 초과이면, 아민 화합물의 양 대비 반응 수율이 떨어질 수 있다.
에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계(S210)에서, 용매는 예를 들어, dichloromethane, chloroform, 및 tetrahydrofuran 중 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
도 2를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법은 화학식 6으로 표시되는 화합물 6에 Oxalyl chloride를 제공하여, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물 7을 제조하는 단계(S120), 및 아민 화합물 및 용매 존재 하에, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 2을 제공하여, 화합물 7 및 화합물 2을 반응시켜 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계(S220)를 포함한다. 에독사반은 화학식 1로 표시되고, 에독사반의 제조용 중간체는 화학식 5로 표시된다.
[화학식 6]
Figure 112018056276212-pat00019
[화학식 7]
Figure 112018056276212-pat00020
하기 매커니즘 4은 도 2의 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법을 개략적으로 나타낸 매커니즘을 나타낸 것이다.
[매커니즘 4]
Figure 112018056276212-pat00021
도 2 및 매커니즘 4를 참조하면, 화합물 6에 Oxalyl chloride를 제공하여, 화합물 7(2-((5-chloropyridin-2-yl)amino)-2-oxoacetyl chloride)을 제조한다(S120). 화합물 7은 이탈 반응에 유리한 acyl chloride기를 포함한다.
아민 화합물 및 용매 존재 하에, 화합물 2을 제공하여, 화합물 7 및 화합물 2를 반응시켜 에독사반의 제조용 중간체를 제조한다(S220). 아민 화합물은 염기로 작용한다.
에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계(S220)에서, 아민 화합물은 예를 들어, 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 포함하는 trialkyl amine, diisopropylethylamine, 1-methylpyridien, 1-methylpyperidine, 4-methylmorpholine, 4-(N, N-dimethylamino)pyridine, pyridine, lutidine, 및 collidine 중 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있다. 아민 화합물은 화합물 내에 아민을 포함하는 화합물을 의미하는 것일 수 있다.
에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계(S220)에서, 화합물 2: 아민 화합물의 분자 비율은 1: 2 내지 3인 것일 수 있다. 상기 범위 미만이면, 중간체의 수율이 떨어질 수 있고, 상기 범위 초과이면, 아민 화합물의 양 대비 반응 수율이 떨어질 수 있다.
에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계(S220)에서, 용매는 예를 들어, dichloromethane, chloroform, 및 tetrahydrofuran 중 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법은 EDCI와 HOBt를 반응 시약으로 사용하지 않으면서, 높은 수율과 순도로 에독사반의 제조용 중간체를 대량 생산할 수 있다.
이하에서는 본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조 방법에 대하여 설명한다. 이하에서는 앞서 설명한 본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법과의 차이점을 위주로 구체적으로 설명하고, 설명되지 않은 부분은 앞서 설명한 본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법에 따른다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조 방법을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
도 3을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조 방법은 화학식 5로 표시되는 에독사반 제조용 중간체를 Boc-Deprotection하여 하기 화학식 8로 표시되는 화합물 8를 제조하는 단계(S130), 및 아민 화합물 및 용매 존재 하에, 화학식 4로 표시되는 화합물 4, 및 하기 화학식 9로 표시되는 화합물 9를 제공하여, 화합물 8 및 화합물 9를 커플링 반응시켜 에독사반을 제조하는 단계(S230)를 포함한다. 에독사반은 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 8]
Figure 112018056276212-pat00022
[화학식 9]
Figure 112018056276212-pat00023
하기 매커니즘 5는 도 3의 에독사반의 제조 방법을 개략적으로 나타낸 매커니즘을 나타낸 것이다.
[매커니즘 5]
Figure 112018056276212-pat00024
도 3 및 매커니즘 5를 참조하면, 화학식 5로 표시되는 에독사반 제조용 중간체를 Boc-Deprotection하여 화합물 8(N1-((1S, 2R, 4S)-2-amino-4-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)-N2-(5-chloropyridin-2-yl)oxalamide)를 제조한다(S130). 화합물 8을 제조하는 단계(S130)는 산 조건에서 수행되는 것일 수 있다. Boc는 tert-butoxycarbonyl 기를 의미하는 것일 수 있다. Boc-Deprotection는 화합물에서 tert-butoxycarbonyl 기를 이탈시키는 것을 의미하는 것일 수 있다.
아민 화합물 및 용매 존재 하에, 화합물 4(CDI), 및 화합물 9(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo[5, 4-c]pyridine-2-carboxylic acid)를 제공하여, 화합물 8 및 화합물 9를 커플링 반응시켜 에독사반을 제조한다(S230). 아민 화합물은 염기로 작용한다.
에독사반을 제조하는 단계(S230)에서, 화합물 8: 화합물 4의 분자 비율은 1: 1 내지 1.5인 것일 수 있다. 상기 범위 미만이면, 화합물 4가 적어 커플링 반응이 충분히 일어나지 못할 수 있고, 상기 범위 초과이면, 화합물 4의 양 대비하여, 반응 수율이 떨어질 수 있다. 예를 들어, 화합물 8: 화합물 4의 분자 비율은 1: 1 내지 1.1인 것일 수 있다.
에독사반을 제조하는 단계(S230)에서, 아민 화합물은 예를 들어, 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 포함하는 trialkyl amine, diisopropylethylamine, 1-methylpyrrolidine, 1-methylpyperidine, 4-methylmorpholine, pyridine, 및 lutidine 중 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있다.
에독사반을 제조하는 단계(S230)에서, 화합물 8: 아민 화합물의 분자 비율은 1: 2 내지 3인 것일 수 있다. 상기 범위 미만이면, 에독사반의 수율이 떨어질 수 있고, 상기 범위 초과이면, 아민 화합물의 양 대비 반응 수율이 떨어질 수 있다.
에독사반을 제조하는 단계(S230)에서, 용매는 예를 들어, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, 및 tetrahydrofuran 중 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조 방법은 에독사반을 용매로 재결정하여 정제하는 단계를 더 포함한다. 용매는 예를 들어, alcohol, halogenated hydrocarbon, aliphatic hydrocarbon, nitrile, 및 ether 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. Alcohol은 예를 들어, methanol, ethanol, 또는 isopropyl alcohol인 것일 수 있다. Halogenated hydrocarbon는 예를 들어, dichloromethane인 것일 수 있다. Aliphatic hydrocarbon는 예를 들어, hexane인 것일 수 있다. Nitrile는 예를 들어, acetonitrile인 것일 수 있다. Ether는 예를 들어, tetrahydrofuran인 것일 수 있다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조 방법을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
도 4를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조 방법은 화학식 5로 표시되는 에독사반 제조용 중간체를 Boc-Deprotection하여 화학식 8로 표시되는 화합물 8를 제조하는 단계(S140), 화학식 9로 표시되는 화합물 9에 thionyl chloride를 제공하여, 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물 10을 제조하는 단계(S240), 및 아민 화합물 및 용매 존재 하에, 화합물 8 및 화합물 10을 반응시켜 에독사반을 제조하는 단계(S340)를 포함한다. 에독사반은 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 10]
Figure 112018056276212-pat00025
하기 매커니즘 6은 도 4의 에독사반의 제조 방법을 개략적으로 나타낸 매커니즘을 나타낸 것이다.
[매커니즘 6]
Figure 112018056276212-pat00026
도 4 및 매커니즘 6을 참조하면, 화학식 5로 표시되는 에독사반 제조용 중간체를 Boc-Deprotection하여 화합물 8(N1-((1S, 2R, 4S)-2-amino-4-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)-N2-(5-chloropyridin-2-yl)oxalamide)를 제조한다(S140). 화합물 8을 제조하는 단계(S140)는 산 조건에서 수행되는 것일 수 있다.
화합물 9에 thionyl chloride를 제공하여, 화합물 10(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo[5, 4-c]pyridine-2-carbonyl chloride)을 제조한다(S240). 화합물 10은 이탈 반응에 유리한 acyl chloride기를 포함한다. 화합물 10을 제조하는 단계(S240)는 산 조건에서 수행되는 것일 수 있다.
아민 화합물 및 용매 존재 하에, 화합물 8 및 화합물 10을 반응시켜 에독사반을 제조한다(S340). 아민 화합물은 염기로 작용한다.
에독사반을 제조하는 단계(S340)에서, 아민 화합물은 예를 들어, 탄소수 1 내지 4의 알킬기를 포함하는 trialkyl amine, diisopropylethylamine, 1-methylpyrrolidine, 1-methylpyperidine, 4-methylmorpholine, pyridine, 및 lutidine 중 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있다.
에독사반을 제조하는 단계(S340)에서, 화합물 8: 아민 화합물의 분자 비율은 1: 2 내지 3인 것일 수 있다. 상기 범위 미만이면, 에독사반의 수율이 떨어질 수 있고, 상기 범위 초과이면, 아민 화합물의 양 대비 반응 수율이 떨어질 수 있다.
에독사반을 제조하는 단계(S340)에서, 용매는 예를 들어, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, 및 tetrahydrofuran 중 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조 방법은 에독사반을 용매로 재결정하여 정제하는 단계를 더 포함한다. 용매는 예를 들어, alcohol, halogenated hydrocarbon, aliphatic hydrocarbon, nitrile, 및 ether 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. Alcohol은 예를 들어, methanol, ethanol, 또는 isopropyl alcohol인 것일 수 있다. Halogenated hydrocarbon는 예를 들어, dichloromethane인 것일 수 있다. Aliphatic hydrocarbon는 예를 들어, hexane인 것일 수 있다. Nitrile는 예를 들어, acetonitrile인 것일 수 있다. Ether는 예를 들어, tetrahydrofuran인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 에독사반의 제조 방법은 EDCI와 HOBt를 반응 시약으로 사용하지 않으면서, 높은 수율과 순도로 에독사반을 대량 생산할 수 있다.
이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 에독사반 제조용 중간체(Tert-Butyl ((1R, 2S, 5S)-2-(2-((5-chloropyridin-2-yl)amino)-2-oxoacetamido)-5-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)carbamate)의 제조 방법 1 - 매커니즘 3
화합물 3(2-((5-chloropyridin-2-yl)amino)-2-oxoacetic acid)(2.67 g, 13.32 mmol)을 다이클로로메탄(Dichloromethane) (50 ml)에 용해시키고, 화합물 4(CDI) (2.16 g, 13.32 mmol), pyridine (1.07 ml, 13.32 mmol)을 20 ~ 25 ℃에서 첨가 한 후 실온에서 교반 하였다. 2 시간 후, 화합물 2(tert-butyl ((1R, 2S, 5S)-2-amino-5-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)carbamate oxalate) (5 g, 13.32 mmol)을 첨가하고, 이어서 pyridine (2.15 ml, 26.64 mmol)을 넣어준 후 2 시간 동안 교반 하였다. 반응이 완료되면, 정제수 (50 ml)를 첨가하고, Dichloromethane으로 물 층을 2번 닦아준다. 유기층은 MgSO4로 수분을 제거하고, 감압 농축하여 생성된 흰색 결정을 40 ~ 45 ℃에서 15 시간 건조를 통해 하기 화학식 5로 표시되는 에독사반 제조용 중간체 (5.6 g, 90 %)를 얻었다. NMR 측정값은 하기에 나타내었다.
1H-NMR (CDCl3): 1.25-1.55 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.60-2.15 (5H, m), 2.56-2.74 (1H, brs), 2.95(3H, s), 3.06(3H, s), 3.90-4.01(1H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 4.70-4.85 (1H, brs), 5.70-6.00(1H, brs), 7.70(1H, m), 7.75-8.00(1H, brs), 8.16(1H, m), 8.30(1H, d), 9.73 (1H, s).
[매커니즘 3]
Figure 112018056276212-pat00027

실시예 2: 에독사반 제조용 중간체(Tert-Butyl ((1R, 2S, 5S)-2-(2-((5-chloropyridin-2-yl)amino)-2-oxoacetamido)-5-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)carbamate)의 제조 방법 2: 매커니즘 4
화합물 6(5-chloropyridin-2-amine) (10.0 g, 77.78 mmol)을 dichloromethane (100 ml)에 용해 시키고, 0 ℃에서 oxalylchloride (11.84 g, 93.34 mmol)을 천천히 적가 한 후 실온에서 2 시간 교반 하였다. 반응 용매를 감압 하에 증류하였다. 생성된 화합물 7(2-((5-chloropyridin-2-yl)amino)-2-oxoacetyl chloride)에 dichloromethane 100 ml을 첨가한 후 0 ~ 5 ℃로 냉각하였다. 화합물 2(Tert-butyl ((1R, 2S, 5S)-2-amino-5-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)carbamate oxalate) (29.2 g, 77.78 mmol), Et3N (19.74 g, 195.45 mmol)을 냉각된 용액에 첨가하여 1 시간 동안 교반 하였다. 이어서 추가적으로 실온에서 2 시간 교반 하였다. 반응종결이 되면, dichloromethane (50 ml)과 정제수 (100 ml)을 첨가하여 실온에서 30분 동안 교반 하였다. 분리된 유기층에 anhydrous sodium sulfate (1 g)으로 수분을 제거한 후, 감압 증류 하에 용매를 제거하였다. Isopropyl alcohol (125 ml)로 결정화하여 하기 화학식 5로 표시되는 에독사반 제조용 중간체 (32.75 g, 90 %)를 얻었다.
[매커니즘 4]
Figure 112018056276212-pat00028

화합물 8(N1-((1S, 2R, 4S)-2-amino-4-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)-N2-(5-chloropyridin-2-yl)oxalamide )의 제조
화합물 5(Tert-butyl ((1R, 2S, 5S)-2-(2-((5-chloropyridin-2-yl)amino)-2-oxoacetamido)-5-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)carbamate) (10.0 g, 21.3 mmol)을 dichloromethane (30 ml)에 용해시킨 용매에, trifluoroacetic acid (19.5 g, 170 mmol)를 첨가하여 실온에서 4 시간 교반 하였다. 반응이 완료되면, 용매를 감압 증류하여 화합물 8a(N1-((1S, 2R, 4S)-2-amino-4-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)-N2-(5-chloropyridin-2-yl)oxalamide 2, 2, 2-trifluoroacetate)를 얻었다. 실온에서 화합물 8a를 정제수와 NaHCO3 (50 ml)로 처리하고 생성된 고체를 여과하여 화합물 8(N1-((1S, 2R, 4S)-2-amino-4-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)-N2-(5-chloropyridin-2-yl)oxalamide) (7.07 g, 90 %)을 얻었다.
Figure 112018056276212-pat00029

실시예 3: 에독사반의 제조 방법 1 - 매커니즘 5
화합물 9(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo[5, 4-c]pyridine-2-carboxylic acid) (4.0 g, 17.04 mmol)를 dichloromethane(20 ml)에 용해시키고, 실온에서 화합물 4(CDI)(2.76 g, 17.04 mmol)를 첨가시켰다. 반응 용액에 pyridine (1.37 ml, 17.04 mmol)을 20 ~ 25 ℃에서 적가 한 후, 실온에서 1 시간 교반 하였다. 화합물 8(N1-((1S, 2R, 4S)-2-amino-4-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)-N2-(5-chloropyridin-2-yl)oxalamide) (6.26 g, 17.04 mml)을 첨가하고, 추가적으로 pyridine (2.75 ml, 34.08 mmol)을 넣어 실온에서 2 시간 교반 하였다. 반응이 완료되면, 정제수 (40 ml)를 첨가하고, dichloromethane (20 ml)로 수층을 2번 닦아주었다. 유기층을 MgSO4로 수분을 제거한 후, 감압 농축하여 흰색 결정을 여과하고 40 ℃에서 15 시간 건조하여 에독사반 (8.85 g, 95 %)을 얻었다. NMR 측정값은 하기에 나타내었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.69(1H), 1.78-1.84(m, 1H), 1.90-1.96(m, 1H), 2.06-2.14(m, 3H), 2.52(s, 3H), 2.79-2.89(m, 3H), 2.95(s, 3H), 2.93-2.96(m, 2H), 3.06(s, 3H), 3.70(d, 1H, J = 16.0 Hz), 3.73(d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.09-4.13(m, 1H), 4.67-4.70(m, 1H), 7.39(d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.68(dd, 1H, J = 9.0, 2.5 Hz), 8.03(d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.17(dd, 1H, J = 9.0, 0.5 Hz), 8.30(dd, 1H, J = 2.5, 0.5 Hz), 9.72(s, 1H).
[매커니즘 5]
Figure 112018056276212-pat00030

실시예 4: 에독사반의 제조 방법 2 - 매커니즘 6
화합물 9(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo[5, 4-c]pyridine-2-carboxylic acid(5.0 g, 21.3 mml))를 dichloromethane (25 ml)에 용해시키고, N, N-dimethylformamide를 촉매량만큼 첨가하였다. Thionyl chloride (5.07 g, 42.6 mmol)를 천천히 반응액에 첨가하고 1 시간 동안 환류 가열한 후, 감압 증류로 용매를 제거하였다. 생성된 화합물 10(5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydrothiazolo[5, 4-c]pyridine-2-carbonyl chloride)를 dichloromethane (25 ml)에 용해시킨 후, 0 ~ 5 ℃ 로 냉각하여 화합물 8(N1-((1S, 2R, 4S)-2-amino-4-(dimethylcarbamoyl)cyclohexyl)-N2-(5-chloropyridin-2-yl)oxalamide) (7.83g, 21.3 mmol), triethylamine (8.6 g, 85.21 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 교반 한 후, 냉매를 제거하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응이 종결되면 dichloromethane (15 ml), 정제수 (50 ml)를 첨가하여 실온에서 30분 교반 하였다. Anhydrous sodium sulfate (1 g)로 수분을 제거한 유기층을 감압 증류하여 용매를 제거하였다. Isopropyl alcohol (25 ml)로 결정화하여 에독사반 (10.5 g, 90 %)을 얻었다. NMR 측정값은 하기에 나타내었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.69(1H), 1.78-1.84(m, 1H), 1.90-1.96(m, 1H), 2.06-2.14(m, 3H), 2.52(s, 3H), 2.79-2.89(m, 3H), 2.95(s, 3H), 2.93-2.96(m, 2H), 3.06(s, 3H), 3.70(d, 1H, J = 16.0 Hz), 3.73(d, 1H, J = 16.0 Hz), 4.09-4.13(m, 1H), 4.67-4.70(m, 1H), 7.39(d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.68(dd, 1H, J = 9.0, 2.5 Hz), 8.03(d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.17(dd, 1H, J = 9.0, 0.5 Hz), 8.30(dd, 1H, J = 2.5, 0.5 Hz), 9.72(s, 1H).
[매커니즘 6]
Figure 112018056276212-pat00031

비교예 1: 에독사반 제조용 중간체의 제조 방법 1
특허 문헌 2의 Example 68과 동일한 방법으로, 에독사반 제조용 중간체를 제조하였다. Amine 화합물 (3.0 g)을 N, N-dimethylformamide (10 ml)에 용해시킨 용액에, Acid 화합물 (2.88 g), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (2.08 g)와 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (2.95 g) 실온에서 첨가하였다. 3일 후, 반응물을 감압 증류하여 용매를 제거하고, methylene chloride (30 ml), saturated sodium hydrogencarbonate (150 ml) 그리고 정제수 (150 ml)를 첨가하였다. 생성된 무색의 침전물을 여과, 건조하여 에독사반 제조용 중간체 (5.21 g)를 얻었다.
비교예 2: 에독사반 제조용 중간체의 제조 방법 2
특허 문헌 3의 Example 3과 동일한 방법으로 에독사반 제조용 중간체를 제조하였다. Acetonitrile (550 ml)에 Tert-butyl {(1R, 2S, 5S)-2-amino-5-[(dimethylamino)cyclohexyl}carbamate oxalate (100.0 g) 가 있는 용액에, triethylamine (169 ml)을 60 ℃에서 첨가하였다. 같은 온도에서 ethyl{5-chloropyridine-2-yl}amino](oxo)acetate monohydrochloride (84.2 g)를 첨가하고 6 시간 교반 한 후, 추가로 16 시간 교반 하였다. 반응용매에 정제수를 첨가하고 10 ℃에서 1 시간 30 분 동안 교반을 해주어 생성된 결정을 여과, 건조하여 에독사반 제조용 중간체 (106.6 g, 85.4 %)를 얻었다.
비교예 3: 에독사반의 제조 방법 1
특허 문헌 2의 Example 310과 동일한 방법으로 에독사반을 제조하였다. Amine 화합물 (117 mg)을 N, N-dimethylformaide (5 ml)에 용해시킨 용액에 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiamide hydrochloride (255 mg)와 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (90 mg)를 넣어주고 실온에서 밤새 교반 하였다. 감압증류하여 용매를 제거하고, methylene chloride와 saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate를 넣어주어 층분리를 하였다. 분리된 유기용매층을 saturated solution of sodiumchloride로 세정 후, sodium sulfate로 수분을 제거하였다. 수분이 제거된 유기용매층을 감압 증류하여 에독사반을 얻었다.
비교예 4: 에독사반의 제조 방법 2
특허 문헌 4의 Reference example 4과 동일한 방법으로 에독사반을 제조하였다. Tert-butyl [(1R, 2S, 5S)-2-({(5-chloropyridine-2-yl)amino}(oxo)acetyl)amino]-5-dimethylaminocarbonyl)cyclohexyl]carbamate (95.1 g)의 acetonitrile (1900 ml) 현탁액에 methanesulfonic acid (66 ml)를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반 하였다. 냉각하여 triethylamine (155 ml), 5-methyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro[1, 3]thiazo[5, 4-c]pyridine-2-carboxylic acid hydrohloride (46.8 g)를 반응물에 첨가하고 실온에서 16 시간 교반하였다. 추가적으로 triethylamine과 정제수를 넣어 1 시간 동안 냉각하면서 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 에독사반 (103.2 g)을 얻었다.
비교예 5: 에독사반의 제조 방법 3
특허 문헌 5의 Example 10과 동일한 방법으로 에독사반을 제조하였다. 50 ml 플라스크에 amine 화합물 (1.0 g, 2.16 mmol), 활성화된 ester 화합물 (1.18 g, 4.31 g), K3PO4 (1.83 g, 8.64 mmol) 및 DMF (10 ml)를 첨가하고 실온에서 3일간 교반 하였다. 반응물에 정제수 (20 ml)를 가하고, 실온에서 1 시간 교반 하였다. 0 ~ 5 ℃에서 1 시간 더 교반한 후, 생성된 결정을 여과하였다. 여과된 결정을 정제수 (10 ml)로 세정하고 감압 건조하여 에독사반 (0.99 g, 83 %)을 얻었다.
물성 측정 1
실시예 1 및 2, 비교예 1 및 2 각각에서 제조된 중간체의 반응 시간, 수율, 및 순도를 하기 표 1에 나타내었다. 하기 표 1을 참조하면, 실시예 1 및 2가 비교예 1 및 2와 비교할 때, 반응 시간이 짧고, 수율 및 순도가 높은 것을 확인할 수 있었다.
반응 시간 수율 순도
실시예 1 4 시간 90 % 99.95 %
실시예 2 4 시간 90 % 99.94 %
비교예 1 24 시간 - -
비교예 2 16 시간 - 불순함
물성 측정 2
실시예 3 및 4, 비교예 3 내지 5 각각에서 제조된 에독사반의 반응 시간, 수율, 및 순도를 하기 표 2에 나타내었다. 하기 표 2을 참조하면, 실시예 3 및 4가 비교예 3 내지 5와 비교할 때, 반응 시간이 짧고, 수율 및 순도가 높은 것을 확인할 수 있었다.
반응 시간 수율 순도
실시예 3 3 시간 95 % 99.95 %
실시예 4 4 시간 90 % 99.94 %
비교예 3 24 시간 - -
비교예 4 16 시간 - 불순함
비교예 5 3 시간 83.9 % -
이상, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 2 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 3을 준비하는 단계; 및
    [화학식 2]
    Figure 112020010058246-pat00032

    [화학식 3]
    Figure 112020010058246-pat00033

    아민(Amine) 화합물 및 용매 존재 하에, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 4를 제공하여, 상기 화합물 2 및 상기 화합물 3을 커플링 반응시켜 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계;를 포함하고,
    [화학식 4]
    Figure 112020010058246-pat00034

    상기 에독사반은
    하기 화학식 1로 표시되고,
    [화학식 1]
    Figure 112020010058246-pat00035

    상기 에독사반의 제조용 중간체는
    하기 화학식 5로 표시되는 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법:에 있어서,
    [화학식 5]
    Figure 112020010058246-pat00036

    상기 에독사반의 제조용 중간체의 수율이 90% 이상이고, 순도가 99.9% 이상이며,
    반응시간이 4시간 이하, 반응온도가 실온인, 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계에서,
    상기 화합물 2: 상기 화합물 4의 분자 비율은 1: 1 내지 1.5인 것인 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계에서,
    상기 아민 화합물은
    탄소수 1 내지 4의 알킬기를 포함하는 트리알킬 아민(trialkyl amine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine), 1-메틸피리딘(1-methylpyridien), 1-메틸피페리딘(1-methylpyperidine), 4-메틸모포린(4-methylmorpholine), 4-(N, N-디메틸아미노)피리딘(4-(N, N-dimethylamino)pyridine), 피리딘(pyridine), 루티딘(lutidine), 및 콜리딘(collidine) 중 적어도 하나를 포함하는 것인 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계에서,
    상기 화합물 2: 상기 아민 화합물의 분자 비율은 1: 2 내지 3인 것인 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계에서,
    상기 용매는
    디클로로메탄(dichloromethane), 클로로포름(chloroform), 및 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran) 중 적어도 하나를 포함하는 것인 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법.
  6. 화학식 6으로 표시되는 화합물 6에 옥살릴 클로라이드(Oxalyl chloride)를 제공하여, 하기 화학식 7로 표시되는 화합물 7을 제조하는 단계; 및
    [화학식 6]
    Figure 112020010058246-pat00037

    [화학식 7]
    Figure 112020010058246-pat00038

    아민 화합물 및 용매 존재 하에, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 2을 제공하여, 상기 화합물 7 및 상기 화합물 2을 반응시켜 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계;를 포함하고,
    [화학식 2]
    Figure 112020010058246-pat00039

    상기 에독사반은
    하기 화학식 1로 표시되고,
    [화학식 1]
    Figure 112020010058246-pat00040

    상기 에독사반의 제조용 중간체는
    하기 화학식 5로 표시되는 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법:에 있어서,
    [화학식 5]
    Figure 112020010058246-pat00041

    상기 에독사반의 제조용 중간체의 수율이 90% 이상이고, 순도가 99.9% 이상이며,
    반응시간이 4시간 이하, 반응온도가 실온인, 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계에서,
    상기 아민 화합물은
    탄소수 1 내지 4의 알킬기를 포함하는 트리알킬 아민(trialkyl amine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine), 1-메틸피리딘(1-methylpyridien), 1-메틸피페리딘(1-methylpyperidine), 4-메틸모포린(4-methylmorpholine), 4-(N, N-디메틸아미노)피리딘(4-(N, N-dimethylamino)pyridine), 피리딘(pyridine), 루티딘(lutidine), 및 콜리딘(collidine) 중 적어도 하나를 포함하는 것인 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계에서,
    상기 화합물 2: 상기 아민 화합물의 분자 비율은 1: 2 내지 3인 것인 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 에독사반의 제조용 중간체를 제조하는 단계에서,
    상기 용매는
    디클로로메탄(dichloromethane), 클로로포름(chloroform), 및 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran) 중 적어도 하나를 포함하는 것인 에독사반의 제조용 중간체의 제조 방법.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 하기 화학식 5로 표시되는 에독사반 제조용 중간체를 부틸옥시카보닐-탈보호(Boc-Deprotection)하여 하기 화학식 8로 표시되는 화합물 8를 제조하는 단계;
    [화학식 5]
    Figure 112020010058246-pat00047

    [화학식 8]
    Figure 112020010058246-pat00048

    하기 화학식 9로 표시되는 화합물 9에 티오닐 클로라이드(thionyl chloride)를 제공하여, 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물 10을 제조하는 단계; 및
    [화학식 9]
    Figure 112020010058246-pat00049

    [화학식 10]
    Figure 112020010058246-pat00050

    아민 화합물 및 용매 존재 하에, 상기 화합물 8 및 상기 화합물 10을 반응시켜 에독사반을 제조하는 단계;를 포함하고,
    상기 에독사반은
    하기 화학식 1로 표시되는 에독사반의 제조 방법:에 있어서,
    [화학식 1]
    Figure 112020010058246-pat00051

    상기 에독사반의 수율이 90% 이상이고, 순도가 99.9% 이상이며,
    반응시간이 4시간 이하, 반응온도가 실온인, 제조방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 에독사반을 제조하는 단계에서,
    상기 아민 화합물은
    탄소수 1 내지 4의 알킬기를 포함하는 트리알킬 아민(trialkyl amine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine), 1-메틸피리딘(1-methylpyridien), 1-메틸피페리딘(1-methylpyperidine), 4-메틸모포린(4-methylmorpholine), 피리딘(pyridine), 및 루티딘(lutidine) 중 적어도 하나를 포함하는 것인 에독사반의 제조 방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 에독사반을 제조하는 단계에서,
    상기 화합물 8: 상기 아민 화합물의 분자 비율은 1: 2 내지 3인 것인
    에독사반의 제조 방법.
  18. 제15항에 있어서,
    상기 에독사반을 제조하는 단계에서,
    상기 용매는
    N, N-디메틸포름아미드(N, N-dimethylformamide), 디클로로메탄(dichloromethane), 클로로포름(chloroform), 및 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran) 중 적어도 하나를 포함하는 것인 에독사반의 제조 방법.
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