JP3538889B2 - アルキルチオアセタミドの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、国際公開ＷＯ９２／０
９５７２号公報に記載されているＡＣＡＴ阻害剤として
有用なＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−
（アルキルチオ）アセタミドの製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−２−（アルキルチオ）アセタミドの製造方法とし
て、本発明者らが、国際公開ＷＯ９２／０９５７２号公
報及び特開平６−４０８９８号公報に記載しているが、
いずれの方法も原料に空気中で不安定なメルカプタンを
用いるため、大量に簡便かつ高収率に製造するには十分
な方法ではない。

【０００３】また、出発原料として用いる工業的に安価
で大量に供給されている２，６−ジイソプロピルアニリ
ン中には、異性体等の不純物が多く含まれているため
に、中間体であるＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−２−クロロアセタミド、Ｎ−（２，６−ジイソプ
ロピルフェニル）−２−（アセチルチオ）アセタミド及
び最終生成物であるＮ−（２，６−ジイソプロピルフェ
ニル）−２−（アルキルチオ）アセタミド中に異性体等
の不純物が多量に混入し、工業的に安価にしかも大量に
実施が可能な再結晶等の精製操作による不純物の除去が
困難であることが大きな問題となっていた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】ＡＣＡＴ阻害剤として
有用なＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−
（アルキルチオ）アセタミドを高純度にしかも工業的に
安価で大量に簡便かつ高収率に製造することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題解決を目的に鋭意検討した結果、工業的に安価で大量
に供給されている２，６−ジイソプロピルアニリンを出
発原料とし、それを酸で処理し塩に導いた後に以下の反
応経路に示す方法に従って製造すると、高純度のＮ−
（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（アルキル
チオ）アセタミドが簡便にかつ高収率に得られることを
見いだし、本発明を完成した。

【０００６】［反応経路］

【０００７】

【化２】

【０００８】すなわち本発明は、式

【０００９】

【化１】

【００１０】（式中、Ｒは炭素原子数１〜２０のアルキ
ル基を示す。）で表されるＮ−（２，６−ジイソプロピ
ルフェニル）−２−（アルキルチオ）アセタミドを製造
するに当り、２，６−ジイソプロピルアニリンを酸で処
理して塩とし、再結晶法による精製を行った後に塩基の
存在下に２−クロロアセチルクロリドと反応させてＮ−
（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−クロロアセ
タミドとし、これを塩基の存在下あるいは非存在下にチ
オ酢酸もしくはその塩と反応することによってＮ−
（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（アセチル
チオ）アセタミドとし、これをで塩基の存在下に式 Ｒ−Ｘ （式中、Ｒは前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子を
示す。）で示されるアルキルハライドと反応促進剤の存
在下あるいは非存在下に反応することを特徴とするＮ−
（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（アルキル
チオ）アセタミドの製造方法である。

【００１１】以下本発明について更に詳細に説明する。

【００１２】本発明の炭素原子数１〜２０のアルキル基
とは、直鎖または分枝鎖状のアルキル基であり、たとえ
ば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、オクチル
基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ペンタデ
シル基、エイコサニル基などである。

【００１３】塩基とは、たとえば、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無
機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等のアルコ
キシドのほか、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナ
トリウムアミド等である。

【００１４】酸とは、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸等の鉱酸類である。

【００１５】本発明における反応は、有機溶媒、水中ま
たは有機溶媒と水の混合物中で行わる。有機溶媒とは、
酢酸等の有機酸類、メタノール、エタノール、２−プロ
パノール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化
メチレン、クロロホルム、アセトン、トルエン等であ
る。

【００１６】チオ酢酸の塩とは、たとえば、チオ酢酸カ
リウム、チオ酢酸ナトリウム等のアルカリ金属塩等であ
る。

【００１７】本発明における反応促進剤とは、たとえ
ば、ヨウ化カリウムあるいはトリブチルベンジルアンモ
ニウムハライド等の相間移動触媒などである。

【００１８】

【発明の効果】本発明により、工業的に安価で大量に供
給されている２，６−ジイソプロピルアニリンを出発原
料として用いた場合でも、酸で処理し塩に導いた後、再
結晶することにより、多種の異性体を除去することがで
き、ＡＣＡＴ阻害剤として有用な高純度のＮ−（２，６
−ジイソプロピルフェニル）−２−（アルキルチオ）ア
セタミド化合物を安価で大量に簡便かつ高収率に製造す
ることが可能になり、工業的な供給が可能となった。

【００１９】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明する。

【００２０】実施例１ （１）２，６−ジイソプロピルアニリン（４．０ｋｇ）
と２−プロパノール（２０Ｌ）の混合物に９５％硫酸
（１ｋｇ）を滴下した。反応混合物を６３℃に加温して
均一な溶液とした後撹拌下徐々に冷却後析出した結晶を
濾取した。結晶を２Ｌの２−プロパノールで洗浄した後
２０Ｌの２−プロパノールに再度加温溶解して均一な溶
液とした後撹拌下徐々に冷却後析出した結晶を濾取、乾
燥して２，６−ジイソプロピルアニリン・１／２硫酸塩
３．１ｋｇ（収率６１％）を得た。このものの純度を高
速液体クロマトグラフィーで測定したところ９９．５％
であった。（融点１７３〜１７４．５℃） （２）２，６−ジイソプロピルアニリン・１／２硫酸塩
（３．１ｋｇ）のトルエン（１５Ｌ）懸濁液に水酸化ナ
トリウム水溶液（９５％水酸化ナトリウム１．７３３ｋ
ｇ、水４．８Ｌ）を加えた後クロロアセチルクロリド
（１．３７Ｌ）を４０℃以下で約９０分かけて滴下した
後室温で１時間撹拌した。反応混合物に塩酸水（濃塩酸
０．７Ｌ／水８Ｌ）を加えた後有機溶媒層と水層を分離
した。有機溶媒層を５５〜６０℃の温水で３回洗浄後減
圧下に留去してＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−２−クロロアセタミドの粗生成物を得た。

【００２１】（３）上記で得たＮ−（２，６−ジイソプ
ロピルフェニル）−２−クロロアセタミドをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１０Ｌ）に溶解し、これにチオ酢
酸カリウム（１．７７ｋｇ）を加えた（反応混合物の温
度は室温から約４５℃に上昇した）後１時間撹拌した。
反応混合物に水（１０Ｌ）を加え、析出した結晶を濾
取、乾燥してＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
−２−（アセチルチオ）アセタミド３．９６ｋｇを得
た。（収率９８％） （４）Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−
（アセチルチオ）アセタミド（３．９６ｋｇ）の２−プ
ロパノール（１８Ｌ）懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液
（９５％水酸化ナトリウム１．４３７ｋｇ／水４Ｌ）を
加え室温で２０分間撹拌して均一な溶液を得た。反応液
に１−ブロモテトラデカン（３．７４ｋｇ）を加え１時
間加熱還流した後反応混合物中に含まれる２−プロパノ
ールを減圧留去した。残渣にｎ−ヘプタン（１８Ｌ）を
加え、約６０℃の温水（５Ｌ）で３回洗浄後撹拌下放冷
して析出した結晶を濾取した。この結晶と、濾液を濃縮
（約７Ｌ）後撹拌下放冷、濾取して得た結晶を合わせて
２−プロパノール（１７Ｌ）に加熱溶解した。この溶液
に撹拌下水（３Ｌ）を加え、撹拌下に放冷して析出した
結晶を濾取してＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）−２−テトラデシルチオアセタミド５．０１ｋｇを
得た。この結晶を再度２−プロパノール（２０Ｌ）に加
熱溶解した溶液に水（５Ｌ）を加え撹拌下放冷して析出
した結晶を濾取、乾燥してＮ−（２，６−ジイソプロピ
ルフェニル）−２−テトラデシルチオアセタミド４．５
７ｋｇ（収率７５．８％）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 野口 寿也 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (72)発明者 五井 正美 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正 製薬株式会社内 (56)参考文献 特開 平６−40898（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−157260（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／009572（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 319/14 C07C 323/52 C07C 209/84 C07C 211/43 C07C 231/02

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒは炭素原子数１〜２０のアルキル基を示
   す。）で表されるＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
   ル）−２−（アルキルチオ）アセタミドを製造するに当
   り、２，６−ジイソプロピルアニリンを酸で処理して塩
   とし、再結晶法による精製を行った後に塩基の存在下に
   ２−クロロアセチルクロリドと反応させてＮ−（２，６
   −ジイソプロピルフェニル）−２−クロロアセタミドと
   し、これを塩基の存在下あるいは非存在下にチオ酢酸も
   しくはその塩と反応することによってＮ−（２，６−ジ
   イソプロピルフェニル）−２−（アセチルチオ）アセタ
   ミドとし、これを塩基の存在下に式 Ｒ−Ｘ （式中、Ｒは前記と同意義であり、Ｘはハロゲン原子を
   示す。）で示されるアルキルハライドと反応促進剤の存
   在下あるいは非存在下に反応することを特徴とするＮ−
   （２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（アルキル
   チオ）アセタミドの製造方法。