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CN111138357B - 2-氧代-1，2-二氢喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

2-氧代-1，2-二氢喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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CN111138357B CN201911072447.9A CN201911072447A CN111138357B CN 111138357 B CN111138357 B CN 111138357B CN 201911072447 A CN201911072447 A CN 201911072447A CN 111138357 B CN111138357 B CN 111138357B
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Abstract

本发明涉及一种式(Ⅰ)所示的2‑氧代‑1，2‑二氢喹啉类化合物、其制备方法以及其在用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症的药物中的用途，其中，R1选自
Figure DDA0002261381810000011
和
Figure DDA0002261381810000012
R2选自C1‑6烷基；n选自0、1和2。本发明化合物的高活性、高溶解性和更好的药代动力学性质使得本发明化合物与现有技术的化合物相比具有非常明显的优势。

Description

2-氧代-1，2-二氢喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的 应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种2-氧代-1，2-二氢喹啉类化合物,及其制备方法和用途。
背景技术
血栓栓塞性疾病不仅发病率高，而且致死率和致残率也很高，如由血栓栓塞引起的心肌梗死、脑梗死、肺梗死居各种死亡原因之首。对血栓性疾病的防治药物主要包括抗凝血、抗血小板和溶栓药物。出血是目前临床抗栓药物防治最主要、最常见的并发症。传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素(LMWH)，以及近年上市的新药，如FXa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制剂(达比加群酯、水蛭素等)，对减少血栓形成均具有较好效果，但都还面临着共同的不足——可能引起出血并发症。因此，研发具有出血副作用小的抗栓新药具有重要价值。
凝血因子Ⅺ(FⅪ)作为凝血接触激活途径的一员首先被大家认识，其在体内活化形成凝血因子Ⅺa(FⅪa)。然而随着研究的深入，人们对传统的瀑布凝血理论进行了修正，修正的理论认为：FⅪ可被凝血酶激活形成FⅪa，并且在持续不断的凝血酶的生成和纤维蛋白溶解的抑制中发挥作用。近年来，有关人类FⅪ缺陷或FⅪ水平升高的临床资料，以及动物FⅪ缺陷或被抑制的抗栓实验研究表明，FⅪ及FⅪa是出血风险小的抗栓防治新靶点，针对FⅪ及FⅪa靶点的抗栓药物出血副作用小。因此，开发FⅪa抑制剂类药物有望克服传统抗凝药物的共同缺点：出血并发症，具有重要的临床需求和广阔的市场前景。
Ola
Figure BDA0002261381800000011
等人于2015年1月28日发表在PLOS ONE|DOI:10.1371/journal.pone.0113705上的题为“Creating Novel Activated Factor XI Inhibitorsthrough Fragment Based Lead Generation and Structure Aided Drug Design”的文章报道了一系列有活性的2-氧代-1，2-二氢喹啉类FⅪa抑制剂。然而，已知的FⅪa抑制剂的理化性质，体内的药代性质方面还有很多缺陷。因此，本领域亟需理化性质更优的、活性好且药代性质良好的新型FⅪa抑制剂。
发明内容
本发明的一个目的是提供对FⅪa具有强抑制作用，并且具有较高溶解性和更好的药代动力学性质的2-氧代-1，2-二氢喹啉类化合物。
本发明的另一个目的是提供本发明所述化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供本发明所述化合物的用途。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
一方面，本发明提供一种式(Ⅰ)所示的化合物，
Figure BDA0002261381800000021
其中：
R1选自
Figure BDA0002261381800000022
R2选自C1-6烷基；
n选自0、1和2。
在本发明某些优选的实施方案中，在所述式(Ⅰ)所示的化合物中：
R1选自
Figure BDA0002261381800000023
R2选自C1-3烷基；
n选自0、1和2。
在本发明某些优选的实施方案中，在所述式(Ⅰ)所示的化合物中：
R1选自
Figure BDA0002261381800000024
R2选自甲基；
n选自0、1和2。
在本发明某些优选的实施方案中，所述式(Ⅰ)所示的化合物选自下表中的化合物：
Figure BDA0002261381800000031
另一方面，本发明提供一种式(Ⅰ)所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将化合物A与化合物C反应，得到化合物B；
(2)使化合物B与化合物D反应，得到式(Ⅰ)所示的化合物；
Figure BDA0002261381800000032
其中，R1的定义与以上对于式(I)所示的化合物的R1的定义相同。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物A、化合物B、化合物C和化合物D可以通过常规合成方法制备或购买获得。
再一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明式(Ⅰ)所述的化合物和药学上可接受的辅料。
在本发明中，所述药学上可接受的辅料是指不影响本发明式(Ⅰ)所述的化合物发挥其药效的常规的载体和/或赋形剂等。
又一方面，本发明提供本发明式(Ⅰ)所述的化合物在制备用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症的药物中的用途。
在本发明范围内，“血栓栓塞性疾病”尤其包括疾病例如具有ST段抬高(STEMI)和不带有ST段抬高(无STEMI)的心肌梗塞，稳定/不稳定心绞痛，冠状动脉介入治疗例如血管成形术或主动脉冠状动脉旁路手术后的再阻塞和再狭窄，外周血管闭塞性疾病、肺栓塞、深度静脉血栓形成和肾静脉血栓形成，暂时性缺血发作以及血栓形成型和血栓栓塞型脑卒中。
所述的血栓栓塞性疾病还包括心脏性血栓栓塞，例如中风、脑缺血、全身血栓栓塞和缺血，还例如急性、间歇性或持续性心脏心律不齐、心脏复律、心脏瓣膜疾病等。
所述的血栓栓塞性疾病还包括动脉粥样硬化血管疾病和炎症性疾病(如运动系统风湿性疾病)，以及由其他疾病(如糖尿病、肿瘤疾病，特别是进行了大外科介入或放/化疗的患者)引起的血栓栓塞。
所述的血栓栓塞性疾病还包括弥散型内渗凝血(DIC)。
所述的血栓栓塞并发症包括微血管溶血性贫血，诸如血液透析和心脏瓣膜修复术的体外血液循环情况下发生的并发症。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明涉及到被多个取代基取代时，各取代基可以相同或不相同。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C、14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
术语“烷基”是指饱和的脂肪族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，非限制性实施例包括，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正壬基，及其各种支链异构体等；更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧基、羧酸酯基、杂环烷巯基。
“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上面所定义。烷氧基可以是取代的或未取代的，其非限制性实施例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基，优选具有1至12元烷氧基。当被取代时，取代基优选为1至5个，独立地选自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巯基、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷基巯基、羟基烷基、羧基、羧酸酯基或杂环烷基巯基。
“任选”、“任选的”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“芳基任选被烷基取代”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
“取代或未取代的”是指基团可以被取代或不被取代的情形，若在本发明中没有指出基团可以被取代，则表示该基团为未取代的情形。
“取代”是指基团中一个或多个氢原子被其它基团取代的情形，如果所述的基团被氢原子取代，形成的基团与被氢原子取代的基团相同。基团被取代的情形，例如氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6碳环、3至6元杂环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，形成的基团包括但不限于甲基、氯甲基、三氯甲基、羟基甲基、-CH2OCH3、-CH2SH、-CH2CH2CN、-CH2NH2、-NHOH、-NHCH3、-OCH2Cl、-OCH2OCH2CH3、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2SH、-OCH2CH2OH、1-羟基环丙基、2-羟基环丙基、2-氨基环丙基、4-甲基呋喃基、2-羟基苯基、4-氨基苯基、苯基。
本发明的式(Ⅰ)所示的化合物对FⅪa具有强抑制作用，动物静脉注射本发明化合物后产生明显的抗凝血效果。同时，发明人意外地发现，本发明式(Ⅰ)所示的化合物在pH＝8.0时的溶解度远高于文献(PLOS ONE|DOI:10.1371/journal.pone.0113705)报道的FⅪa抑制剂的溶解度，这有利于药物制剂的开发以及更好的给药。同时，发明人还意外地发现，本发明式(Ⅰ)所示的化合物注射给药后的药代动力学指标AUC和Cmax均远超过文献(PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0113705)报道的FⅪa抑制剂。此外，由于FⅪa属于细胞外的血液靶点，同等剂量下，更小的表观分布容积使得本发明化合物更容易在血液中分布，这有利于药物向靶点部位的分布。本发明化合物的高活性、高溶解性和更好的药代动力学性质使得本发明化合物与现有技术的化合物相比具有非常明显的优势。
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振氢谱(1H NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAV400型核磁共振波谱仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)。
MS的测定是用Thermo scientific(ESI)质谱仪进行的。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于百灵威科技，阿拉丁科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
实施例中如无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中如无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应温度是室温。
室温为最适宜的反应温度，为20～30℃。
中间体1：(S)-3-(4-硝基苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯的合成
Figure BDA0002261381800000071
第一步：(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯(1b)的合成
向(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(1a)(2.50g，9.59mmol)中加入135mL二氯甲烷，并降温至0℃。在该温度下，缓慢加入三乙胺(2.43，24.0mmol)和二叔丁基二碳酸酯(2.50g，9.59mmol)。将反应液在室温反应过夜。抽滤，滤液依次用1N盐酸(45mL)和水(100mL×2)洗涤。减压浓缩，得标题化合物1b(3.25g，白色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.15(d,2H),7.52(d,2H),7.39(d,1H),4.26(td,1H),3.62(s,3H),3.15(dd,1H),2.97(dd,1H),1.45(s,2H),1.29(s,9H)。
MS m/z＝324.61[M+H]。
第二步：(S)-3-(4-硝基苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯(中间体1)的合成
向(S)-3-(4-氨基苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯(1b)(2.00g，6.17mmol)中，加入甲醇(28mL)和水(14mL)。搅拌下，加入锌粉(4.03g，61.7mmol)和氯化铵(4.95g，92.5mmol)。加毕，于45℃反应0.5h，然后转移至室温搅拌3h。过滤，将滤液浓缩，析出固体。抽滤，无水硫酸钠干燥，得中间体1(1.70g，浅黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.16(d,1H),6.84(d,2H),6.45(d,2H),4.93(s,2H),4.08–3.95(m,1H),3.57(s,3H),2.76(dd,1H),2.64(dd,1H),1.29(d,9H)。
MS m/z＝294.73[M+H]+。
中间体2：6-氯-4-((甲基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮的合成
Figure BDA0002261381800000081
第一步：N-(4-氯苯基)-3-氧代丁酰胺(2b)的合成
将4-氯苯胺(2a)(12.0g，94.1mmol)、DMAP(11.5g，94.1)和吡啶(48mL)加至二甲苯(240mL)中，加热回流反应。8h后，反应完毕。将反应液降至室温，倾至2N盐酸(240mL)和乙酸乙酯(240mL)的混合溶液中，搅拌20min。分层，水层用乙酸乙酯(120mL×2)洗涤。合并有机层，减压浓缩至干，经柱层析得到标题化合物2b(10.7g，产率53.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.2(s,1H),7.57-7.60(m,2H),7.33-7.36(m,2H),3.54(s,2H),2.19(s,3H)。
MS m/z＝211.99[M+H]+。
第二步：4-溴-N-(4-氯苯基)-3-氧代丁酰胺(2c)的合成
室温下，向N-(4-氯苯基)-3-氧代丁酰胺(2b)(1.0g，4.72mmol)的冰乙酸(10mL)溶液中，加入碘(1mg)，缓慢滴加溴素(0.8g，4.96mmol)的冰乙酸(15mL)溶液。加毕，室温反应18h。将反应液倒入250mL冰水中，搅拌，析出白色固体，抽滤，水洗，室温干燥，得标题化合物4-溴-N-(4-氯苯基)-3-氧代丁酰胺(2c)(1.1g，产率80.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.2(s,1H),7.56-7.63(m,2H),7.35-7.40(m,2H),4.47(s,2H),3.73(s,2H)。
MS m/z＝289.96[M+H]+。
第三步：4-(溴甲基)6-氯喹啉-2(1H)-酮(2d)的合成
室温下，4-溴-N-(4-氯苯基)-3-氧代丁酰胺(2c)(100mg，0.38mmol)加入浓硫酸(0.5mL)。加毕，80℃反应3h。将反应液倒入冰水(15mL)中，搅拌，析出白色固体，抽滤，水洗，室温干燥12h，得标题化合物4-(溴甲基)6-氯喹啉-2(1H)-酮(2d)(70mg，产率67.8％)。
MS m/z＝272.06[M+H]+。
第四步：6-氯-4-((甲基氨基)甲基)喹啉-2(1H)-酮(中间体2)的合成
向4-(溴甲基)6-氯喹啉-2(1H)-酮(2d)(110mg，0.40mmol)的四氢呋喃(1mL)和二氧六环(1mL)的悬浊液中，滴加40％甲胺水溶液(1mL)。加毕，30℃反应12h。加入水(10mL)，析出白色固体，抽滤，50℃干燥3h，得标题化合物中间体2(35mg，产率38.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.7(s,1H),7.83(d,1H),7.70(d,1H),7.37(d,1H),6.54(s,1H),3.82(s,2H),2.33(s,3H)。
MS m/z＝223.00[M+H]+。
实施例1：5-(((2S)-1-(((6-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)(甲基)氨基)-3-(4-(2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)苯基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-甲酸(化合物1)的合成
Figure BDA0002261381800000091
第一步：(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(2-甲基环丙基-1-甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯(3b)的合成
Figure BDA0002261381800000101
将2-甲基环丙烷甲酸(3a)(2.98g，29.8mmol)和(S)-3-(4-硝基苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯(中间体1)(7.30g，24.8mmol)溶于DMF(80mL)中，加入PyBOP(15.5g，27.7mmol)、DIEA(6.41g，49.6mmol)和DMAP(0.61g，4.96mmol)，室温搅拌反应。16h后，向反应液中加入水(800mL)，析出固体。抽滤，用水(100mL)洗涤，50℃干燥3h，再经柱层析纯化得标题化合物3b(7.40g，产率79.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.02(s,1H),7.46(d,2H),7.23(d,1H),7.11(d,2H),4.11(dd,1H),3.59(d,3H),2.90(dd,1H),2.77(dd,1H),1.48(td,1H),1.29(d,9H),1.23–1.13(m,1H),1.08(d,3H),1.02–0.93(m,1H),0.65–0.54(m,1H)。
MS m/z＝377.10[M+H]+。
第二步：(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-(2-甲基环丙基-1-甲酰胺基)苯基)丙酸(3c)的合成
Figure BDA0002261381800000102
将(2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(2-甲基环丙基-1-甲酰胺基)苯基)丙酸甲酯(3b)(3.00g，7.97mmol)溶于甲醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)的混合溶液中。加入一水合氢氧化锂(3.50g，83.4mmol)的水(30mL)溶液，室温搅拌反应。2.5h后，将反应体系降温至0℃，用1N盐酸调pH＝3。抽滤所得固体，用水(50mL)洗涤，50℃干燥3h，得标题化合物3c(2.10g，产率72.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.08–11.98(s,1H),10.08(s,1H),7.46(d,2H),7.12(d,2H),7.01(d,1H),4.03(m,1H),2.93(m,1H),2.74(m,1H),1.51(m,1H),1.31(s,9H),1.22–1.15(m,1H),1.08(t,3H),1.00–0.93(m,1H),0.59(m,1H)。
MS m/z＝362.69[M+H]+。
第三步：((2S)-1-(((6-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)(甲基)氨基)-3-(4-(2-甲基环丙烷-1-羧酰胺基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3d)的合成
Figure BDA0002261381800000111
将(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-(2-甲基环丙基-1-甲酰胺基)苯基)丙酸(3c)(1000mg，2.76mmol)、中间体2(614mg，2.76mmol)、HOBT(746mg，5.52mmol)、EDCI(1060mg，5.25mmol)和DIEA(1070mg，8.28mmol)溶于DMF(20mL)中，室温搅拌反应。TLC显示反应结束后，加入水(200mL)，析出固体。打浆洗涤，抽滤，得标题化合物3d(1250mg，产率79.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.76(s,1H),10.02(s,1H),7.79(s,1H),7.54(d,1H),7.46(d,2H),7.32(d,1H),7.18(d,2H),7.03(d,1H),6.32(s,1H),4.72(s,1H),4.61(s,2H),3.00–2.72(m,5H),1.48(dd,1H),1.32(s,9H),1.18(d,1H),1.08(d,3H),0.97(d,1H),0.60(t,1H)。
MS m/z＝567.04[M+H]+。
第四步：N-(4-((S)-2-氨基-3-(((6-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)(甲基)氨基)-3-氧代丙基)苯基)-2-甲基环丙基甲酰胺盐酸盐(3e)的合成
Figure BDA0002261381800000112
向((2S)-1-(((6-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)(甲基)氨基)-3-(4-(2-甲基环丙烷-1-羧酰胺基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3d)(1.25g，2.20mmol)中，加入乙酸乙酯(25mL)。搅拌下，缓慢加入1M氯化氢的乙酸乙酯溶液(25mL)，在室温反应。反应完毕，抽滤。用乙酸乙酯洗涤，50℃干燥3h，得标题化合物3e(1.04g，产率93.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.86(s,1H),10.26(s,1H),8.34(s,3H),7.81(s,1H),7.57(dd,1H),7.53(d,2H),7.37(d,1H),7.13(d,2H),6.38(s,1H),4.81(d,1H),4.69–4.46(m,2H),3.07(dt,1H),2.95(dd,1H),2.79–2.64(m,3H),1.55(dt,1H),1.17(dd,1H),1.07(d,3H),1.00–0.92(m,1H),0.61(s,1H)。
MS m/z＝467.13[M+H]+。
第五步：5-(((2S)-1-(((6-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)(甲基)氨基)-3-(4-(2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(3f)的合成
Figure BDA0002261381800000121
将N-(4-((S)-2-氨基-3-(((6-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)(甲基)氨基)-3-氧代丙基)苯基)-2-甲基环丙基甲酰胺盐酸盐(3e)(300mg，0.60mmol)、5-(甲氧羰基)噻吩-2-羧酸(111mg，0.60mmol)、HOBT(161mg，1.19mmol)、EDCI(228mg，1.19mmol)和DIEA(231mg，1.79mmol)溶于DMF(6mL)中，室温搅拌反应，TLC监测(VDCM：VMeOH＝15:1)。反应结束后，加入水(60mL)，析出固体。打浆洗涤，抽滤，50℃干燥3h，得标题化合物3f(300mg，产率79.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H),10.01(s,1H),9.24(s,1H),7.94(d,1H),7.80(d,1H),7.77(s,1H),7.63(d,1H),7.44(d,2H),7.32(d,1H),7.24(d,2H),6.33(s,1H),5.06(dd,1H),4.71(d,2H),3.83(s,3H),3.04–2.98(m,4H),2.94(s,1H),1.45(m,1H),1.17(dd,1H),1.11–1.02(m,3H),0.94(m,1H),0.59(t,1H)。
MS m/z＝635.07[M+H]+。
第六步：5-(((2S)-1-(((6-氯-2-氧代-1,2-喹啉-4-基)甲基)(甲基)氨基)-3-(4-(2-甲基环丙烷-1-羧酰胺基)苯基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-羧酸(化合物1)的合成
Figure BDA0002261381800000131
将5-(((2S)-1-(((6-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)(甲基)氨基)-3-(4-(2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(3f)(300mg，0.47mmol)溶于甲醇(3mL)和四氢呋喃(3mL)的混合溶液中。加入一水合氢氧化锂(90mg，2.14mmol)的水(6mL)溶液，室温搅拌反应。反应完毕，将体系降温至0℃，用1N盐酸调pH＝3。抽滤所得固体，用水(30mL)洗涤，50℃干燥3h。经制备薄层色谱分离，得标题化合物1(57mg，产率19.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.85(s,1H),10.08(d,1H),9.15(d,1H),7.89(d,1H),7.77(s,1H),7.64(t,1H),7.56–7.51(m,1H),7.46(d,2H),7.33(d,1H),7.24(d,2H),6.33(s,1H),5.05(q,1H),4.71(s,2H),3.04–2.97(m,4H),2.94(s,1H),1.48(m,1H),1.15(t,1H),1.06(d,3H),1.00–0.83(m,1H),0.59(d,1H)。
MS m/z＝620.99[M+H]+。
实施例2：(R)-5-((1-(((6-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)(甲基)氨基)-3-(4-(环丙基甲酰胺基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-甲酸(化合物2)的合成
Figure BDA0002261381800000141
在本实施例第一步中，使用环丙基甲酸(4a)代替实施例1第一步中的2-甲基环丙烷羧酸(3a)，采用与实施例1类似方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.36(s,1H),11.84(s,1H),10.10(s,1H),9.19(d,1H),7.92(d,1H),7.79(d,1H),7.70(d,1H),7.59–7.50(m,1H),7.47(d,2H),7.34(d,1H),7.27(d,2H),6.34(s,1H),5.06(dt,1H),4.88–4.65(m,2H),3.05(d,4H),2.98–2.88(m,1H),1.83–1.65(m,1H),0.76(dd,4H)。
MS m/z＝606.69[M+H]+。
实施例3：5-(((2S)-1-(((6-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)(甲基)氨基)-3-(4-(2,2-二甲基环丙基-1-甲酰胺基)苯基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-甲酸(化合物3)的合成
Figure BDA0002261381800000151
在本实施例第一步中，使用2,2-二甲基环丙甲酸(5a)代替实施例1第一步中的2-甲基环丙烷甲酸(3a)，采用与实施例1类似方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.60–12.87(m,1H),11.82(s,1H),9.97(s,1H),9.17(d,1H),7.91(d,1H),7.78(d,1H),7.68(d,1H),7.52(d,1H),7.46(d,2H),7.32(d,1H),7.24(d,2H),6.33(s,1H),5.05(d,1H),4.72(s,2H),3.06–2.98(m,4H),2.94(s,1H),1.67–1.53(m,1H),1.12(dd,6H),0.92(d,1H),0.73(s,1H)。
MS m/z＝634.85[M+H]+。
实施例4：(S)-5-((1-(((6-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)(甲基)氨基)-3-(4-(环丁基甲酰胺基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-甲酸(化合物4)的合成
Figure BDA0002261381800000161
在本实施例第一步中，使用环丁基甲酸(6a)代替实施例1第一步中的2-甲基环丙烷甲酸(3a)，采用与实施例1类似方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.31(s,1H),11.83(s,1H),9.63(s,1H),9.19(d,1H),7.92(d,1H),7.79(d,1H),7.69(d,1H),7.53(dd,1H),7.48(d,2H),7.33(d,1H),7.26(d,2H),6.33(s,1H),5.07(dd,1H),4.73(s,2H),3.17(dt,1H),3.03(s,4H),2.95(s,1H),2.19(dd,2H),2.07(dd,2H),1.99–1.84(m,1H),1.79(dd,1H)。
MS m/z＝620.78[M+H]+。
实施例5：(S)-5-((1-(((6-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)(甲基)氨基)-3-(4-(环己基甲酰胺基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-甲酸(化合物5)的合成
Figure BDA0002261381800000171
在本实施例第一步中，使用环己基甲酸(7a)代替实施例1第一步中的2-甲基环丙烷甲酸(3a)，采用与实施例1类似方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ13.40(s,1H),11.82(s,1H),9.69(s,1H),9.17(d,1H),7.90(d,1H),7.77(s,1H),7.69(d,1H),7.52(s,1H),7.47(d,2H),7.32(d,1H),7.24(d,2H),6.32(s,1H),5.06(dd,1H),4.72(s,2H),3.03(s,3H),3.02–2.97(m,1H),2.94(s,1H),2.33–2.18(m,1H),1.74(t,4H),1.63(d,1H),1.45–1.28(m,2H),1.27–1.09(m,3H)。
MS m/z＝648.80[M+H]+。
实施例6：(S)-5-((1-(((6-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)甲基)(甲基)氨基)-3-(4-(环戊基甲酰胺基)苯基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-甲酸(化合物6)的合成
Figure BDA0002261381800000181
在本实施例第一步中，使用环戊基甲酸(8a)代替实施例1第一步中的2-甲基环丙烷甲酸(3a)，采用与实施例1类似方法得到标题化合物。
1H NMR(400MHz DMSO-d6)：δ13.72–12.88(m,1H),11.82(s,1H),9.75(s,1H),9.18(d,1H),7.91(d,1H),7.78(d,1H),7.69(d,1H),7.52(t,1H),7.47(d,2H),7.32(d,1H),7.25(d,2H),6.32(s,1H),5.06(dd,1H),4.72(s,2H),3.05–2.98(m,4H),2.94(s,1H),2.71(td,1H),1.87–1.73(m,2H),1.73–1.57(m,4H),1.56–1.46(m,2H)。
MS m/z＝634.82[M+H]+。
对照例1：对照化合物1(PLOS ONE|DOI:10.1371/journal.pone.0113705文献中的化合物13)的合成
Figure BDA0002261381800000182
按照该文献的方法合成对照化合物1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.78(s,1H),11.36(s,1H),8.77(d,1H),8.67(t,1H),8.34(d,1H),7.93(dd,1H),7.83(d,1H),7.54(dd,1H),7.33(d,3H),7.22(dd,3H),7.13(t,1H),6.46(s,1H),5.76(s,1H),4.78(td,1H),4.51(t,2H),3.11(dd,2H)。
MS m/z＝543.00[M+H]+。
测试例：
测试例1、化合物对FⅪa体外酶活性抑制作用
以下方法可用来测定化合物体外对人源FⅪa活性的抑制作用，用IC50表示。
FⅪa酶购自：Haematologic Technologies。
BIOPHEN CS-21(66)活化蛋白C底物购自：HYPHEN BioMed。
溶液配制：反应缓冲液：0.05M Tris，0.3M NaCl，pH＝7.4，Tris606mg,NaCl1753mg，加ddH2O 80mL，用HCl调pH＝7.4，定容至100mL。
BIOPHEN CS-21(66)活化蛋白C底物储备液(10mM):一支BIOPHENCS-21(66)活化蛋白C底物(25mg)溶于5mL无菌去离子水，4℃保存，避光。
BIOPHEN CS-21(66)活化蛋白C底物工作液：临用前用反应缓冲液稀释4倍使用。
FⅪa工作液：储备液浓度为50μg/ml，-20℃冻存，临用前稀释1000倍。
方法：在96孔板中加入15μL受试样品溶液(对照组加入15μLDMSO)、15μL FXIa工作液和100μL缓冲液，混匀，37℃孵育5分钟,加入CS-21(66)底物工作液30μL,启动反应，测定405nm处吸光值，每5分钟测定一次，在线性反应期内对信号值-时间做线性回归分析，计算斜率为反应速率。按以下公式计算酶活抑制率，用spass16.0计算各受试样品的IC50值。
抑制率％＝(V0-Vi)/V0 x100％
式中：V0为对照孔(不加待测化合物，用相同体积的DMSO代替)的反应速率，Vi为待测化合物的反应速率。
结果如表1所示。
表1.体外FⅪa酶活性测定实验结果
化合物 FⅪa IC<sub>50</sub>(nM)
化合物1 14.96
化合物2 17.69
化合物3 12.58
化合物4 21.06
化合物5 20.06
化合物6 19.46
对照化合物1 10.69
由表1可见，本发明化合物具有明显的FⅪa抑制作用，其对FⅪa酶活性抑制的IC50值与文献中报道的活性最好的化合物(对照化合物1)基本相当，且本发明化合物的最大IC50值不超过对照化合物1的IC50值的2倍。相比之下，文献PLOS ONE|DOI:10.1371/journal.pone.0113705表2中报道的其它大部分化合物抑制FXIa的IC50值却比该活性最好的化合物大几个数量级，尽管有些化合物的取代基与对照化合物1的相应位置的取代基的电子效应和空间效应十分相近，例如该文献表2中的化合物8、18和26等。由此可见，改变对照化合物1中的取代基通常会显著影响化合物的活性。然而，本发明人却出乎意料地发现，尽管本发明的化合物中的部分取代基与对照化合物1中的取代基的空间位阻和电子效应差异很大，但是化合物的活性却与该对照化合物1的活性基本相当。
测试例2、化合物对体外凝血的影响
试剂：aPTT试剂购自美德太平洋(天津)生物科技有限公司。
凝血途径包括外源性凝血途径和内源性凝血途径。与外源性凝血途径相关的参数为凝血酶原时间，用PT(prothrombin time)表示；与内源性凝血途径相关的参数为活化部分凝血活酶时间，用aPTT(activated partial thromboplatin time)表示。
aPTT(活化部分凝血活酶时间)检测方法：
兔血液抗凝后，离心分离血浆，并等量分成多份，加入待测化合物，使待测化合物的终浓度为0.83-13.32μM，混匀后37℃孵育，然后把样品放入凝血分析仪进行aPTT的检测。空白血浆中加入等体积的溶剂DMSO，记录样本与空白血浆的aPTT值。以aPTT值对样品相对应的浓度做直线回归，以回归方程计算受试样品相对于空白样品延长aPTT一倍的时间，结果见表2。
表2.化合物1对兔aPTT的影响
化合物 aPTT ED<sub>2x</sub>
化合物1 6.80μM
注：aPTT ED2x：相对空白样品延长aPTT一倍的浓度
由表2可见，与未加入试验化合物的空白血浆相比，加入6.8μM本发明的实施例1的化合物1后，aPTT延长一倍，表明本发明化合物通过抑制FⅪa而达到抗内源性凝血的效果。
测试例3、化合物对体内凝血的影响
家兔麻醉，行经动脉插管术后分别以1mg/kg和3mg/kg静脉注射给予化合物1和对照化合物1，分别于给药前(0min)和给药后1min、5min和15min采血样，离心，分离血浆，用凝血分析仪测定PT和aPTT，计算使得血浆凝固时间较给药前的延长倍数，延长倍数＝aPTTt/aPTT0，其中aPTTt为不同时刻样品的aPTT，aPTT0为给药前的aPTT。
PT和APTT购自美德太平洋(天津)生物科技有限公司，测定方法详见说明书。
表3静脉注射给予化合物1和对照化合物1对家兔APTT的影响
Figure BDA0002261381800000211
表4静脉注射给予化合物1和对照化合物1对家兔PT的影响
Figure BDA0002261381800000221
由表3和表4可见，与未给予试验化合物的空白动物相比，静脉注射本发明实施例1化合物1后，1min和5min的aPTT明显延长，延长倍数达到1.17～2.01倍，同时，对PT没有影响，这表明本发明化合物通过抑制FⅪa而达到抗内源性凝血的效果。另外，同等剂量下，静脉注射化合物1比静脉注射对照化合物1对aPTT延长的倍数更高。
测试例4、溶解度试验
取过量的待测化合物加入具塞锥形瓶中，分别加入pH值8.0的缓冲液20mL，放入恒温震荡器中，温度保持(37±1)℃，以100转/分钟振摇24小时。然后，取出溶液静置，上清液微孔滤膜过滤，取滤液进样测定。试验结果见表5。
表5化合物在pH值8.0缓冲液中的溶解性
化合物 溶解度(μg/mL)
化合物1 17.30
对照化合物1 0.10
由表5可见，本发明化合物在pH值8.0缓冲液中溶解度良好。为对照化合物1的溶解度的173倍。本发明具有的较高的溶解度将有利于药物制剂的开发以及更好的给药。
测试例5、药代性质试验
以SD大鼠为受试动物，应用LC-MS/MS法测定了大鼠静脉注射给予化合物1和对照化合物1后不同时刻血浆的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药代动力学特征。
试验药品：实施例1的化合物1和对照例1的对照化合物1
试验动物：健康成年SD大鼠，雄性，平均分为2组，购自斯贝福(北京)生物技术有限公司，动物生产许可证号：SCXK(京)2019-0010。
药物配制：称取一定量药物，以生理盐水配制成1.6mg/mL的无色溶液。
给药：SD大鼠舌下静脉注射给药，给药剂量均为3mg/kg，给药容量为2mL/kg。
方法：大鼠静脉注射给与化合物1和对照化合物1，分别于给药前(0min)和给药后1、5、15、30、60、120、240、360min自大鼠眼眶球后静脉丛取血，肝素抗凝，3500rpm离心10分钟，分离血浆样品，于-20℃保存至测定。
血浆样品经提取处理后应用内标法进行LC-MS/MS分析。
色谱质谱条件(LC-MS/MS)：
1、液相色谱条件:
LC-MS系统：Waters Xevo TQD-ACQUITY UPLC H-Class液质联用仪，配有输液泵、自动进样系统、电喷雾离子化源以及Masslynx 4.1数据处理工作站。
色谱柱：ACQUITY UPLCTM BEH C18(2.1mm×50mm，1.7μm)
柱温：40℃样品仓温度：15℃
洗脱条件：
流动相A：10mM醋酸铵+0.05％甲酸水溶液(V/V)
流动相B：乙腈
梯度洗脱：
Figure BDA0002261381800000231
Figure BDA0002261381800000241
2、质谱条件:
毛细管电压：3.5KV，锥孔电压：50V，去溶剂温度：400℃，气流：800L/h。MRM扫描方式ES+模式监测离子对。
应用PKSolver药动学药效学数据处理软件V2.0，采用药动学非房室模型分析计算药代动力学参数，试验结果见表6。其中，表中t1/2表示血浆消除半衰期；AUC表示血药浓度-时间曲线下面积；Cl表示总体清除率；Vdss表示稳态时表观分布容积；Tmax表示达峰时间；Cmax表示峰浓度。
表6大鼠静脉给药药代动力学数据
Figure BDA0002261381800000242
由表6可见，大鼠静脉给予3mg/kg的化合物1和对照化合物1后，化合物1在大鼠体内血浆AUC是对照化合物1的3.25倍，Cmax是对照化合物1的2.76倍；在大鼠体内，化合物1的药代动力学性质优于对照化合物1。由于同等剂量下，化合物1的表观分布容积更小，是对照化合物1的0.11倍，因此，化合物1相比对照化合物1更倾向于分布到靶点所在的血液中。

Claims (7)

1.一种式(Ⅰ)所示的化合物：
Figure FDA0002261381790000011
其中，R1选自
Figure FDA0002261381790000012
R2选自C1-6烷基；
n选自0、1和2。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的化合物，其中，R2选自C1-3烷基。
3.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的化合物，其中，R2选自甲基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的式(Ⅰ)所示的化合物，其选自下表中的化合物：
Figure FDA0002261381790000013
Figure FDA0002261381790000021
5.一种制备根据权利要求1～4中任一项所示的式(Ⅰ)所示的化合物的方法，包括以下步骤：
(1)将化合物A与化合物C反应，得到化合物B；
(2)使化合物B与化合物D反应，得到式(Ⅰ)所示的化合物；
Figure FDA0002261381790000022
其中，R1的定义与权利要求1至4中对于R1的定义相同。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1～4中任一项所述的式(Ⅰ)所示的化合物和药学上可接受的辅料。
7.权利要求1～4中任一项所述的式(Ⅰ)所示的化合物在制备用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并发症的药物中的用途。
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