[go: up one dir, main page]

NO327211B1 - Epotiloner med en modifisert sidekjede, samt fremgangsmate for fremstilling derav - Google Patents

Epotiloner med en modifisert sidekjede, samt fremgangsmate for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO327211B1
NO327211B1 NO19994071A NO994071A NO327211B1 NO 327211 B1 NO327211 B1 NO 327211B1 NO 19994071 A NO19994071 A NO 19994071A NO 994071 A NO994071 A NO 994071A NO 327211 B1 NO327211 B1 NO 327211B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
meoh
epothilone
epothilones
ddd
solution
Prior art date
Application number
NO19994071A
Other languages
English (en)
Other versions
NO994071D0 (no
NO994071L (no
Inventor
Gerhard Hofle
Michael Sefkow
Original Assignee
Biotechnolog Forschung Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biotechnolog Forschung Gmbh filed Critical Biotechnolog Forschung Gmbh
Publication of NO994071D0 publication Critical patent/NO994071D0/no
Publication of NO994071L publication Critical patent/NO994071L/no
Publication of NO327211B1 publication Critical patent/NO327211B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)

Abstract

Det er beskrevet epotiloner som er modifiserte i sidekjeden.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører epotiloner med en modifisert sidekjede, samt fremgangsmåte for fremstilling derav.
Epotilonene A og B er blitt beskrevet, jfr. for eksempel DE 4 138 042,
WO 93 10 121 og WO 97 19 086.
Nevnte teknikkens stand angir at nevnte epotiloner er terapeutiske midler.
I PNAS USA, 95 (1998) 1369 -1374 er epotiloner beskrevet som nyttige terapeutiske midler. Ifølge Angew, Chem., Int. Ed., 36 (1997) 2097 - 2103 er et omfattende bibilio-tek av slike forbindelser tilveiebrakt basert på deres terapeutiske effekter.
Foreliggende oppfinnelse vedrører epotilon-N-oksid (epotilon A-N-oksid eller epotilon B-N-oksid), kjennetegnet ved at det har følgende formel:
R1, R2 = H, Z = O", R = H, CH3.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av epotilon N-oksider ifølge krav 1, kjennetegnet ved at 3,7-ubeskyttede epotiloner A eller B blir omdannet til et N-oksid ved at N-oksideringen utføres med persyre eller et dioksiran.
Eksperiment 1: Diepoksyepotilon A. ^
En oppløsning av epotilon A (5 mg, 10 ^mol) i aceton (1 ml) ble behandlet ved 0°C med dimtyldioksiran (0,4 ml, 28 ^mol, 0,07 M i aceton). Oppløsningen ble brakt til romtemperatur i løpet av noen få timer og ble omrørt i 20 timer ved denne tem-peraturen. På grunn av at TLC bekreftet at utgangsmaterialet fortsatt var til stede, ble mer dimetyldioksiran (0,25 ml, 17 famol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble på ny omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og resten ble renset ved hjelp av PLC (0,25 x 200 x 200 mm, 10 % MeOH:CH2CI2). Følgende ble isolert: 1. 1,4 mg (27 %) diepoksyepotilon A (3:2 epimer-blanding på C16-C17). Rf 0,63 (10 % MeOH:CH2CI2); Rt: 6,79 (isomer 1) og 7,39 (isomer 2) min (RP 18, 250 x 4 mm, MeOH:H20 65:35, 1 ml/min); MS: (m/z) = 510 (M<+>); <1>H NMR (400 MHz, CDCI3, oppsamlete signaler, isomer 1): 5 = 6,96 (s, 1H, H-19), 5,48 (dd, J = 12,2 og 2.5 Hz, 1H, H-15), 4,37 (dbr, J = 10,7 Hz, 1H, H-3), 4,10 (s, 1H, H-17), 3,67 (dd, J = 5.6 og 2,5 Hz, 1H, H-7), 3,14 (qd, J = 6,6 og 2,5 Hz, 1H, H-6), 3,00 (ddd, J = 9,7, 3,6 og 2,5 Hz, 1H, H-13), 2,88 (dt, J = 8,6 og 3,6 Hz, 1H, H-12), 2,71 (s, 3H, H-21), 2,53 (dd, J = 13,7 og 11,7 Hz, 1H, H-2a), 1,41 (s, 3H, H-22), 1,27 (s, 3H, H-26), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H, H-24), 1,08 (s, 3H, H-23), 0,97 (d, J = 7,1 Hz, 3H, H-25); (isomer 2) 5 = 6,98 (s, 1H, H-19), 5,11 (dd, J = 11,7 og 2,5 Hz, 1H, H-15), 4,27 (dbr, J = 10,7 Hz, 1H, H-3), 4,14 (s, 1H, H-17), 3,06 (qd, J = 6,6 og 2,9 Hz, 1H, H-6), 2,96 (ddd, J = 9,7, 3,6 og 2,5 Hz, 1H, H-13), 2,31 (dt, J = 14,7 og 2,0 Hz, 1H, H-14a), 1,36 (s, 3H, H-22), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H, H-24), 1,14 (s, 3H, H-26), 1,07 (s, 3H, H-23). 2. 0,8 mg (16 %) epotilon A N-oksid. Rf 0,44 (10 % MeOH:CH2CI2); Rt: 4,25 min (RP 18, 250 x 4 mm, MeOH:H20 65:35, 1 ml/min); MS: (m/z) = 510 (M<+>); <1>H NMR: se metode 1.
Eksperiment 2: Dihydroepotilon A. (l£)
Palladium på trekull (5 mg, 10 %) ble tilsatt til en oppløsning av epotilon A (11 mg, 22 ^mol) i etanol (2 ml), og den svarte suspensjonen ble eksponert for en H2-atmosfære i 24 timer ved romtemperatur. På grunn av at TLC indikerte at reaksjonen ikke enda var fullført, ble en ytterligere porsjon Pd/C tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 20 timer under en H2-atmosfære. Produktene ble separert ved hjelp av PLC (1 x 200 x 200 mm, 10 % MeOH:CH2CI2). Følgende ble isolert: 1. 0,5 mg (5 %) dihydroepotilon A. Rf 0,60 (10 % MeOH:CH2CI2); Rt: 10,80 min (RP 18, 250 x 4 mm, MeOH:H20 65:35, 1 ml/min); MS: (m/z) = 496 (M<+>), 478, 407, 308; <1>H NMR (400 Mhz, CDCI3, oppsamlete signaler): 5 = 7,05 (d, J = 6,6 Hz, 1H, OH), 6,77 (s, 1H, H-19), 5,23 (dd, J = 12,4 og 2,3 Hz, 1H, H-15), 4,42 (ddd, J = 11,7, 6,6 og 3,0 Hz, 1H, H-3), 3,70 (ddd, J = 5, 3 og 2 Hz, 1H, H-7), 312 (qd, J = 6,6 og 3,0 Hz, 1H, H-6), 3,07 (d, J = 12,7 Hz, 1H, H-17a), 2,96 ddd, = 9,7, 3,6 og 2,0 Hz, 1H, H-13), 2,91, (ddd, J = 9,7, 3,6 og 2,6 Hz, 1H, H-12), 2,68 (s, 3H, H-21), 2,51 (dd, J = 13,7 og 11,7 Hz, 1H, H-2a), 2,24 (d, J = 12,7 Hz, 1H, H-17b), 2,19 (m, 1H, H-16), 2,13 (dd, J = 13,7 og 3,0 Hz, 1H, H-2b); 1,35 (s, 3H, H-22), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H, H-24), 1,09 (s, 3H, H-23), 0,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H, H-25), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H, H-26). 2. 8 mg (72 %) 15-deoksydihydroepotilonsyre. Rf 0,10 (10 % MeOH:CH2CI2).
Eksperiment 3: 16-hydroksyepotiloner A. (IbJ
Palladium på trekull (10 mg, 10 %) ble tilsatt til en oppløsning av diepoksyepotilon A (7 mg, 14 ^mol), 1:1 epimerblanding på C-16) i etanol (2 ml), og den svarte suspensjonen eksponert for en H2-atmosfære i 24 timer ved romtemperatur. På grunn av at TLC indikerte at reaksjonen enda ikke var fullført, ble en ytterligere porsjon Pd/C tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 80 timer under en H2-atmosfære. Produktene ble separert ved hjelp av PLC (1 x 200 x 200 mm, 10 % MeOH:CH2CI2). Følgende ble isolert:
1. 3 mg (43 %) 16-hydroksyepotilon A (isomer 1).
Rf 0,38 (10 % MeOH:CH2CI2); Rt: 6.65 (RP 18, 250 x 4 mm, MeOH:H20 65:35, 1 ml/min); <1>H NMR (400 MHz, CDCI3, oppsamlete signaler): 5 = 6,85 (s, 1H, H-19), 5,02 (dd, J = 11,7 og 2,0 Hz, 1H, H-15), 4,38 (dbr, J = 11,2 Hz, 1H, H-3), 3,67 (dd, J = 4 og 3 Hz, 1H, H-7), 3,14 (qd, J = 6,8 og 3,0 Hz, 1H, H-6), 2,95 (d, J = 15,3 Hz, 1H, H-17a), 2,89 (d, J = 15,3 Hz, 1H, H-17b), 2,89 (ddd, J = 10,2, 3,6 og 2,0 Hz, 1H, H-13), 2,81 (ddd, J = 9,7, 3,6 og 2,5 Hz, 1H, H-12), 2,70 (s, 3H, H-21), 2,53 (dd, J = 15,8 og 11,7 Hz, 1H, H-2a), 2,14 (dd, J = 15,8 og 2,0 Hz, 1H, H-2b), 2,08 (dt, J = 14,3og2,0 Hz, 1H, H-14a), 1,39 (s, 3H, H-22), 1,25 (s, 3H, H-26), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H, H-24), 1,05 (s, 3H, H-23), 0,99 (d, J = 7,1 Hz, 3H, H-25).
2. 3 mg (43 %) 16-hydroksyepotilon A (isomer 2).
Rf 0,31 (10 % MeOH:CH2CI2); Rt: 6,10 min (RP 18, 250 x 4 mm, MeOH:H20 65:35, 1 ml/min); <1>H NMR (300 MHz, CDCI3, oppsamlete signaler): 5 = 6,85 (s, 1H, H-19), 5,21 (dd, J = 11,3 og 1,9 Hz, 1H, H-15), 4,42 (dbr, J = 10,5 Hz, 1H, H-3), 3,71 (sbr, 1H, H-7), 3,21 (d, J = 14,3 Hz, 1H, H-17a), 3,13 (qd, J =6,8 og 3,0 Hz, 1H, H-6), 3,09 (dt, J = 9,8 og 3,4 Hz, 1H, H-13), 2,87 (dt, J = 9,4 og 3,0 Hz, 1H, H-12), 2,73 (d, J = 14,3 Hz, 1H, H-17b), 2,68 (s, 3H, H-21), 2,63 (dd, J = 16,6 og 11,7 Hz, 1H, H-2a), 2,27 (dt, J = 14,7 og 2,3 Hz, 1H, H-14a), 2,24 (dd, J = 16,6 og 2,6 Hz, 1H, H-2b), 1,39 (s, 3H, H-22), 1,22 (s, 3H, H-26), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H, H-24), 1,05 (s,3H, H-23), 0,99 (d, J = 7,2 Hz, 3H, H-25).
Epotilon A N-oksid (2a): 100 mg 70 % m-klorperbenzosyre i 0,5 ml diklormetan ble tilsatt til 100 mg epotilon A i 1 ml diklormetan. Etter at blandingen var blitt omrørt i 6 timer ved romtemperatur, ble den fortynnet med diklormetan og ekstrahert ved risting med natriumsulfitt-oppløsning for å ødelegge persyre i overskudd og med natrium-bikarbonat-oppløsning. Oppløsningsmidlet blir avdampet i vakuum, og resten separert ved preparativ HPLC på en Nucleosil RP-18-kolonne (250 x 20 mm, elueringsmiddel/vann 60:40). Utbytte var 60 mg farveløs olje.
Rf = 0,60 (silica gel TLC aluminiumfolie, elueringsmiddel diklormetan/metanol 9:1); ESI-MS (neg. ioner m/z 510;
UV (metanol): lamda maks. 240 nm;
<13>C NMR (CDCI3): C-1 170,5, C-2 39,9, C-3 70,8, C-4 55,1, C-5 221,4, C-6 40,9, C-7 72,9, C-8 37,6, C-9 31,8, C-10 22,8, C-11 28.0, C-12 58,0,
C-13 55,8, C-14 32,2, C-15 75,5, C-16 144,5, C-17 111,4, C-18 143,4, C-19 110,3, C-20 145,6, C-21 13,5, C-22 15,4, C-23 23,3, C-24 12,0, C-25 16,5, C-27 18,2 ppm;
1H NMR(CDCI3):2a-H2,12dd, 2b-H 2,47 dd, 3-H 4,55 dd, 3-OH 6,48 bredde, 6-H 3,25 dq, 7-H 3,72 dd, 8-H 1,81 m, 9a-H 1,34 m, 9b-H 1,56 m, 10-H2 1,48 m, 11a-H 1,27 m, 11b-H 1,87 m, 12-H 2,92 ddd, 13-H 2,98 m; 14a-H 1,67 ddd, 14b-H 2,23 d, 15-H 5,33 d, 17-H 6,82 s, 19-H 7,09 s, 21-H3 2,61 s, 22-H3 1,02 s, 23-H3 1,42 s, 24-H3 1,18 d, 25-H3 0,99 d, 27-H3 2,04 s ppm.
21-Acetoksyepotilon A (= 21-acetylepotilon E) (3a):
0,05 ml 2,6-di-tert-butylpyridin og 0,1 ml eddiksyre anhydrid blir tilsatt til 50 mg epotilon A N-oksid (2a) i 0,5 ml diklormetan. Etter at blandingen er blitt oppvarmet ved 75°C i 15 minutter, blir oppløsningsmiddel og reagenser avdampet i vakuum og resten separert ved preparativ HPLC på Nucleosil RP-18 (250 x 20 mm, elueringsmiddel/vann 60:40). Utbytte 30 mg farveløs olje.
Rr 0,50 (silica gel TLC aluminiumfolie, elueringsmiddel diklormetan/metanol 95:5); ESI-MS (neg. ioner) m/z 552;
UV (metanol); lamda maks. 210, 250 nm ;
<1>H NMR (CDCI3> signaler forskjellige med hensyn på 2a): 15-H 5,45 dd, 17-H
6,60 s, 19-H 7,15 s, 21-H2 5,35 s, CH3CO 2,15 s ppm.
Epotilon E (3b): 1 dråpe konsentrert ammoniumoppløsning blir tilsatt til 10 mg 21-acetoksyepotilon A (3a) i 0,5 ml metanol, og blandingen oppvarmes i 1 time ved 40°C og avdampes til tørrhet i vakuum. Resten blir separert ved preparativ TLC. Utbytte 6 mg, identisk med en autentisk prøve av epotilon E.
Eksperiment 4: 19-metylepotilon A. ( 4b)
En oppløsning av epotilon A (15 mg, 30 ^mol) i THF (1 ml) ble behandlet ved
-90°C med n-butyllitium (100 ul, 160 ^mol, 1,6 M i heksan). Oppløsningen ble øyeblikkelig farvet gylden oransje. Etter at reaksjonsoppløsningen var blitt omrørt i 15 minutter ved -90°C, ble den behandlet med metyliodid (100 ^l, 1,6 mmol). Den resulterende svakt grønn-gule oppløsning ble varmet til -30°C og stoppet med buffer pH = 7,0 (2 ml). Emulsjonen ble brakt til pH 6 med 0,1 N saltsyre. Etter at blandingen var blitt mettet med fast NaCI, ble den vandige fasen ekstrahert med CH2CI2 (2 x 5 ml) og etylacetat (5 ml), kombinerte organiske faser ble tørket over MgS04 og filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet på en Rotavap. Rensingen ble utført ved PLC (1 x 200 x 200 nm, 10 % MeOH:CH2CI2) og HPLC (RP 18, 250 x 16 mm, MeOH:H20 65:35). Følgende ble isolert: 1. 2,5 mg (17 %) 19-metylepotilon A. Rf 0,50 (10 % MeOH:CH2CI2); 11,70 min (RP 18, 250 x 4 mm, MeOH:H20 65:35, 1 ml/min); MS: (m/z) = 508 (M<+>), 420, 320; <1>H NMR (300 MHz, CDCI3), oppsamlete signaler): 5 = 6,41 (s, 1H, H-17), 5,46 (dd, J = 9,0 og 2,3 Hz, 1H, H-15), 4,15 (dd, J = 10,5 og 3,0 Hz, 1H, H-3), 3,77 (dd, J = 8 og 4 Hz, 1H, H-7), 3,20 (qd, J = 6,8 og 4,5 Hz, 1H, H-6), 3,04 (dt, J = 7,5 og 3,8 Hz, 1H, H-13), 2,91 (dt, J = 7,5 og 3,8 Hz, 1H, H-12), 2,61 (s, 3H, H-21), 2,51 (dd, J = 14,4 og 10,5 Hz, 1H, H-2a), 2,38 (dd, J = 14,4 og 3,0 Hz, 1H, H-2b), 2,32 (s, 3H, H-27), 2,15 (ddd, J = 15,1, 3,8 og 3,0 Hz, 1H, H-14a), 2,01 (d, J = 1,5Hz, 3H, H-26), 1,91 (dt, J = 15,1 og 8,8 Hz, 1H, H-14b); 1,34 (s, 3H, H-22), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H, H-24), 1,10 (s, 3H, H-23), 1,00 (d, J = 6,6Hz, 3H, H-25).
2. omtrent 50 % epotilon A
Eksperiment 5: 19-bromepotilon A. ( 4a)
En løsning av epotilon A (25 mg, 50 ^mol) i THF (2,5 ml) ble behandlet ved
-90°C med n-butyllitium (160 ul, 225 ^mol, 1,6 M heksan). Oppløsningen ble øyeblikkelig gylden oransje. Etter at blandingen var blitt omrørt i 15 minutter ved -90°C, ble N-bromsuksinimid (27 mg, 150 ^mol), oppløst i THF (0,5 ml), tilsatt. Oppløsningen ble sakte avfarvet. Reaksjonsblandingen som nå hadde en svakt brunaktig farve, ble varmet til -30°C og brakt til pH 6,5 med 0,1 N saltstyre (1 ml). Etter at blandingen var blitt mettet med fast NaCI, ble den vandige fasen ekstrahert med CH2CI2 (2x5 ml) og etylacetat (5 ml), kombinerte organiske faser ble tørket over MgS04 og filtrert, og oppløsningsmidlet ble fjernet på en Rotavap. Rensing ble utført ved PLC (1 x 200 x 200 nm, 10 % MeOH:CH2CI2) og HPLC (RP 18, 250 x 16 nm, MeOH:H20 65:35). Følgende ble isolert: 1. 2,6 mg (9%) 19-bromepotilon A. Rf 0,53 (10 % MeOH:CH2CI2); Rt: 20,78 min (RP18, 250 x 4 nm, MEOH:H20 65:35, 1 ml/min); MS: (m/z) = 574 og 572 (M<+>), 556, 554, 468, 466, 386, 384, 341; <1>H NMR (300 MHz, CDCI3, oppsamlete signaler): 8 = 6,43 (s, 1H, H-17), 5,46 (dd, J = 6,7 og 2,3 Hz, 1H, H-15), 4,13 (ddd, J = 9,4, 6,0 og 3,8 Hz, 1H, H-3), 3,80 (dd, J = 8 og 4 Hz, 1H, H-7), 3,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H, OH), 3,22 (qd, J = 6,8 og 5,3 Hz, 1H, H-6), 3,05 (dt, J = 8,3 og 4,1 Hz, 1H, H-13), 2,91 (dt, J = 7,5 og 3,7 Hz, 1H, H-12), 2,66 (s, 3H, H-21), 2,55 (dd, J = 14,7 og 9,4 Hz, 1H, H-2a), 2,47 (dd, J = 14,7 og 3,8 Hz, 1H, H-2b), 2,16 (d, J = 1,1 Hz, 3H, H-26), 2,14 (dt, J = 14,7 og 3,8 Hz, 1H, H-14a), 1,90 (dt, J = 15 og 8,3 Hz, 1H, H-14b);
1,34 (2, 3H, H-22), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H, H-24), 1,11 (s, 3H, H-23), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H, H-25).
2. omtrent 60 % epotilon A
Syntese-eksemplene 1a til 5a

Claims (2)

1. Epotilon-N-oksid (epotilon A-N-oksid eller epotilon B-N-oksid), karakterisert ved at det har følgende formel: R1, R2 = H, Z = O", R = H, CH3.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av epotilon N-oksider ifølge krav 1, karakterisert ved at 3,7-ubeskyttede epotiloner A eller B blir omdannet til et N-oksid ved at N-oksideringen utføres med persyre eller et dioksiran.
NO19994071A 1997-02-25 1999-08-24 Epotiloner med en modifisert sidekjede, samt fremgangsmate for fremstilling derav NO327211B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19707505 1997-02-25
PCT/EP1998/001060 WO1998038192A1 (de) 1997-02-25 1998-02-25 Seitenkettenmodifizierte epothilone

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO994071D0 NO994071D0 (no) 1999-08-24
NO994071L NO994071L (no) 1999-10-21
NO327211B1 true NO327211B1 (no) 2009-05-11

Family

ID=7821415

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19994071A NO327211B1 (no) 1997-02-25 1999-08-24 Epotiloner med en modifisert sidekjede, samt fremgangsmate for fremstilling derav

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6359140B1 (no)
EP (2) EP1201666A3 (no)
JP (1) JP2001513098A (no)
KR (1) KR100494179B1 (no)
CN (2) CN1128803C (no)
AR (1) AR011878A1 (no)
AT (1) ATE221888T1 (no)
AU (1) AU736062B2 (no)
BR (1) BR9807742B1 (no)
CA (1) CA2281105A1 (no)
CZ (1) CZ298027B6 (no)
DE (2) DE59805110D1 (no)
DK (1) DK0975638T3 (no)
ES (1) ES2183338T3 (no)
HK (1) HK1023774A1 (no)
HU (1) HU228851B1 (no)
IL (1) IL131343A (no)
NO (1) NO327211B1 (no)
NZ (1) NZ337195A (no)
PL (1) PL190422B1 (no)
PT (1) PT975638E (no)
RU (1) RU2201932C2 (no)
TW (1) TW480263B (no)
WO (1) WO1998038192A1 (no)
ZA (1) ZA981575B (no)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1186606T4 (da) 1995-11-17 2011-12-05 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilonderivater, deres fremstilling og anvendelse
DK1367057T3 (da) 1996-11-18 2009-01-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothiloner E og F
US20050043376A1 (en) * 1996-12-03 2005-02-24 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6867305B2 (en) 1996-12-03 2005-03-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
AU756699B2 (en) 1996-12-03 2003-01-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6660758B1 (en) 1996-12-13 2003-12-09 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
EP1201666A3 (de) * 1997-02-25 2003-03-05 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Seitenkettenmodifizierte Epothilone
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6320045B1 (en) 1997-12-04 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Process for the reduction of oxiranyl epothilones to olefinic epothilones
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6380395B1 (en) 1998-04-21 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Company 12, 13-cyclopropane epothilone derivatives
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
ATE215089T1 (de) * 1998-08-05 2002-04-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon a n-oxid und/oder epothilon b n-oxid enthaltende pharmazeutische agentien
US6780620B1 (en) 1998-12-23 2004-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Microbial transformation method for the preparation of an epothilone
US6596875B2 (en) 2000-02-07 2003-07-22 James David White Method for synthesizing epothilones and epothilone analogs
DE19907588A1 (de) * 1999-02-22 2000-08-24 Biotechnolog Forschung Gmbh C-21 Modifizierte Epothilone
SK287200B6 (sk) 1999-02-22 2010-03-08 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh (Gbf) C-21 modifikované epotilóny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a použitie
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6291684B1 (en) 1999-03-29 2001-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aziridinyl epothilones from oxiranyl epothilones
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
IL144910A0 (en) 1999-04-15 2002-06-30 Bristol Myers Squibb Co Cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
PE20010116A1 (es) * 1999-04-30 2001-02-15 Schering Ag Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion
AU772750C (en) * 1999-04-30 2005-02-24 Schering Aktiengesellschaft 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
EP1229934B1 (en) 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
US6589968B2 (en) * 2001-02-13 2003-07-08 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone compounds and methods for making and using the same
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
WO2002058699A1 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration
PT1353668E (pt) 2001-01-25 2008-06-30 Bristol Myers Squibb Co Processos de preparação de substâncias farmacêutica contendo substâncias análogas à epotilona para o tratamento de cancro
JP2004521122A (ja) 2001-01-25 2004-07-15 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー エポチロン類似体の非経口製剤
US6893859B2 (en) * 2001-02-13 2005-05-17 Kosan Biosciences, Inc. Epothilone derivatives and methods for making and using the same
IL156988A0 (en) 2001-02-20 2004-02-08 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions containing epothilone derivatives
IL157128A0 (en) 2001-02-20 2004-02-08 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions containing epothilone derivatives
EP1564217B1 (en) * 2001-02-27 2006-08-09 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Process for the production of epothilones
EE05417B1 (et) 2001-03-14 2011-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Epotilooni analoogide ja kemoterapeutikumide kombinatsiooni kasutamine teraapias
US6800653B2 (en) 2001-06-01 2004-10-05 Bristol-Myers Squibb Compnay Epothilone derivatives
TW200303202A (en) 2002-02-15 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Method of preparation of 21-amino epothilone derivatives
WO2003077903A1 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
DK1483251T3 (da) 2002-03-12 2010-04-12 Bristol Myers Squibb Co C3-cyano-epothilon-derivater
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
WO2003105828A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
JP4791183B2 (ja) 2002-08-23 2011-10-12 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロン、その中間体、類似体の合成およびその使用
ES2439995T3 (es) 2002-09-23 2014-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Procedimientos de preparación, aislamiento y purificación de epotilona B
EP1567487A4 (en) 2002-11-15 2005-11-16 Bristol Myers Squibb Co OPEN-CHAINED, PROLYL-FROSTED MODULATORS OF ANDROGEN RECEPTOR FUNCTION
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
AU2005306464A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising Ixabepilone, and preparation thereof
US20060134214A1 (en) * 2004-11-18 2006-06-22 Ismat Ullah Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof
WO2006122408A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
CA2652455C (en) 2006-05-16 2017-06-13 Aegera Therapeutics Inc. Iap bir domain binding compounds
WO2008070672A2 (en) 2006-12-04 2008-06-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to treat cancer with cupredoxins and cpg rich dna
ES2625637T3 (es) 2010-02-12 2017-07-20 Pharmascience Inc. Compuestos de unión al dominio BIR IAP
MX2012013100A (es) 2010-05-18 2013-01-22 Cerulean Pharma Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y otras enfermedades.
JP5889337B2 (ja) 2011-01-20 2016-03-22 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム Ｍｒｉマーカー、送達および抜取りシステムならびにこれらの製造方法および使用方法
ES2622578T3 (es) 2011-06-10 2017-07-06 Mersana Therapeutics, Inc. Conjugados de proteína-polímero-fármaco
CN102863474A (zh) 2011-07-09 2013-01-09 陈小平 一类治疗细胞增殖性疾病的铂化合物、其制备方法和应用
CN102993239A (zh) 2011-09-19 2013-03-27 陈小平 离去基团含氨基或烷胺基的丁二酸衍生物的铂类化合物
CN104768962B (zh) 2012-11-17 2017-04-05 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 离去基团是含氨基或烷氨基的丙二酸衍生物的铂类化合物
JP6334553B2 (ja) 2012-12-10 2018-05-30 メルサナ セラピューティクス，インコーポレイティド タンパク質−高分子−薬剤コンジュゲート
US9872918B2 (en) 2012-12-12 2018-01-23 Mersana Therapeutics, Inc. Hydroxyl-polymer-drug-protein conjugates
MA38656A1 (fr) 2013-06-11 2018-05-31 Bayer Pharma AG Combinaisons pour le traitement du cancer comprenant un inhibiteur de la kinase mps-1 et un inhibiteur de la mitose
HUE046816T2 (hu) 2013-10-11 2020-03-30 Asana Biosciences Llc Fehérje-polimer-gyógyszer konjugátumok
US9849191B2 (en) 2013-10-11 2017-12-26 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
US11617799B2 (en) 2016-06-27 2023-04-04 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
TW201905037A (zh) 2017-06-22 2019-02-01 美商梅爾莎納醫療公司 藥物攜帶聚合物支架及蛋白質聚合物藥物共軛物之製造方法
EP3788032B1 (en) 2018-05-04 2024-01-24 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds comprising a linker for increasing transcyclooctene stability
AU2019262520A1 (en) 2018-05-04 2021-01-14 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield
EA202191175A1 (ru) 2018-10-29 2021-09-08 Мерсана Терапьютикс, Инк. Сконструированные с цистеином конъюгаты антитело-лекарственное средство, содержащие пептидсодержащие линкеры
CN115135628A (zh) 2019-06-17 2022-09-30 泰克沃尔科斯制药有限公司 快速高效点击释放的化合物
IL289094A (en) 2019-06-17 2022-02-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction
EP4399283A2 (en) 2021-09-06 2024-07-17 Veraxa Biotech GmbH Novel aminoacyl-trna synthetase variants for genetic code expansion in eukaryotes
EP4186529A1 (en) 2021-11-25 2023-05-31 Veraxa Biotech GmbH Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
EP4437005A1 (en) 2021-11-25 2024-10-02 Veraxa Biotech GmbH Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion
CA3239713A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Edward A. LEMKE Hydrophilic tetrazine-functionalized payloads for preparation of targeting conjugates
WO2023158305A1 (en) 2022-02-15 2023-08-24 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Masked il12 protein
AU2023308528A1 (en) 2022-07-15 2025-01-23 Pheon Therapeutics Ltd Antibody-drug conjugates
WO2024080872A1 (en) 2022-10-12 2024-04-18 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Strained bicyclononenes
WO2024153789A1 (en) 2023-01-20 2024-07-25 Basf Se Stabilized biopolymer composition, their manufacture and use
WO2024191293A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Trans-cyclooctene with improved t-linker
WO2025021929A1 (en) 2023-07-27 2025-01-30 Veraxa Biotech Gmbh Hydrophilic trans-cyclooctene (hytco) compounds, constructs and conjugates containing the same
WO2025056807A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Basf Se Stabilized biopolymer composition, their manufacture and use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4138042C2 (de) * 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
DK1186606T4 (da) * 1995-11-17 2011-12-05 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilonderivater, deres fremstilling og anvendelse
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
EP1201666A3 (de) * 1997-02-25 2003-03-05 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Seitenkettenmodifizierte Epothilone

Also Published As

Publication number Publication date
CZ298027B6 (cs) 2007-05-30
PL335329A1 (en) 2000-04-25
EP1201666A2 (de) 2002-05-02
BR9807742A (pt) 2000-02-22
HUP0002189A3 (en) 2001-12-28
CZ286599A3 (cs) 2000-03-15
IL131343A0 (en) 2001-01-28
BR9807742B1 (pt) 2010-12-14
NO994071D0 (no) 1999-08-24
AR011878A1 (es) 2000-09-13
AU6724998A (en) 1998-09-18
IL131343A (en) 2004-03-28
HU228851B1 (en) 2013-06-28
EP0975638B1 (de) 2002-08-07
CN1544436A (zh) 2004-11-10
ATE221888T1 (de) 2002-08-15
DE19880193D2 (de) 2000-08-24
NO994071L (no) 1999-10-21
NZ337195A (en) 2001-05-25
HK1023774A1 (en) 2000-09-22
EP1201666A3 (de) 2003-03-05
JP2001513098A (ja) 2001-08-28
CN1128803C (zh) 2003-11-26
AU736062B2 (en) 2001-07-26
CN1248974A (zh) 2000-03-29
PT975638E (pt) 2002-12-31
ZA981575B (en) 1998-09-08
US6359140B1 (en) 2002-03-19
ES2183338T3 (es) 2003-03-16
TW480263B (en) 2002-03-21
HUP0002189A2 (hu) 2001-10-28
RU2201932C2 (ru) 2003-04-10
DK0975638T3 (da) 2002-11-18
DE59805110D1 (de) 2002-09-12
KR100494179B1 (ko) 2005-06-10
EP0975638A1 (de) 2000-02-02
KR20000075705A (ko) 2000-12-26
WO1998038192A1 (de) 1998-09-03
PL190422B1 (pl) 2005-12-30
CA2281105A1 (en) 1998-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327211B1 (no) Epotiloner med en modifisert sidekjede, samt fremgangsmate for fremstilling derav
US4545880A (en) Photochemical process for preparing camptothecin derivatives
AU3156700A (en) 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use
Baxter et al. Formal total synthesis of deserpidine demonstrating a versatile amino-Claisen rearrangement/Wenkert cyclization strategy for the preparation of functionalized yohimbane ring systems
Kam et al. Electrochemical oxidation of aspidofractinine-type alkaloids: Formation of kopsine, kopsidine, kopsinitarine and bisindole derivatives
Kohout et al. Brassino steroids with androstane and pregnane skeleton
EP1564217B1 (en) Process for the production of epothilones
Tietze et al. Biomimetic transformations of the biogenetic key intermediate secologanin: first synthesis of the secoiridoid secogalioside
JPH0121146B2 (no)
MXPA99007546A (en) Epothilones with a modified side chain
DE19930111A1 (de) C-21 Modifizierte Epothilone
Tóth et al. Synthesis of vinca alkaloids and related compounds. Part 108: Efficient convergent synthetic pathway to the ibophyllidine skeleton IV. First synthesis of (±)-18-hydroxy-20-epiibophyllidine
Toth et al. Synthesis of Vinca Alkaloids and Related Compounds. Part 107. An Efficient Convergent Synthetic Pathway to Build up the Ibophyllidine Skeleton III. Total Synthesis of ((plus/minus))-Ibophyllidine and
FI75161C (fi) Foerfarande foer framstaellning av alkoxiapovinkaminsyraestrar och mellanprodukt foer anvaendning vid foerfarandet.
EP0987268B1 (en) Pharmaceutical agents containing epothilone A-N-oxide and/or epothilone B-N-oxide
Berkes et al. Synthesis of Thieno [b] quinolizidines and Hofmann Elimination on Methiodides Derivatives
Tietze et al. Synthesis of the monoterpene alkaloid bakankosin from secologanin
KR102283391B1 (ko) 데커신 유도체의 신규 합성방법
Yoshida et al. Improved preparation of sulfur substituted 3-vinylpyrrole and its application to the syntheses of chuangxinmycin derivatives
GB2039900A (en) Octahydro-indolo[2,3- a]quinolisine derivative
조성윤 et al. Reaction of Pyrano-and Furo [3, 2-c] pyridine N-Oxides with Trimethylsilyl Cyanide
Hölscher et al. An Enantioselective Total Synthesis of (+)‐Elenoic Acid and the Non‐Natural Enantiomers of Tetrahydroalstonine, Aricine, and Reserpinine
JPH06256264A (ja) 抗生物質ｍｉ４３−３７ｆ１１の製造中間体
AU2002251030A1 (en) Degradation of epothilones and ethynyl substituted epothilones

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired