NO326356B1 - Kombinasjon av tiazolidindion og sulfonylurea samt anvendelse derav og farmasoytisk blanding. - Google Patents
Kombinasjon av tiazolidindion og sulfonylurea samt anvendelse derav og farmasoytisk blanding. Download PDFInfo
- Publication number
- NO326356B1 NO326356B1 NO20000229A NO20000229A NO326356B1 NO 326356 B1 NO326356 B1 NO 326356B1 NO 20000229 A NO20000229 A NO 20000229A NO 20000229 A NO20000229 A NO 20000229A NO 326356 B1 NO326356 B1 NO 326356B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- tautomeric form
- acceptable derivative
- diabetes mellitus
- Prior art date
Links
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 16
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 30
- -1 carburamide Chemical compound 0.000 claims description 23
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 14
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 claims description 13
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 claims description 13
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 claims description 12
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 claims description 12
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 claims description 12
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 claims description 10
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 claims description 10
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 claims description 9
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 claims description 9
- 229960001764 glibornuride Drugs 0.000 claims description 9
- RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N glibornuride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N[C@H]1[C@H](C2(C)C)CC[C@@]2(C)[C@H]1O RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N 0.000 claims description 9
- 229950008402 glisentide Drugs 0.000 claims description 9
- NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N glisentide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCC2)C=C1 NSJYMFYVNWVGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229950005319 glisolamide Drugs 0.000 claims description 9
- GZKDXUIWCNCNBJ-UHFFFAOYSA-N glisolamide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)=N1 GZKDXUIWCNCNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003236 glisoxepide Drugs 0.000 claims description 9
- ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N glisoxepide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NN2CCCCCC2)=N1 ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 6
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940045136 urea Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 28
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 28
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 28
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 description 1
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører kombinasjon av tiazolidindion og sulfonylurea samt anvendelse derav og farmasøytisk blanding.
Den farmasøytiske blandingen kan anvendes for å behandle diabetes mellitus, særlig ikke-insuling avhengig diabetes (NIDEDM) (eller Type 2 diabetes) og tilstander som er assosiert med diabetes mellitus.
Insulinsekretagoguer er forbindelser som fremmer øket sekresjon av insulin fra betaceller i bukspyttkjertel.
Sulfonylureaforbindelser er velkjente eksempler på insulinsekretagogueer. Sulfonylureaforbindelsene fungerer som hypoglykemiske midler og blir benyttet i behandling av type 2 diabetes. Eksempler på sulfonylureaforbindelser er glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid og tolbutamid.
European Patent Application, publ. nr. 0,306,228 dreier seg om visse tiazolidindionderivater som blir vist å ha hypoglykemisk og hypolipidemisk aktivitet. Et spesielt tiazolidinmedion beskrevet i EP 0306228 er 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (heretter benevnt "forbindelse (I)"). WO94/05659 beskriver visse salter av forbindelse (I) deriblant maleatsaltet.
Forbindelsen (I) er et eksempel på en klasse antihyperglykemiske midler som er kjent som "insulinsensitiserende midler". Spesifikt er forbindelse (I) et tiazolidindion insulinsensitiserende middel.
EP 749751 beskriver en rekke kombinasjoner av terapeutiske midler som antas å være nyttige for behandling av diabetes. Flere tusen mulige kombinasjoner er omfattet. Det er derimot kun tre spesifikke kombinasjoner som er eksemplifiserte. Disse omfatter pioglitazone og voglibose, pioglitazone og glibenklamid og pioglitazone og epalrestat. Disse er illustrert i arbeidseksemplene 1 til 3.
Diabetic Medicine, vol. 13, nr. 4,1996, s. 365 til 370 beskriver en ny kombinasjonsterapi for type II diabetes som omfatter administrering av troglitazone til pasienter som allerede gjennomgår terapi med glibenklamid eller gliklazid. Denne kombinasjonsterapien ble funnet å oppnå en bedre hypoglykemisk effekt til pasienter enn behandling med kun sulfonylurear.
European Patent Applications, publ. nr: 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; International Patent Application, publ. nr 92/18501, 93/02079, 93/22445 og United States Patent nr. 5104888 og 5478852 også beskriver visse tiazolidindiioninsulinsensitiserende midler.
En annen serie med forbindelser som generelt er kjent som forbindelser med insulinsensitiserende aktivitet er de som representeres av forbindelsene beskrevet i International Patent Applications, publ. nr. W093/21166 og WO94/01420. Disse forbindelser blir her referert til som "acykliske insulinsensitiserende midler". Andre eksempler på acykliske insulinsensitiserende forbindelser er de som er beskrevet i United States Patent nr. 5232945 og International Patent Applications, publ. nr. WO92/03425 og WO91/19702.
Eksempler på andre insulinsensitiviserende forbindelser er dem beskrevet i EP 0 533 933, JP 05271204 og US 5,264,451.
Det blir nå overraskende antydet at forbindelse (I) i kombinasjon med en submaksimal mengde av en insulinsekretagog gir en spesielt god effekt på blodsukkerkontroll, og slik kombinasjon er derfor spesielt hensiktsmessig for behandling av diabetes mellitus og for tilstander forbundet med diabetes. Senking av dosene av insulinsekretagogue i nærvær av en full dose av et insulinsensitiserende middel har også den fordel at sannsynlighet, frekvens og/eller alvor av hypoglykemiske episoder blir redusert.
Således gir oppfinnelsen en kombinasjon omfattende fra 2 mg til 8 mg av 5-[4-[2-(N-2-metyl-N-(pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse (I)) eller en tautomer form av dette eller et farmasøytisk akseptabelt derivat av dette, og en sub-maksimal mengde av et sulfonylurea valgt fra glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid, tolbutamid, acetoheksamid, karburamid, klorpropamid, glibornurid, glikidon, glisentid, glisolamid, glisoksepid, glyklopyamid og glycylamid eller repaglinid.
I et annet aspekt av oppfinnelsen frembringes en farmasøytisk blanding som omfatter en kombinasjon som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 8 og en farmasøytisk akseptabel bærer av disse.
I et annet aspekt av oppfinnelsen frembringes anvendelse av 2 mg til 8 mg av av 5-[4-[2-(N-2-metyl-N-(pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion eller en tautomer form av dette eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav av submaksimal mengde sulfonylurea som er valgt fra glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid, eller tolbutamid, acetoheksamid, karbamid, klorpropamid, glibornurid, glikidon, glisentid, glisolamid, glisoksepid, glyklopyamid, glycylamid eller repaglinid for fremstilling av et medikament for anvendelse i behandlingen av diabetes mellitus og/eller tilstander assosiert med diabetes mellitus.
Det blir også vurdert at oppfinnelsen inkluderer anvendelse av 2 mg til 8 mg av av 5-[4-[2-(N-2-metyl-N-(pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse (I)) eller en tautomer form av dette eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav for fremstilling av et medikament for anvendelse med en submaksimal mengde av et sulfonylurea som er valgt fra glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid, eller tolbutamid, acetoheksamid, karbamid, klorpropamid, glibornurid, glikidon, glisentid, glisolamid, glisoksepid, glyklopyamid, glycylamid eller repaglinid for behandling av diabetes mellitus og/eller en tilstand forbundet med diabetes mellitus.
Således frembringer oppfinnelsen også anvendelse av en submaksimal mengde av et sulfonylurea som er valgt fra glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid, eller tolbutamid, acetoheksamid, karbamid, klorpropamid, glibornurid, glikidon, glisentid, glisolamid, glisoksepid, glyklopyamid, glycylamid eller repaglinid for fremstilling av et medikament for anvendelse med 2 mg til 8 mg av 5-[4-[2-(N-2-metyl-N-(pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse (I)) eller en tautomer form av dette eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav for behandling av diabetes mellitus og/eller en tilstand assosiert med diabetes mellitus.
Således kan en insulinsensitiserende forbindelse, slik som forbindelse (I), og en insulinsekretagogue anvendes for å redusere sannsynlighet, frekvens og/eller alvor av hypoglykemiske episoder i behandling av diabetes mellitus, spesielt tupe 2 diabetes og forbindelser assosiert med diabetes mellitus, der mengden av insulinsekretagoguen er submaksimal.
Dette kan gjøres ved enten samtidig tilførsel av det insulinsensitiserende middel og den submaksimale mengde av insulinsekretagogue, eller sekvensiell tilførsel av disse.
Samtidig tilførsel inkluderer tilførsel av en formulering som inkluderer en insulinsensitiserende forbindelse og en submaksimal mengde av insulinsekretagoguen eller essensielt en samtidig tilførsel av separate formuleringer av hvert middel.
En passende insulinsensitiserende forbindelse er en tiazolidindion insulinsensitiserende forbindelse.
En passende tiazolidindion insulinsensitiserende forbindelse er forbindelse (I).
Andre passende tiazolidindion insulinsensitiserende forbindelser inkluderer (+)-5-[[4-[(3,4-dihydro-6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-1-benzopyran-2-yl)metoksy]fenyl]metyl]-2,4-tiazolidindion (eller troglitazon), 5-[4-[(1 - metylcykloheksyl)metoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (eller ciglitazon), 5-[4-[2-(5-etylpyridin-2-yl)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (eller pioglitazon) eller 5-[(2-benzyl-2,3-dihydrobenopyran)-5-ylmetyl)tiazolidin-2,4-dion (eller englitazon).
Passende insulinsekretagogueer inkluderer sulfonylureaforbindelser.
Passende sulfonylureaforbindelser inkluderer glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid og tolbutamid.
Videre sulfonylureaforbindelser inkluderer acetoheksamid, karbutamid, klorpropamid, glibornurid, glikidon, glisentid, glisolamid, glisoksepid, glyklopyamid, og glycylamid.
Videre inkluderer passende insulinsekretagogueer repaglinid.
Spesielt tilføres 2 til 8 mg av forbindelse (I), når tilført pr. dag.
Det vil forstås av insulinsensitiserende forbindelser slik som forbindelse (I) og insulinsekretagoguen hver blir tilført i en farmasøytisk akseptabel form, deriblant farmasøytisk akseptable derivater slik som farmasøytisk akseptable salter, estere eller solvater av disse som passende. I visse tilfeller her kan navnene benyttet for de relevante insulinsekretagogueer relatere til en spesifikk farmasøytisk form av det relevante aktive middel: Det vil bli forstått av alle farmasøytisk akseptable former av det aktive middel per se blir omfattet av denne oppfinnelse, deriblant farmasøytisk akseptable saltede former, og farmasøytisk akseptable oppløste former.
Passende farmasøytisk akseptable saltede former av insulinsensitiserende forbindelser, slik som forbindelse (I), inluderer de som er beskrevet i de ovenfor nevnte patenter og patentsøknader som EP 0306228 og WO94/05659 for forbindelse (I). Et foretrukket farmasøytisk akseptabelt salt for forbindelse (I) er et maleat.
Passende farmasøytisk akseptable oppløste former av insulinsensitiserende forbindelser, slik som forbindelse (I), inkluderer de som er beskrevet i ovenfor nevnte patenter og patentsøknader, slik som i EP 0306228 og WO94/05659 for forbindelse (I), spesielt hydrater.
Passende farmasøytiske akseptable former av insulinsekretagoguen avhengig av den spesifikke forbindelse som benyttes, men inkluderer farmasøytisk akseptable former av den spesielle forbindelse som blir valgt. Slike derivater finnes i eller blir henvist til i standardreferansetekster slik som de britiske og USA Pharmacopoeias, Remingtons Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (for eksempel se 31. utg. side 341 og sider som er sitert der).
Insulinsensitive forbindelser, slik som forbindelse (I) og/eller de farmasøytisk akseptable former av disse, kan fremstilles ved kjente metoder, for eksempel de som er beskrevet i de ovenfor nevnte patenter og patentsøknader, slik som EP 0306228 og WO94/05659 for forbindelse (I).
Forbindelse (I) kan eksistere i en av flere tautomere former, som alle omfattes av benevnelsen forbindelse (I) som individuelle tautomere former eller en blanding av disse. Forbindelse (I) inneholder et kiralt karbonatom, og kan derfor eksistere i opptil to stereoisomere former, benevnelsen forbindelse (I) inkluderer alle disse isomere formene, enten som individuelle isomerer eller som blandinger av isomerer, deriblant racemater.
Den valgte insulinsekretagogue blir fremstilt ifølge kjente fremgangsmåter, slike fremgangsmåter linnes i eller blir henvist til i standardreferansetekster, slik som de britiske og USA Pharmacopoeias, Remingtons Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (for eksempel se 31. utg. side 341 og sider som er sitert der).
Når brukt heri betyr begrepet "submaksimal mengde" av en insulinsekretagogue en mengde som er lavere enn (det vil si mindre enn 100% og typisk innenfor området av 5 til 95% av, for eksempel 75%, 80%, 90% eller 95% av) den passende ikke-kombinasjonsdose av insulinsekretagoguen som vurderes, som beskrevet i eller henvist til i referansetekster slik som the British National Formulary (BNF), britiske og USA Pharmacopoeias, Remingtons Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press). For eksempel er for glibenclamid den maksimale dose som siteres i BNF 15 mg pr. dag, således er en submaksimal mengde av glibenklamid som gis sammen med en insulinsensitiserende forbindelse typisk 1,5-12,5 mg pr. dag. For et annet eksempel er for gliklazid den maksimale daglige dose som siteres i BNF 320 mg pr. dag, således er en submaksimal mengde av gliklazid når det gis sammen med et insulinsensitiserende middel 20-300 mr pr. dag. Som et tredje eksempel er for glipizid den maksimale dose som siteres i BNF typisk 40 mg pr. dag, således er en submaksimal mengde av glipizid gitt sammen med et insulinsensitiserende middel typisk 5-30 mg pr. dag. For et fjerde eksempel er for tolazamid maksimaldosen som siteres i BNF 1 g pr. dag. Således er en submaksimal mengde av tolazamid når det blir gitt sammen med et insulinsensitiserende middel typisk 50-950 mg pr. dag. Som et femte eksempel er for tolbutamid maksimaldosen som siteres i BNF 2 g pr. dag, således er en submaksimal mengde av tolbutamid som blir gitt sammen med et insulinsensitiserende middel typisk 100 mg til 1,75 g pr. dag.
Når det blir benyttet her, inluderer benevnelsen "tilstander assosiert med diabetes" de tilstander som assosieres med diabetes mellitus selv og komplikasjoner som assosieres med diabetes mellitus.
"Forbindelser assosiert med diabetes mellitus selv" inkluderer hyperglykemi, insulinresistens, deriblant ervervet insulinresistens. Videre tilstander som assosieres med diabetes mellitus selv inkluderer hypertensjon og kardiovaskulær sykdom, spesielt arteriosklerose og forbindelser assosiert med resistens. Forbindelser assosiert med insulinresistens inkluderer polycystisk ovarie syndrom og steroidindusert insulinsresistens og graviditetsdiabetes.
"Komplikasjoner assosiert med diabetes mellitus" inkluderer nyresykdom, spesielt nyresykdom assosiert med type 2 diabetes, nevropati og retinopati.
Nye sykdommer assosiert med type 2 diabetes inkluderer nef ropati, glomerulonefrit, glomerulær sklerose, hypertensiv nefrosklerose og endestadium nyresykdom. Ytterligere nyresykdommer assosiert med tye 2 diabetes inkluderer nefrotisk syndrom.
Som det benyttes heri omfatter begrepet "farmasøytisk akseptabel" både human og veterinær bruk: For eksempel omfatter begrepet "farmasøytisk akseptabel" en forbindelse som kan brukes i veterinærmedisin.
For å unngå tvil når det refereres til skalare mengder, deriblant mg mengder, av forbindelse (I) i en farmasøytisk akseptabel form henvises det til den skalare mengde av forbindelse (I) per se: For eksempel er 2 mg forbindelse (I) i form av maleatsaltet er den mengde av maleatsalt som inneholder 2 mg av forbindelse (I).
Diabetes mellitus er fortrinnsvis type 2 diabetes.
Det er passende at det insulinsensitiserende middel er midlet som først tilføres.
I den foreliggende behandling blir insulinsensitiserende middel tilført i dets vanlige og passende dose, for eksempel blir forbindelse (I) tilført i en dose som utvalgt fra 2-12 mg pr. dag, for eksempel 1, 2, 4 eller 8 mg pr. dag.
Kontroll av blodsukkeret som er referert til her, kan karakteriseres ved å bruke vanlige fremgangsmåter, for eksempel ved måling av en typisk benyttet indeks av blodsukkerkontroll slik som fastende blodsukker eller mengder glykosilert hemoglobin (HbA1c). Slike indeks kan bestemmes ved bruk av standard fremgangsmåter, for eksempel de som er beskrevet i: Tuescher A, Richterich og P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 og 390 og Frank P., "Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements', Clinical Products 1988.
De aktive medikamenter blir fortrinnsvis tilført i farmasøytisk blandingsform. Som indisert over kan slike blandinger inkludere begge medikamenter eller bare ett av medikamentene.
De farmasøytiske blandingene kan fremstilles ved å blande en insulinsensitiserende forbindelse, slik som forbindelse (I), spesielt 2-8 mg av dette, videre en submaksimal mengde av en insulinsekretagogue og en farmasøytisk akseptabel bærer av disse.
Vanligvis blir blandingene tilpasset oral tilførsel. De kan imidlertid tilpasses andre tilførselsveier, for eksempel parenteral tilførsel, sublingual eller transdermal tilførsel.
Blandingene kan være i form av tabletter, kapsler, pulvere, kom, sugetabletter, stikkpiller, rekonstituerbare pulvere, eller flytende løsninger, slik som orale eller sterile parenterale løsninger eller suspensjoner.
For å oppnå en konsistent tilførsel er det foretrukket at oppfinnelsens blanding er i form av en enhetsdose.
Enhetsdosepresentasjonsformer for oral tilførsel kan være tabletter og kapsler, og kan inneholde vanlige tilsetninger slik som bindemidler, for eksempel sirup, akasia, gelatin, sorbitol, tragakant, eller polyvinylpyrrolidon, oppfyllingsmidler, for eksempel laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin, smøremidler, for eksempel magnesiumstearat, disintegrerende midler, for eksempel stivelse, polivinylpyrrolidon, natriumstivelseglykollat eller mikrokrystallinsk cellulose, eller farmasøytisk akseptable fuktighetsmidler slik som natriumlaurylsulfat.
Blandingene er fortrinnsvis i en enhetsdoseform i en mengde som er passende for den relevante daglige dose.
Passende doser for insulinsensitiserende forbindelser inkluderer de som er beskrevet i ovenfor nevnte patenter og patentsøknader.
Passende doser, deriblant enhetsdoser, av forbindelse (I), omfatter 1, 2,3,4, 5, 6, 7 eller 8 mg forbindelse (I).
Spesielle doser av forbindelse (I) er 2 mg pr. dag, 4 mg pr. dag, deriblant 2 mg to ganger om dagen, og 8 mg pr. dag, deriblant 4 mg to ganger pr. dag.
I behandlingen kan medikamentene tilføres fra 1 til 6 ganger pr. dag, men mest foretrukket er 1 eller 2 ganger pr. dag.
De faste blandinger for oral tilførsel kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter av å blande, fylle eller tablettere. Gjentatte blandingsoperasjoner kan benyttes for å fordele det aktive middel gjennom hele blandingen som benytter store mengder av oppfyllende forbindelser. Slike operasjoner er selvfølgelig vanlig i faget. Tablettene kan dekkes ifølge fremgangsmåter som er vel kjent i normal farmasøytisk praksis, spesielt med en tarmdekningssubstans.
Orale flytende preparater kan være i form av for eksempel emulsjoner, sirup, eller elkisirer, eller kan presenteres som et tørt produkt for å rekonstitueres med vann eller et annet passende bæremiddel før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde vanlige tilsetninger slik som suspenderende midler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearatgele, hydrogenene spiselige fett, fintfordelende midler, for eksempel lecitin, sorbitanmonooleat, eller akasia, ikke-vandige bæremidler (som kan inkludere spiselige oljer), for eksempel mandeloije, fraksjonert kokosnøttoije, oljeestere slik som estere av glycerol, propylenglykol eller etylalkohol, konserveringsmidler, for eksempel metyl eller propyl p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre og om det ønskes, vanlige smakstiisetninger eller fargetilsettende midler.
For parenteral tilførsel blir flytende enhetsdoseformer fremstilt ved å benytte forbindelsen og et sterilt bæremiddel, og, avhengig av konsentrasjonen som benyttes kan disse enten bli suspendert eller oppløst i bæremidlet. Under fremstilling av løsninger kan forbindelsen oppløses i vann for injeksjon og steriliseres ved filtrering før det fylles opp i en passende ampulle og blir forseglet. Med fordel kan tilsetninger slik som et lokalt bedøvelsesmiddel, et konserveringsmiddel og en buffer bli oppløst i bæremidlet. For å øke stabiliteten kan blandingen bli frosset etter at den er fylt opp i ampullen, og vannet bli fjernet under vakuum. Parenterale suspensjoner blir fremstilt på i hovedsak den samme måten, med unntak av at forbindelse (I) blir suspendert i bæremediet i stedenfor å bli oppløst i vann, og at sterilisering ikke kan oppnås ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved å blir eksponert for etylenoksid før det blir suspendert i det sterile bæremiddel. Med fordel kan et overflateaktivt middel eller et fuktighetsgjørende middel bli inkludert i blandingen for å forbedre den uniforme fordeling av forbindelsen.
Blandinger kan inneholde fra 0,1% til 99% av vekt, fortrinnsvis mellom 10-60% av vekt av det aktive materialet, avhengig av fremgangsmåten for tilførsel som benyttes. Blandingen kan om det ønskes være i form av en pakke som ledsages av skrevne eller trykte bruksanvisninger.
Blandingene blir produsert og formulert ifølge vanlige fremgangsmåter, slik som de som beskrives i standardreferansetekster, for eksempel britiske og USA Pharmacopoeias, Remingtons Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) og Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Brooks) (for eksempel se 31. utg. side 341 og sider som er sitert der).
Den foreliggende oppfinnelse frembringer også en farmasøytisk blanding som omfatter et insulinsensitiserende middel, slik som forbindelse (I) hvor spesielt 2-8 mg av dette, en submaksimal mengde av en insulinsekretagogue hvor en farmasøytisk akseptabel bærer for disse, til bruk som en aktiv terapeutisk substans.
Oppfinnelsen frembringer også bruk av en insulinsensitiserende forbindelse, slik som forbindelse (I), og spesielt 2-8 mg av dette, en submaksimal mengde av en insulinsekretagogue for fremstilling av et medikament for behandling av diabetes mellitus og tilstander som assosieres med diabetes.
Et området på 2 til 4 mg inkluderer et område på 2,1 til 4, 2,2 til 4, 2,3 til 4, 2,4 til 4, 2,5 til 4, 2,6 til 4, 2,7 til 4, 2,8 til 4, 2,9 til 4, eller 3 til 4 mg.
Et området på 4 til 8 mg inkluderer et område på 4,1 til 8,4,2 til 8, 4,3 til 8, 4,4 til 8, 4,5 til 8, 4,6 til 8, 4,7 til 8, 4,8 til 8, 4,9 til 8, 5 til 8, 6 til 8 eller 7 til 8 mg.
Ingen uønskede toksikologiske virkninger forventes for blandingene eller fremgangsmåtene fra denne oppfinnelse i de ovenfor nevnte doseområder.
Blandinger med forbindelse (I)
Fremstilling av konsentrat: Tabletteringskonsentrat ble fremstilt ved å bruke de følgende materialer:
Konsentratet ble deretter formulert som tabletter ved å bruke de følgende mengder:
Blandinger for andre aktive midler blir beskrevet i de ovenfor nevnte publikasjoner.
Claims (13)
1. Kombinasjon omfattende fra 2 mg til 8 mg av 5-[4-[2-(N-2-metyl-N-(pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse (I)) eller en tautomer form av dette eller et farmasøytisk akseptabelt derivat av dette, og en sub-maksimal mengde av et sulfonylurea valgt fra glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid, tolbutamid, acetoheksamid, karburamid, klorpropamid, glibornurid, glikidon, glisentid, glisolamid, glisoksepid, glyklopyamid og glycylamid eller repaglinid
2. Kombinasjon ifølge krav 1 som omfatter 2 mg til 4 mg eller 4 mg til 8 mg av forbindelse (I) eller en tautomer form derav eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.
3. Kombinasjon ifølge krav 1 eller 2, som omfatter 2 mg til 4 mg av forbindelse (I) eller en tautomer form derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Kombinasjon ifølge krav 1 eller 2, som omfatter 4 mg til 8 mg av forbindelse (I) eller en tautomer form derav eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.
5. Kombinasjon ifølge krav 1 eller 2, som omfatter 2 mg av forbindelse (I), eller en tautomer form av dette eller et farmasøytisk akseptabelt derivat av dette.
6. Kombinasjon ifølge krav 1 eller 2, som omfatter 4 mg av forbindelse (I), eller en tautomer form av dette eller et farmasøytisk akseptabelt derivat av dette.
7. Kombinasjon ifølge krav 1 eller 2, som omfatter 8 mg av forbindelse (I), eller en tautomer form av dette eller et farmasøytisk akseptabelt derivat av dette.
8. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, der forbindelse (I) eller en tautomer form derav eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav og et sulfonylurea hver er formulert som et enkelt farmasøytisk preparat.
9. Kombinasjon ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, der forbindelse (I) eller en tautomer form derav eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav og et sulfonylurea, er formulert som separate farmasøytiske preparater.
10. Farmasøytisk blanding som omfatter en kombinasjon som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 8 og en farmasøytisk akseptabel bærer av disse.
11. Anvendelse av 2 mg til 8 mg av av 5-[4-[2-(N-2-metyl-N-(pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion eller en tautomer form av dette eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav av submaksimal mengde sulfonylurea som er valgt fra glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid, eller tolbutamid, acetoheksamid, karbamid, klorpropamid, glibornurid, glikidon, glisentid, glisolamid, glisoksepid, glyklopyamid, glycylamid eller repaglinid for fremstilling av et medikament for anvendelse i behandlingen av diabetes mellitus og/eller tilstander assosiert med diabetes mellitus.
12. Anvendelse av 2 mg til 8 mg av av 5-[4-[2-(N-2-metyl-N-(pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse (I)) eller en tautomer form av dette eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav for fremstilling av et medikament for anvendelse med en submaksimal mengde av et sulfonylurea som er valgt fra glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid, eller tolbutamid, acetoheksamid, karbamid, klorpropamid, glibornurid, glikidon, glisentid, glisolamid, glisoksepid, glyklopyamid, glycylamid eller repaglinid for behandling av diabetes mellitus og/eller en tilstand forbundet med diabetes mellitus.
13. Anvendelse av en submaksimal mengde av et sulfonylurea som er valgt fra glibenklamid, glipizid, gliklazid, glimepirid, tolazamid, eller tolbutamid, acetoheksamid, karbamid, klorpropamid, glibornurid, glikidon, glisentid, glisolamid, glisoksepid, glyklopyamid, glycylamid eller repaglinid for fremstilling av et medikament for anvendelse med 2 mg til 8 mg av 5-[4-[2-(N-2-metyl-N-
(pyridyl)amino)etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion (forbindelse (I)) eller en tautomer form av dette eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav for behandling av diabetes mellitus og/eller en tilstand assosiert med diabetes mellitus.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9715306A GB9715306D0 (en) | 1997-07-18 | 1997-07-18 | Novel method of treatment |
| PCT/GB1998/002109 WO1999003476A1 (en) | 1997-07-18 | 1998-07-16 | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20000229D0 NO20000229D0 (no) | 2000-01-17 |
| NO20000229L NO20000229L (no) | 2000-01-17 |
| NO326356B1 true NO326356B1 (no) | 2008-11-17 |
Family
ID=10816177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20000229A NO326356B1 (no) | 1997-07-18 | 2000-01-17 | Kombinasjon av tiazolidindion og sulfonylurea samt anvendelse derav og farmasoytisk blanding. |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0998291B2 (no) |
| JP (2) | JP2001510158A (no) |
| KR (1) | KR100680667B1 (no) |
| CN (1) | CN1264302A (no) |
| AP (1) | AP1318A (no) |
| AR (2) | AR016768A1 (no) |
| AT (1) | ATE366577T1 (no) |
| AU (1) | AU743269B2 (no) |
| BG (1) | BG64892B1 (no) |
| BR (1) | BR9810904A (no) |
| CA (1) | CA2297115C (no) |
| CO (1) | CO4940422A1 (no) |
| CY (1) | CY1107745T1 (no) |
| CZ (1) | CZ302668B6 (no) |
| DE (1) | DE69838066T3 (no) |
| DK (1) | DK0998291T4 (no) |
| DZ (1) | DZ2564A1 (no) |
| EA (1) | EA003303B1 (no) |
| ES (1) | ES2290989T5 (no) |
| GB (1) | GB9715306D0 (no) |
| HK (1) | HK1029272A1 (no) |
| HU (1) | HU229119B1 (no) |
| ID (1) | ID24198A (no) |
| IL (1) | IL134045A0 (no) |
| IN (1) | IN189035B (no) |
| MA (1) | MA26522A1 (no) |
| MY (1) | MY138246A (no) |
| NO (1) | NO326356B1 (no) |
| NZ (3) | NZ520652A (no) |
| OA (1) | OA11632A (no) |
| PE (1) | PE99799A1 (no) |
| PL (2) | PL199125B1 (no) |
| PT (1) | PT998291E (no) |
| SI (1) | SI0998291T2 (no) |
| SK (2) | SK288053B6 (no) |
| TR (1) | TR200000135T2 (no) |
| TW (1) | TW586926B (no) |
| UA (1) | UA70302C2 (no) |
| UY (1) | UY25103A1 (no) |
| WO (1) | WO1999003476A1 (no) |
| ZA (1) | ZA986365B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1832291A3 (en) * | 1999-07-13 | 2009-11-04 | Medicure Inc. | use of pyridoxal phosphate for the treatment of diabetes and related complications |
| EP1897547A1 (en) * | 1999-07-13 | 2008-03-12 | Medicure Inc. | Use of pyridoxal phosphate derivatives for the treatment of diabetes and related complications |
| US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
| US20010036479A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-11-01 | Gillian Cave | Glyburide composition |
| MXPA03006217A (es) | 2001-01-12 | 2004-10-15 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Sistema de administracion espaciada de farmacos. |
| GEP20084570B (en) | 2003-10-31 | 2008-12-25 | Takeda Pharmaceutical | Solid preparation comprising an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester |
| JP2008019169A (ja) * | 2004-10-25 | 2008-01-31 | Osaka Univ | 新規ｐｐａｒ調節剤およびそのスクリーニング方法 |
| US8071130B2 (en) | 2005-12-22 | 2011-12-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| JPS5697277A (en) * | 1980-01-07 | 1981-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazolidine derivative |
| JPS6051189A (ja) * | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
| US4582839A (en) * | 1984-03-21 | 1986-04-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2,4-thiazolidinediones |
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| JPH06779B2 (ja) * | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
| US4812570A (en) * | 1986-07-24 | 1989-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing thiazolidinedione derivatives |
| ATE186724T1 (de) * | 1987-09-04 | 1999-12-15 | Beecham Group Plc | Substituierte thiazolidindionderivate |
| US4791125A (en) * | 1987-12-02 | 1988-12-13 | Pfizer Inc. | Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents |
| WO1989008651A1 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
| WO1989008650A1 (en) * | 1988-03-08 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| WO1991007107A1 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
| JPH04210683A (ja) * | 1990-12-06 | 1992-07-31 | Terumo Corp | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬 |
| US5183823A (en) * | 1991-04-11 | 1993-02-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents |
| DE69211450T2 (de) * | 1991-08-16 | 1996-12-05 | Sandoz Ag | Inhalator zur Verabreichung von pulverförmigen Substanzen |
| ES2101866T3 (es) * | 1991-08-26 | 1997-07-16 | Upjohn Co | Producto alimentario liquido que contiene acido 3-guanidinopropionico. |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| TWI238064B (en) * | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| US5859037A (en) * | 1997-02-19 | 1999-01-12 | Warner-Lambert Company | Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes |
-
1997
- 1997-07-18 GB GB9715306A patent/GB9715306D0/en active Pending
-
1998
- 1998-07-15 DZ DZ980174A patent/DZ2564A1/xx active
- 1998-07-16 BR BR9810904-9A patent/BR9810904A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-16 NZ NZ520652A patent/NZ520652A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 AU AU84487/98A patent/AU743269B2/en not_active Expired
- 1998-07-16 AP APAP/P/2000/001734A patent/AP1318A/en active
- 1998-07-16 DK DK98935126.7T patent/DK0998291T4/da active
- 1998-07-16 ID IDW20000074A patent/ID24198A/id unknown
- 1998-07-16 CA CA2297115A patent/CA2297115C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 WO PCT/GB1998/002109 patent/WO1999003476A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-16 NZ NZ501256A patent/NZ501256A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 SK SK89-2005A patent/SK288053B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 ES ES98935126T patent/ES2290989T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 CN CN98807221A patent/CN1264302A/zh active Pending
- 1998-07-16 AT AT98935126T patent/ATE366577T1/de active
- 1998-07-16 DE DE69838066T patent/DE69838066T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 EP EP98935126A patent/EP0998291B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 SK SK60-2000A patent/SK287823B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 TR TR2000/00135T patent/TR200000135T2/xx unknown
- 1998-07-16 CZ CZ20000173A patent/CZ302668B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 HU HU0003634A patent/HU229119B1/hu unknown
- 1998-07-16 PL PL375989A patent/PL199125B1/pl unknown
- 1998-07-16 PL PL98338127A patent/PL338127A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-07-16 JP JP2000502775A patent/JP2001510158A/ja not_active Withdrawn
- 1998-07-16 EA EA200000141A patent/EA003303B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 NZ NZ515555A patent/NZ515555A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 IL IL13404598A patent/IL134045A0/xx unknown
- 1998-07-16 SI SI9830892T patent/SI0998291T2/sl unknown
- 1998-07-16 MA MA25173A patent/MA26522A1/fr unknown
- 1998-07-16 UA UA2000010215A patent/UA70302C2/uk unknown
- 1998-07-16 PT PT98935126T patent/PT998291E/pt unknown
- 1998-07-16 PE PE1998000631A patent/PE99799A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-16 KR KR1020007000513A patent/KR100680667B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 OA OA1200000014A patent/OA11632A/en unknown
- 1998-07-17 UY UY25103A patent/UY25103A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-17 CO CO98040748A patent/CO4940422A1/es unknown
- 1998-07-17 MY MYPI98003290A patent/MY138246A/en unknown
- 1998-07-17 ZA ZA9806365A patent/ZA986365B/xx unknown
- 1998-07-17 TW TW087111768A patent/TW586926B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-17 AR ARP980103516A patent/AR016768A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-20 IN IN2089DE1998 patent/IN189035B/en unknown
-
1999
- 1999-06-18 AR ARP990102953A patent/AR019331A2/es unknown
-
2000
- 2000-01-17 NO NO20000229A patent/NO326356B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-02-08 BG BG104139A patent/BG64892B1/bg active Active
- 2000-10-24 HK HK00106765A patent/HK1029272A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-21 JP JP2005123586A patent/JP2005247865A/ja active Pending
-
2007
- 2007-09-27 CY CY20071101241T patent/CY1107745T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO324993B1 (no) | Kombinasjon av 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)-etoksy]benzyl]tiazolidin-2,4-dion og metformin samt anvendelse derav og farmasoytisk blanding. | |
| KR100671918B1 (ko) | 티아졸리딘디온, 인슐린 분비촉진제 및 디구아니드를사용한 당뇨병의 치료 | |
| NO326356B1 (no) | Kombinasjon av tiazolidindion og sulfonylurea samt anvendelse derav og farmasoytisk blanding. | |
| AU8449098A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor | |
| BG109397A (bg) | Лечение на диабет с тиазолидиндион и сулфонилуреа | |
| EP1128845A1 (en) | Combinations comprising a beta-agonist and a further antdiabetic agent | |
| BG103966A (bg) | Лечение на диабет с тиазолидиндион и инхибитор наалфа глюкозидазата | |
| US20040122060A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide | |
| US20040176420A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
| MXPA00000655A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor | |
| US20030073644A1 (en) | Combinations comprising a beta-agonist and a further antidiabetic agent | |
| MXPA00000633A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide | |
| MXPA00000631A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
| US20020052324A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor | |
| KR20010024482A (ko) | 고혈당증 치료용 티아졸리딘디온의 용도 | |
| MXPA99012091A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
| MXPA99012098A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor | |
| MXPA01004826A (en) | Combinations comprising a beta-agonist and a further antidiabetic agent | |
| KR20010024481A (ko) | 고혈당증 치료용 티아졸리딘디온의 용도 | |
| MXPA00003633A (en) | Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |