CN1264302A - 用噻唑烷二酮和磺酰脲治疗糖尿病 - Google Patents
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Abstract
一种治疗哺乳动物的糖尿病和与糖尿病有关的病症的方法,该方法包括对需此治疗的哺乳动物给予有效、无毒的可药用量的胰岛素致敏剂和亚最大剂量的胰岛素促分泌素;还涉及一种用于该方法的药物组合物。
Description
本发明涉及一种治疗方法，特别是用于治疗糖尿病，尤其是非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)(或II型糖尿病)和与糖尿病有关病症的方法。
胰岛素促分泌素是促进胰腺β细胞增加胰岛素分泌的化合物。
磺酰脲是一类熟知的胰岛素促分泌素。磺酰脲类作为降血糖剂，被用于治疗II型糖尿病。磺酰脲类的实例包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲磺丁脲。
欧洲专利申请0306228涉及某些被公开具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。EP 0306228中公开的一种特别的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(下文称“化合物(I)”)。WO 94/05659公开了化合物(I)的某些盐，其中包括马来酸盐。
化合物(I)是一类被称为“胰岛素致敏剂”的抗高血糖药物的实例。特别是化合物(I)，是一种噻唑烷二酮胰岛素致敏剂。
欧洲专利申请0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0108420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740；国际专利申请92/18501、93/02079、93/22445以及美国专利5104888和5478852都公开了某些噻唑烷二酮胰岛素致敏剂。
通常被认为具有胰岛素致敏剂活性的另一类化合物，是以国际专利申请WO 93/21166和WO 94/01420中公开的化合物为代表的那些化合物。本文将这些化合物称为“无环的胰岛素致敏剂”。其它的无环胰岛素致敏剂是美国专利5232945以及国际专利申请WO 92/03425和WO 91/19702中公开的那些化合物。
其它胰岛素致敏剂的实例包括欧洲专利申请0533933、日本专利申请05271204和美国专利申请5264451中公开的化合物。
现在出人意料地发现，化合物(I)与亚最大剂量的胰岛素促分泌素联合可提供特别有效的血糖控制作用，因此，这种联合对治疗糖尿病和与糖尿病有关的病症特别有用。在全剂量胰岛素致敏剂的存在下，降低胰岛素促分泌素的剂量对降低低血糖发作的可能性、频率和/或严重程度也是有益的。
因此，本发明提供了一种治疗哺乳动物如人糖尿病，尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的病症的方法，包括对需此治疗的哺乳动物给予有效、无毒的可药用量的胰岛素致敏剂和亚最大剂量的胰岛素促分泌素。
另一方面，本发明提供将一种胰岛素致敏剂如化合物(I)，和一种亚最大剂量的胰岛素促分泌素一起用于治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的病症的方法。
另一方面，本发明提供用一种胰岛素致敏剂如化合物(I)，和一种亚最大剂量的胰岛素促分泌素制备治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的病症的组合物。
还认为，本发明包括一种降低低血糖发作的可能性、频率和/或严重程度的方法，该方法包括给予有效的、无毒的可药用剂量的一种胰岛素致敏剂和一种亚最大剂量的胰岛素促分泌素。
因此，本发明还提供将一种胰岛素致敏剂如化合物(I)，它和一种胰岛素促分泌素一起用于降低糖尿病，尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的病症中低血糖发作的可能性、频率和/或严重程度，其中胰岛素促分泌素的剂量是亚最大剂量的。
另一方面，本发明提供一种胰岛素致敏剂如化合物(I)，和一种胰岛素促分泌素在制造一种组合物中的应用，该组合物可用于降低糖尿病，尤其是II型糖尿病和与糖尿病有关的病症中低血糖发作的可能性、频率和/或严重程度，其中所述胰岛素促分泌素的剂量是亚最大剂量的。
本发明的方法包括以胰岛素致敏剂和亚最大剂量的胰岛素促分泌素合并给药或相继给药。
合并给药包括给予一种包括胰岛素致敏剂和亚最大剂量的胰岛素促分泌素的制剂，或者基本同时给予单独含有各种药物的制剂。
一种适宜的胰岛素致敏剂是噻唑烷二酮胰岛素致敏剂。
一种适宜的噻唑烷二酮胰岛素致敏剂是化合物(I)。
其它适宜的噻唑烷二酮胰岛素致敏剂包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)。
适宜的胰岛素促分泌素包括磺酰脲类。
适宜的磺酰脲类包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲磺丁脲。
其它磺酰脲类包括醋磺环己脲、氯磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲和格列环脲。
另一种适宜的胰岛素促分泌素包括瑞格列奈(repaglinide)。
另一特殊方面，本发明的方法包括给予2～12mg化合物(I)，尤其是当每日给药时。
特别是，本发明的方法包括每日给予2～4、4～8或8～12mg的化合物(I)。
特别是，本发明的方法包括给予2～4mg化合物(I)，尤其是当每日给药时。
特别是，本发明的方法包括给予4～8mg化合物(I)，尤其是当每日给药时。
特别是，本发明的方法包括给予8～12mg化合物(I)，尤其是当每日给药时。
本发明的方法优选地包括给予2mg化合物(I)，尤其是当每日给药时。
本发明的方法优选包括给予4mg化合物(I)，尤其是当每日给药时。
本发明的方法优选包括给予8mg化合物(I)，尤其是当每日给药时。
应该理解在适当情况下胰岛素致敏剂如化合物(I)和胰岛素促分泌素可以各自给药，以可药用形式，包括可药用衍生物，如其可药用盐、酯和溶剂化物。在某些情况下，本文用于有关胰岛素促分泌素的名称，可能涉及相关活性成分的特定药物形式；应理解到，本发明包含了活性药物本身的全部可药用形式，包括其可药用盐形式和可药用溶剂化物形式。
胰岛素致敏剂如化合物(I)的适宜可药用盐形式，包括上述专利和专利申请例如EP 0306228和WO 94/05659中提及的化合物(I)的盐。化合物(I)的可药用盐优选是马来酸盐。
胰岛素致敏剂如化合物(I)的适宜可药用溶剂化物形式，包括在上述专利和专利申请如EP 0306228和WO 94/05659描述的化合物(I)的溶剂化物，尤其是水合物。
胰岛素促分泌素的适宜可药用形式，既取决于所使用的特定化合物，但也包括所选择的特定化合物的已知可药用形式。这类衍生物记载于权威性参考书如英国和美国药典，Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.)，Martindale The Extra Pharmacopoeia(London，The Pharmacuetical Press)(例如参见第31版，第341页，该页内容引入本文)。
胰岛素致敏化剂如化合物(I)和/或其可药用形式，可采用已知方法制备，例如上述专利和专利申请如EP 0306228和WO 94/05659中公开的那些制备化合物(I)的方法，在此被引入供参考。
化合物(I)可能以几种互变异构体形式之一存在，术语化合物(I)包括了所有的互变异构体形式单个的互变异构体或其混合物形式。化合物(I)包含一个手性碳原子，因此可以至多两种立体异构体形式存在，术语化合物(I)包括所有这些异构体形式，单个的异构体或其混合物形式，包括外消旋形式。
可按照已知方法制备所选择的胰岛素促分泌素，这些方法可参阅权威性参考书如英国和美国药典，Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)，Martindale The Extra Pharmacopoeia(London，The Pharmacuetical Press)(例如参见第31版，第341页，该页内容引入本文)。
本文采用的术语“亚最大剂量”的胰岛素促分泌素，是指低于(少于100％的，一般是在5-95％之内，例如75％、80％、90％或95％的)适当非联合剂量的所述胰岛素促分泌素，例如在参考书，如英国国家配方(British National Formulay，BNF)，英国和美国药典，Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)，Martindale TheExtra Pharmacopoeia(London，The Pharmacuetical Press)中所提出的剂量。例如，对于格列本脲，BNF中的最大剂量为15mg/日；因此与胰岛素致敏剂联合使用的格列本脲的亚最大剂量典型地是1.5～12.5mg/日。第二个实例是格列齐特，BNF中引用的最大剂量为320mg/日；因此与胰岛素致敏剂联合使用的格列齐特的亚最大剂量典型地是20～300mg/日。第三个实例是格列吡嗪，BNF中引用的最大剂量为40mg/日；因此与胰岛素致敏剂联合使用的格列吡嗪的亚最大剂量典型地是5～30mg/日。第四个实例是妥拉磺脲，BNF中引用的最大剂量为1g/日；因此与胰岛素致敏化剂联合使用的妥拉磺脲的亚最大剂量典型地是50～950mg/日。第五个实例是甲磺丁脲，BNF中引述的最大剂量为2g/日；因此与胰岛素致敏化剂联合使用的甲磺丁脲的亚最大量典型地是100mg～1.75g/日。
本文中采用的术语“与糖尿病有关的病症”包括那些与糖尿病本身有关的病症或与糖尿病有关的并发症。
与糖尿病本身有关的病症包括高血糖、胰岛素抗性，包括获得性胰岛素抗性在内。其它与胰岛素本身有关的病症包括高血压和心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化和与胰岛素抗性有关的病症。与胰岛素抗性有关的病症包括多中性卵巢综合症和甾类诱发的胰岛素抗性和妊娠糖尿病。
与糖尿病有关的并发症包括肾病，尤其是与II型糖尿病有关的肾病，神经病和视网膜病。
与II型糖尿病有关的肾病包括肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、高血压性肾硬化和晚期肾病。其它与II型糖尿病有关的肾病包括肾病综合症。
本文中采用的术语“可药用”包括人用和兽用：例如术语“可药用”包括兽用化合物。
为避免产生疑问，当本文涉及标量剂量时，包括可药用形式化合物(I)的mg剂量，所述标量是指化合物(I)本身的量：例如2mg马来酸盐形式的化合物(I)，是含2mg化合物(I)的马来酸盐的量。
糖尿病优选是2型糖尿病。
适当地是胰岛素敏化剂是首先给予的药物。
在本发明的治疗中，胰岛素致敏剂以其常规的适宜剂量给药，例如化合物(I)的给药剂量选自2～12mg/日，如1、2、4或8mg/日。
本文涉及的血糖控制，以采用常规方法为特征，例如通过测量通常采用的血糖控制指数如禁食血浆葡萄糖或糖基化血红蛋白(HbAlc)。这些指数可用标准的方法测定，例如下述参考文献中所描述的：Tuescher，Richterich和P.，Schweiz.med.Wschr.101(1971)，345和390页以及Frank P.，“用糖基化血红蛋白测量监视糖尿病人”，临床产物(Clinical Products)1988。
在本发明的方法中，活性药物优选以药物组合物形式给药。如上所述，这类组合物可包括两种药物或仅包括一种药物。
因此，另一方面本发明还提供了一种药物组合物，含胰岛素致敏剂如化合物(I)，尤其是2～12mg化合物(I)和亚最大量的胰岛素促分泌素以及它们的可药用载体。
这类组合物可通过将胰岛素致敏剂如化合物(I)，特别是2～12mg化合物(I)、亚最大量的胰岛素促分泌素和它们的可药用载体混合来制备。
组合物通常适于口服给药。但它们也适于以其它方式给药，例如非胃肠给药、舌下或透皮给药。
组合物可以是片剂、胶囊、粉末、颗粒、锭剂、栓剂、可重新配制的粉末或液体制剂，例如口服或无菌注射溶液或悬浮液。
为获得给药的一致性，本发明的组合物优选是单位剂量形式的。
单位剂量的口服给药形式可以是片剂和胶囊，它们含有常用赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘油；制片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠或微晶纤维素；或可药用润湿剂，例如月桂基硫酸钠。
该组合物优选是适合于相关每日剂量的单位剂量形式。
胰岛素致敏剂的适宜剂量包括上述专利和专利申请中公开的剂量。
包括单位剂量化合物(I)的适宜剂量含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg化合物(I)。
化合物(I)的特定剂量是2mg/日、包括每日两次，每次2mg的4mg/日；和包括每日两次，每次4mg的8mg/日。
在治疗中，该药物可每日给药1～6次，但最优选每日1或2次。
固体口服组合物可采用常规方法混合、填充或制片来制备。采用大量填料重复混合操作，可使活性成分均匀分配到那些组合物中。这些操作是本领域的常规过程。片剂可按照制药实践中熟知的方法进行包衣，尤其是包裹肠溶衣。
口服液体制剂可以是例如乳液、糖浆或酏剂形式的，或者是可以在临用前用水或其它适宜的赋形剂重新配制的干燥产品形式。这类液体制剂可含常用的添加剂如悬浮液，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶、氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(可包括食用油)，例如杏仁油、精馏的可可油，油的酯，例如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂，例如对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸；如果需要，还可含有常规的芳香剂和着色剂。
对于非胃肠给药，液体单位剂量形式可根据所用浓度，用该化合物和无菌赋形剂制备，可将化合物悬浮或溶于赋形剂中。在制备溶液中，可将化合物溶于注射用水并进行无菌过滤然后封装到适宜的小瓶或安瓿中。有益的是，可将辅助剂如局麻剂、防腐剂和缓冲剂溶于赋形剂中。为提高稳定性，可将组合物装入小瓶中，然后进行冷冻，并真空除去水分。注射悬浮液的制备基本类似，不同的是以将化合物(I)悬浮，而不是溶解赋形剂中，并且不可用过滤法进行灭菌。化合物在悬浮于无菌赋形剂之前，可通过暴露于环氧乙烷进行灭菌。有益的是，组合物中可包括表面活性剂和润湿剂以助于化合物的均匀分配。
根据给药的方法，组合物可含有活性物质0.1％～99％(重量)，优选是10～60％(重量)。
如果需要，组合物可以是附有书写或印刷使用说明的包装形式。
组合物可按照常规方法制备和配制，例如普通参考书中公开的那些方法，例如英国和美国药典，Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)，Martindale The Extra Pharmacopoeia(London，The Pharmacuetical Press)(例如参见第31版，第341页，该页内容引入本文)。
本发明还提供了一种药物组合物，它含有用作活性治疗物质的胰岛素致敏剂，如化合物(I)，尤其是2～12mg化合物(I)，和亚最大剂量的胰岛素促分泌素以及可药用载体。
本发明还提供了以一种胰岛素致敏剂如化合物(I)，特别是其2-12mg的剂量，和一种亚最大剂量的胰岛素促分泌素制造药物的用途，可治疗糖尿病和与糖尿病有关的病症。
本发明还提供了一种药物组合物，用于治疗糖尿病和与糖尿病有关的病症，此组合物含有胰岛素致敏化剂如化合物(I)，尤其是2～12mg化合物(I)，和亚最大剂量的胰岛素促分泌素以及可药用载体。
2～4mg范围包括2.1～4，2.2～4，2.3～4，2.4～4，2.5～4，2.6～4，2.7～4，2.8～4，2.9～4或3～4mg的范围。
4～8mg范围包括4.1～8，4.2～8，4.3～8，4.4～8，4.5～8，4.6～8，4.7～8，4.8～8，4.9～8，5～8，6～8或7～8mg的范围。
8～12mg范围包括8.1～12，8.2～12，8.3～12，8.4～12，8.5～12，8.6～12，8.7～12，8.8～12，8.9～12，9～12，10～12或11～12mg的范围。
预期在上述的剂量范围内，本发明的组合物和方法没有毒副性作用。
化合物(I)的组合物
浓缩物的制备：用下列原料制备片剂浓缩物
成分 量(％)
磨碎的化合物(I)马来酸盐 13.25(纯马来酸盐)
羟乙酸淀粉钠 5.00
羟丙甲基纤维素2910 5.00
微晶纤维素(Avicel PH102) 20.0
乳糖一水合物，普通级 至100
纯水 *
*在加工期间除去。然后用于下列物质将浓缩物配制成片剂：量(mg/每片)片剂强度规格 1.0mg 2.0mg 4.0mg 8.0mg活性成分：化合物(I)马来酸盐浓缩物颗粒 10.00 20.00 40.00 80.00其它成分：羟乙酸淀粉钠 6.96 6.64 5.46 10.92微晶纤维素(Avicel PH102) 27.85 25.85 21.85 43.70乳糖一水合物 104.44 96.94 81.94 163.88(Pharmatose DCL15)硬脂酸镁 0.75 0.75 0.75 1.50片芯总重量 150.0 150.0 150.0 300.0Opadry 4.5 4.5 4.5 9.0膜包衣片的总重量 154.5 154.5 154.5 309.0组合物的其它活性剂是如上述文献中所描述的。
Claims (21)
1.一种治疗哺乳动物的糖尿病和与糖尿病有关的病症的方法，该方法包括向需此治疗的哺乳动物给予有效、无毒的可药用量的胰岛素致敏剂和亚最大剂量的胰岛素促分泌素。
2.权利要求1的方法，其中的胰岛素促分泌素是磺酰脲类。
3.权利要求1的方法，其中的胰岛素促分泌素是格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲、甲磺丁脲、醋磺环己脲、氯磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲、格列环脲和瑞格列奈。
4.权利要求1～3中任一项的方法，其中的胰岛素致敏剂是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)或其互变异构体和/或其可药用衍生物。
5.权利要求1～4中任一项的方法，包括给予2～12mg化合物(I)。
6.权利要求1～5中任一项的方法，包括给予2～4、4～8或8～12mg的化合物(I)。
7.权利要求1～6中任一项的方法，包括给予2～4mg化合物(I)。
8.权利要求1～6中任一项的方法，包括给予4～8mg化合物(I)。
9.权利要求1～6中任一项的方法，包括给予8～12mg化合物(I)。
10.权利要求1～6中任一项的方法，包括给予2mg化合物(I)，或其互变异构体和/或其可药用衍生物。
11.权利要求1～6中任一项的方法，包括给予4mg化合物(I)。
12.权利要求1～6中任一项的方法，包括给予8mg化合物(I)。
13.权利要求1的方法，其中的胰岛素致敏剂是(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)；或者它们的互变异构体和/或可药用衍生物。
14.一种药物组合物，它含有一种胰岛素致敏剂和一种亚最大剂量的胰岛素促分泌素以及可药用载体。
15.权利要求14的组合物，其中的胰岛素促分泌素是磺酰脲类。
16.权利要求14或15的组合物，其中的胰岛素促分泌素是格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲、甲磺丁脲、醋磺环己脲、氯磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲、格列环脲或瑞格列奈。
17.权利要求14～16中任一项的组合物，其中的胰岛素致敏剂是化合物(I)。
18.权利要求14～17中任一项的组合物，它包括2-12mg化合物(I)。
19.一种药物组合物，它包含用作活性治疗物质的胰岛素致敏剂和亚最大剂量的胰岛素促分泌素以及可药用载体。
20.一种用于治疗糖尿病和与糖尿病有关的病症的药物组合物，它包含胰岛素致敏剂和亚最大剂量的胰岛素促分泌素以及可药用载体。
21.权利要求14、19或20中任一项的组合物，其中的胰岛素致敏剂是(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或环格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(或恩格列酮)；或者它们的互变异构体和/或可药用衍生物。
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