[go: up one dir, main page]

NO322808B1 - Pyrimidin derivater, samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat. - Google Patents

Pyrimidin derivater, samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat. Download PDF

Info

Publication number
NO322808B1
NO322808B1 NO20021728A NO20021728A NO322808B1 NO 322808 B1 NO322808 B1 NO 322808B1 NO 20021728 A NO20021728 A NO 20021728A NO 20021728 A NO20021728 A NO 20021728A NO 322808 B1 NO322808 B1 NO 322808B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrrolidin
group
methyl
formula
substituent
Prior art date
Application number
NO20021728A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20021728L (no
NO20021728D0 (no
Inventor
John Graham Cumming
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20021728D0 publication Critical patent/NO20021728D0/no
Publication of NO20021728L publication Critical patent/NO20021728L/no
Publication of NO322808B1 publication Critical patent/NO322808B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye pyrtmidinderivater, samt anvendelse derav og farmsøytisk preparat.
Pyrimidinderivatene beskrevet i foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av produksjon av cytokiner så som tumomekrosefaktor (nedenfor THF), for eksempel TNFa, og forskjellige medlemmer av interieukin (nedenfor IL) familien, for eksempel IL-1, IL-6 og IL-8. Følgelig vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen være nyttige for behandling av sykdommer eller medisinske tilstander hvor omfattende produksjon av cytokiner oppstår, for eksempel omfattende produksjon av TNFa eller IL-1. Det er kjent at cytokiner blir produsert av en rekke celler så som monocyter og makrofager og at gir opphav til forskjellige fysiologiske effekter som antas å være viktige i sykdommer eller medisinske tilstander så som inflammasjon og immunregulering. For eksempel
har TNFa og IL-1 vært implisert i cellesignaliseringskaskaden som antas å bidra til patologien av sykdomstilstander så som inflammatoriske og allergiske sykdommer og cytokin-indusert toksisitet. Det er også kjent at i visse cellulære systemer går TNFa produksjonen forut for og medierer produksjonen av andre cytokiner så som IL-1.
Unormale nivåer av cytokiner har også vært implisert i for eksempel produksjonen av fysiologisk-aktive eikosanoider så som prostaglandiner og leukotriener, stimulering av frigjøring av proteolytiske enzymer så som kollagenase, aktivering av immunsystemet, for eksempel stimulering av T-hjelperceller, aktivering av osteoklast aktivitet som fører til resorpsjon av kalsium, stimulering av frigjøring av proteoglykaner fra for eksempel brusk, stimulering av celleproliferasjon og angiogenese.
Cytokiner antas også å være implisert i produksjon og utvikling av sykdomstilstander så som inflammatoriske og allergiske sykdommer, for eksempel inflammasjon av ledd (spesielt revmatoid artritt, osteoartritt og gout), inflammasjon av mage-tarm kanalen (spesielt inflammatorisk tarmsykdom, ulcerativ kolitt, Chrons sykdom og gast ritt), hudsykdommer (spesielt psoriasis, eksem og dermatitt) og respiratoriske sykdommer (spesielt astma, bronkitt, allergisk rinitt, respiratorisk distress syndrom hos voksne og kronisk obstruktiv lungesykdom), og i produksjon og utvikling av forskjellige kardiovaskulære og cerebrovaskulære forstyrrelser så som kongestiv hjertesykdom, myokardial infarkt, dannelsen av aterosklerotiske plakk, hypertensjon, blodplate aggregasjon, angina, slag, Alzheimers sykdom, reperfusjonsskade, vaskulær skade inkludert restenose og perifer vaskulær sykdom, og, for eksempel, forskjellige forstyrrelser ved benmetabolisme så som osteoporose (inkludert senil og postmenopausal osteoporose), Pagets sykdom, ben metastaser, hyperkalsemt, hyperpararoidisme, osteosklerose, osteoporose og periodontitt, og unormale forandringer i benmetabolisme som kan ledsage revmatoid artritt og osteoartritt. Omfattende cytokinproduksjon har også vært implisert i mediering av visse komplikasjoner ved bakteriell, sopp og/eller virale infeksjoner så som endotoksisk sjokk, septisk sjokk og toksisk sjokksyndrom og ved mediering av visse komplikasjoner ved CNS kirurgi og skade så som neurotraume og ischemisk slag. Omfattende cytokinproduksjon har også vært implisert i mediering og forøking av utviklingen av sykdommer som involverer brusk eller muskelresorpsjon, lungefibrose, cirrhose, nyrefibrose, kakheksi tilstede i visse kroniske sykdommer så som malign sykdom og ervervet immunsvikt syndrom (AIDS), tumor invasivitet og tumormetastaser og multippel sklerose.
Bevis for den sentrale rollen utført av TNFa i cellesignaliseringskaskaden som gir opphav til revmatoid artritt er gitt ved effektiviteten i kliniske studier til antistoffer mot TNFa (The Lancet, 1994,344,1125 og British Journal of Rheumatology, 1995,34,334).
Slike cytokiner så som TNFa og IL-1 antas å være viktige mediatorer av en betraktelig rekke sykdommer og medisinske tilstander. Det er følgelig ventet at inhibisjon av produksjonen av og/eller effekter av disse cytokinene vil være fordelaktige for profylakse, kontroll eller behandling av slike sykdommer og medisinske tilstander.
Uten å implisere at forbindelsene beskrevet i foreliggende oppfinnelse innehar farmakologisk aktivitet kun i kraft av en effekt i en enkelt biologisk prosess antas det at forbindelsene inhiberer effektene av cytokiner i kraft av inhibisjon av enzymet p38 kinase. p38 kinase, eller kjent som cytokin suppresivt bindingsprotein (nedenfor CSBP) og reaktiverende kinase (nedenfor RK), er et medlem av mitogen-aktivert protein (nedenfor MAP) kinase familien av enzymer som er kjent for å bli aktivert av fysiologisk stress så som det som blir indusert ved ioniseringsbestråling, cytotoksiske midler og toksiner, for eksempel endotoksiner så som bakterielt lipopolysakkarid, og av forskjellige midler så som cytokiner, for eksempel TNFa og IL-1. Det er kjent at p38 kinase fosforylerer visse intracellulære proteiner som er involvert i kaskaden av enzymatiske trinn som fører til biosyntese og ekskresjon av cytokiner så som TNFa og IL-1. Kjente inhibitorer av p38 kinase er blitt beskrevet av G J Hanson
i Expert Opionions on Therapeutic Patents, 1997,7,729-733. p38 kinase er kjent for å eksistere i isoformene identifisert som p38a og p38p\
Forbindelsene beskrevet i foreliggende oppfinnelse er inhibitorer av produksjonen av cytokiner så som TNFa, spesielt TNFa, og forskjellige interleukiner, spesielt IL-1.
Ifølge et aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt et pyrimidinderivat med formel I
hvor m er 0,1 eller 2;
n og p er begge 0;
hver R<1> gruppe, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra fluor, klor, brom, amino, karbamoyl, metoksy, etoksy, propopksy, metyltio, metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, butylamtno, allylamino, dimetylamino, dietylamino, dipropylamino, N-allyl-N-metylamino, pyrrolidin-3-yloksy, morfolino, tetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl, piperidino, piperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylamino, piperidin-4-ylamino, N-metyl-N-(3-piperidinyl)amino, N-metyl-N-(4-piperidinyl)amino, homopiperidin-1 -yl, homopiperidin-3-yloksy, homopipertdin-4-yloksy, piperazin-1 -yl, homopiperazin-1 -yl, 2-pyrrolidin-1 -
yletoksy, 3-pyrrolidin-1-ylpropoksy, 2-pyrrolidin-1-yletylamino, 3-pyrrolidin-1-ylpropylamino, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolldin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, pyrrolidin-2-ylmetylamino, 2-pyrrolidin-2-yletylamino, 3-pyrrolidin-2-ylpropylamino, pyrrolidin-3-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-3-yletoksy, 3-pyrrolidin-3-ylpropoksy, pyrrolidin-3-ylmetylamino, 2-pyrrolidin-3-yletylamino, 3-pyrrolidin-3-ylpropylamino, 2-imidazolidin-1-yletylamino, 3-imidazolidin-1 -ylpropylamino, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-morfolinoetylamino, 3-morfolinopropylamino, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 2-piperidinoetylamino, 3-piperidinopropylamino, piperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 2-piperazin-1 -yletoksy, 3-piperazin-1-ylpropoksy, 2-piperazin-1-yletylamino, 3-piperasin-1-ylpropylamino eller piperazin-2-ylmetoksy,
og hvor en hvilken som helst heterocyklylgruppe innenfor en substituent på R<1 >bærer eventuelt 1 eller 2 substituenter, som kan være like etler forskjellige valgt fra hydroksy, fluor, klor, metyl, etyl, propyl, isopropyl, metoksy, etoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og tert-butoksvkarbonvl.
og hvor en hvilken som helst heterocyklylgruppe innenfor en substituent på R<1 >eventuelt bærer en okso substituent,
og hvor en hvilken som helst CH2 eller Chb gruppe innenfor en R<1> substituent bærer eventuelt på hver av nevnte Cl-fe eller CH3 gruppe 1 eller 2 metylsubstituenter eller en substituent valgt fra
hydroksy, amino, metylamino, etylamino, dimetylamino og dietylamino;
R<2> er hydrogen;
R<3>erd-C6alkyl;
Q<1> erfenyl eller 3- eller 4-pyridyl som eventuelt bærer 1,2 eller 3 substitunter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra hydroksy, fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, amino, metyl, etyl, propyl, metoksy, etoksy, propoksy, metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, dimetylamino, dietylamino, dipropylamino, N-etyl-N-metylamino, N-metyl-N-propylamino, acetamido, N-metylacetamido, metansulfonylamino, etansulfonylamino, N-metylmetansulfonylamino, 1-azetidinyl, 3-pyrrolin-1-yl, 1-pyrrolidinyl, morfolino, 1-piperidinyl, 1-homopiperidinyl, 1-piperazinyl og 1 -homopiperazinyl,
og hvor en hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innenfor en Q<1> gruppe eventuelt bærer på hver av nevnte CH2 eller CH3 gruppe 1 eller 2 metyl substituenter eller en substituent valgt fra hydroksy, amino, metoksy, etoksy, metylamino, etylamino, dimetylamino og dietylamino;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I denne beskrivelsen innbefatter betegnelsen (1 -6C)alkyl lineære og forgrenede alkylgrupper så som propyl, isopropyl og tert-butyl, umettede alkylgrupper, for eksempel (2-6C)alkenyl grupper så som vinyl og allyl og (2-6C)alkynylgrupper så som etynyl og propargyl, (3-6C)sykloalkylgrupper så som syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksy og (3-6C)sykloalkenyl grupper så som syklopentenyl og sykloheksenyl.
Referanser til individuelle alkylgrupper så som propyl er spesifikke for kun den linære versjonen og referanser til individuelle forgrenende alkylgrupper så som isopropyl er spesifikke kun for den forgrenede versjonen. En lignende konvensjon gjelder for andre generiske grupper, for eksempel (1-6C)alkoksy som innbefatter metoksy, etoksy, vinyloksy, allyloksy, propargyloksy, syklopropyloksy og syklopentyloksy, (1-6C)alkylamino som innbefatter metylamino, etylamino, allylamino, propargylamino, syklobutytamino og sykloheksylamino, di-[(1 -6Calkyl]amino som innbefatter dimetylamino, dietylamino, N-allyl-N-metylamino, N-metylamino, N-metyl-N-propargylamino, N-syklobutyl-N-metylamino og N-sykloheksyl-N-etylamino og (2-6C)alkanoylamino som innbefatter acetamido, propionamido, akrylamido og propiolamido.
Det er underforstått at når visse av forbindelsene med formel I definert ovenfor kan eksistere i optiske aktive eller racemiske former i kraft av en eller flere asymmetriske karbonatomer, innbefatter oppfinnelsen i definisjonen derav en hvilken som helst slik optisk aktiv eller racemisk form som innehar ovennevnte aktivitet. Syntese av optiske aktive former kan bli utført ifølge standardteknikker innen organisk kjemi som er velkjent innenfor fagområdet, for eksempel ved syntese fra optiske aktive utgangsmaterialer eller ved oppløsning av en racemisk form. Likeledes kan ovennevnte aktivitet bli vurdert ved anvendelse av standard laboratorieteknikker referert til nedenfor.
Det er videre underforstått at når visse pyrimidinderivater med formel I definert
ovenfor kan utvise fenomenet tautomerisme, for eksempel i kraft av en eller flere hydroksy, merkapto eller aminosubstituenter på pyrimidinringen innbefatter oppfinnelsen i definisjonen derav en hvilke som helst tautomer form som innehar ovennevnte aktivitet. Spesielt er oppfinnelsen ikke begrenset til kun en hvilke som helst tautomer form anvendt innenfor formeltegningene eller innenfor en hvilke som helst tabell i eksemplene som er angitt nedenfor.
Egnede verdier for de generiske restene referert til ovenfor innbefatter de som er angitt nedenfor.
En egnet verdi for en hvilke som helst av 'Q' gruppene (Q<1> til Q<4>) når den er aryl eller for arylgruppen innenfor en 'Q' gruppe er for eksempel fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, tetrahydronaftyl eller fluorenyl, fortrinnsvis fenyl.
En egnet verdi for en hvilke som helst av 'Q' gruppene (Q<1> eller Q<4>) når den er heteroaryl eller for heteroarylgruppen innenfor en 'Q' gruppe er, for eksempel, en aromatisk 5- eller 6-leddet monosyklisk ring, en 9- eller 10-leddet bisyklisk ring eller en 13- eller 14-leddet trisyklisk ring som hver inneholder et oksygenatom eller en eller to nitrogenatomer og som eventuelt inneholder et ytterligere heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, for eksempel, furyl, pyrrolyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, benzotiofenyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, cinnolinyl, nafthyridinyl, karbazolyl, dibenzofuranyl, dibenzotiofenyl, S.S-dioksodibenzotiofenvl. xanthenyl, dibenzo-1,4-dioksinyl, fenoksatiinyl, fenoksazinyl, dtbenzotiinyl, fenotiazinyl, tianthrenyl, benzofuropyridyl, pyridoindolyl, akridinyl eller fenantridinyl, fortrinnsvis furyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzotiofenyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, nafthyridinyl, karbazolyl, dibenzofuranyl, dibenzotiofenyl eller xanthenyl, mer foretrukket furyl, tienyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, benzotiofenyl, benzofurazanyl, kinolyl, karbazolyl, dibenzofuranyl eller dibenzotiofenyl, mer foretrukket pyridyl.
En egnet verdi for en hvilke som helst av 'Q' gruppene (Q<1> til Q<4>) når den er heterosykyl eller for heterosyklylgruppen innenfor en 'Q' gruppe er, for eksempel, en ikke-aromatisk mettet eller delvis mettet 3- til 10-leddet monosyklisk eller bisyklisk ring med opp til tre heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel, for eksempel oksiranyl, oksetanyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, 1,1-dioksidoisotiazolidinyl, morfolinyl, tetrahydro-1,4-tiazinyl, 1,1-dioksotetrahydro-1,4-tiazinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, eller tetrahydropyrimidinyl eller benzo derivater derav så som 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, indolinyl, isoindolinyl, kromanyl og isokromanyl, fortrinnsvis azetidin-1 -yl, 3-pyrrolin-1 -yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, morfolino, 1,1-dioksotetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl, piperidino, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, homopiperidin-1 -yl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl eller homopiperazin-1-yl. En egnet verdi for en slik gruppe som bærer 1 eller 2 okso eller tiokso substituenter er, for eksempel, 2-oksopyrrolidinyl, 2-tioksopyrrolidinyl, 2-oksoimidazolidinyl,2-tioksoimidazolidinyl, 2-oksopiperidinyl, 2,5-dioksopyrrolidinyl, 2,5-dioksoimidazolidinyl eller 2,6-dioksopiperidinyl.
En egnet verdi for en 'Q' gruppe når den er heteroaryl-(1-6C)alkyl er for eksempel, heteroarylmetyl, 2-heteroaryletyl og 3-heteroarylpropyl.
Egnede verdier for en hvilke som helst av 'R' gruppene (R<1> til R<9>), eller for forskjellige grupper innenfor en R<1> substituent, eller innenfor en substituent på Q<1> innbefatter:
En egnet verdi for (R<1>)m eller for en substituent på Q<1> når den er (1 - 3C)alkylendioksy er for eksempel, metylendioksy eller etylendioksy og oksygenatomene derav okkuperer ved siden av liggende ringposisjoner.
Når, som definert ovenfor, en R<1> gruppe danner en gruppe med formel Q<2->X<1->og, for eksempel, X<1> er en OC(R4)2 koblingsgruppe, er det karbonatomet, ikke oksygenatomet, av OC(R4)2 koblingsgruppen som er koblet til pyrimidinringen ifølge formel I og oksygenatomet er koblet til Q<2> gruppen. En lignende konvensjon gjelder for kobling av de andre gruppene ifølge formel Q<2->X<1->.
Som definert ovenfor er et enkelt par av ved siden av liggende karbonatomer i en (2-6C)alkylenkjede innenfor en R<1> substituent eventuelt separert med innskudd av en gruppe så som O eller CON(R<5>) og et enkelt par av ved siden av liggende karbonatomer i en (2-6C)alkylenkjede innenfor en Q<1> substituent er eventuelt separert ved innskudd av en gruppe så som O eller CON(R<9>). For eksempel fører innskudd av en CONH gruppe inn i propylenkjeden innenfor en 3-metoksypropoksy gruppe opphav til, for eksempel, en 2-(2-metoksyacetamido)etoksy gruppe.
Når, som definert ovenfor, en hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innenfor en R<1> substituent eventuelt bærer på hver av nevnte CH2 eller CH3 gruppe en eller flere halogensubstituenter, er det fortrinnsvis en eller to halogensubstituenter tilstede på hver av nevnte CH2 gruppe og det er fortrinnsvis 1, 2 eller 3 halogensubstituenter tilstede på hver av nevnte CH3 gruppe.
Når, som definert ovenfor, en hvilke som helst CH2 eller CH3 gruppe innenfor en R<1> substituent eventuelt bærer på hver av nevnte CH2 eller CH3 gruppe en substituent som definert ovenfor, innbefatter egnede R<1> substituenter dannet på denne måten, for eksempel amino-substituerte (2-6C)alkoksygrupper så som 3-aminopropoksy, (1-6C)alkylamino-substituert (2-6C)alkoksy grupper så som 3-metylaminopropoksy, di-[(1-6C)alkyl]amino-substituert (2-6C)alkoksygrupper så som 2-dimetylaminopropoksy, 3-dimetylaminopropoksy og 3-dimetylamino-2,2-dimetylpropoksy, amino-substituert (2-6C)alkylamino grupper så som 3-aminopropylamino, (1-6C)alkylamino-substituert (2-6C)alkylamio grupper så som 3-metylaminopropylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino-substituert (2-6C)alkylamino grupper så som 2-dimetylaminopropylamino, 3-dimetylaminopropylamino og 3-dimetylamino-2,2-dimetylpropylamino, hydroksy-substituert heterosyklyl-(1-6C)alkoksy grupper så som 2-hydroksy-3-piperidinopropoksy og 2-hydroksy-3-morfolinopropoksy, hydroksy-substituerte amino-(2-6C)alkoksy grupper så som 3-amino-2-hydroksypropoksy, hydroksy-substituerte (1-6C)alkylamino-(2-6C)alkoksy grupper så som 2-hydroksy-3-metylaminopropoksy, hydroksy-substituerte di-[(1 -6C)alkyl]amino-(2-6C)alkoksy grupper så som 3-dimetylamino-2-hydroksypropoksy, hydroksy-substituert heterosyklyl-(1-6C)alkylamino grupper så som 2-hydroksy-3-piperidinopropylamino og 2-hydroksy-3-morfolinopropylamino, hydroksy-substituert amino-(2-6C)alkylamino grupper så som 3-amino-2-hydroksypropylamino, hydroksy-substituert (1 -6C)alkylamino-(2-6C)alkylamino grupper så som 2-hydroksy-3-metylaminopropylamino, hydroksy-substituert di-[(1-6C)alkyl]amino-(2-6C)alkylamino grupper så som 3-dimetylamino-2-hydroksypropylamino, hydroksy-substituert (1-6C)alkoksy grupper så som 2-hydroksyetoksy, (1 -6C)alkoksy-substituert (1 -6C)alkoksy grupper så som 2-metoksyetoksy og 3-etoksypropoksy og (1-6C)alkylsulfonyl-substituert (1-6C)alkoksy grupper så som 2-metylsulfonyletoksy.
Et egnet farmasøytisk-akseptabelt salt av en forbindelse med formel I er, for eksempel, et syre-addisjonssalt av en forbindelse med formel I, for eksempel et syre-addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre; eller, for eksempel salt av en forbindelse med formel I som er tilstrekkelig surt, for eksempel et alkalisk eller jordalkalisk metallsalt så som et kalsium eller magnesiumsalt, eller et ammoniumsalt, eller et salt med en organisk base så som metylamin, dimetylamin, trimetylamin, piperidin, morfolin eller tris-(2-hydroksyetyl)amine.
Forskjellige former for promedikamenter er kjent innenfor fagområdet. For eksempler på slike promedikamentderivater, se
a) Design of Prodeugs, utgitt av H. Bundgaard, (Elsevier, 1985} og Methods in Enzymology, Vol. 12, s. 309-396, utgitt av K. Widder, ef ai. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, utgitt av Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, kap. 5 "Design and Application of Prodrugs", av H. Bundgaard s. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8,1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77,285 (1988); og
e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32,692 (1984).
Eksempler på slike pro-medikamenter kan bli anvendt for å danne in-vivo-spaltbare estere av en forbindelse med formel I. En in-vivo-spaltbar ester av en forbindelse med formel I inneholdende en karboksygruppe er for eksempel en farmasøytisk akseptabel ester som blir spaltet i menneske- eller dyrekroppen for å danne opphavssyren. Egnede farmasøytisk akseptable estere for karboksy innbefatter (1-6C)alkoksymetylestere, for eksempel metoksymetyl; (1-6C)alkanoyloksymetylestere, for eksempel pivaloyloksymetyl; ftalidylestere; (3-8C)sykloalkoksykarbonyloksy(1-6C)alkylestere, for eksempel 1-sykloheksylkarbonyloksyetyl; 1,3-dioksolan-2-ylmetylestere, for eksempel 5-metyl-1,3-dioksolan-2-ylmetyl; og (1-6C)alkoksykarbonyloksyetylestere, for eksempel 1-metoksykarbonyloksyetyl; og mange kan bli dannet ved en hvilke som helst karboksygruppe i ovennevnte forbindelser.
Spesielt nye forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter, for eksempel, pyrimidinderivater med formel I, hvor m er 1 eller 2 og hver R<1> gruppe, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra klor, karbamoyl, 3-dimetylaminopropoksy, 3-dimetylamino-2,2-dimetylpropoksy, metyltio, 3-dietylaminopropylamino, 3-dimetylamino-2,2 -dimetylpropylamino, 3-dimetylamino-2-hydroksypropylamino, N-isopropylpyrrolidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, N-metylpiperidin-4-yloksy, N-etylpiperidin-3-ylamino, N-metylpiperidin-4-ylamino, N-metyl-N-{N-metylpiperidin-4-yl)amino, 3-pyrrolidin-1 -ylpropylamino, N-metylpyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-(N-metylpyrrolidin-2-yl)etoksy, 2-(N-metylpyirolidin-2-yl)etylamino, N-metylpiperidin-3-ylmetoksy og N,N-dimetylpiperazin- 2-ylmetoksy;
hver av n og p er 0;
R<3> er metyl; og
Q<1> er fenyl som bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, trifluormetyl, dimetylamino, 1-pyrrolidinyl, morfolino, piperidino, 1-homopiperidinyl, 1-piperazinyl og 1-homopiperazinyl, eller Q<1> er 4-pyridyl som bærer 1 substituent valgt fra dimetylamino, 1-pyrrolidinyl, morfolino, piperidino, 1-homopiperidinyl, 1-piperazinyl og 1-homopiperazinyl,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in- vivo- soaltbar ester derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre pyrimidinderivat med formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at m er 0,1 eller 2 og hver R<1> gruppe, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra fluor, klor, brom, amino, karbamoyl, metoksy, etoksy, propoksy, metyltio, metylamino, etylamino, propylamino,
isopropylamino, butylamino, allylamino, dimetylamino, dietylamino, dipropylamino, N-allyl-N-metylamino, pyrrolidin-3-yloksy, morfolino, tetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl, piperidino, piperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylamino, piperidin-4-ylamino, N-metyl-N-(3-piperidinyl)amino, N-metyl-N-(4-piperidinyl)amino, homopiperidin-1-yl, homopiperidin-3-yloksy, homopiperidin-4-yloksy, piperazin-1-yl, homopiperazin-1-yl, 2-pyrrolidin-1-yletoksy, 3-pyrrolidin-1 -ylpropoksy, 2-pyrrolidin-1 -yletylamino, 3-pyrrolidin-1 -ylpropylamino, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, pyrrolidin-2-ylmetylamino, 2-pyrrolidin-2-yletylamino, 3-pyrrolidin-2-ylpropylamino, pyrrolidin-3-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-3-yletoksy, 3-pyrrolidin-3-ylpropoksy, pyrrolidin-3-ylmetylamino, 2-pyrrolidin-3-yletylamino, 3-pyrrolidin-3-ylpropylamino, 2-imidazolidin-1 -yletylamino, 3-imidazolidin-1-ylpropylamino, 2-
morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-morfolinoetylamino, 3-morfolinopropylamino, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 2-piperidinoetylamino, 3-piperidinopropylamino,
piperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 2-piperazin-1 -yletoksy, 3-piperazin-1 -ylpropoksy, 2-piperazin-1 -yletylamino, 3-piperazin-1 - ylpropylamino eller piperazin-2-ylmetoksy,
og hvor en hvilke som helst heterosyklyl gruppe innenfor en substituent på R<1 >eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra hydroksy, fluor, klor, metyl, etyl, propyl, isopropyl, metoksy, etoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og tert-butoksvkarbonvl.
og hvor en hvilke som helst heterosyklylgruppe innenfor en substituent på R<1 >eventuelt bærer en okso substituent,
og hvor en hvilken som helst CH2 eller CH3 innenfor en R<1> substituent eventuelt bærer på hver av nevnte CH2 eller CH3 gruppe 1 eller 2 metyl substituenter eller en substituent valgt fra hydroksy, amino, metylamino, etylamino, dimetylamino and dietylamino;
hver av n og p er 0;
R<3> er metyl; og
Q<1> er 4-dibenzofuranyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, amino, metyl, metoksy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in- vivo- spaltbar ester derav.
En foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelse er et pyrimidinderivat med formel I, kjennetegnet ved at m er 1 og R<1> gruppen er valgt fra
klor, karbamoyl, metoksy, etoksy, 3-dimetylaminopropoksy, 3-dimetylamino-2,2-dimetylpropoksy, metyltio, N-isopropylpyrrolidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, N-metylpiperidin-4-yloksy, N-etylpiperidin-4-yloksy, N-propylpiperidin-4-yloksy, N-metylpyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-(N-metylpyrrolidin-2-yl)etoksy, N-metylpiperidin-3-ylmetoksy og N,N-dimetylpiperazin-2-ylmetoksy;
hver av n og p er 0;
R<3> er metyl; og
Q<1> er 4-dibenzofuranyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, trifluormetyl og dimetylamino, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in- vivo- spattbar ester derav.
En ytterligere foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et pyrimidinderivat med formel I, kjennetegnet ved at det er valgt fra: 6-karbamoyl-2-klor-4-[5-(3-fluor-5-morfolinoben2amido)-2-metylanilino]pyrimidin,
4-[5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-metylanilino]-2-metyltiopyrimidin, 2-klor-4-[2-metyl-5-{2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin,
4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]-2-(N-metylpiperidin-4-yloksy)pyrimidin,
2-(3-dimetylaminopropoksy)-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]pyrimidint
2-{3-dimetylamino-2,2-dimetylpropoksy)-4-[2-metyl-5-{2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin,
4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]-2-{N-metylpiperidin-3-ylmetoksyjpyrimidin,
2-[N-metyl-N-(N-metylpiperidin-4-yl)amino]-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin,
4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]-2-[2-(y-metylpyrrolidin-2-yl)etylamino]pyrimidin;
2-(3-dimetylamino-2,2-dimetylpropoksy)-4-[5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-metylaniiinojpyrimidin,
4-[5-(3-fluor-5-mofrolinobenzamido)-2-metylanilino]-2-(N-metylpiperidin-4-yloksy)pyrimidin,
4-[5-{3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-metylanilino)-2-(N-propylpiperidin-4-yloksy)pyrimidtn,
4-[5-(4-dibenzofuranylkarbonylamino)-2-metylanilino]-2-(N-metylpiperidin-4-yloksy)pyrimidin og
4-[5-(4-dibenzofuranylkarbonylamino)-2-metylanilino]-2-(3-dimetylamino-2,2-dimetylpropoksy)pyrimidin;
etler et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in- vivo- spaltbar ester derav.
En mer foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er et pyrimidinderivat med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, kjennetegnet ved at det kan bli fremstilt ved følgende fremgangsmåte:
(a) omsetning av et anilin ifølge formel II
med en syre ifølge formel III eller et acylhalid, anihydrid, acylazid, acylcyanid eller karbodimidderivat derav,
i nærvær av en base og et løsningsmiddel ved temperaturer i området -78-150°C;
(b) omsetning av en aktivert heteroarylforbindelse ifølge formel V
hvor L er halogen, en alkansulfonyl eller en arylsulfonyl, med et anilin ifølge formel VII hvor de variable gruppene definert i krav 1; (c) hvor R<1> eller en substitent på Q<1> er en amino, (1 -6C)alkylamino, di-[(1 - 6C)alkyl]amino, substituert (1-6C)alkylamino, substituert di-[(1 -6C)alkyl]amino, en N-bundet heterocyklyl substituent eller en heterocyklylamino substituent, omsetning av et hensiktsmessig amin med et pyrimidinderivat ifølge formel I hvor R<1> eller en substitent på Q<1> etter behov er en halogen, en alkansulfonyl eller en arylfsuffonylgruppe og hvor de andre variable gruppene er som definert i krav 1; (d) hvor R<1> eller en substituent på Q<1> er en (1 -6C)alkoksy eller substituert (1 - 6C)alkoksy substituent eller en heterocyklyloksy substituent, omsetning av en (1 -6C)alkyl alkohol, en substituert (1 -6C)alkyl alkohol, eller en hydroksy substituert heterocyklyl med et pyrimidinderivat ifølge formel I hvor R<1> eller en substituent på Q<1> etter behov er en halogen, en akansulfonyl eller en arylsulfonyl gruppe og hvor de andre variable gruppene er som definert i krav 1; (e) når m er 0, spaltning av en forbindelse med formel I, hvor m er 1,2 eller 3 og hvor hver R<1> substituent er en halogengruppe og hvor de andre variable gruppene er som definert i krav 1; (f) når R<1> eller Q<1> inneholder en (1 -6C)alkoksy eller substituert (1 - 6C)alkoksy gruppe eller en (1 -6C)alkylamino eller substituert (1 -6C)alkylamino gruppe, alkylering av et pyrimidinderivat ifølge formel I hvor R<1> eller Q<1 >inneholder en hydroksygruppe eller en primær eller sekundær aminogruppe etter behov, og hvor de andre variable gruppene er som definert i krav 1; (g) når R<1> er en hydroksygruppe, spaltning av forbindelsen ifølge formel I, hvor R<1> er en halogengruppe og hvor de andre variable gruppene er som definert i krav 1; eller (h) når R<1> er (1 -6C)alkylsulfinyl eller (1 -6C)alky!sulfonyl gruppe, oksidasjon av en forbindelse ifølge formel I, hvor R<1> er (1-6C)alkyltio gruppe og hvor de andre variable gruppene er som definert i krav 1.
Et pyrimidinderivat med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav, kan bli fremstilt ifølge en hvilke som helst fremgangsmåte kjent for å kunne anvendes for fremstilling av kjemiske beslektede forbindelser. Følgende representative fremgangsmåtevarianter er dersom annet ikke er angitt R<1>, m, R<2>, n, R<3>, p og Q<1>, hvilke som helst av betydningene definert ovenfor. Nødvendige utgangsmaterialer kan bli oppnådd ved standardprosedyrer innen organisk kjemi. Fremstilling av slike utgangsmaterialer er beskrevet i sammenheng med følgende representative fremgangsmåtevarianter og innenfor ledsagende eksempler. Alternativt kan nødvendige utgangsmaterialer oppnås ved analoge prosedyrer som de som er illustrert og som hører inn under rammen av det som er kjent for fagfolk innen organisk kjemi.
(a) en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in-vivo spaltbar ester derav, kan bli fremstilt ved omsetning av et anilin ifølge formel II
med en syre ifølge formel III, eller et reaktivt derivat derav,
under standard amid binding dannende betingelser, hvor variable grupper er som definiert ovenfor og hvor hvilke som helst funksjonelle grupper om nødvendig er beskyttet, og
(i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og
(ii) eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in-vivo spaltbar ester.
Et egnet aktivert derivat av en syre med formel III er for eksempel et acylhalid, for eksempel et acylklorid dannet ved omsetning av syren og et uorganisk syreklorid, for eksempel tionylklorid; et blandet anhydrid, for eksempel et anhydrid dannet ved omsetning av syren og et klorformat så som isobutylklorformat; en aktiv ester, for eksempel en ester dannet ved omsetning av syren med en fenol så som pentafluorfenol, med en ester så som pentafluorfenyl trifuoracetat eller med en alkohol så som N-hydroksybenzotriazol; en acylazid, for eksempel et azid dannet ved omsetning av syren og et azid så som difenylfosforylazid; et acylcyanid, for eksempel et cyanid dannet ved omsetning av en syre og et cyanid så som difenylfosforylcyanid; eller produktet av reaksjonen av nevnte syre og et karbodiimid så som disykloheksylkarbodiimid.
Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av en egnet base så som for eksempel alkali eller jordalkalisk metallkarbonat, alkoksid, hydroksid eller hydrid, for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumetoksid, kaliumbutoksid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, natriumhydrid elier kaliumhydrid, eller en organometallisk base så som alkyl-litium, for eksempel n-butyl-litium, eller et dialkylamino-litium, for eksempel litium di-isopropyl, eller for eksempel en organisk aminbase så som for eksempel pyridin, 2,6-lutidin, collidin, 4-dimetylaminopyridin, trietylamin, morfolin eller diazabisyklo[5.4.0]undek-7-ene. Reaksjonen blir også fortrinnsvis utført i et egnet inert løsningsmiddel eller et fortynningsmiddel, for eksempel tetrahdyrofuran, metylenklorid, 1,2-dimetoksyetan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidin-2-one, dimetylsulfoksid eller aceton og ved en temperatur i området, for eksempel, -78 til 150°C, hensiktsmessig ved eller nære ved omgivelsestemperatur.
Typisk blir et karbodiimid koblingsreagens anvendt i nærvær av et organisk løsningsmiddel (fortrinnsvis et vannfritt polart aprotisk organisk løsningsmiddel) ved en ikke-ekstrem temperatur, for eksempel i området -10 til 40°C, typisk ved omgivelsestemperatur ved omtrent 20°C.
Beskyttelsesgrupper kan generelt bli valgt fra hvilke som helst av gruppene beskrevet i litteraturen eller som er kjent for fagfolk innen kjemi som hensiktsmessig for beskyttelse av gruppen som gjelder og kan bli innført ved konvensjonelle metoder. Beskyttelsesgrupper kan bli fjemet ved en hvilke som helst hensiktsmessig metode som beskrevet i litteraturen eller som er kjent for fagfilk innen kjemi som hensiktsmessig for fjerning av beskyttelsesgruppen som gjelder, idet slike metoder er valgt for å oppnå fjerning av beskyttelsesgruppen med minimal forstyrrelse av grupper andre steder i molekylet.
Spesifikke eksempler på beskyttelsesgrupper er gitt nedenfor for hensiktsmessige formål, hvor "lavere", som i, for eksempel, lavere alkyl, angir at gruppen som angivelsen gjelder for fortrinnsvis har 1-4 karbonatomer. Det er å bemerke at disse eksemplene ikke er uttømmende. Når spesifikke eksempler på metoder for fjerning av beskyttelsesgrupper er gitt nedenfor er disse likeledes ikke uttømmende. Anvendelse av beskyttelsesgrupper og metoder for avbeskyttelse som ikke er spesifikt nevnt hører selvfølgelig inn under rammen av oppfinnelsen.
En karboksybeskyttende gruppe kan være resten av en ester-dannende alifatisk eller arylalifatisk alkohol eller av en ester-dannede silanol (nevnte alkohol eller silanol inneholder fortrinnsvis 1-20 karbonatomer). Eksempler på karboksybeskyttende grupper innbefatter lineær eller forgrenet kjede (1-12C)alkyl grupper (for eksempel isopropyl, tert-butyl); lavere alkoksy lavere alkylgrupper (for eksempel metoksymetyl, etoksymetyl, isobutylmetyl); lavere alifatisk acyloksy lavere alkylgrupper, (for eksempel acetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, pivaloyloksymetyl); lavere alkoksykarbonyloksy lavere alkylgrupper (for eksempel 1-metoksykarbonyloksyetyl, 1-etoksykarbonyloksyetyi); aryl lavere alkylgrupper (for eksempel benzyl, p.-metoksybenzyl, o-nitrobenzyl, g-nitrobenzyl, benzhydryl og ftalidyl); tri(lavere alkyl)silylgrupper (for eksempel trimetylsilyl og tert-butyldimetylsilyl); tri(lavere alkyl)silyl lavere alkylgrupper (for eksempel trimetylilyletyI); og (2-6C)alkenylgrupper (for eksempel allyl og vinyletyl). Metoder spesielt hensiktsmessige for fjerning av karboksylbeskyttetsesgrupper innbefatter for eksempel syre-, base-, metall- eller enzymatisk-katalysert hydrolyse.
Eksempler på hydroksybeskyttende grupper innbefatter lavere alkylgrupper (for eksempel tert-butyl), lavere alkenylgrupper (for eksempel allyl); lavere alkanoylgrupper (for eksempel acetyl); lavere alkoksykarbonylgrupper (for eksempel allyloksykarbonyl); aryl lavere alkoksykarbonylgrupper (for eksempel benzyloksykartonyl, rj-metoksybenzyloksykarbonyl, o-nitrobenzyloksykarbonyl, e-riitrobenzyloksykarbonyl); tri lavere alkylsilyl (for eksempel trimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl) og aryl lavere alkyl (for eksempel benzyl) grupper.
Eksempler på amino beskyttelsesgrupper innbefatter formyl, aralkylgrupper (for eksempel benzyl og substituerte benzyl, p_-metoksybenzyl, nitrobenzyl og 2,4-dimetoksybenzyl og trifenylmetyl); di-p_-anisylmetyl og furylmetylgrupper; lavere alkoksykarbonyl (for eksempel tert-butoksykarbonyl); lavere alkenyloksykarbonyl (for eksempel allyloksykarbonyl); aryl lavere alkoksykarbonylgrupper (for eksempel benzyloksykarbonyl), p.-metoksybenzyloksykarbonyl, o-nitrobenzyloksykarbonyl, p.-nitrobenzyloksykarbonyl; trialkylsilyl (for eksempel trimetylsilyl og tert-butyldimetylsilyl); alkyliden (for eksempel metyliden); benzyliden og substituerte benzyliden grupper.
Metoder hensiktsmessige for fjerning av hydroksy og amino beskyttelsesgrupper innbefatter, for eksempel, syre-, base-, metall- eller enzymatisk-katalysert hydrolyse for grupper så som £-nitrobenzyloksykarbonyl, hydrogenering for grupper så som benzyl og fotolytisk for grupper så som o-nitrobenzyloksykarbonyl.
Leseren henvises til Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, av Jerry March, publisert av John Wiley & Sons 1992, for generell rettledning angående reaksjonsbetingelser og reagenser. Leseren henvises til Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, av Green et al., publisert av John Wiley & Sons for generell rettledning angående beskyttelsesgrupper.
Anilinet med formel II kan bli fremstilt ved reduksjon av tilsvarende nitroforbindelse med formel IV.
Typiske reaksjonsbetingelser innbefatter anvendelse av ammoniumformat i nærvær av en katalysator (for eksempel palladium-på-karbon) i nærvær av et organisk løsningsmiddel (fortrinnsvis et polart protisk løsningsmiddel), fortrinnsvis med oppvarming, for eksempel til omtrent 60°C. Hvilke som helst funksjonelle grupper blir beskyttet og avbeskyttet etter behov.
Nitroforbindelsen med formel IV kan bli fremstilt ved omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, av en aktivert heteroaryl forbindelse med formel V
hvor L er en forflyttbar gruppe som definert nedenfor med et anilin med formel
VI
En egnet forflyttbar gruppe L er, for eksempel, en halogengruppe så som fluor, klor eller brom, en aktivert fenoksygruppe så som pentafluorfenoksy, en (1-6C)alkansulfonyloksygruppe så som metansulfonyloksy eller en arylsulfonyloksygruppe så som 4-toluensulfonyloksy.
Reaksjonen ble hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert foiiynningsmiddel eller en bærer som definert nedenfor og ved en temperatur i området på for eksempel 20-200°C, hensiktsmessig i området 50 tii 150°C.
(b) en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav, kan bli fremstilt ved omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, av en aktivert heteroarylforbindelse med formel V
hvor L er en forflyttbar gruppe som definert ovenfor, med et anilin med formel
VII
hvor variable grupper er som definert ovenfor og hvor en hvilke som helst funksjonell gruppe om nødvendig btir beskyttet, og
(i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og
(ii) eventuell dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in-vivo spaltbar ester.
Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert foiiynningsmiddel eller en bærer som definert ovenfor og ved en temperatur i området på for eksempel 20 til 200°C, hensiktsmessig i området 50 til 150°C.
Anilin med formel VII kan bli fremstilt ved reduksjon av tilsvarende nitroforbindelse ifø Ige formel VI11
under typiske reaksjonsbetingelser så som katalytisk reduksjon med hydrogengass i nærvær av en metallisk katalysator, for eksempel palladium-på-karbon, ved anvendelse av ammoniumformat i nærvær av en mettalisk katalysator, for eksempel palladium-på-karbon. Nttroforbindelsen med formel VIII kan bli fremstilt ved kobling av en anilin ifølge formel IX med en syre med formel III, eller et reaktivt derivat derav som definert ovenfor,
under standard amid binding dannende betingelser som definert ovenfor.
(c) en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in-vivo spaltbar ester derav, hvor R<1> eller en substituent på Q<1> er en amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, substituert (1-6C)alkylamino, substituert di-[(1 -6C)alkyl]amino, en N-koblet heterosyklyl substituent eller en heterosyklylamino substituent kan bli fremstilt ved omsetning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, av et hensiktsmessig amin med
et pyrimidinderivat med formel I hvor R<1> eller en substituent på Q<1> som hensiktsmessig er en egnet forflyttbar gruppe som definert ovenfor og hvor andre variable grupper er som definert ovenfor og hvor en hvilke som helst konvensjonell gruppe om nødvendig er beskyttet, og
(i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og
(ii) eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester.
Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert foiiynningsmiddel eller en bærer som definert ovenfor og ved en temperatur i området på for eksempel 20 til 200°C, hensiktsmessig i området 75 til 150°C.
(d) en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav, hvor R<1> eller en substituent på Q<1> er en (1-6C)alkoksy eller substituert (1-6C)alkoksy substituent eller en heterosyklyloksy substituent kan bli fremstilt ved reaksjonen, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, av en hensiktsmessig alkohol med et pyrimidinderivat med formel I hvor R<1> eller en substituent på Q<1> som hensiktsmessig er en egnet forflyttbar gruppe som definert ovenfor og hvor andre variable grupper er som definert ovenfor og hvor en hvilke som helst funksjonell gruppe om nødvendig er beskyttet, og
(i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og
(ii) eventuell dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester.
Reaksjonen ble hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert fortynningsmiddel eller en bærer som definert ovenfor og ved en temperatur i området på for eksempel 20-200°C, hensiktsmessig i området 100 til 180°C.
(e) En forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav, hvor m er 0 kan bli fremstilt ved spaltning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet metallisk katalysator som definert ovenfor, av en forbindelse ifølge formel I, hvor m er 1,2 eller 3 og hver R<1 >substituent er en halogengruppe og hvor de andre variable gruppene er som
definert ovenfor og hvor en hvilke som helst funksjonell gruppe om nødvendig er beskyttet, og
(i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og
(ii) eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in-vivo spaltbar ester.
Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert foiiynningsmiddel eller en bærer som definert ovenfor og ved en temperatur i området på for eksempel 20 til 200°C, hensiktsmessig i området 20 til 100°C.
(f) en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav, hvor R<1> eller Q<1> inneholder en (1-6C)alkoksy eller substituert (1-6C)alkoksy gruppe eller en (1-6C)alkylamino eller substituert (1-6C)alkylaminogruppe kan bli fremstilt ved alkylering, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, av et pyrimidinderivat med formel I hvor R<1> eller Q<1> inneholder en hydroksygruppe eller en primær eller sekundær aminogruppe etter behov, og hvor de andre variable gruppene er som definert ovenfor og hvor en hvilke som helst funksjonell gruppe om nødvendig er beskyttet, og
(i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og
(ii) eventuelt dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester.
Et egnet alkyleringsmiddel er for eksempel et hvilke som helst middel kjent innenfor fagområdet for alkylering av hydroksy tii alkoksy eller substituert alkoksy, eller for alkylering av amino til alkylamino eller substituert alkylamino, for eksempel en alkyl eller substituert alkylhalid, foreksempel et (1-6C)alkylklorid, bromid eller jodid eller et substituert (1-6C)alkylklorid, bromid eller ioidid, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base som definert ovenfor, i et egnet inert løsningsmiddel eller et foiiynningsmiddel som definert ovenfor og ved en temperatur i området, for eksempel, 10 til 140°C, hensiktsmessig ved eller nær ved omgivelsestemperatur.
Hensiktsmessig for fremstilling av forbindelsene med formel I hvor R<1> eller Q<1 >inneholder en (1-6C)alkylamino eller substituert (1-6C)alkylaminogruppe, kan en reduktiv amineringsreaksjon bli anvendt. For eksempel, for produksjon av de forbindelsene med formel I hvor R<1> eller Q<1> inneholder en N-metyl gruppe, kan tilsvarende forbindelse inneholdende en N-H gruppe bli omsatt med formaldehyd i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel. Et egnet reduksjonsmiddel er for eksempel et hydrid reduksjonsmiddel, for eksempel et alkali metall aluminiumhydrid så som litiumaluminiumhydrid eller, fortrinnsvis, et alkalimetall borhydrid så som natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, natriumtrietylborhydrid, natriumtrimetoksyborhydrid og natrium triacetoksyborhydrid. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et egnet inert løsningsmiddel eller et foiiynningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran og dietyleter for mer kraftfulle reduksjonsmidler så som litiumaluminiumhydrid, og, for eksempel, metylenklorid eller et protisk løsningsmiddel så som metanol og etanol for de mindre kraftfulle reduksjonsmidlene så som natrium triacetoksyborhydrid og natriumcyanoborhydrid. Reaksjonen blir utført ved en temperatur i området, for eksempel, 10 til 80°C, hensiktsmessig ved eller nære ved omgivelsestemperatur.
(g) En forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav, hvor R<1> er en hydroksygruppe kan bli fremstilt ved spaltning, hensiktsmessig i nærvær av en egnet sur katalysator, av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er en halogengruppe og hvor de andre variable gruppene er som definert ovenfor og hvor en hvilke som helst funksjonell gruppe om nødvendig er beskyttet, og
(i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og
(ii) eventuell dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester.
En egnet sur katalysator er for eksempel en uorganisk eller organisk syre så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, sitronsyre eller maleinsyre.
Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av et egnet inert foiiynningsmiddel eller en bærer som definert ovenfor og ved en temperatur i området på for eksempel 20 til 200°C, hensiktsmessig i området i området 20 til 100°C.
(h) En forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav, hvor R<1> er en (1 -6C)alkylsulfinyl eller (1 - 6C)alkylsulfonylgruppe kan bli fremstilt ved oksidasjon, hensiktsmessig i
nærvær av en egnet metallsalt katalysator, av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er en (1 -6C)alkyltiogruppe og hvor andre variable grupper er som definert ovenfor og hvor en hvilke som helst funksjonell gruppe om nødvendig er beskyttet, og
(i) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og
(ii) eventuell dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester.
Et egnet oksideringsmiddel er for eksempel et hvilke som helst middel kjent innenfor fagområdet for oksidasjon av tio til sulfinyl og/eller sulfonyl, for eksempel, hydrogen peroksid, et peracid (så som 3-klorperoksybenzosyre eller peroksyeddiksyre), et alkalimetall peroksisulfat (så som kaliumperoksymonosulfat), kromium trioksid eller gassformig oksygen i nærvær av platina.
En egnet metallsalt katalysator er, for eksempel, et tungsten-inneholdende salt så som natrium tungstat.
Oksidasjonen blir generelt utført under så svake betingelser som mulig og med nødvendig støkiometrisk mengde av oksidasjonsmiddel for å redusere risikoen for overoksidasjon og skade på de andre funksjonelle gruppene.
Generelt blir reaksjonen utført i et egnet løsningsmiddel eller et foiiynningsmiddel så som metylenklorid, kloroform, aceton, tetrahydrofuran, tert-butvl metyleter, N,N-dimetylformamid eller N,N.-dimetylacetamid og ved en temperatur i området, for eksempel, -25 til 150°C, hensiktsmessig ved eller nær ved omgivelsestemperatur, dvs. i området 15 til 35°C.
Når en forbindelse som en bærer en sulfinylgruppe er nødvendig kan et svakere oksideringsmiddel også bli anvendt, for eksempel natrium eller kalium
metaperiodat, hensiktsmessig i et polart løsningsmiddel så som eddiksyre eller etanol. Det vil være å bemerke at når en forbindelse med formel I inneholdende en (1-6C)alkylsulfonylgruppe er påkrevd kan den bli oppnådd ved oksidasjon av tilsvarende (1-6C)alkylsulfonyl forbindelse samt fra tilsvarende (1-6C)alkyltioforbindelse.
Følgende biologiske analyser og eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
Biologiske analyser
Følgende analyser kan bli anvendt for å måle p38 kinase-inhibitorisk, TNF-inhibitorisk og anti-artritteffektene til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse:
In vitro enzvmanalvse
Evnen som forbindelsene ifølge oppfinnelsen har til å inhibere enzymet p38 kinase ble vurdert. Aktiviteten av testforbindelsene overfor hver av p38a og p38P isoformer av enzymet ble bestemt.
Human rekombinant MKK6 (GenBank Accesion Number G1209672) ble isolert fra Image done 45578 (Genimics, 1996, 33,151) og anvendt for å danne proteinet i form av et GST fusjonsprotein i en pGEX vektor ved anvendelse av analoge prosedyrer som de beskrevet av J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891. p38oc (GenBank Accesion Number G529039) og p38p (GenBank Accession Number G1469305) ble isolert ved PCR amplifikasjon av human lymfoblastoid cDNA (GenBank Accession Number GM1416) og human føtal hjerne cDNA [syntetisert fra mRNA (Clontech, catalogue no. 6525-1) ved anvendelse av et Gibco superscript cDNA syntesesett] ved henholdsvis anvendelse av oligonukleotidene konstruert for 5' og 3' endene av humane p38a og p38|3 gener ved anvendelse av analoge prosedyrer som de beskrevet av J. Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995,1265, 224-227 og Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926.
Begge p38 protein isoformene ble uttrykt i E. coli i PET vektorer. Humane rekombinante p38a og p38|3 isoformer ble produsert som 5'c-myc, 6His taggete proteiner. Både MKK6 og p38 proteinene ble renset ved anvendelse av standardprotokoller: GST MKK6 ble renset ved anvendelse av en glutation sefarosekolonne og p38 proteinene ble renset ved anvendelse av nikkel chelat kolonner.
P38 enzymene ble aktivert før anvendelse ved inkubasjon med MKK6 i 3 timer ved 30°C. Ikke-aktivert coli-uttrykt MKK6 beholdt tilstrekkelig aktivitet for fullstendig å aktivere begge isoformene av p38. Aktivert inkubat besto av p38a (10uJ 10 mg/ml) eller p38p (10 ul 5 mg/ml) sammen med MKK6 (10uJ 1 mg/ml); "kinase buffer" [100 ui: pH 7,4 buffer omfattende Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), natrium ortovanadat (0,1 mM) og p-merkaptoetanol (0,1%)] og MgATP (30 uJ 50 mM Mg(OCOCH3)2 og 0,5 mM ATP). Dette produserte nok aktivert p38 enzym for tre mikrotiterplater.
Testforbindelsene ble oppløst i DMSO og 10|il av en 1:10 fortynnet prøve i 'kinase buffer' ble tilsatt til en brønn i en mikrotiterplate. For enkelt dose testing ble forbindelsene testet ved 10 uM. 'Kinase analyse blanding' [30 (il; omfattende Myelin basisk protein (Gibco BRL eat. no. 1322B-010; 1 ml av en 3,33 mg/ml løsning i vann), aktivert p38 enzym (50 uJ) og 'kinase buffer' (2 ml)] ble deretter tilsatt etterfulgt av 'merket ATP' [10 uJ; omfattende 50 uM ATP, 0,1 uGPP ATP (amersham International eat. no. BF1000) og 50mM Mg(OCOCH3)2]. Platene ble inkubert ved romtemperatur med forsiktig agitering. Plater inneholdende p38ot ble inkubert i 90 minutter og plater inneholdende p38p ble inkubert i 45 minutter. Inkubasjonen ble stoppet ved tilsetning av 50 jil 20% trifluoreddiksyre (TCA). Presipitert protein ble fosforylert av p38 kinase og testforbindelser ble vurdert for deres evne til å inhibere denne fosforyleringen. Platene ble filtrert ved anvendelse av et Canberra Packard Unifilter og vasket med 2% TCA, tørket over natt og opptelt på en Top Count scintillasjonsteller.
Testforbindelsene ble innledningsvis testet ved en enkelt dose og aktive forbindelser ble på ny testet for å muliggjøre bestemmelse av ICso verdier.
In vitro celle- baserte analyser
(i) PBMC
Evnen som forbindelser ifølge denne oppfinnelsen har til å inhibere TNFa produksjon ble vurdert ved anvendelse av humane perifere blodmononukleære celler som syntetiserer og utskiller TNFa når stimulert med et lipopolysakkarid.
Perifere blodmononukleære celler (PBMC) ble isolert fra heparinisert (10 enheter/ml heparin) humant blod ved tetthets sentrifugering (Lymphoprep™; Nycomed). Mononukleære celler ble resuspendert i kulturmedium [RPM11640 medium (Gibco) supplementert med 50 enheter/ml penicillin, 50 ug/ml streptomycin, 2 mM glutamin og 1% varme-inaktivert human AB serum (Sigma H-1513)]. Forbindelsene ble oppløst i DMSO i en konsentrasjon på 50 mM, fortynnet 1:100 i kulturmedium og deretter ble seriefortynninger utført i kulturmedium inneholdende 1% DMSO. PBMC (2,4 x 10s celler i 160 ul kulturmedium) ble inkubert med 20 jjJ varierende konsentrasjoner av testforbindelse (tripiikate kulturer) eller 20 jil kulturmedium inneholdende 1% DMSO (kontrollbrønner) i 30 minutter ved 37°C i en fukt (5% C02/95% luft) inkubator (Falcon 3072; 96 brønn flat-bunnet vevskulturplate). 20 |il lipopolysakkarid [LPS E. Coli 0111:B4 (Sigma L-4130), sluttkonsentrasjon 10 M.g/ml] oppløst i kulturmedium ble tilsatt til hensiktsmessige brønner. 20 uJ kulturmedium ble tilsatt til "kun medium" kontrollbrønner. Seks "kun LPS" og fire "kun medium" kontroller bie inkludert på hver 96 brønnplate. Varierende konsentrasjoner av en kjent TNFa inhibitor ble inkludert i hver test, dvs. en inhibitor av PDE type IV enzymet (se for eksempel Semmler, J. Wachtel. H. and Endres, S., Int. J. Immunophartnac. (1993), 15(3), 409-413) eller en inhibitor av proTNFa konvertase (se for eksempel McGeehan, G. M. Et al. Nature (1994) 370,558-561). Plater ble inkubert i 7 timer ved 37°C (fuktinkubator) hvoretter 100 jllI av supernatanten ble fjernet fra hver brønn <p>g lagret ved -70°C (96 brønn rund-bunnede plater; Corning 25850). TNFa nivåene ble bestemt i hver prøve ved anvendelse av en human TNFa ELISA (se WO92/10190 og Current Protocols in Molecular Biology, vol 2 av Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.).
% inhibisjon = kun LPS - kun mediurrO - ftestkonsentrasion - kun medium) x100
(kun LPS - kun medium)
(ii) Humant fullblod
Evnen som forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen har til å inhibere TNFa produksjon ble også vurdert i en human fullblod analyse. Humant fullblod skiller ut TNFa når stimulert med LPS. Denne egenskapen ved blodet utgjør grunnlaget for en analyse som blir anvendt som en sekundær test for forbindelser som viser seg som aktive i PBMC testen.
Heparinisert (10 enheter/ml) humant blod ble oppnådd fra frivillige. 160 jil fullblod ble tilsatt til en 96 brønn rundbunnede plater (Corning 25850). Forbindelsene ble oppløst og fortynnet i serie i RPM11640 medium (Gibco) supplementer! med 50 enheter/ml penicillin, 50 ug/ml streptomycin og 2 mM glutamin, som angitt ovenfor. 20 u.E av hver testkonsentrasjon ble tilsatt til hensiktsmessige brønner (triplikate kulturer). 20 uJ RPM11640 medium supplementert med antibiotika og glutamin ble tilsatt til kontrollbrønnene. Plater ble inkubert i 30 minutter ved 37°C (fuktinkubator), før tilsetning av 20 jxl LPS (sluttkonsentrasjon 10ug/ml). RPM11640 medium ble tilsatt til kontrollbrønnene. Seks "kun LPS" og fire "kun medium" kontroller ble inkludert på hver plate. En kjent TNFa syntese/sekresjonsinhibitor ble inkludert i hver test. Platene ble inkubert i 6 timer ved 37°C (fuktinkubator). Platene ble sentrifugert (2000 rpm i 10 minutter) og 100 uJ plasma ble fjernet og lagret ved -70°C (Coming 25850 plater). TNFa nivåer ble målt ved ELISA (se WO92/10190 og Current Protocols in Molecular Biology, vol 2 av Frederick M. Ausubel et al., John Wiley and Sons Inc.). Parrede antistoffer som ble anvendt i ELIZA ble oppnådd fra R&D systemer (katalog nr. MAB610 anti-human TNFa beleggsantistoff, BAF210 biotinylert anti-human TNFa detekteringsantistoff.
Eks vivo/ in vivo vurdering
Evnen som forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er som eks vivo TNFa inhibitorer ble vurdert i rotte og mus. Kort fortalt, grupper av hann Wistar Alderly Park (AP) rotter (180-210 g) ble dosert med forbindelse (6 rotter) eller medikamentbærer (10 rotter) ved hensiktsmessig vei, for eksempel peroralt (p.o.), intraperitonealt (Lp.) eller subkutant (s.c). Nitti minutter senere ble rottene ofret ved anvendelse av en økende konsentrasjon C02 og blodtappet via posterior vena cavae inn i 5 enheter natriumheparin/ml blod. Blodprøver ble øyeblikkelig plassert på is og sentrifugert ved 2000 rpm i 10 minutter ved 4°C og høstede plasmaer ble frosset ved -20°C for påfølgende analyse av deres effekt på TNFa produksjon av LPS-stimulert humant blod. Rotteplasmaprøver ble tint og 175 jil av hver prøve ble tilsatt til et sett formatmønster i en 96 brønn rundbunnet plate (Corning 25850). 50ul heparinisert humant blod ble deretter tilsatt til hver brønn, blandet og platen ble inkubert i 30 minutter ved 37°C (fuktinkubator). LPS (25 jllI; sluttkonsentrasjon 10 jig/ml) ble tilsatt til brønnene og inkubasjonen ble fortsatt i ytterligere 5,5 timer. Kontrollbrønnene ble inkubert med 25 ul kun medium. Platene ble deretter sentrifugert i 10 minutter ved 2000 rpm og 200 uJ av supernatanene bie overført til en 96 brønn plate og frosset ved -20°C for påfølgende analyser av TNF konsentrasjon ved ELISA.
Dataanalyse ved dedikert programvare beregner for hver forbindelser/dose:
% inhibisjon av TNFa Gi. nittlio TNFa f kontrollert - Gi. snittlig TNFa ( behandlet) x 100
Gj. Snitt TNFa (kontroller)
Alternativt kan mus bli anvendt i stedet for rotter i ovennevnte prosedyre.
Test som anti- artritt middel
Aktiviteten av en forbindelse som et anti-artritt middel ble testet som følger. Syreoppløselig nativ type II kollagen ble vist ifølge Trentham et al. [1] å være artrittogen i rotter og forårsaket polyartritt når administrert i Freunds ufullstendige adjuvant. Dette er nå kjent som kollagen-indusert artritt (CIA) og lignende betingelser kan bli indusert i mus og primater. Senere studier har vist at anti-TNF monoklonale antistoffer [2] og TNF reseptor-IgG fusjonsproteiner [3] lindrer etablert CIA som indikerer at TNF spiller en hovedrolle i patofysiologien til CIA. Videre er betydelig effektivitet rapportert for anti-TNF monoklonale
antistoffer i senere revmatoid artritt kliniske forsøk som indikerer at TNF spiller en hovedrolle i denne kroniske betennelsessykdommen. CIA i DBA/1 mus som
beskrevet i referansene 2 og 3 er en tertiær modell som kan bli anvendt for å demonstrere anti-artritt aktiviteten til en forbindelse. Se også referanse 4.
1. Trentham, D. E. et al., (1977) J. Exp. Med., 146,857.
2. Williams, R. O. et al., (1992) Proe. Nati. Acad. Sei., 89,9784.
3. Williams, R. O. et al., (1995) Immunology, 84,433.
4. Badger, M. B. et al., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279,1453-1461.
Til tross for at de farmakologiske egenskapene til forbindelsene ifølge formel I varierer med strukturell forandring som ventet gir generelt en forbindelse ifølge formel I over 30% inhibisjon av p38a og/eller p38p ved konsentrasjoner opp til 10 mM og over 30% inhibisjon i PBMC testen ved konsentrasjoner opp til 50 mM. Ingen fysiologisk uakseptabel toksisitet ble observert ved den effektive dosen for testede forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
Som eksempel: 6-karbamoyl-2-klor-4-[5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-metylanilino]pyrimidin har en IC50 på omtrent 0,03 mM overfor p38a og en IC50 på omtrent 16 mM i human fullblodtest.
Ifølge et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter et pyrimidinderivat med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt eller en in-vivo spaltbar ester derav, som definert i krav 1 sammen med et farmasøytisk akseptabelt foiiynningsmiddel eller en
bærer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av et pyrimidinderivat ifølge formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav, som definert i krav 1 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av sykdommer eller medisinske tilstander mediert av cytokiner.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan være i en form egnet for oral anvendelse (for eksempel som tabletter, piller, harde eller bløte kapsler, vandige eller oljeholdige suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, siruper eller eliksirer), for topisk anvendelse (for eksempel som kremer, salver, salver, geler eller vandige eller oljeholdige løsninger eller suspensjoner), for administrering ved inhalering (for eksempel som et finfordelt pulver eller en flytende aerosol), for administrering ved innåndning (for eksempel som et finfordelt pulver) eller for parenteral administrering (for eksempel som en steril vandig eller oljeholdig løsning for intravenøs, subkutan, intramuskulær eller intramuskulær dosering eller som en suppositorie for rektal dosering).
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan bli oppnådd ved konvensjonelle prosedyrer ved anvendelse av konvensjonelle farmasøytiske eksipienter som er velkjente innenfor fagområdet. Preparatene ment for oral anvendelse kan følgelig inneholde, for eksempel, en eller flere fargestoffer, søtningsmidler, smaksstoffer og/eller konserveringsmidler.
Mengde av aktivt ingrediens som blir kombinert med en eller flere eksipienter for å danne en enkelt doseringsform vil nødvendigvis variere avhengig av verten som blir behandlet og den spesielle administreringsveien. For eksempel vil en formulering ment for oral administrering til mennesker generelt inneholde, for eksempel, fra 0,5 mg til 0,5 g aktivt middel blandet sammen med en hensiktsmessig og gunstig mengde eksipienter som kan variere fra omtrent 5 til omtrent 98 vekt-% av det totale preparatet.
Størrelsen på dosen for terapeutiske eller profylaktiske formål av en forbindelse med formel I vil naturlig variere ifølge naturen og hvor alvorlig tilstanden er, alder og kjønn til dyret eller pasienten og administreringsvei og dette ifølge velkjente prinsipper innen medisin.
Ved anvendelse av en forbindelse med formel I for terapeutiske eller profylaktiske formål vil den generelt bli administrert slik at en daglig dose i området på for eksempel 0,5 mg til 75 mg per kg kroppsvekt blir mottatt og dette gitt om nødvendig i oppdelte doser. Generelt vil lavere doser bli administrert når det anvendes en parenteral vei. Dermed vil for eksempel for
intravenøs administrering en dose i området på fra for eksempel 0,5 mg til 30
. mg per kg kroppsvekt generelt bli anvendt. Likeledes vil det for administrering ved inhalering anvendes en dose i området for på for eksempel 0,5 mg til 25 mg per kg kroppsvekt. Oral administrering er derimot foretrukket og spesielt i
tablettform. Typisk vil en enhetsdoseringsform inneholde omtrent 1 mg til 500 mg av en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan bli anvendt i kombinasjon med andre medikamenter og terapier anvendt for behandling av sykdomstilstander som vil dra nytte av inhibisjon av cytokiner, spesielt TNF og IL-1. For eksempel kan forbindelsene med formel I bli anvendt i kombinasjon med medikamenter og terapier anvendt for behandling av revmatoid artritt, astma, irritabel tarmsykdom, multippel sklerose, AIDS, septisk sjokk, kongestiv hjertesvikt, ischemisk hjertesykdom, psoriasis og andre sykdomstilstander tidligere nevnt i denne beskrivelsen.
For eksempel er forbindelsene ifølge formel I i kraft av deres evne til å inhibere cytokiner av verdi for behandling av visse inflammatoriske og ikke-inflammatoriske sykdommer som for tiden blir behandlet med et syklooksygenase-inhibitorisk ikke-steroidalt anti-inflammatorisk medikament (NSAID) så som en COX-1 inhibitor, for eksempel indometacin, ketorolac, acetylsalicylsyre, ibuprofen, sulindac, tolmetin eller piroksikam eller en COX-2 inhibitor, for eksempel celecoxib eller rofecoxib. Ko-administrering av en forbindelse ifølge formel I med en NSAID kan resultere i en reduksjon av mengden av sistnevnte middel nødvendig for å danne en terapeutisk effekt. Dermed blir sansynligheten for negative bivirkninger fra NSAID så som mage-tarm effekter redusert. Ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er det følgelig tilveiebrakt et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in-vivo spaltbar ester derav, sammen med eller blandet sammen med et syklooksygenase inhibitorisk ikke-steroidalt anti-inftammatorisk middel, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også bli anvendt med andre anti-inflammatoriske midler så som en inhibitor av enzymet 5-lipoksygenase.
Hvis formulert som en bestemt dose anvender slike kombinasjonsprodukter forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen innenfor doseringsområdet beskrevet heri og det andre farmasøytisk aktive midlet innenfor godkjent doseringsområde. Sekvensiell anvendelse kommer i betraktning når en kombinasjonsformulering er uhensiktsmessig.
Til tross for at forbindelsene med formel I er hovedsakelig av verdi som terapeutiske midler for anvendelse i varmblodige dyr (inkludert mennesket), er disse også nyttige når det er nødvendig å inhibere effektene av cytokiner. De er dermed nyttige som farmakologiske standarder for anvendelse ved utvikling av nye biologiske tester og ved forskning etter nye farmakologiske midler.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert i følgende eksempler hvor, dersom ikke annet er angitt: (i) operasjonene ble utført ved omgivelsestemperatur, dvs. i området 17 til 25°C og under en atmosfære av en inert gass så som argon dersom ikke annet er angitt; (ii) avdampningen ble utført ved roterende avdampning i vakuum og opparbeidningsprosedyrene ble utført etter fjerning av gjenværende faststoffer ved filtrering; (iii) kolonnekromatografi (ved flash prosedyre) og middel trykk væskekromatografi (MPLC) ble utført på Merck Kieselgel silika (Art. 9385) eller Merck Lichoprep RP-18 (Art. 9303) revers-fase silika oppnådd fra E. Merck, Darmstadt, Tyskland eller høytrykksvæskekromatografi (HPLC) ble utført på C18 revers fase silika, for eksempel på en Dynamax C-18 60Å preparativ revers-fase kolonne; (iv) utbytter er gitt kun for illustrasjon og er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåbare; (v) generelt har sluttproduktene med formel I tilfredsstillende mikroanalyser og deres strukturer ble bekreftet ved nukleær magnetisk resonans (NMR) og/eller massespektral teknikker; fast-atom bombardement (FAB) massespektral data ble oppnådd ved anvendelse av et plattform spektrometer og, hvor hensiktsmessig, ble enten positive ionedata eller negative ionedata samlet; NMR kjemiske skiftverdier ble målt i delta skala [proton magnetisk resonansspektere ble bestemt ved anvendelse av et Varian Gemini 2000 spektrometer drevet ved en feltstyrke på 300 MHz eller et Bruker AM250 spektrometer drevet ved en feltstyrke på 250 MHz]; og følgende forkortelser er blitt anvendt: s, singlett; d, dublett; t, triplett; m, multiplett; br, bred; (vi) mellomproduktene ble ikke generelt fullstendig karakterisert og renheten ble vurdert ved tynnsjiktskromatografi, HPLC, infra-rød (IR) og/eller NMR analyser; (vii) smeltepunkter er ukorrigerte og ble bestemt ved anvendelse av en Mettler SP62 automatisk smeltepunkt apparatur eller en olje-bad apparatur; smeltepunkter for sluttproduktene med formel I ble bestemt etter krystallisering fra et hensiktsmessig organisk løsningsmiddel så som etanol, metanol, aceton, eter eller heksan,
alene eller i samblanding; og
(viii) følgende forkortelser er blitt anvendt:
DMF N. N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoksid
THF tetrahydrofuran
DMA N. N-dimetvlacetamid.
Eksempel 1
6-karbamoyl-2-klor-4-[5-(3-fluor-5-mor1olinobenzamido)-2-metylanilino]-pyrimidin
En blanding av N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamid {0,33 g), 6-karbamoyl-2,4-dikiorpyrimidin (0,212 g), N,Jf-di-diisopropyletylamin (0,53 ml) og n-butanol (5 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 36 timer. Vann og isoheksan ble tilsatt og det presipiterte produktet ble isolert og tørket. Det ble dermed oppnådd tittelforbindelsen (0,059 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,14 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,97 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,29 (rn, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,21 (s, 1H); masse spektrum: M-H" 483 & 485.
N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamid anvendt som et utgangsmateriale ble oppnådd som følger: En løsning av 3,5-drfluorbenzoylklorid (2,82 g) i metylenklorid (20 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 4-metyl-3-nitroanilin (2,28 g), trietylamin (4,35 ml) og metylenklorid (80 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Presipitatet ble isolert, vasket med metylenklorid og tørket. Det ble dermed oppnådd N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3,5-difluorbenzamid; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,43 (s, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); massespektrum: M+H<*> 293.
En blanding av en porsjon (1 g) av materialet oppnådd på denne måten og morfolin (5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 48 timer og deretter til 120°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt i vann (100 ml). Resulterende fast stoff ble isolert, vasket med vann og tørket. Materialet oppnådd på denne måten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 1:1 blanding av isoheksan og etylacetat som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamid som et fast stoff (0,53 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,46 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 6,98 (rn, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,48 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 360.
En porsjon (0,483 g) av forbindelsen oppnådd på denne måten ble løst opp i etylacetat (40 ml) og hydrogenert over 10% palladium-på-karbon katalysator (0,6 g) under en atmosfære av hydrogen helt til opptak av hydrogen opphørte. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble avdampet. Resten ble triturert under dietyleter (25 ml). Resulterende faststoff ble samlet, vasket med dietyleter og tørket. Det nødvendige utgangsmaterialet ble dermed oppnådd (0,341 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,99 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,23 (s,1H),9,81 (s,1H).
Eksempel 2
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 1 ble hensiktsmessig 4-klorpyrimidin omsatt med hensiktsmessig anilin for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i følgende tabell. Dersom ikke annet er angitt er hvert anilin utgangsmateriale enten kommersielt tilgjengelig eller kan lett bli fremstilt ifølge standardmetoder f ra kjente materialer.
Anmerkninger
(a) Reaksjonsblandingen ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av isoheksan og etylacetat som elueringsmiddel. Produktet oppnådd på denne måten ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,48 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,56 (s, 1H), 10,16 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 442. (b) Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Resulterende blanding ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 19:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Produktet oppnådd på denne måten ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 6,29 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); ,asse spektrum: M+H<+> 454. (c) Reaksjonsblandingen ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av isoheksan og etylacetat som elueringsmiddel. Produktet oppnådd på denne måten ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,56 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 442. (d) Reaksjonsblandingen ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Produktet oppnådd på denne måten ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 6,57 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 424.
N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-morfolinobenzamid ble anvendt som et utgangsmateriale og ble fremstilt følger: En blanding av etyl 3-brombenzoat (1,92 ml), morfolin (1,25 ml), 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl (0,336 g), natrium tert-butoksid (1,615 g) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,33 g) og toluen (25 mi) ble omrørt og oppvarmet til 90°C i 18 timer under argon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og ekstrahert med 1N vandig saltsyre. Den vandige fasen ble gjort basisk med konsentrert natriumhydroksidløsning og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og avdampet. Gjenværende olje ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en 47:3 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd N-(3-morfolinobenzoyl)morfolin (0,45
g)<.>
En blanding av materialet oppnådd på denne måten, 5M natrium
hydroksidløsning (2,5 ml) og butanoi (2 ml) ble omrørt og oppvarmet til 115°C i 18 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble surgjort ved tilsetning av 1N vandig saltsyreløsning (12,5 ml). Resulterende presipitat ble isolert, og vasket med vann, og tørket for å tilveiebringe 3-morfolinobenzosyre (0,15 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,1 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (t, 1H),7,42(s, 1H).
Oksalylklorid (0,14 ml) ble tilsatt til en løsning av 3-morfolinobenzosyre (0,28 g) i metylenklorid (10 ml) som inneholdt DMF (2 dråper). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble avdampet og azeotropbehandlet med toluen for å gi 3-morfolinobenzoylklorid (0,3 g); mas se spektrum: M+H<*> 222.
En løsning av 3-morfolinobenzoylklorid (0,24 g) i metylenklorid (5 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 4-metyl-3-nitroanilin (0,15 g), pyridin (0,24 ml) og metylenklorid (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Den organiske fasen ble vasket med vann og med en mettet vandig natriumbikarbonat løsning. Det organiske laget ble tørket
(MgS04) og avdampet. Gjenværende fast stoff ble triturert under dietyleter og resulterende fast stoff ble isolert og tørket for tilveiebringing av N-(3-nitro-4-metylfenyl)-3-morfolinobenzamid (0,28 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 3,2 (t, 4H), 3,3 (s, 3H), 3,78 (t, 4H), 7,19 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,83 (s, 1H), 10,23 (s, 1H).
10% palladium-på-karbon (0,035 g) ble tilsatt til en omrørt løsning i metanol (40 ml) av nitroforbindelsen som oppnådd (0,28 g) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur under en atmosfære nitrogentrykk. Etter at opptaket av hydrogen var opphørt ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet ble avdampet for å tilveiebringe N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-morfolinobenzamid; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,8 (q, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 312. (e) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 6,56 (m, 1H), 6,94 (rn, 1H), 7,2-7,33 (m, 4H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); massespektrum: M+H<+>382 & 384.
N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-dimetylaminobenzamid ble anvendt som utgangsmateriale og ble fremstilt som følger: Oksalylklorid (13,0 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 3-dimetylaminobenzosyre (20,3 g) og DMF (noen få dråper) som var blitt avkjølt til 0°C. Blandingen ble latt bli oppvarmet til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 4 timer. Resulterende blanding ble avdampet og resten ble løst opp i metylenklorid (150 ml). 4-metyl-3-nitroanilin (15,2 g) og trietylamin (27,9 ml) ble deretter tilsatt og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen bie deretter vasket med vann, og med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat og med en mettet vandig natriumklorid løsning, tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Resten ble triturert under en blanding av etylacetat og isoheksan. Faststoffet oppnådd på denne måten ble filtrert ut og omkrystallisert fra etanol for tilveiebringing av N-(3-nitro-4-metylfenyl)-3-dimetylamino-benzamid (6,1 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,46 <s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,92 (d, 1H), 7,22 {m, 2H), 7,32 <t, 1H), 7,45 {d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,43 (s, 1H).
Etter repetisjon av de foregående reaksjonene ble en prøve (8,25 g) tilsatt til en omrørt suspensjon av ammoniumformat (17,4 g) og 10% palladium-på-karbon (1 g) i metanol (250 ml). Blandingen ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og deretter filtrert. Filtratet ble avdampet og vann ble tilsatt til resten. Resulterende fast stoff ble isolert og deretter vasket med
vann, og med etylacetat og med dietyleter. Faststoffet ble tørket i en vakuumovn ved 40<*>0 for å gi N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-dimetylamrnobenzamid (6,89 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,0 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 4,78 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,07 (s, 1H); 7,17 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 9,74 (s, 1H).
(f) Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 76 timer. Resulterende blanding ble avdampet og resten bie renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av isoheksan og etylacetat som elueringsmiddel. Produktet oppnådd på denne måten ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOde) 2,14 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 6,49 (d, 1H), 7,13 (rn, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 9,57 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); massespektrum: M+H+ 424 og 426. (g) En blanding av 4-klor-2-(2-metoksyetoksy)pyrimidin og 2-klor-4-(2-metoksyetoksy)pyrimidin ble anvendt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Resulterende blanding ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Det nødvendige produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H), 3,21 (m, 7H), 3,56 (m, 2H), 3,73 (rn, 4H), 4,27 (m, 2H), 6,26 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,1 (rn, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,96 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); massespektrum: M+H<*> 482.
Blandingen av 4-klor-2-(2-metoksyetoksy)pyrimidin og 2-klor-4-(2-metoksyetoksy)pyrimidin anvendt som utgangsmaterialer ble oppnådd som følger: n-butyl litium (1,6M løsning i heksan, 4,6 mt) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 2-metoksyetanol (0,58 mi) i THF (20 ml) som var blitt avkjølt til • 70°C. Resulterende blanding bie varmet til omgivelsestemperatur over 30 minutter og ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 2,4-diklorpyrimidin (1,0 g) i THF (20 ml) som var blitt avkjølt til -70°C. Resulterende blanding ble holdt ved denne temperaturen i 15 minutter og deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Dietyleter (200 ml) ble tilsatt og blandingen ble deretter vasket med vann, og en mettet vandig natriumbikarbonat løsning og saltvann. Den organiske løsningen ble tørket over natriumsulfat og avdampet. Det ble dermed oppnådd en blanding av 4-klor-2-(2-metoksyetoksy)pyrimidin og 2-klor-4-(2-metoksyetoksy)pyrimidin som en olje (1,1 g) som ble anvendt uten ytterligere rensing; NMR spektrum: (DMSOd6) 3,28 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 7,0 (d, 0.4H), 7,3 (d, 0.6H), 8,44 (d, 0.4H), 8,56 (d, 0.6H); massespektrum: M+H<+ >189.
Eksempel 3
5-amino-6-klor-4-[5-<3-fluor-5-morfolinobenzamido)2-metylanilino]pyrimidin
Eterholdig hydrogenklorid løsning (1M, 1,5 ml) ble tilsatt til en blanding av 5-amino-4,6-diklorpyrimidin (0,512 g), N-(3-amino-4-metylfenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamid (0,514 g) og n-butanol (10 ml) ble tilsatt og resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Di-isopropylamin (1 ml) ble tilsatt og blandingen ble latt bli avkjølt tii omgivelsestemperatur. Vann og en blanding av dietyleter og isoheksan ble tilsatt og det presipiterte faststoffet ble samlet og tørket. Det ble dermed oppnådd tittelforbindelsen (0,373 g); NMR spektrum: 2,12 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 5,28 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); massespektrum: M-H<*>455 & 457.
Eksempel 4
4-[2-metyl-5-(3-morfolinobenzamido)anilino]pyrimidin
10% palladium-på-karbon (0,02 g) ble tilsatt til en blanding av 4-[2-metyl-5-{3-morfolinobenzamido)anilino]-6-klorpyrimidin (0,169 g), ammoniumformat (0,165
g) og etanol (5 ml) og resulterende blanding ble omrørt og oppvarmet tii tilbakeløp i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble
avdampet. Resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann og den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og avdampet. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd (0,145 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,23 (s, 3H), 3,24 (m, 4H), 3,83 (m, 4H), 6,68 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (rn, 1H),
7,43 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 10,18 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 390.
Eksempel 5
4-[5-(3-dimetylaminobenzamido)-2-metylanilino]-6-(3-pyrrolidin-1-ylpropylamino)pyrimidin
En blanding av 4-[5-(3-dimetylaminobenzamido)-2-metylanilino]-6-klorpyrimidin (0,114 g), 3-pyrrolidin-l-ylpropylamin (0,95 ml), N,N-di-isopropyletylamin (0,063 ml) og n-butanol (2 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 10:1 blanding av etylacetat og metanol som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd tittelforbindelsen (0,124 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,59 (m, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,34 (m, 6H), 2,93 (s, 6H), 3,14 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,72 (rn, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,02 (s, 1H); masse spektrum: M+HM74.
Eksempel 6
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 1 ble hensiktsmessig 4-klorpyrimidin omsatt med en hensiktsmessig anilin for å gi forbindelsene beskrevet i følgende tabell. Dersom ikke annet er angitt er hvert anilin utgangsmateriale enten kommersielt tilgjengelig eller blir lett fremstilt ifølge standardmetoder ut i fra kjente materialer.
Anmerkninger
(a) Reaksjonsblandingen ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 3:1 blanding av isoheksan og etylacetat som elueringsmiddel. Produktet oppnådd på denne måten ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,49 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 9,97 (s, 1H), 10,30 (s, 1H); massespektrum: M+H<+>425 & 427.
N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid anvendt som et utgangsmateriale ble fremstilt som følger.
trietylamin (31,8 ml) ble tilsatt til en omrørt blanding av 4-metyl-3-nitroanilin (15,8 g), 2-kloroyridin-4-karbonylklorid (20 g) og metylenklorid (1 liter) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Presipitatet ble isolert, vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat løsning og med metylenklorid og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd 2-klor-N-(4-metyl-3-nitrofenyl)pyridin-4-karboksamid (10,2 g). Det organiske filtratet ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat løsning, tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Resten ble triturert under
metylenklorid og resulterende fast stoff ble isolert og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble dermed oppnådd en andre porsjon (8,13 g) av 2-klor-N-(4-metyi-3-nitrofenyl)pyridin-4-karboksamid; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,48 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 10,85 (s, 1H); massespektrum: M+h<T> 292 og 294.
En blanding av pyridin-4-karboksamid dannet på denne måten og morfolin (250 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 18 timer. Blandingen bie helt i vann (250
ml) og omrørt i 10 minutter. Metylenklorid (30 ml) ble tilsatt og resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Resulterende faststoff ble isolert, vasket med metylenklorid og tørket i en vakuumovn ved 40°C i 18 timer. Det ble dermed oppnådd N-(4-metyl-3-nitrofenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid (17,43 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,48 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (s, 1H); 7,49 (d, 1H) 7,97 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 10,62 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 343.
En blanding av en porsjon (8,5 g) av materialet oppnådd på denne måten, 5% palladium-på-karbon katalysator (0,85 g) og metanol (600 ml) ble omrørt under et atmosfæretrykk av hydrogengass i 18 timer. Metylenklorid (400 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatomejord. Filtratet ble avdampet for tilveiebringing av N-(3-amino-4-metylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboksamid (6,41 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,01 (s, 3H), 3,52 (rn, 4H), 3,73 (m, 4H),
4,83 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (d, 1H) 7,04-7,08 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); massespektrum M+H<+> 313. (b) Reaksjonsblandingen ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Produktet oppnådd på denne måten ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 6,56 (s, 1H), 7,09 (rn, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,26 (rn, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,58 (s, 1H);
massespektrum: M+H<*> 425.
(c) Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og et overskudd av 1M etérholdig hydrogenklorid løsning ble tilsatt. Resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling ble isoheksan tilsatt og presipitert fast stoff ble samlet ved filtrering. Produktet ble oppnådd som et hydrokloridsalt og ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,12 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 10,57 (s, 1H); massespektrum: M+W 515 & 517. (d) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6); masse spektrum: M+H<+>.
Eksempel 7
4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 4 ble 6-klor-4-[2-metyl-5-{2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin omsatt med ammoniumformat for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et fast stoff i 100% utbytte; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,23 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 3,77 (rn, 4H), 6,68 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 10,36 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 391.
Eksempel 8
4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino-2-(N-metylpiperidin-4-yloksy)pyrimidin
En blanding av 2-klor-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin (0,13 g), 4-hydroksy-N-metylpiperidin (0,087
g) og kalium tert-butoksid (1M i tert-butanol, 1,5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 140°C i 1 time. Blandingen ble fordelt mellom vann og metylenklorid og den
organiske fasen bie vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og avdampet. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd som et fast stoff (0,11 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,45 (rn, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,05 (s, 3H) 2,15 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 5,7 (m, 4H), 4,77 (m, 1H), 6,28 (d,
1H), 6,89 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,9 (s, 1H), 10,24 (s, 1H); massespektrum: M+H<+> 504.
Eksempel 9
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 8 ble hensiktsmessig klor-substituert pyrimidin omsatt med hensiktsmessig alkohol for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i følgende tabell. Dersom ikke annet er angitt er hvert alkohol utgangsmateriale enten kommersielt tilgjengelig eller blir lett fremstilt ifølge standardmetoder ut fra kjente materialer.
Anmerkninoer
(a) Produktet ga følgende dat a:NMR spektrum: (DMSOd6) 1,74 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (rn, 4H), 4,17 (t, 2H), 6,26 (d, 1H), 7,1 (rn, 1H), 7,24 (s, 1 H), 7,25 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 492. (b) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 0,91 (d, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,81 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 4,0 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,89 (rn, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 492. (c) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMS0d6) 0,88 (s, 6H), 2,15 {s, 6H), 1,18 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (rn, 4H), 3,94 (s, 2H), 6,23 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,28 (m, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 520. (d) Produktet ga følgende data: NMR Spektrum: (DMSOd6) 1,37 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,91-2,28 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 4,17 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,49 (rn, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,27 {m, 1H), 8,98 (s, 1H), 10,27 (s, 1H); masse spektrum: M+H<*> 518. (e) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 0,93 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,8 (m, 1H), 2,05-2,36 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,75 (rn, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 5,08 (m, 1H), 6,3 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,97 (s, 1H)( 10,28 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 518. (f) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,47 (s, 9H), 1,58-1,8 (rn, 4H), 1,98 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 5,15 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,26 (rn, 2H), 7,83 {m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,3 (m, 1H); masse spektrum: M+H<+> 590.
N-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksypiperidin anvendt som et utgangsmateriale ble oppnådd fra en kommersiell kilde, for eksempel fra Neosystem, F67100, Strasbourg, Frankrike, eller ble fremstilt ved følgende prosedyre. En løsning av di-teit-butvl dikarbonat (53,9 g) i metylenklorid (100 ml) ble tilsatt dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 4-hydroksypiperidin (25 g), trietylamin (50 ml) og metylenklorid (250 ml) som var blitt avkjølt til 0°C. Resulterende blanding ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og ble omrørt i 18 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble ble renset ved kromatografi på silika av en 2:1 blanding av isoheksan og etylacetat som elueringsmiddel. Oljen oppnådd på denne måten ble tørket under vakuum ved 60°C for tilveiebringing av N-tert-butoksykarbonyl-4-hydroksypiperidin som et hvitt fast stoff (49,1 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,39 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,76 (m, 2H). (g) Produktet ga følgende dat a:NMR spektrum: (DMSOd6) 1,47-1,63 (m, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,1 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 3,99 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 6,25 (d, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (rn, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); masse spektrum: M+H<*> 504. (h) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 0,92 (m, 1H), 1,4 (m, 1H), 1,6 (m, 3H), 1,79 (t, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,69 (rn, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 4,03 (m, 2H), 6,27 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,99 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 518. (i) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,09 (t, 1H), 1,81 (t, 1H), 1,98 (t, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,61 (m, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 533.
(j) Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 140°C i 4 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som
elueringsmiddel. Materialet oppnådd på denne måten ble triturert under dietyleter. Produktet oppnådd på denne måten ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 0,76 (t, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,92 (m, 4H), 2,06 (rn, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 4,76 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,91 (s, 1H), 10,21 (s, 1hn: masse spektrum: M+H<+> 532.
4-hydroksy-N-propylpiperidin anvendt som et utgangsmateriale ble oppnådd
som følger:
1-iodopropan (22 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter til en omrørt suspensjon av 4-hydroksypiperidin (20 g) i aceton (250 ml) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble fordelt mellom dietyleter og 2N vandig natriumhydroksid løsning. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og avdampet for å gi 4-hydroksy-N-propylpiperidin som en olje 19,6 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 0,82 (t, 3H), 1,16 (m, 4H), 1,66 (rn, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,06 (t, 2H), 2,64 (rn, 2H), 3,38 (rn, 1H), 4,45 (d, 1H);masse spektrum: (DMSOd6) 0,82 (t, 3H), 1,16 (rn, 4H), 1,66 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,06 (t, 2H), 2,64 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 4,45 (d, 1H); masse spektrum: M+H<+> 144.
Eksempel 10
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 5 ble hensiktsmessig klor-substituert pyrimidin omsatt med hensiktsmessig amin for å gi forbindelsene beskrevet i følgende tabell. Dersom ikke annet er angitt er hvert aminutgangsmateriale enten kommersielt tilgjengelig eller blir lett fremstilt ved standardmetoder ut fra kjente materialer.
(a) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 476.
(b) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 504.
(c) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 492.
(d) Produktet ga følgende data: massespektrum: (DMSOde) 2,13 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,27 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,62 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,92 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,2 (rn, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,27(m, 1H), 8,47 (s, 1H) 10,19 (s, 1hn: masse spektrum: M+H<+> 489.
(e) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 517.
(f) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 575.
(g) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 490.
(h) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: <DMSOd6) 1,29 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,57 (m, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,94 (t, 2H), 3,58 (m, 4H), 5,88 (m, 4H), 4,64 (m, 2H), 5,88 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,93 (rn, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,29 (m, 1H); masse spektrum: M+H<+> 503. (i) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,68 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,82 (m, 4H), 4,6 (m, 1H), 5,89 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 {s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,32 <m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (d, 1H);
masse spektrum: M+H<*> 517.
G) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 0,96 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,3 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 5,82 (m, 4H), 4,03 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,3 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (rn, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,93 (rn, 1H), 8,28 (rn, 1H), 8,54 (m, 1H); masse spektrum: M+H<*> 517.
(k) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 517.
(I) 2-(2-etylimidazol-1 -yl)etylamin, anvendt som et utgangsmateriale, er beskrevet i Chemical Abstracts, volume 108, abstract 151535. Produktet ga følgende data: masse spektrum: M+H<+> 528.
(m) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+h<T> 518.
(n) 2-imidazol-1 -yletylamin, anvendt som et utgangsmateriale, er beskrevet i J. Medicinal Chemistry, 1986,29,523-530, Produktet ga følgende data: masse spektrum: M+H<+> 500.
(o) 3-(1,2,4-triazol-1-yl)propylamin, anvendt som et utgangsmateriale er beskrevet i J. Medicinal Chemistry, 1986,29,523-530. Produktet ga følgende data: masse spektrum: M+h<T> 515.
(p) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,59 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,3 (m, 6H), 3,19 (m, 2H), 3,51 {m, 4H), 3,71 (rn, 4H), 5,87 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,92 {m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,17 (s, 1H1: masse spektrum: M+H<+> 517.
(q) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+h<T> 531.
(r) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+h<T> 517.
(s) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+h<T> 514.
(t) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+h<T> 533.
(u) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 519.
(v) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+hT 519.
(w) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,57 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 3,52 (rn, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,86 (m, 1H), 6,32 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,27 (m, 1H),8,41 {s, 1H), 10,17 {s, 11-0: masse spektrum: M+h<T> 479.
(x) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,57 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 3,52 (rn, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,86 (m, 1H), 6,32 (m, 1H),
7,08 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,21 (rn, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,85 (rn, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 505.
(y) 4-imidazol-1 -ylbutylamin, anvendt som et utgangsmateriale, er beskrevet i J. Medicinal Chemistry, 1987,30,185-193. Produktet ga følgende data: masse spektrum: M+H<+> 528.
(z) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,66 (m, 2H), 2,86 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,82 (m, 4H), 5,79 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,07 {m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,3 (m, 1H); masse spektrum: M+h<T> 517.
(aa) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,06 (m, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,28 (m, 6H), 2,59 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,83 {m, 4H), 5,58 (s, 1H), 6,3 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,33 (rn, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,31 (m, 1H); masse. spektrum: M+H<+> 517.
(bb) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<*> 514.
(cc) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,61 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,28 (rn, 5H), 3,13 {m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,46 (s, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,1 {m, 1H), 7,19 {m, 1H), 7,23 {m, 1H), 7,5 {m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,98 (rn, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 10,25 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 546. (dd) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 547.
N-(3-metylaminopropyl)morfolin, anvendt som et utgangsmateriale, ble oppnådd ved bobling av metylamingass i 10 minutter gjennom en løsning av 3-morfolinopropylklorid (3,27 g) i etanol (30 ml). Resulterende blanding ble latt stå i 1 time og deretter avdampet. Gjenværende olje ble triturert under dietyleter og resulterende fast stoff ble tørket under vakuum. Det ble dermed oppnådd det nødvendige utgangsmaterialet (1,58 g).
(ee) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,62 (m, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,36 (m, 6H), 3,14 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,72 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,26 (m, 1H); m asse spektrum: M+H<+> 517.
(ff) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 505.
(gg) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 519.
(hh) Produktet ga følgende data: massespektrum: M+H<+> 519.
(ii) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,56 (m, 2H), 2,09 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 5,46 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,2 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 10,24 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+ >491.
Gj) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 1,63 (t, 2H), 1,87 (t, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,3 (t, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 5,47 (s, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,26 (m, 2H), 10,24 (s, 1H); m asse spektrum: M+H<+> 531.
Eksempel 11
4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]-2-(piperidin-4-yloksy)pyrimidin
Trtfluoreddiksyre (5 ml) ble tilsatt til en løsning av 2-(1-tett-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin (0,212 g) i metylenklorid (5 ml) og resulterende blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann.
Den vandige fasen ble sendt gjennom en ionebyttekolonne (isolute SCX kolonne fra International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK) ved anvendelse av en 99:1 blanding av metanol og en mettet vandig ammoniumhydroksid løsning som elueringsmiddel. Produktet oppnådd på denne måten ble triturert under dietyleter og det ble dermed oppnådd tittelforbindelsen som et fast stoff (0,065 g); NMR spektrum: (DMSOde) 1,2 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 2,95 (rn, 2H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 4,85 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,27 (m, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 490.
Eksempel 12
4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]-2-(piperazin-1-yloksy)pyrimidin trihydroklorid
En blanding av 2-(4-tert-butoksykarbonylpiperazin-1-yl)-4-[2-metyi-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin (0,184 g) og en mettet løsning av hydrogenklorid i etylacetat (20 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Resulterende presipitat ble samlet og vasket med dietyleter. Det ble dermed oppnådd tittelforbindelsen (0,248 g);
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,95 (m, 4H), 7,2 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,5 (m, 1H), 10,5 (s, 1H), 10,75 (s, 1H);
Masse spektrum: M+H+ 475.
Eksempel 13
2-allylamino-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin
En blanding av 2-klor-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin (0,2 g) og allylamin (0,4 ml) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd som et fast stoff (0,135 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,82 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,85 (m, 2H), 6,57 (br m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,87 (br m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 10,18 (s, 1hfr masse spektrum: M+H<+> 446.
Eksempel 14
2-(N-allyl-N-metylamino)-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin
En blanding av 2-klor-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin (0,2 g) og N-allyl-N-metylamin (0,25 ml) ble omrørt og oppvarmet til 75°C i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Resulterende olje ble triturert under en blanding av isoheksan og dietyleter. Det ble dermed oppnådd tittelforbindelsen som et fast stoff (0,055
g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,5 (rn, 4H), 3,7 (m, 4H), 4,1 (d, 2H), 5,04 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 5,91 (m, 1H), 7,07 (rn, 1H), 7,17
(m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); masse spektrum: M+HM60.
Eksempel 15
2-isopropylamino-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin
En blanding av 2-klor-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin (0,2 g) og isopropylamin (5 ml) ble oppvarmet til 100°C i et forseglet rør i 24 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsuffat og avdampet. Resulterende fast stoff ble omkrystallisert fra tert-butylmetyleter for å tilveiebringe tittelforbindelsen (0,145 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,04 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 3,97 (rn, 1H), 5,82 (m, 1H), 6,2 (brm, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,87 (brm, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 10,18 (s, 1H); masse spektrum: M+H<*> 448.
Eksempel 16
2-amino-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin
En blanding av 2-allylamino-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin (0,151 g), metansulfonsyre (0,1 ml) og 30% palladium-på-karbon (0,034 g) i DMA (1 ml) ble omrørt og oppvarmet til 140°C i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert. En blanding
av metylenklorid og isoheksan ble tilsatt til filtratet. Resulterende presipitat ble isolert og renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en
89:10:1 blanding av metylenklorid, metanol og en mettet vandig ammoniumhydroksid løsning som elueringsmiddel. Det ble dermed oppnådd tittelforbindelsen som et fast stoff (0,01 g); NMR spektrum: <DMSOd6) 2,16 (s, 3H), 3,47{m, 4H), 3,7 (m, 4H), 4,78 (br m, 4H), 5,98 (rn, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 8,17 (m, 1H); masse spektrum: M+H<+> 406.
Eksempel 17
2-(3-dimetylamino-2-hydroksypropylamino)-4-t2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin Formaldehyd (40% løsning i vann, 0,2 ml) ble tilsatt til en suspensjon av 2-(3-amino-2-hydroksypropylamino)-4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin (0,1 g) og natriumcyanoborhydrid (0,04 g) i en 3:1 blanding av etanol og vann (16 ml). Eddiksyre (0,5 ml) ble tilsatt for å bringe pH til omtrent 4. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Etanol ble avdampet og en mettet vandig natriumbikarbonat løsning ble tilsatt til resten for å bringe pH til 8. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og
vann. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsurfat og avdampet for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et fast stoff (0,073 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,11 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,7 (m, 4H), 5,86 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), masse spektrum: M+H<*> 507.
Eksempel 18
4-[5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-metylanilino]-2-hydroksypyrimidin En blanding av 2-klor-4-[5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-metylanilino]pyrimidin (0,1 g) og maursyre (1,0 ml) ble omrørt og oppvarmet til 65°C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og ble helt i en fortynnet vandig ammoniumhydroksid løsning. Resulterende presipitat ble isolert og vasket med vannf ri dietyleter. Det ble dermed oppnådd tittelforbindelsen (0,09 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,14 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 5,70 (br m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,09 (rn, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 10,14 (s, 1H), 10,5 (bred s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 424.
Eksempel 19
4-[5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-metylanilino]-2-(2-furylmetoksy)pyrimidin
En blanding av 2-klor-4-[5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-metylanilino]pyrimidin (0,18 g), hensiktsmessig en ekvivalent av 2-furylmetanol (0,043 g) og kalium tert-butoksid (1M i tert-butanol. 0,88 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 2 timer. Blandingen ble deretter fordelt mellom metylenklorid og vann og den organiske fasen ble vasket med saltvann, og tørket over natriumsulfat og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel etterfulgt av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol inneholdende 1% vandig ammoniumhydroksid løsning. Det ble dermed oppnådd tittelforbindelsen som et fast stoff (0,17 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 5,01 (s, 2H), 6,29 (d, 1H), 6,42 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,24 (m,
2H), 7,49 (d, 1H), 7,63 {s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 9,03 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 504.
Eksempel 20
2-(3-furylmetoksy)-4-{5-[3-furylmetoksy)-5-morfolinobenzamido]-2-metylanilinojpyrimidin
En blanding av 2-klor-4-[5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-metylanilinojpyrimidin (0,18 g), omtrent 2,5 ekvivalenter 3-furylmetanol (0,098 g) og kalium tert-butoksid (1M i tert-butanof, 2,0 ml) ble omrørt og oppvarmet til 140°C i 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom metylenklorid og vann og den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og avdampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel etterfulgt av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol inneholdende 1% vandig ammoniumhydroksidløsning. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd som et fast stoff 0,08 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 4,99 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); masse spectrum: M+H<*> 582.
Eksempel 21
Dersom ikke annet er angitt ble det ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i enten eksempel 19 eller eksempel 20 som hensiktsmessig klor-substituert pyrimidin omsatt med enten omtrent en ekvivalent eller 2,5 ekvivalenter av hensiktsmessig alkohol for å tilveiebringe forbindelsene beskrevet i følgende tabell. Dersom ikke annet er angitt er hvert alkohol utgangsmateriale kommersielt tilgjengelig eller kan lett bli fremstilt ifølge standardmetoder fra kjente materialer.
Anmerkninger
(a) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (CDCI3) 1,77 (s, 3H), 3,13 (m, 4H), 3,8 (rn, 4H), 5,17 {s, 2H), 5,59 <s, 2H), 6,24 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,19 (m, 2H),7,44(d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,68 {m, 2H), 8,11 (m, 2H), 8,34 {d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,06 (s, 1H); masse spektrum: M+H<*> 604. (b) Produktet ga følgende data : NMR spektrum: (CDCI3) 2,16 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 5,19 (s, 2H), 5,31 <s, 2H), 6,3 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,08 <s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,49 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 604. (c) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: <DMSOd6) 2,14 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,15 <m, 4H), 3,62 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,27 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 9,03 {s, 1H), 10,04 (s, 1H); masse spektrum: M+H<*> 632. 6-metylpyrid-2-ylmetanol anvendt som et utgangsmateriale kan bli oppnådd ved anvendelse av prosedyren beskrevet i Heterocycles, 1986,24,2169-2172. (d) Produktet ga følgende data : NMR spektrum: (DMSOd6) 2,13 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,73 (rn, 4H), 5,31 (s, 2H), 6,3 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,11 {d, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,49 {d, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,01 {d, 1H), 8,48 {m, 2H), 9,05 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 515. (e) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOde) 2,15 (s, 3H), 3,2 {m, 4H), 3,73 (m, 4H), 5,33 (s, 2H), 6,29 {d, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 515. (f) Produktet ga følgende data : NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 5,3 (s, 2H), 6,3 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 515. (g) Produktet ga følgende data : NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,27 (s, 2H), 6,28 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,12 (s, 1H): masse spektrum: M+H<+> 529. (h) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 3,19 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 5,28 (s, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 552. 5-klor-1-metylimidazol-2-ylmetanol anvenst som et utgangsmateriale kan bli oppnådd ved anvendelse av prosedyren beskrevet i J. Chem. Soc, 1927, 3132. (i) produktet ga følgemde data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 5,29 (5, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,02 (s, 1H); Masse spektrum: M+H<+> 518.
2-metylimidazol-2-ylmetanol anvendt som et utgangsmateriale kan bli oppnådd ved anvendelse av prosedyren beskrevet i J. Chem. Soc, 1927, 3135.
(j) Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 5,56 (s, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 10,13 (s, 1H): masse spektrum: M+H<+> 521.
2-tiazoiylmetanol anvendt som et utgangsmateriale kan bli oppnådd ved anvendelse av prosedyren beskrevet i J. Org. Chem, 1995, 60, 4749.
(k) Til tross tor at en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 20 ble
anvendt og som involverer 2,5 ekvivalenter 3-dimetylamino-2,2-dimetylpropanol og en reaksjonstemperatur på 140°C ble kun 2-klorgruppen forflyttet. Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 0,86 (s, 6H), 2,13 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 3,27 (s, 2H), 3,73 (s, 4H), 3,98 (s, 2H), 6,17 (d, 1H), 6,95 <m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,06 {d, 1H), 8,58
<s, 1H), 10,04 {s, 1H); masse spektrum: M+H<*> 537.
(I) Til tross for at en lignende prosedyre som den beskrevet i eksempel 20 ble anvendt og som involverer 4 ekvivalenter 4-hydroksy-N-metylpiperidin og en reaksjonstemperatur på 140°C i 7 timer ble 3-fluorgruppen kun delvis forflyttet. Reaksjonsblandingen ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvemdelse av økened polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel etterfulgt av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol inneholdende 1% vandig ammoniumhydroksidløsning. Det ble dermed deretter oppnådd forbindelse nr. 12; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,57 (m, 2H), 1,82-2,06 (rn, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,48 (rn, 1H), 3,17 (m, 1H) 3,21 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,77 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,13 (rn, 1H), 7,2 (d, 1H) 7,27 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,9 {s, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,9 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); masse spektrum: M+h<T> 521; og
forbindelse Nr. 13; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,62 (rn, 4H), 1,83-2,22 (m, 8H), 2,05 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 2,54 (m, 4H), 3,16 (rn, 4H), 3,73 (rn, 4H), 4,22 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,95 (s, 1H) 7,04 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,99 <d, 1H)) 8,9 (s, 1H) 10,0 (s, 1H); masse spektrum: M+H<*> 615.
(m) En analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 20 ble anvendt og som involverer 2,5 ekvivalenter 4-hydroksy-N-propylpiperidin og en reaksjonstemperatur på 140°C. Produktet ga følgende data: NMR spektrum: (DMSOd6) 0,76 (t, 3H), 1,28 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,92 <m, 4H), 2,04 (rn, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 4,76 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 7,12 {d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,97 (d,
1H), 8.87 (s, 1H), 10,05 {s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 531.
Eksempel 22
4-[2-metyl-5-(3-morfolinobenzamido)anilino]-2-[2-(N-metylpyrrolidin-2-yl)etylamino]pyrimidin
En blanding av 2-klor-4-[2-metyl-5-(3-morfolinobenzoamido)anilino]pyrimidin (0,64 g), 2-{N-metylpyrrofidin-2-yl)etylamin (0,44 ml), N.N-di-iso<p>ro<p>vletvlamin (0,52 ml) og n-butanol (7 ml) ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 18 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel etterfulgt av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol inneholdende 1% vandig ammoniumhydroksidløsning. Det ble dermed oppnådd tittelforbindelsen som et fast stoff (0.33 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,44 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,31 (rn, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,17 (m, 5H), 3,74 (m, 4H), 5,88 (d, 1H), 6,5 (rn, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 516.
Eksempel 23
4-[5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-metylanilino]-2-morfolinopyrimidin En blanding av 4-[5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-nrietylanilino]-2-metyltiopyrimidin (0,228 g) og morfolin (1 ml) ble omrørt og oppvarmet til 150°C i 10 dager. Reaksjonsblandingen ble avkjøt til omgivelsestemperatur og helt i vann (10 ml). Resulterende presipitat ble samlet ved filtrering og tørket i en vakuumovn ved 60°C i 16 timer. Det ble dermed oppnådd tittelforbindelsen (0,175 g); NMR spektrum: (DMSOde) 2,18 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 3,59 (m, 8H), 3,74 (m, 4H), 5,98 (d, 1H), 6,96 (rn, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,18 (rn, 1H), 7,26 (rn, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,07 (s, 2H); Masse spektrum: M+H<+> 493.
Eksempel 24
2-klor-4-[5-(4-dibenzofuranylkarbonylamino)-2-metylanilino]pyrimidin En blanding av N-(3-amino-4-metylfenyl)dibenzofuran-4-karboksamid (1,5 g),
2,4-diklorpyrimidin (1,4 g), N,N-di-isopropyletylamin (2,9 ml) og n-butanol (70 ml) ble omrørt og oppvarmet til 120°C i 76 timer. Blandingen ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av isoheksan og etylacetat som elueringsmiddel. Materialet oppnådd på denne måten ble triturert under etylacetat. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd (0,83 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 6,53 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,43-7,65 (m, 4H), 7,79 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 9,62 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); masse spektrum: M+H+ 429 og 431.
N-(3-amino-4-metylfenyl)dibenzofuran-4-karboksamid ble anvendt som et utgangsmateriale og ble oppnådd som følger: en løsning av dibenzofuran-4-karbonylklorid [22,5 g; fremstilt ved omsetning av dibenzofuran-4-karboksylsyre (J. Med. Soc. Perkin 1,1998, 457-465) og oksalylklorid ved anvendelse av en konvensjonell prosedyre) i metylenklorid (150 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 4-metyl-3-nitroanilin (13,5 g), trietylamin (24,8 ml) og metylenklorid (40 ml) som var blitt avkjølt til 0°C. Resulterened blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer.
Blandingen ble avdampet og resten ble fordelt mellom metylenklorid og en mettet vandig natriumbikarbonat løsning. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og avdampet. Resten ble triturert under isoheksan og resulterende fast stoff ble isolert og tørket under vakuum ved 65°C i 18 timer. Det ble dermed oppnådd N-(4-metyl-3-nitrofenyl)dibenzofuran-4-karboksamid (30,6 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,5 (s, 3H), 7,54 (m, 4H), 7,81 (m, 1H), 7,98 (m,1H), 7,99 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 9,79 (m, 1H); masse spektrum: M+H<+> 347.
En blanding av N-(4-metyl-3-nitrofenyl)dibenzofuran-4-karboksamid (23,7 g) 10% palladium-på-karbon katalysator (2,5 g) og metanol (1 I) ble omrørt under et atmosfæretrykk av hydrogen i 21 timer. Metylenklorid (500 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom diatomejord. Filtratet ble avdampet og resten ble omrørt under en blanding av isoheksan og etylacetat i 30 minutter. Resulterende fast stoff ble isolert og vasket med dietyleter og tørket under vakuum ved 65°C i 18 timer. Det ble dermed oppnådd N-(3-amino-4-metylfenyl)dibenzofuran-4-karboksamid (31,1 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 6,89 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,5 (rn, 3H), 7,82 (rn, 2H), 8,2 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 10,05 (s, 1H); masse spektrum: M+H<+> 317.
Eksempel 25
4-[5-(4-dibenzofuranylkarbonylamino)-2-metylanilino]-2-(N-metylpiperidin-4-yloksy)pyrimidin
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 8 ble 2-klor-4-[5-(4-dibenzofuranylkarbonylamino)-2-metylanilino]pyrimidin omsatt med 4-hydroksy-N-metylpiperidin. Reaksjonsblandingen ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel etterfulgt av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol inneholdende 1% vandig ammoniumhydroksidløsning. Det ble dermed oppnådd tittelforbindelsen; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,56 (m, 2H), 1,84-2,1 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,38-7,58 (m, 4H), 7,77 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,28 (d, 1H); masse spektrum: M+H<+>507.
Eksempel 26
4-[5-(4-dibenzofuranylkarbonylamino)-2-metylanilino]-2-(3-dimetylamino-2,2-dimetylpropoksy)pyrimidin
Ved anvendelse av en analog prosedyre som den beskrevet i eksempel 8 ble 2-klor-4-[5-(4-dibenzofuranylkarbonylamino)-2-metylanilino]pyrimidin omsatt med 3-dimetylamino-2,2-dimetylpropanol. Reaksjonsblandingen ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel etterfulgt av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol inneholdende 1% vandig ammoniumhydroksidløsning. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd; NMR spektrum: (DMSOd6) 0,85 (s, 6H), 2,14 (s, 6H), 2,18 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 6,22 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,4-7,58 (rn, 4H), 7,78 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,31 (d, 1H); masse spektrum: M+H<+>524.
Eksempel 27
4-[5-(4-dibenzofuranylkarbonylam En blanding av 2-klor-4-[5-(4-dibenzofuranylkarbonylamino)-2-metylanilino]pyrimidin (0,1 g), metanol (2 ml) og en 2M løsning av hydrogenklorid i dietyleter (0,5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 70°C i 24 timer. Reaksjonen ble avdampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av en 9:1 blanding av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd som et fast stoff (0,025 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,26 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,36 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,46-7,7 (m, 4H), 7,87 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,09 (d, 1H),
8,29 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 9,09 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); massespektrum: M+H* 425.
Eksempel 28
4-[5-(3-fluor-5-morfolinobenzoamido)-2-metylanilino]-2-metylsulfonylpyrimidin
En blanding av 4-[5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-metylånilino]-2-metyltiopyrimidin (0,4 g), hydrogenperoksid (0,2 ml), natrium tungstat dihydrat (0,002 g) i DMA (2 ml) ble omrørt og oppvarmet til 95°C i 18 timer. De andre porsjonene av hydrogenperoksid (0,05 ml) og natrium tungstat dihydrat (0,001
g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 95°C i ytterligere 4 timer. Vann (15 ml) ble tilsatt og resulterende presipitat ble isolert og deretter vasket med vann
og dietyleter. Faststoffet oppnådd på denne måten ble renset ved kolonnekromatografi på silika ved anvendelse av økende polare blandinger av metylenklorid og metanol som elueringsmiddel. Tittelforbindelsen ble dermed oppnådd (0,26 a): NMR spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 6,71 (m, 1H), 6,96 (rn, 1H), 7,19 (rn, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,18 (s, 1H); massespektrum: M+H<* >486.
Eksempel 29
Farmasøytiske preparater
Følgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer ifølge oppfinnelsen som definert heri (det aktive ingredienset er betegnet "forbindelse X"), for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse i mennesker:
Anmerkning
Ovennevnte formuleringer kan bli oppnådd ved konvensjonelle prosedyrer velkjente innenfor det farmasøytiske området. Tablettene (a)-(c) kan bli enterisk belagt ved konvensjonelle metoder, for eksempel for å tilveiebringe et belegg av cellulose acetat ftalat. Aerosolformuleringene (h)-(k) kan bli anvendt sammen med standard, oppmålt dose aerosol dispensere og suspenderingsmidlene sorbitan trioleat og soyalecitin kan bli erstattet av et alternativt suspenderingsmiddel så som sorbitan monooleat, sorbitan sesquioleat, polysorbat 80, polyglycerol oleat eller oljesyre.

Claims (8)

1. Pyrimidinderivat, karakterisert ved a t det har formel I hvor m er 0,1 eller 2; n og p er begge 0; hver R<1> gruppe, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra fluor, klor, brom, amino, karbamoyl, metoksy, etoksy, propopksy, metyltio, metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, allylamino, dimetylamino, dietylamino, dipropylamino, N-allyl-N-metylamino, pyrrolidin-3-yloksy, morfolino, tetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl, piperidino, piperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylamino, piperidin-4-ylamino, N-metyl-N-(3-piperidinyl)amino, N-metyl-N-(4-piperidinyl)amino, homopiperidin-1 -yl, homopiperidin-3-yloksy, homopiperidin-4-yloksy, piperazin-1-yt, homopiperazin-1-yl, 2-pyrrolidin-1 - yletoksy, 3-pyrrolidin-1-ylpropoksy, 2-pyrrolidin-1 -yletylamino, 3-pyrrolidin-1-ylpropylamino, pyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, pyrrolidin-2-ylmetylamino, 2-pyrrolidin-2-yletylamino, 3-pyrrolidin-2-ylpropylamino, pyrrolidin-3-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-3-yletoksy, 3-pyrrolidin-3-ylpropoksy, pyrrolidin-3-ylmetylamino, 2-pyrrolidin-3-yletylamino, 3-pyrrolidin-3-ylpropylamino, 2-imidazolidin-1 -yletylamino, 3-imidazolidin-1 -ylpropylamino, 2-morfolinoetoksy, 3-morfoIinopropoksy, 2-morfolinoetylamino, 3-morfolinopropylamino, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 2-piperidinoetylamino, 3-piperidinopropylamino, piperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 2-piperazin-1 -yletoksy, 3-piperazin-1 -ylpropoksy, 2-piperazin-1-yletylamino, 3-piperasin-1-ylpropylamino eller piperazin-2-ylmetoksy, og hvor en hvilken som helst heterocyklylgruppe innenfor en substituent på R<1 >bærer eventuelt 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige valgt fra hydroksy, fluor, klor, metyl, etyl, propyl, isopropyl, metoksy, etoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og tert-butoksvkarbonvl. og hvor en hvilken som helst heterocyklylgruppe innenfor en substituent på R<1 >eventuelt bærer en okso substituent, og hvor en hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innenfor en R<1> substituent bærer eventuelt på hver av nevnte CH2 eller CH3 gruppe 1 eller 2 metylsubstituenter eller en substituent valgt fra hydroksy, amino, metylamino, etylamino, dimetylamino og dietylamino; R<2> er hydrogen; R<3>erCi-C6alkyl; Q<1> er fenyl etler 3- eller 4-pyridyl som eventuelt bærer 1,2 eller 3 substitunter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra hydroksy, fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, amino, metyl, etyl, propyl, metoksy, etoksy, propoksy, metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, dimetylamino, dietylamino, dipropylamino, N-etyl-N-metylamino, N-metyl-N-propylamino, acetamido, N-metylacetamido, metansulfonylamino, etansulfonylamino, N-metylmetansuffonylamino, 1 -azetidinyl, 3-pyrrolin-1 -yl, 1 -pyrrolidinyl, morfolino, 1-piperidinyl, 1-homopiperidinyl, 1-piperazinyl og 1-homopiperazinyl, og hvor en hvilken som helst CH2 eller CH3 gruppe innenfor en Q<1> gruppe eventuelt bærer på hver av nevnte CH2 eller CH3 gruppe 1 eller 2 metyl substituenter eller en substituent valgt fra hydroksy, amino, metoksy, etoksy, metylamino, etylamino, dimetylamino og dietylamino; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Pyrimidinderivat med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at merl eller 2 og hver R1 gruppe, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra klor, karbamoyl, 3-dimetylaminopropoksy, 3-dimetylamino-2,2-dimetylpropoksy, metyltio, 3-dietylaminopropylamino, 3-dimetylamino-2,2 -dimetylpropylamino, 3-dimetylamino-2-hydroksypropylamino, N-isopropylpyrrolidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, N-metylpiperidin-4-yloksy, N-etylpiperidin-3-ylamino, N-metylpiperidin-4-ylamino, N-metyl-N-(N-metylpiperidin-4-yl)amino, 3-pyrrolidin-1 -ylpropylamino, N-metylpyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-(N-metylpyrrolidin-2-yl)etoksy, 2-(N-metylpyrrolidin-2-yl)etylamino, N-metylpiperidin-3-ylmetoksy og N,N-dimetylpiperazin- 2-ylmétoksy; hver av n og p er 0; R<3> er metyl; og Q<1> er fenyl som bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt f ra fluor, trifluormetyl, dimetylamino, 1-pyrrolidinyl, morfolino, piperidino, 1-homopiperidinyl, 1-piperazinyl og 1-homopiperazinyl, eller Q<1> er 4-pyridyl som bærer 1 substituent valgt fra dimetylamino, 1-pyrrolidinyl, morfolino, piperidino, 1-homopiperidinyl, 1-piperazinyl og 1-homopiperazinyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in- vivo- spaltbar ester derav.
3. Pyrimidinderivat med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at m er 0,1 eller 2 og hver R1 gruppe, som kan være like eller forskjellige, er valgt fra fluor, klor, brom, amino, karbamoyl, metoksy, etoksy, propoksy, metyltio, metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, allylamino, dimetylamino, dietylamino, dipropylamino, N-allyl-N-metylamino, pyrrolidin-3-yloksy, morfolino, tetrahydro-4H-1,4-tiazin-4-yl, piperidino, piperidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, piperidin-3-ylamino, piperidin-4-ylamino, N-metyl-N-(3-piperidinyl)amino, N-metyl-N-(4-piperidinyl)amino, homopiperidin-1 -yl, homopiperidin-3-yloksy, homopiperidin-4-yloksy, piperazin-1-yl, homopiperazin-1-yl, 2-pyrrolidin-1-yletoksy, 3-pyrrolidin-
1- ylpropoksy, 2-pyrrolidin-1-yletylamino, 3-pyrrolidin-1-ylpropylamino, pyrrolidin-
2- ylmetoksy, 2-pyrrolidin-2-yletoksy, 3-pyrrolidin-2-ylpropoksy, pyrrolidin-2-ylmetylamino, 2-pyrrolidin-2-yletylamino, 3-pyrrolidin-2-ylpropylamino, pyrrolidin-3-ylmetoksy, 2-pyrrolidin-3-yletoksy, 3-pyrrolidin-3-ylpropoksy, pyrrolidin-3-ylmetylamino, 2-pyrrolidin-3-yletylamino, 3-pyrrolidin-3-ylpropylamino, 2-imidazolidin-1 -yletylamino, 3-imidazolidin-1 -ylpropylamino, 2-morfolinoetoksy, 3-morfolinopropoksy, 2-morfotinoetylamino, 3-morfolinopropylamino, 2-piperidinoetoksy, 3-piperidinopropoksy, 2-piperidinoetylamino, 3-piperidinopropylamino, piperidin-3-ylmetoksy, piperidin-4-ylmetoksy, 2-piperazin-1 -yletoksy,
3- piperazin-1 -ylpropoksy, 2-piperazin-1 -yletylamino, 3-piperazin-1-ylpropylamino eller piperazin-2-ylmetoksy, og hvor en hvilke som helst heterosyklyl gruppe innenfor en substituent på R<1 >eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra hydroksy, fluor, klor, metyl, etyl, propyl, isopropyl, metoksy, etoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og tert-butoksvkarbonvl. og hvor en hvilke som helst heterosyklylgruppe innenfor en substituent på R<1 >eventuelt bærer en okso substituent, og hvor en hvilken som helst CH2 eller CH3 innenfor en R<1> substituent eventuelt bærer på hver av nevnte CH2 eller CH3 gruppe 1 eller 2 metyl substituenter eller en substituent valgt fra hydroksy, amino, metylamino, etylamino, dimetylamino and dietylamino; hver av n og p er 0; R<3> er metyl; og Q<1> er 4-dibenzofuranyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, trifluormetyl, amino, metyl, metoksy, metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in- vivo- spaltbar ester derav.
4. Pyrimidinderivat med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at m er 1 og R<1> gruppen er valgt fra klor, karbamoyl, metoksy, etoksy, 3-dimetylaminopropoksy, 3-dimetylamino-2,2-dimetylpropoksy, metyltio, N-isopropylpyrrolidin-3-yloksy, piperidin-4-yloksy, N-metylpiperidin-4-yloksy, N-etylpiperidin-4-yloksy, N-propylpiperidin-4-yloksy, N-metylpyrrolidin-2-ylmetoksy, 2-(N-metylpyrrolidin-2-yl)etoksy, N-metylpiperidin-3- ylmetoksy og N.N-dimetylpiperazin-2-ylmetoksy; hver av n og p er 0; R<3> er metyl; og Q<1> er 4-dibenzofuranyl som eventuelt bærer 1 eller 2 substituenter, som kan være like eller forskjellige, valgt fra fluor, klor, trifluormetyl og dimetylamino, eller et farmasøytisk akseptabelt satt elter en in- vivo- spaltbar ester derav.
5. Pyrimidinderivat med formel i ifølge krav 1, karakterisert ved at det er valgt fra: 6-karbamoyl-2-klor-4-[5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-metylanilinojpyrimidin,
4- [5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-metylanilino]-2-metyltiopyrimidin, 2-klor-4-[2-metyl-5-(2-morfo 4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkaroonylamin yloksy)pyrimidin, 2-(3-dimetylaminopropoksy)-4-[2-metyl-5-{2-mofrolinopyrid-4-ylkaitoonylamino)anilino]pyrimidin, 2-(3-dimetylamino-2,2-dimetylpro ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin, 4-[2-metyl-5-(2-morfolinopyird-4-ylkarbonylamino)anilin ylmetoksy)pyrimidin, 2-[N-metyl-N-{N-metylpiperidin-4-yl)amino]-4-[2 ylkarbonylamino)anilino]pyrimidin, 4-[2-metyl-5-<2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylam metylpyrrolidin-2-yl)etylamino]pyrimidin; 2-(3-dimetylamino-2,2-dimetylpropoksy)-4-[5-(3-fluor-5-morfo metylanilinojpyrimidin, 4-[5-<3-fluor-5-morfolinobenzam yloksy)pyrimidin, 4-[5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-metylanil^ yloksy)pyrimidin, 4-[5-(4-dibenzofuranylkarbonylamino)-2-metylanilino]-2-(N-m yloksy)pyrimidin og 4-[5-(4-dibenzofuranylkarbonylamino)-2-metylaniK^ dimetylpropoksy)pyrimidin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in- vivo- spaltbar ester derav.
6. Pyrimidinderivat med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at det kan bli fremstilt ved følgende fremgangsmåte: (a) omsetning av et anilin ifølge formel II med en syre ifølge formel III eller et acylhalid, anihydrid, acylazid, acylcyanid eller karbodimidderivat derav, i nærvær av en base og et løsningsmiddel ved temperaturer i området -78-150°C; (b) omsetning av en aktivert heteroarylforbindelse ifølge formel V hvor L er halogen, en alkansulfonyl eller en arylsulfonyl, med et anilin ifølge formel VII hvor de variable gruppene definert i krav 1; (c) hvor R<1> eller en substitent på Q<1> er en amino, (1-6C)alkylamino, di-[(1-6C)alkyl]amino, substituert (1 -6C)alkylamino, substituert di-[(1-6C)alkyl]amino, en N-bundet heterocyklyl substituent eller en heterocyklylamino substituent, omsetning av et hensiktsmessig amin med et pyrimidinderivat ifølge formel I hvor R<1> eller en substitent på Q<1> etter behov er en halogen, en alkansulfonyl eller en arylfsulfonylgruppe og hvor de andre variable gruppene er som definert i krav 1; (d) hvor R<1> eller en substituent på Q<1> er en (1 -6C)alkoksy eller substituert (1 - 6C)alkoksy substituent eller en heterocyklyloksy substituent, omsetning av en (1-6C)alkyl alkohol, en substituert (1-6C)alkyl alkohol, eller en hydroksy substituert heterocyklyl med et pyrimidinderivat ifølge formel I hvor R<1> eller en substituent på Q<1> etter behov er en halogen, en akansulfonyl eller en arylsulfonyl gruppe og hvor de andre variable gruppene er som definert i krav 1; (e) når m er 0, spaltning av en forbindelse med formel I, hvor m er 1,2 eller 3 og hvor hver R<1> substituent er en halogengruppe og hvor de andre variable gruppene er som definert i krav 1; (f) når R<1> eller Q<1> inneholder en (1 -6C)alkoksy eller substituert (1 - 6C)alkoksy gruppe eller en (1-6C)alkylamino eller substituert (1-6C)alkylamino gruppe, alkylering av et pyrimidinderivat ifølge formel I hvor R<1> eller Q<1 >inneholder en hydroksygruppe eller en primær eller sekundær aminogruppe etter behov, og hvor de andre variable gruppene er som definert i krav 1; (g) når R<1> er en hydroksygruppe, spaltning av forbindelsen ifølge formel I, hvor R<1> er en halogengruppe og hvor de andre variable gruppene er som definert i krav 1; eller (h) når R<1> er (1 -6C)alkylsulfinyl eller (1 -6C)alkylsulfonyl gruppe, oksidasjon av en forbindelse ifølge formel I, hvor R<1> er (1-6C)alkyltio gruppe og hvor de andre variable gruppene er som definert i krav 1.
7, Farmasøytisk prepatat, karakterisert ved at det omfatter et pyrimidinderivat med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt eller en in-vivo spaltbar ester derav, som definert i krav 1 sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddef eller en bærer.
8. Anvendelse av et pyrimidinderivat ifølge formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo spaltbar ester derav, som definert i krav 1 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av sykdommer eller medisinske tilstander mediert av cytokiner.
NO20021728A 1999-10-13 2002-04-12 Pyrimidin derivater, samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat. NO322808B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9924092.1A GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-10-13 Pyrimidine derivatives
PCT/GB2000/003929 WO2001027089A1 (en) 1999-10-13 2000-10-10 Pyrimidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20021728D0 NO20021728D0 (no) 2002-04-12
NO20021728L NO20021728L (no) 2002-06-12
NO322808B1 true NO322808B1 (no) 2006-12-11

Family

ID=10862569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20021728A NO322808B1 (no) 1999-10-13 2002-04-12 Pyrimidin derivater, samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6846827B1 (no)
EP (1) EP1226126B1 (no)
JP (1) JP2003511442A (no)
KR (1) KR100738862B1 (no)
CN (1) CN100415724C (no)
AT (1) ATE286501T1 (no)
AU (1) AU772293B2 (no)
BR (1) BR0014596A (no)
CA (1) CA2382605A1 (no)
DE (1) DE60017279T2 (no)
GB (1) GB9924092D0 (no)
HK (1) HK1045511B (no)
IL (2) IL148428A0 (no)
MX (1) MXPA02003533A (no)
NO (1) NO322808B1 (no)
NZ (1) NZ517572A (no)
WO (1) WO2001027089A1 (no)
ZA (1) ZA200201557B (no)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
CN1271279A (zh) 1997-09-23 2000-10-25 普尼卡有限公司 用于治疗细胞因子介导性疾病的酰胺类衍生物
BR9910467A (pt) 1998-05-15 2001-01-09 Astrazeneca Ab Composto derivado de amida, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto derivado de amida
NZ509318A (en) 1998-08-04 2002-10-25 Astrazeneca Ab Amide derivatives, their preparation and use in the treatment of diseases mediated by cytokines
CA2340454A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine derivatives
PT1163237E (pt) 1999-03-17 2004-08-31 Astrazeneca Ab Derivados de amida
ATE303357T1 (de) 1999-03-17 2005-09-15 Amid-derivate
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6943161B2 (en) 1999-12-28 2005-09-13 Pharmacopela Drug Discovery, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
WO2001047897A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6670357B2 (en) 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
US6716851B2 (en) 2000-12-12 2004-04-06 Cytovia, Inc. Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2003002544A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0202873D0 (en) * 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
OA12768A (en) * 2002-02-11 2006-07-04 Pfizer Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors.
CN100369898C (zh) 2002-02-12 2008-02-20 史密丝克莱恩比彻姆公司 用作p38抑制剂的烟酰胺衍生物
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US7388009B2 (en) 2002-04-23 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl-substituted pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
PL373371A1 (en) 2002-04-23 2005-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
EP1497019B1 (en) 2002-04-23 2015-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200400034A (en) 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
ES2278170T3 (es) 2002-07-09 2007-08-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO.KG Composiciones farmaceuticas de anticolinergicos e inhibidores de la quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
DE602004022668D1 (de) 2003-06-03 2009-10-01 Novartis Ag 5-gliedrige heterocyclische p-38 inhibitoren
EP1635835B1 (en) * 2003-06-13 2010-01-06 Novartis AG 2-aminopyrimidine derivatives as raf kinase inhibitors
CN1832928B (zh) 2003-06-26 2012-07-04 诺瓦提斯公司 以5元杂环为基础的p38激酶抑制剂
ATE482205T1 (de) 2003-07-25 2010-10-15 Novartis Ag P-38-kinasehemmer
GB0318814D0 (en) 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
JP4865702B2 (ja) * 2004-05-03 2012-02-01 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン阻害剤
EP1867646A1 (en) * 2004-05-03 2007-12-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
WO2006000589A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Altana Pharma Ag 4,6-disubstituted pyrimidines and their use as protein kinase inhibitors
US7504521B2 (en) 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US7148348B2 (en) 2004-08-12 2006-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US20060178388A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
US7473784B2 (en) 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
US7754717B2 (en) * 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
WO2007053452A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
ZA200804717B (en) 2005-12-29 2010-02-24 Anthrogenesis Corp Improved composition for collecting and preserving a placental stem cells and methods of using the composition
CA2645031A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine aniline prodrug compounds useful as kinase inhibitors
WO2007146981A2 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase c-alpha
JP2010508288A (ja) 2006-10-27 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼ阻害剤として有用なヘテロサイクリックアミド化合物
US7943617B2 (en) 2006-11-27 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Heterobicyclic compounds useful as kinase inhibitors
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
TWI475996B (zh) * 2007-10-19 2015-03-11 Celgene Avilomics Res Inc 雜芳基化合物及其用途
US20100015708A1 (en) * 2008-06-18 2010-01-21 Mdrna, Inc. Ribonucleic acids with non-standard bases and uses thereof
WO2009155389A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine compounds useful as kinase inhibitors
EP2300466B1 (en) 2008-06-20 2014-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrazine compounds useful as kinase inhibitors
US20120035177A1 (en) * 2009-04-16 2012-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Tablet formulation for p38 inhibitor and method
US8501757B2 (en) * 2009-09-17 2013-08-06 Vanderbilt University Substituted phenylamine carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
WO2012031057A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Bms- 582949 for the treatment of resistant rheumatic disease
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
IN2014KN02601A (no) 2012-04-24 2015-05-08 Vertex Pharma
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
PT2970218T (pt) 2013-03-12 2019-03-01 Vertex Pharma Inibidores de adn-pk
ES2802296T3 (es) 2013-10-17 2021-01-18 Vertex Pharma Co-cristales de (S)-N-metil-8-(1-((2'-metil-[4,5'-bipirimidin]-6-il)amino)propan-2-il)quinolin-4-carboxamida y derivados deuterados de la misma como inhibidores de DNA-PK
US9844542B2 (en) 2013-11-19 2017-12-19 Vanderbilt University Substituted imidazopyridine and triazolopyridine compounds as negative allosteric modulators of mGluR5
US9533982B2 (en) 2014-03-20 2017-01-03 Vanderbilt University Substituted bicyclic heteroaryl carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators
US9550778B2 (en) 2014-10-03 2017-01-24 Vanderbilt University Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5
JP2019529475A (ja) 2016-09-27 2019-10-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｄｎａ損傷剤とｄｎａ−ｐｋ阻害剤との組合せ物を使用する、がんを処置するための方法
BR112020015743A2 (pt) 2018-02-08 2020-12-15 Enyo Pharma Derivados de tiofeno não fundido e seus usos
CA3133964A1 (en) * 2019-03-18 2020-09-24 The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research Cardiomyocyte proliferation
WO2021173794A1 (en) * 2020-02-28 2021-09-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Map kinase kinase (mkk7) inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6096748A (en) * 1996-03-13 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
WO1999001439A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl-and arylamino-substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists
CN1271279A (zh) 1997-09-23 2000-10-25 普尼卡有限公司 用于治疗细胞因子介导性疾病的酰胺类衍生物
UA72458C2 (uk) * 1998-03-27 2005-03-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні піримідину, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб її отримання, комбінація сполук та продукт для лікування віл
BR9910467A (pt) 1998-05-15 2001-01-09 Astrazeneca Ab Composto derivado de amida, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto derivado de amida
ES2232137T3 (es) 1998-05-15 2005-05-16 Astrazeneca Ab Derivados de benzamida para el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas.
NZ509318A (en) 1998-08-04 2002-10-25 Astrazeneca Ab Amide derivatives, their preparation and use in the treatment of diseases mediated by cytokines
CA2341707C (en) * 1998-08-27 2010-02-16 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Pyrimidine derivatives
WO2000012486A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
AU5438299A (en) 1998-08-29 2000-03-21 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
CA2340454A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives and their use as cytokine derivatives
CN1158266C (zh) * 1998-10-01 2004-07-21 阿斯特拉曾尼卡有限公司 化合物
PT1163237E (pt) 1999-03-17 2004-08-31 Astrazeneca Ab Derivados de amida
ATE303357T1 (de) 1999-03-17 2005-09-15 Amid-derivate
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE286501T1 (de) 2005-01-15
IL148428A0 (en) 2002-09-12
US6846827B1 (en) 2005-01-25
ZA200201557B (en) 2003-07-30
NZ517572A (en) 2003-11-28
BR0014596A (pt) 2002-06-11
NO20021728L (no) 2002-06-12
HK1045511A1 (en) 2002-11-29
AU7804200A (en) 2001-04-23
CN100415724C (zh) 2008-09-03
CA2382605A1 (en) 2001-04-19
EP1226126A1 (en) 2002-07-31
WO2001027089A1 (en) 2001-04-19
KR20020091830A (ko) 2002-12-06
EP1226126B1 (en) 2005-01-05
MXPA02003533A (es) 2002-08-20
CN1378537A (zh) 2002-11-06
JP2003511442A (ja) 2003-03-25
DE60017279D1 (en) 2005-02-10
GB9924092D0 (en) 1999-12-15
NO20021728D0 (no) 2002-04-12
AU772293B2 (en) 2004-04-22
DE60017279T2 (de) 2005-12-08
KR100738862B1 (ko) 2007-07-13
IL148428A (en) 2006-12-10
HK1045511B (zh) 2005-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO322808B1 (no) Pyrimidin derivater, samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat.
RU2260007C2 (ru) Производные амида, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования
KR100618074B1 (ko) 벤즈아미드 유도체 및 이것의 사이토킨 억제제로서 용도
US6794380B2 (en) Amide derivatives
NO318892B1 (no) Amidderivat, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning.
NO321017B1 (no) Amid-derivater som er egnet som cytokininhibitorer, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav og farmasoytisk preparat som omfatter amid-derivater.
MXPA01000895A (es) Derivados de amida utiles como inhibidores de la produccion de citocinas.
MXPA01009308A (en) Amide derivatives
CZ20011093A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees