NO318206B1 - Nye cyklobutaindolkarboksamidforbindelser og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye cyklobutaindol-karboksamidforbindelser og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nyttig i behandlingen av forstyrrelser i sentralnervesystemet, slik som angst, angstanfall, obsessive-kompulsive forstyrrelser, fobier, impulsive forstyrrelser, medikamentmisbruk, kognitive forstyrrelser, psykoser, depresjon og humørforstyrrel-ser.

Tallrike polycykliske og heterocykliske forbindelser inneholdende en ureafunksjon har blitt beskrevet i litteraturen som antagonister av forskjellige serotonergiske reseptorer, som således gjør dem i stand til å bli anvendt i behandlingen av forstyrrelser i sentralnervesystemet. Dette gjelder mer spesielt for patentsøknad WO 95/29177, WO 96/23783 og WO 98/47868, mens patentbeskrivelse US 5 514 690 beskriver aminokarbonylkinolin- og indolinforbindelser og krever dem for deres kaliumpumpeaktiverende egenskap,

I tillegg til å være nye, har forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse vist seg å være svært aktive i behandlingen av forstyrrelser i sentralnervesystemet, og mer spesielt har de demonstrert sterk aktivitet i Vogel-konflikttesten i rotte, og i den kule-begravende test i mus. Resultatene oppnådd i den første testen tillater å foreslå anvendelsen av forbindelsen av oppfinnelsen i behandlingen av kliniske fenomener assosiert med angst, og resultatene oppnådd i den andre testen demonstrerer det sterke terapeutiske potensialet til forbindelsene av oppfinnelsen i behandlingen av sykdommer assosiert med humør-forstyrrelser.

Oppfinnelsen vedrører mer spesielt forbindelsene med formel

(I) :

hvori:

n representerer et heltall fra 0-6,

Ri representerer en gruppe valgt fra hydrogen, hydroksy, cyano eller NR4R5 hvori R4 og R5, som kan være identiske eller forkjellige, representerer en gruppe valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkyl,

R2 representerer en gruppe valgt fra hydrogen, C3-C7-cyklo-alkyl, en gruppe med formel

hvori:

<*> T representerer en C3-C7-cykloalkylgruppe,

<*> U representerer en binding,

<*> V representerer en gruppe S{0)q hvori q er et heltall fra 0 til og med 2, og

<*> W representerer en fenylgruppe,

og

R3 heteroaryl,

deres isomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base,

hvori

en heteroarylgruppe forstås som en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med en pyridyloksygruppe som kan være substituert med en Ci-C6-alkylgruppe.

Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, kamfersyre etc.

Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, trietylamin, tertbutylamin etc.

I henhold til en fordelaktig utførelse av oppfinnelsen er foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelser med formel (I) hvori R2 representerer et hydrogenatom.

I henhold til en annen fordelaktig utførelse av oppfinnelsen er foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelser med formel (I) hvori R2 representerer en gruppe med formel hvori T er som definert for formel (I), n er 1 og Ri repre-sentere en cyanogruppe eller en aminogruppe, substituert med en eller to identiske eller forskjellige lineære eller forgrenede (Ci-C6) alkylgrupper.

I en annen fordelaktig utførelse er foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelser med formel (I) hvori n er 0, Ri representerer et hydrogenatom eller en cyanogruppe, og R2 representerer en gruppe med formel -U-V-W hvori U representerer en enkeltbinding, V representerer en gruppe med formel S(0)q hvori q er som definert for formel (I) og W representerer en fenylgruppe.

Spesielt fordelaktig er foretrukne forbindelser av oppfinnelsen forbindelser med formel (I) hvori n er 0, Ri representerer et hydrogenatom eller en cyanogruppe og R2 representerer et hydrogenatom.

De følgende er foretrukne forbindelser av oppfinnelsen: N- (3-pyridyl) -2,3,5, 6-tetrahydro-lff-cyklobuta [ f] indol- 1-karboksamid,

5- cyano-W- (3-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydro-lH-cyklobuta-[f] indol-l-karboksamid

6- cyano-W- (3-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydro-ltf-cyklobuta-[ f]indol-l-karboksamid

6- (hydroksymetyl) - N- (3-pyridyl) -2, 3, 5, 6-tetr'ahydro-lif-cyklobuta[ f]indol-l-karboksamid

5- (hydroksymetyl) - N- (3-pyridyl) -2, 3, 5, 6-tetrahydro-lif-cyklobuta[f] indol-l-karboksamid

7- cyano-W-(3-pyridyl)-1,2,6,7-tetrahydro-3ff-cyklobuta[e]indol-3-karboksamid

7-(hydroksymetyl)- N- (3-pyridyl)-2,3,6,7-tetrahydro-lH-cyklobuta[g]indol-l-karboksamid

6-[(dimetylamino)metyl]-6-(1-hydroksycykloheksyl)- N-(3-pyridyl) -2,3,5, 6-tetrahydro-lJf-cyklobuta [ f] indol-l-karboksamid

6-cyano-6-(fenylsulfanyl)- N-(3-pyridyl)-2, 3, 5, 6-tetrahydro-lff-cyklobuta [ f] indol-l-karboksamid

6-cyano-6-cykloheksyl-W- (3-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydro-lH-cyklobuta[ f] indol-l-karboksamid

6-cykloheksyl-W-(3-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydro-lff-cyklobuta[f] indol-l-karboksamid

6-cyano-W-{6-[(2-metyl-3-pyridyl)oksy]-3-pyridy}-6-(fenylsulfanyl) - 2, 3, 5, 6-tetrahydro-lff-cyklobuta[f ] indol-l-karboksamid

Isomerene av de foretrukne forbindelser, og også addisjons-saltene med en farmasøytisk akseptabel syre eller base av de foretrukne forbindelser, danner en integrert del av oppfinnelsen.

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel (II):

hvori R'i representerer en gruppe valgt fra hydrogen, cyano eller hydroksymetylen,

forbindelsen med formel (II) reageres, under reduktive amineringsbetingelser, med en forbindelse med formel (III): hvori A representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)al-kylgruppe, for å gi forbindelsene med formel (IV):

hvori A og R'i er som definert tidligere,

forbindelsene med formel (IV) behandles med en forbindelse med formel (V):

hvori E representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C4)al-kylgruppe, fenyl eller p-toluyl, for å gi forbindelsene med formel (VI): hvori A, E og R'i er som definert tidligere, forbindelsene med formel (VI) cykliseres under sure betingelser for å gi forbindelsene med formel (VII):

hvori E og R'i er som definert tidligere,

forbindelsene med formel (VII) behandles enten med et alkalimetallhydroksid i et alkoholisk løsningsmiddel eller med natrium i flytende amoniakk for å gi forbindelsene med formel(VIII):

hvori R'i er som definert tidligere,

forbindelsene med formel (VIII) reduseres deretter, i overensstemmelse med de konvensjonelle betingelser i organisk syntese, for å gi forbindelsene med formel (IX):

hvori R'i er som definert tidligere,

forbindelsene med formel (IX) behandles med et isocyanat med formel (X):

hvori R3 er som definert for formel (I),

for å gi forbindelsene med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori R'i og R3 er som definert tidligere,

eller forbindelsene med formel (IX), i tilfelle hvor R'i representerer en cyanogruppe, behandles:

<*> enten med et keton med formel (XI):

hvori T er definert for formel (I),-for å gi forbindelsene med formel (XII):

hvori T er som definert tidligere,

hvilke forbindelser med formel (XII), deretter:

=> enten behandles med et isocyanat med formel (X) som beskrevet tidligere for å gi forbindelsene med formel (I/b), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I),

hvori T og R3 er som definert tidligere,

=> eller, etter beskyttelse av aminet i indolin-gruppen, reduseres i henhold til konvensjonelle metoder i organisk syntese for å gi forbindelsene med formel (XIII):

hvori T er som definert tidligere- og Pi er en konvensjonell beskyttelsesgruppe, den primære aminfunksjonen i forbindelsene med formel (XIII) substitueres deretter og konverteres til den sekundære og deretter den tertiære aminfunksjonen ved å anvende konvensjonelle metoder i organisk kjemi for å gi forbindelsene med formel (XIV) : hvori R4 og R5 er som definert for formel (I) og T og Pi er som definert tidligere, forbindelsene med formel (XIV), etter avbeskyttelse av nitrogenatomet i indolinkjernen, behandles med en forbindelse med formel (X) som beskrevet tidligere for å gi forbindelsene med formel (I/c), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori T, R4, R5 og R3 er som definert tidligere,

<*> eller med en sterk base eller et alkalimetallalkolat, i nærvær av en forbindelse med formel (XV):

hvori Wi representerer en cykloalkylgruppe og X representerer en utgående gruppe slik som et halogenatom eller en trifluormetylsulfonat, mesylat eller tosylat-gruppe,

for å gi forbindelsene med formel (XVI):

hvori Wi er som definert tidligere, hvilke forbindelser med formel (XVI): => enten behandles med en forbindelse med formel (X) som beskrevet tidligere for å gi forbindelsene med formel (l/d), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori Wi og R3 er som definert tidligere,

=> eller etter beskyttelse av nitrogenatomet i indolinkjernen, konverteres som forbindelsene med formel (XII) til primært, sekundært og deretter tertiært amin for å gi, etter avbeskyttelse og behandling i nærvær av en forbindelse med formel (X) som definert tidligere, forbindelsene med formel (I/e), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori Wi, R3, R4 og R5 er som definert tidligere,

<*> eller med brom i et klor-inneholdende organisk løsningsmiddel for å gi forbindelsene med formel (XVII):

forbindelsene med formel (XVII) reageres med en forbindelse med formel (XVIII): hvori W er som definert for formel (I) og Vi representerer et svovelatom, for å gi forbindelsene med formel (XIX):

hvori Vi og W er som definert tidligere,

hvilke forbindelser med formel (XIX):

=> enten behandles med en forbindelse med formel (X) som beskrevet tidligere for å gi forbindelsene med formel (I/f), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori R3, Vi og W er som definert tidligere,

forbindelsene med formel (I/f) i tilfellet hvor Vi representerer et svovelatom, kan underkastes oksidasjon under konvensjonelle betingelser i organisk syntese for å gi forbindelsene med formel (I/g), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori R3 og W er som definert for formel (I) og qi er et heltall fra 1 til og med 2, =i> eller beskyttes og konverteres deretter, med den samme reaksjonssekvens som forbindelsene med formel (XII), til primært, sekundært og tertiært amin for å gi, etter avbeskyttelse og behandling med en forbindelse med formel (X), som beskrevet tidligere, forbindelsene med formel (I/h), et spesielt tilfelle av forbindelsen med formel(I): hvori Vi, W, R3, R4 og R5 er som definert tidligere, forbindelsene med formel (I/h), i tilfellet hvor Vi representerer et svovelatom, kan underkastes oksidasjon under konvensjonelle betingelser i organisk syntese for å gi forbindelsene med formel (I/i), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):

hvori W, R3, R4, R5 og qi er som definert tidligere,

forbindelsene (l/a) til (I/i) kan renses og om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, kan separeres, og om ønsket, til sine forskjellige isomerere i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og konverteres, hvis ønsket, til addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

Forbindelsene med formlene (II), (III), (V), (X), (XI), (XV) og (XVIII) er enten kjente produkter eller produkter oppnådd fra kjente substanser i henhold til konvensjonelle prosedyrer i organisk kjemi.

I lys av deres farmakologiske egenskaper er forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse nyttige som medikamenter i behandlingen av angst, angstanfall, obsessive-kompulsive forstyrrelser, fobier, impulsive forstyrrelser, medikamentmisbruk, kognitive forstyrrelser, psykoser, depresjon og humørforstyrrelser.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I), en optisk isomer derav eller et addisjonssalt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable, inerte, ikke-toksiske eksipienter eller bærere.

Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller subkutan) per- eller transkutan, nasal, rektal, perlingval, okulær eller respiratorisk administrasjon, og spesielt tabletter eller drasjéer, sublingvale tabletter, myke gelatinkapsler, harde gelatinkapsler, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler, injisérbare eller drikkbare preparater, aerosoler, øye- eller nesedråper etc.

Den nyttige dosering varierer i henhold til pasientens alder og vekt, administrasjonsruten, forstyrrelsens natur og alvorlighet og administrasjonen av mulige assosierte behandlinger og strekker seg fra 0,5 rag til 25 mg i en eller flere administrasjoner per dag.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begrenser dem på ingen måte. De anvendte startmaterialer er kjente produkter eller produkter fremstilt i henhold til kjente prosedyrer. De forskjellige fremstillinger resul-terer i syntese-intermediater for anvendelse i fremstillingen av forbindelsene av oppfinnelsen.

Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksemplene ble bestemt i henhold til alminnelige spektrofotometriske teknikker {infrarød, kjernemagnetisk resonans, masse-spektrometri, ).

Smeltepunktene ble bestemt ved å anvende enten en Kofler varmeplate (K) eller en varmeplate under mikroskop (M.K.). Der forbindelsen eksisterer i saltform, tilsvarer det oppgitte smeltepunkt det til produktet i saltform.

Til informasjon er nummereringen anvendt for de tricykliske systemer som følger:

FREMSTILLING 1:

2,3,5,6-tetrahydro-lff-cyklobuta[ f] indol-6-karbonitril

Trinn 1: 5-[( 2, 2- dimetoksyetyl) amino] benzocyklobutan- 1-karbonitril

Til en suspensjon av 13,5 g av 5-aminobenzocyklobutan-l-karbonitril i 400 ml 1,2-dikloretan tilsettes det dråpevis hurtig 26,5 ml av en 45 % løsning med 2,2-dimetoksy-acetaldehyd i tert-butylmetyleter, etterfulgt av 16 ml eddiksyre og deretter, i porsjoner, 39,7 g natriumtriace-toksyborhydrid. Etter økning av temperaturen til 29°C, bringes reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur, omrøres i 1 time 15 minutter og hydrolyseres deretter ved å helle blandingen i 500 ml av en mettet vandig NaHC03~ løsning. Den organiske fase fjernes, vaskes med vann og konsentreres under redusert trykk for å gi det ønskede produkt.

Trinn 2: 5- [ N- ( 2, 2- dimetoksyetyl) -W- (metylsulfonyl,) aminoj - benzocyklobutan- 1 - karbonitril

10.8 ml mesylklorid tilsettes i løpet av 20 minutter til en løsning, avkjølt til 0°C, av 21,6 g med produktet erholdt i trinn 1, 58 ml pyridin og 225 ml diklormetan. Etter omrøring i 40 minutter ved 0°C, og deretter i 20 timer ved omgivelsestemperatur, helles reaksjonsblandingen i 40 ml av en mettet vandig NaHCC>3-løsning. Etter dekantering og ekstraksjon to ganger med 150 ml diklormetan hver gang, kombineres de organiske faser og vaskes med IN saltsyre, tørkes og konsentreres deretter under redusert trykk for å gi det forventede produkt.

Trinn 3: 1-( metylsulfonyl)- 5, 6- dihydro- lH- cyklobuta[ f] indol- 6-karbonitril

I løpet av 1 time 15 minutter helles samtidig en løsning av 10.9 ml titanklorid i 450 ml toluen og en løsning av 27,9 g med produktet erholdt i trinn 2 i 450 ml toluen i 2 1 toluen ved refluks. Når tilsettingen er fullstendig, tillates temperaturen å falle til 40°C og det hele helles deretter i 1,8 1 av en mettet vandig NaHC03-løsning. Etter dekantering ekstraheres den vandige fase med toluen, og de organiske faser kombineres, vaskes, tørkes og konsentreres. Residuet renses ved kromatografi på silikagel (diklormetan/cykloheksan: 75/25) hvilket tillater det forventede produkt og dets regioisomer å bli isolert.

Smeltepunkt: 142-144°C (H.K.)

Trinn 4:

5, 6- dihydro- lH- cyklobuta[ f] indol- 6- karbonitril

2,6 g av produktet erholdt i trinn 3 introduseres i en løsning med 7,7 g kaliumhydroksid i 190 ml metanol. Etter 12 timer ved refluks dampes metanolen av og residuet tas opp i eter. Etter vasking tørkes den organiske fase og konsentreres for å gi det forventede produkt.

Smeltepunkt: 126-128°C (M.K.)

Trinn 5: 2, 3, 5, 6- tetrahydro- lH- cyklobuta[ f] indol- 6- karbonitril

3,43 g av produktet erholdt i trinn 4 løses i 55 ml eddiksyre. I løpet av 5 minutter tilsettes 3,84 g natriumcyanoborhydrid i porsjoner til reaksjonsblandingen som er blitt avkjølt til 13°C. Etter retur til omgivelsestemperatur, utføres omrøring i 2 timer, og deretter avkjøles reaksjonsblandingen til 0°C og pH justeres til 11 ved tilsettingen av en natriumhydroksidløsning (45 g i 250 ml vann). Den oppnådde melkeaktige løsning ekstraheres med eter. De organiske faser vaskes, tørkes og konsentreres for å gi det forventede produkt.

Smeltepunkt: 85-87°C (M.K.)

FREMSTILLING 2:

2,3,6,7-tetrahydro-lH-cyklobuta[e]indol-7-karbonitril

Trinn 1: 6, 7- dihydro- 3H- cyklobuta[ e] indol- 7- karbonitril

Produktet erholdes i overensstemmelse med prosedyren i trinn 4 i fremstilling 1 ved å anvende regioisomeren erholdt i trinn 3 i fremstilling 1 som substrat.

Trinn 2: 2, 3, 6, 7- tetrahydro~ lH- cyklobuta[ e] indol- 7- karbonitril

Ved å starte fra forbindelsen erholdt i trinn 1, erholdes produktet i overensstemmelse med prosedyren i trinn 5 i fremstilling 1.

FREMSTILLING 3:

2,3,5,6-tetrahydro-lH-cyklobuta[ f] indol

Trinn 1:

4-[ ( 2, 2- dimetoksyetyl) amino] benzocyklobutan

En løsning med 1 g av produktet erholdt i trinn 1 i fremstilling 1 i 20 ml tetrahydrofuran og 0,22 ml vannfri etanol tilsettes ved -70°C til 40 ml flytende ammoniakk. 322 mg natrium tilsettes deretter i porsjoner og omrøring utføres i 20 minutter ved -70°C. Reaksjonen termineres ved tilsettingen av 1,72 g NH4CI, og all amoniakk dampes av. Reaksjonsblandingen tas opp i mettet NH^Cl-løsning og ekstraheres deretter med eter. Den organiske fase tørkes deretter og konsentreres for å gi det forventede produkt.

Trinn 2:

2, 3, 5, 6- tetrahydro- lH- cyklobuta( f] indol

Produktet" erholdes i overensstemmelse med prosedyren i fremstilling 1, trinn 2-5.

Smeltepunkt: 68-70°C

FREMSTILLING 4:

2,3,5,6-tetrahydro-lH-cyklobuta[ f] indol-6-ylmetanol

Trinn 1:

Metyl 5- amino- l- benzocyklobutankarboksylat

9,74 g metyl 5 nitro-l-benzocyklobutankarboksylat hydrogeneres i 6 timer 30 minutter ved omgivelsestemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av 10% Pd/C. Etter filtrering og konsentrering under redusert trykk, isoleres det forventede produkt.

Trinn 2:

Metyl 5-[ ( 2, 2- dimetoksyetyl) amino- l- benzocyklobutankarboksylat

Ved å starte fra forbindelsen i trinnet over, erholdes produktet i overensstemmelse med prosedyren i trinn 1 i fremstilling 1.

Trinn 3:

Metyl 5-[ N- ( 2, 2- dimetoksyetyl) - N- ( metylsulfonyl) amino-1- benzocyklobutankarboksylat

Ved å starte fra forbindelsen i trinnet over, erholdes produktet i overensstemmelse med prosedyren i trinn 2 i fremstilling 1.

Trinn 4:

Metyl 1- ( metylsulfonyl) - 5, 6- dihydro- lH- cyklobuta [ f]-indol- 6- karboksylat

Ved å starte fra forbindelsen i trinnet over, erholdes produktet i overensstemmelse med prosedyren i trinn 3 i fremstilling 1.

Trinn 5: [ 1- ( metylsulfonyl)- 5, 6- dihydro- lH- cyklobuta[ f] indol- 6-yl] metanol

En løsning med 1,6 g av produktet erholdt i trinn 4 i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til en suspensjon av 0,42 g litiumaluminiumhydrid i 7 ml tetrahydrofuran holdt ved 0°C. Etter 20 minutter hydrolyseres reaksjonsblandingen med 0,3 ml vann, 0,23 ml 20 % natriumhydroksidløsning og deretter 1,05 ml vann. Etter fjerning av

saltene ved filtrering, konsentreres filtratet under redusert trykk for å gi det forventede produkt.

Trinn 6:

5, 6- dihydro- lH- cyklobuta[ f] indol- 6- ylmetanol

Ved å starte fra forbindelsen i trinnet over, erholdes produktet i overensstemmelse med prosedyren i trinn 4 i Fremstilling 1.

Trinn 7: 2, 3, 5r 6- tetrahydro- lH- cyklobuta[ f] indol- 6- ylmetanol

Ved å starte fra forbindelsen i trinnet over, erholdes produktet i overensstemmelse med prosedyren i trinn 5 i fremstilling 1. Forbindelsen isoleres ved kromatografi på silikagel (diklormetan/etanol: 97/3).

FREMSTILLING 5:

2,3,6,7—tetrahydro-lH-cyklobuta{ g)indol-7-ylmetanol

Trinn 1:

6- acetyl- 1- benzocyklobutankarbonitril

En løsning sammensatt av 55,94 g 6-trifluoracetyl-1-benzocyklobutankarbonitril i 600 ml pyridin renses med nitrogen i 15 minutter; 30,5 ml trietylamin, 117,44 ml butylvinyleter, 2,25 g 1,3-bis-(difenylfosfino)propan og 1,02 g palladiumacetat tilsettes og reaksjonsblandingen varmes ved refluks i 2 timer. 400 ml IN saltsyre tilsettes deretter dråpevis i løpet av 1 time og etter omrøring i 3 timer ved omgivelsestemperatur ekstraheres reaksjonsblandingen med eter. De organiske faser vaskes, tørkes og konsentreres for å gi et residu, hvilket renses ved kromatografi på silikagel {diklormetan: 100 %) og tillater det forventede produkt å bli isolert.

Smeltepunkt: 55-59°C.

Trinn 2: 6- hydroksyiminoetyl- 1- benzocyklobutankarboni tril

10,07 g av produktet i trinn 1 og 6,13 g hydroksylamin-hydroklorid i 200 ml pyridin omrøres ved omgivelsestemperatur i 19 timer. Etter fjerning av pyridinen ved inndampning tas den gule erholdte olje opp i diklormetan og vann. Den organiske fasen fjernes, tørkes og konsentreres, hvilket tillater det forventede produkt å bli isolert. Smeltepunkt: 108-110°C.

Trinn 3:

N- ( l- cyanobenzocyklobutan- 6- yl) acetamid

9,96 g PCI5 tilsettes i fire porsjoner til en løsning, avkjølt til 0°C, med 8,9 g av produktet erholdt i trinn 2 i 160 ml eter. Etter omrøring i 2 timer ved 0°C bringes reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur i 12 timer og helles deretter i en vann/isblanding og omrøres i 20 minutter. Etter dekantering og ekstraksjon med eter tørkes de kombinerte organiske faser og konsentreres deretter under redusert trykk for å gi det forventede produkt. Smeltepunkt: <50°C.

Trinn 4:

Etyl 6- amino- l- benzocyklobutankarboksylat

En strøm av gassformig HC1 introduseres inntil en løsning med 5,04 g av produktet erholdt i trinn 3 i 400 ml vannfri etanol ved 0°C, er mettet. Reaksjonsblandingen varmes deretter ved refluks i 18 timer. Etter konsentrering av løsningsmidlet tas residuet opp i isvann, gjøres basisk med en natriumkarbonatløsning og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase fjernes, tørkes og konsentreres for å gi det forventede produkt.

Trinn 5: 2, 3, 6, 7- tetrahydro- lH- cyklobuta[ g] indol- 7- ylmetanol

Ved å starte fra forbindelsen i trinnet over, erholdes produktet i overensstemmelse med prosedyrene i trinn 2 til 1 i fremstilling 4.

FREMSTILLING 6:

2,3,5,6-tetrahydro-lH-cyklobuta[f]indol-5-karbonitril

Produktet erholdes i overensstemmelse med prosedyren i fremstilling 1, trinn 1 til 5, ved å i trinn 1 anvende 4-amino-l-benzocyklobutankarbonitril som substrat. Smeltepunkt: 103-107°C.

FREMSTILLING 7:

2,3,5,6-tetrahydro-lH-cyklobuta[f]indol-5-ylmetanol

Produktet erholdes i overensstemmelse med prosedyren i fremstilling 4, trinn 1-7, ved å i trinn 1 anvende etyl-4-nitro-l-benzocyklobutankarboksylat som substrat.

FREMSTILLING 8:

Nikotinoylazid

Til en suspensjon av 12,3 g nikotinsyre i 100 ml dimetylformamid tilsettes det 14,2 ml trietylamin og deretter etter avkjøling til 0°C, 22 ml difenylfosforylazid i 50 ml dimetylformamid. Etter omrøring i 2 timer helles reaksjonsblandingen på is. Etter ekstraksjon med eter, vaskes den organiske fase med en NaHC03-løsning, tørkes og konsentreres deretter for å gi 9,68 g av det forventede produkt.

FREMSTILLING 9:

Fenyl 6-[(2-metyl-3-pyridyl)oksy]-3-pyridylkarbamat

Trinn 1:

6-[ ( 2- metyl- 3- pyridyl) oksy] - 3- pyridylamin

En løsning av 14,35 g tinnklorid i 30 ml konsentrert saltsyre tilsettes til en blanding av 5 g 2-(2-metylpyrid-3-yloksy)-5-nitropyridin og det hele varmes ved refluks i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles og justeres til basisk pH ved tilsettingen av konsentrert natriumhydroksid-løsning. Etter fjerning av et presipitat ved filtrering, ekstraheres den vandige fase med etylacetat. Etter konvensjonell opparbeiding, isoleres det forventede produkt i form av et fiolett pulver.

Smeltepunkt: 95-100°C (M.K.).

Trinn 2:

Fenyl 6- [ ( 2- metyl- 3- pyridyl) oksy]- 3- pyridylkarbamat

3 ml metylklorformat tilsettes dråpevis til en løsning holdt ved -20°C, av 4,5 g med produktet erholdt i trinn 1, 3.3 ml trietylamin og 180 ml diklormetan. Etter retur til omgivelsestemperatur vaskes reaksjonsblandingen med natriumhydrogenkarbonat, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på silikagel av residuet (diklormetan/etanol/NH4OH: 98/2/0,29) tillater det forventede produkt å bli isolert.

EKSEMPEL 1: N-(3-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydro-lH-cyklobuta[f]indol-l-karboksamid

7.4 g av forbindelsen fra fremstilling 8 i 40 ml toluen varmes ved refluks i 2 timer 30 minutter, avkjøles deretter til omgivelsestemperatur. 0,99 g av produktet fra fremstilling 3 løst i 50 ml diklormetan tilsettes deretter dråpevis. Etter omrøring i 18 timer, filtreres

reaksjonsblandingen og filtratet konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (diklormetan/- etanol: 95/5) tillater isolering av det forventede produkt som deretter omkrystalliseres fra etanol.

Smeltepunkt: 178-180°C (M.K.)

EKSEMPEL 2: 6-(hydroksymetyl)-N-(3-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydro-lH-cyklobuta[f]indol-l-karboksamid

produktet erholdes i overensstemmelse med prosedyren i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 4 som substrat.

Smeltepunkt: 195-200°C (M.K.).

EKSEMPEL 3:

6-cyano-N-(3-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydro-lH-cyklobuta[f]indol-l-karboksamid

produktet erholdes i overensstemmelse med prosedyren i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 1 som substrat.

Smeltepunkt: 203-207°C (M.K.).

EKSEMPEL 4:

5-cyano-N-(3-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydro-lH-cyklobuta[f]indol-l-karboksamid

Produktet erholdes i overensstemmelse med prosedyren i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 6 som substrat. Smeltepunkt: 209-211°C (M.K.).

EKSEMPEL 5: 5-(hydroksymetyl)-N-(3-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydro-lH-cyklobuta[f]indol-l-karboksamid

Produktet erholdes i overensstemmelse med prosedyren i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 7 som substrat.

Smeltepunkt: 167-173°C (M.K.).

EKSEMPEL 6:

7-cyano-N-(3-pyridyl)-1,2,6,7-tetrahydro-3H-cyklobuta[e]indol-3-karboksamid

Produktet erholdes i overensstemmelse med prosedyren i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 2 som substrat.

Smeltepunkt: 203-205°C (M.K.).

EKSEMPEL 7: 7-(hydroksymetyl-N-(3-pyridyl)-2,3,6,7-tetrahydro-lH-cyklobuta[g]indol-l-karboksamid

Produktet erholdes i overensstemmelse med prosedyren i eksempel 1 ved å anvende forbindelsen fra fremstilling 5 som substrat.

Smeltepunkt: 216-220°C (M.K.).

EKSEMPEL 8: 6- [ (dimetylamino)metyl] -6- (1-hydroksycykloheksyl) -N- (3-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydro-lH-cyklobuta[f]indol-l-karboksamid

Trinn 1: 6-( 1- hydroksycykloheksyl)- 2, 3, 5, 6- tetrahydro- lH-cyklobuta[ f] indol- 6- karbonitril

4,1 g av produktet erholdt i fremstilling 1 løses i 215 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen avkjøles til -80°C og 19,25 ml av en 2,5 M løsning av n-butyllitium i heksan tilsettes ved å anvende en "dytte"-sprøyte. Når tilsetningen er fullstendig, utføres røring i 20 minutter og deretter helles 6,2 ml cykloheksanon i, i løpet av 3

minutter. Etter kontakt ved -80°C i to timer, tillates det hele å returnere til omgivelsestemperatur og 23 ml av en mettet vandig ammoniumkloridløsning og også 135 ml vann tilsettes. Etter dekantering vaskes den organiske fase med en mettet natriumkloridløsning, tørkes og konsentreres. Det erholdte residu gjøres fast med isopropyleter og filtreres for å erholde det ønskede produkt, og filtratet renses ved kromatografi på silikagel (CH2Cl2/AcOEt: 90/10) for å isolere en ytterligere mengde av det forventede produkt.

Smeltepunkt: 168-170°C.

Trinn 2: 6- ( 1- hydroksycykloheksyl) - 1- ( metylsulfonyl) - 2, 3, 5, 6-tetrahydro- lH- cyklobuta[ f] indol- 6- karbonitril 4 g av produktet erholdt i trinn 1 reageres under betin-gelsene i trinn 2, fremstilling 1.

Trinn 3:

l-[ 6- ( aminometyl) - 1- ( metylsulfonyl) - 2, 3, 5, 6-tetrahydro- lH- cyklobuta[ f] indol- 6- yl] cykloheksanol

5.5 g av produktet erholdt i trinn 2 løses i 250 ml av en 3.6 N løsning med ammoniakisk metanol inneholdende 2 mg Raney-nikkel. Reaksjonsblandingen hydrogeneres i 24 timer ved 60°C under et trykk på 30 bar. Etter filtrering og fjerning av løsningsmidlet ved inndampning, tas residuet opp i diklormetan, vaskes med vann inntil nøytralt, tørkes og konsentreres for å isolere det forventede produkt.

Trinn 4: l-[ 6-( dimetylamino) metyl]- 1-( metylsulfonyl)- 2, 3, 5, 6-tetrahydro-lff-cyklobuta [ f] indol- 6- yl ] cykloheksanol

5,37 g av aminet erholdt i trinn 3 løses i 130 ml acetonitril. Det introduseres i løsningen som har blitt av-kjølt til 0°C, 2,9 g natriumcyanoborhydrid og 6,9 ml av en

37% formaldehydløsning i vann, mens temperaturen holdes ved 0°C. Etter 20 timers reaksjon ved omgivelsestemperatur hydrolyseres blandingen med 210 ml IN saltsyre og omrøres deretter i 3 timer. Reaksjonsblandingen vaskes med 30 ml eter og gjøres deretter basisk ved å anvende 20 % natrium-hydroksidløsning. Den vandige fase ekstraheres med diklormetan. Etter tørking og inndampning, renses residuet ved kromatografi på silikagel (CH2Cl2/EtOH: 95/5) for å gi det forventede produkt.

Smeltepunkt: 156-158° (M.K.)

Trinn 5: l-[ 6-( dimetylamino) metyl]- 2, 3, 5, 6- tetrahydro- lH-cyklobuta[ fJindol- 6- yl] cykloheksanol

3,75 g av produktet erholdt i trinn 4 i 100 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til 400 ml flytende ammoniakk av-kjølt til -50°C. 0,56 g natrium tilsettes i porsjoner og omrøring utføres i 15 minutter. Reaksjonen termineres ved tilsetningen av 2,65 g ammoniumklorid. Det hele tillates å returnere til omgivelsestemperatur for å dampe av ammoniakken, og tas deretter opp i vann og ekstraheres med eter. Tørking, inndampning og omkrystallisering fra acetonitril utføres for å gi det forventede produkt.

Smeltepunkt: 159-161° (M.K.)

Trinn 6: 6- [ fdimetylamino>metyl]- 6- ( 1- hydroksycykloheksyl) -JJ-( 3- pyridyl) 2, 3, 5, 6- tetrahydro- lH- cyklobuta [ f] indol- l-karboksamid

Produktet erholdes i overensstemmelse med prosedyren i eksempel 1 ved å anvende produktet erholdt i trinn 5 som substrat.

Smeltepunkt: 207-209°C

EKSEMPEL 9: 6-cyano-6-(fenylsulfanyl)-N-(3-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydro-lH-cyklobuta[f]indol-l-karboksamid

Trinn 1: 6-( fenylsulfanyl)- 2, 3, 5, 6- tetrahydro- lH- cyklobuta[ f] indol- 6- karbonitril 15 ml av en 1,6 N løsning med n-butyllitium i heksan tilsettes i løpet av 30 minutter til en løsning, avkjølt til -70°C, med 2 g av produktet fra fremstilling 1 løst i 40 ml tetrahydrofuran, og deretter helles 2,82 g i difenylsulfid løst i 8 ml tetrahydrofuran.

Reaksjonsblandingen bringes langsomt til

omgivelsestemperatur. Etter reaksjon i 2 timer helles blandingen i 1,2 1 av en mettet ammoniumkloridløsning og ekstraheres deretter med eter. De kombinerte organiske faser renses ved syre-baseutveksling, hvilket tillater det forventede produkt å bli isolert.

Trinn 2: 6- cyano- 6-( fenylsulfanyl)- N-( 3- pyridyl)- 2, 3, 5, 6-tetrahydro- lH- cyklobuta[ f] indol- l- karboksamid

0,43 g av produktet erholdt i trinn 1 behandles med 0,297 g av forbindelsen fra fremstilling 8 i overensstemmelse med prosedyren beskrevet i eksempel 1, hvilket tillater det forventede produkt å bli erholdt.

Smeltepunkt: 110-113°C (M.K.).

EKSEMPEL 10: 6-cyano-6-cykloheksyl-N-(3-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydro-lH-cyklobuta[f]indol-l-karboksamid

Trinn 1: 6- cykloheksyl- 2, 3, 5, 6- tetrahydro- lH- cyklobuta[ f] indol-6- karbonitril 15 ml av en 1,6 N løsning med n-butyllitium i heksan tilsettes i løpet av 30 minutter til en løsning, avkjølt til -70°C, med 2 g av produktet fra fremstilling 1 løst i 20 ml tetrahydrofuran. Etter kontakt i 30 minutter helles 2,17 ml bromcykloheksan i, i løpet av 25 minutter, og reaksjonsblandingen bringes progressivt til -20°C og helles deretter i en mettet ammoniumkloridløsning og ekstraheres til sist med eter. Rensing på silika (diklormetan/etylacetat: 95/5) gir det forventede produkt i form av en olje.

Trinn 2:

6- cyano- 6- cykloheksyl- N-( 3- pyridyl)- 2, 3, 5, 6-tetrahydro- lH- cyklobuta[ f] indol- l- karboksamid

0,33 g av produktet erholdt i trinn 1 behandles med 0,25 g av forbindelsen fra fremstilling 8 i overensstemmelse med prosedyren beskrevet i eksempel 1, hvilket tillater det forventede produkt å bli erholdt.

Smeltepunkt: 224-227°C (M.K.).

EKSEMPEL 11: 6-cykloheksyl-N-(3-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydro-lH-cyklobuta[f]indol-l-karboksamid

Trinn 1: 6- cykloheksyl- 2, 3, 5, 6- tetrahydro- lR- cyklobuta[ f] indol

En løsning av 0,5 g med produktet erholdt i trinn 1 i eksempel 10 i 10 ml vannfri tetrahydrofuran og 0,11 ml absolutt etanol helles i 20 ml flytende ammoniakk ved en temperatur på -78°C, og deretter introduseres 0,15 g natrium i porsjoner. Etter kontakt i 30 minutter ved denne temperatur behandles reaksjonsblandingen med 0,83 g ammoniumklorid. Etter fjerning av ammoniakken ved inndampning, tas residuet opp i en mettet ammoniumklorid-løsning og ekstraheres med eter og de eterale faser vaskes, tørkes og konsentreres for å gi det forventede produkt. Trinn 2: 6- cykloheksyl- N- ( 3- pyridyl)- 2, 3, 5, 6- tetrahydro- lH-cyklobuta[ f] indol- l- karboksamid

0,43 g av produktet erholdt i trinn 1 behandles med 0,36 g av forbindelsen fra fremstilling 8 i overensstemmelse med prosedyren beskrevet i eksempel 1, hvilket tillater det forventede produkt å bli erholdt.

Smeltepunkt: 187-190°C (M.K.).

EKSEMPEL 12: 6-cyano-N-{6[(2-metyl-3-pyridyl)oksy]-3-pyridyl)-6(fenylsulfanyl)-2,3,5,6-tetrahydro-lH-cyklobuta[f]indol-l-karboksamid

En blanding sammensatt av 0,5 g med produktet erholdt i eksempel 9, 0,6 g av produktet fra fremstilling 9, 0,16 ml trietylamin og 16 ml dimetylformamid varmes ved 100°C i 1 time. Etter fjerning av dimetylformamid ved inndampning tas residuet opp i 100 ml diklormetan, vaskes med 10% natriumhydroksidløsning og med vann, og tørkes deretter og konsentreres under redusert trykk for å gi det ønskede produkt etter rensing på silika (diklormetan/etanol/NH4OH: 98/2/0,4) og omkrystallisering fra acetonitril.

FARMAKOLOGISK STUDIE AV FORBINDELSENE AV OPPFINNELSEN

EKSEMPEL 13: Vogel-konflikttest

Testen utføres på hann Wistar-rotter (IFFA-CREDO) som veier fra 230 til 250 g, hvilke holdes i grupper på 4 på sagflis i bur i et "dyrehus" med fri tilgang på mat og drikke i 5 dager før de anvendes, under de følgende betingelser: temperatur (21 + 1°C), fuktighet (60 + 5%) og en 12 timer diurnal cykel (kl. 07:00 - 19:00).

På mandagen etter deres ankomst overføres dyrene til eksperimentrommet hvor de blir inntil fredag som er testdagen. I 4 dager fra mandag til og med torsdag, har dyrene tilgang til drikke bare en time per dag (fra kl. 09:00-10:00).

På dagen før testen isoleres dyrene fra kl. 15:00 i bur, på rister uten verken mat eller drikke.

Testen utføres i et transparent plastikkbur lokalisert i et lydisolert og ventilert avsperret område. Buret har et kromstålgulv. Metalltoppen på flasken som inneholder drikken kommer inn i buret ved en høyde 6 cm over metallgulvet. Gulvet og flasketoppen er forbundet med elektriske kabler til et apparat som registrerer slikkene til dyret og kontrollerer administrasjonen av elektriske sjokk. Apparatet er regulert slik at dyret mottar et elektrisk sjokk (mellom toppen og metallgulvet) for hvert 20. slikk på toppen.

På testdagen gis dyret en injeksjon (s.c.) med fysiologisk serum (kontroll) eller testproduktet 30 minutter før det plasseres i testburet. Sesjonen begynner så snart dyret har gjort 20 slikk og mottar et første elektrisk sjokk (varighet 0,5 sekunder, intensitet 0,300 mA). I en periode på 3 minutter mottar dyret et elektrisk sjokk hver gang det har gjort 20 slikk.

Resultatene er antallet slikk og sjokk mottatt av dyret i løpet av testens 3 minutter.

Antallet slikk og sjokk mottatt av de behandlede dyr sam-menlignes med de til kontrolldyrene ved varians-analyse, etterfulgt av en Dunnetts-test med p<0,05. Et anxiolytisk produkt øker antallet slikk og sjokk mottatt av dyret sammenlignet med kontrollene. Til informasjon var det gjennomsnittlige antall slikk som ikke ble straffet i dyrene som hadde blitt gjort tørste, 674,9 + 44,5(N=7) over 3 minutter.

Et produkts effektivitet uttrykkes ved minimum effektiv dose (MED), dvs. den laveste dose som frembringer en sig-nifikant forskjell sammenlignet med kontrollene. Denne dose er 2,5 mg/kg s.c. for produktet i eksempel 1.

Resultat for produktet i eksempel nr. 1

EKSEMPEL 14:

Kule-begravende test i mus

Denne test tillater evaluering av farmakologiske midlers kapasitet til å inhibere den spontane kule-begravende oppførsel til mus, inhiberingen er prediktiv for anti-depressiv og/eller anti-impulsiv virkning. Hannmus av NMRI-stammen (Iffa-Credo, l'Arbresle, Frankrike) som veier fra 20 til 25 g på eksperimentdagen plasseres individuelt i Macrolon-bokser (30 x 18 x 19 cm) inneholdende 5 cm sagflis og dekket med en perforert pleksiglassplate. 24 "tiger-øyne"-glasskuler er jevnt fordelt i sagflisen i boksens periferi. Etter 30 minutters fri utforskning, fjernes dyrene fra boksen og antall begravede kuler telles. Eksempelvis var MED (minimum effektiv dose) for produktet i eksempel 1, 2,5 mg/kg s.c.

EKSEMPEL 15:

Farmakologisk sammensetning: tabletter

Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter, hver omfattende 5 mg aktive ingredienser

Claims (8)

1. Forbindelser med formel (I): hvori: n representerer et heltall fra 0-6, Ri representerer en gruppe valgt fra hydrogen, hydroksy, cyano eller NR4R5 hvori R4 og R5, som kan være identiske eller forkjellige, representerer en gruppe valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkyl, R2 representerer en gruppe valgt fra hydrogen, C3-C7-cyklo- alkyl, en gruppe med formel hvori:<*> T representerer en C3-C7-cykloalkylgruppe,<*> U representerer en binding,<*> V representerer en gruppe S(0)q hvori q er et heltall fra 0 til og med 2, og<*> W representerer en fenylgruppe, og R3 heteroaryl, deres isomerer, og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, hvori en heteroarylgruppe forstås som en pyridylgruppe som eventuelt er substituert med en pyridyloksygruppe som-kan være substituert med en Ci-C6-alkylgruppe.

2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvor R2 representerer et hydrogenatom, deres isomerer og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk syre eller base.

3. Forbindelser med formel (I) ifølge, krav 1, hvor R2 representerer en gruppe med formel hvori T er som definert for formel (I), n er 1, og Ri representerer en cyanogruppe eller en aminogruppe substituert med en eller to identiske eller forskjellige lineære eller forgrenede (Ci-Ce) alkylgrupper, deres isomerer og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvor n er 0, Ri representerer et hydrogenatom eller en cyanogruppe, og Rz representerer et hydrogenatom, deres isomerer og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvor n er 0, Ri representerer et hydrogenatom eller en cyanogruppe og R2 representerer en gruppe med formel -U-V-W hvori U representerer en enkeltbinding, V representerer en gruppe med formel S{0)q hvori q er som definert for formel (I) og W representerer en fenylgruppe, deres isomerer og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

6. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 som er: N- (3-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydro-ltf-cyklobuta[ f]indol- l-karboksamid,

5- cyano-N- (3-pyridyl) -2,3,5, 6-tetrahydro-lfl'-cyklobuta[ f] indol-l-karboksamid,

6- cyano-W-(3-pyridyl)-2, 3, 5, 6-tetrahydro-lH-cyklobuta [f-] indol-l-karboksamid,

6- (hydroksymetyl) -A7- (3-pyridyl) -2,3, 5, 6-tetrahydro-lff- cyklobuta[ f] indol-l-karboksamid, 5-(hydroksymetyl)- N- (3-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydro-lH- cyklobuta[ f] indol-l-karboksamid, 7-cyano-tf-(3-pyridyl)-1,2,6,7-tetrahydro-3ff- cyklobuta[e]indol-3-karboksamid, 7-(hydroksymetyl)- N- (3-pyridyl)-2,3,6,7-tetrahydro-ltf- cyklobuta[ g]indol-l-karboksamid, 6-[(dimetylamino)metyl]-6-(1-hydroksycykloheksyl)-A7- (3-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydro-ltf-cyklobuta[f]indol-l-karboksamid, 6-cyano-6-(fenylsulfanyl)-W- (3-pyridyl)-2, 3, 5, 6- tetrahydro-lH-cyklobuta[ f] indol-l-karboksamid, 6-cyano-6-cykloheksyl-JV- (3-pyridyl) -2, 3, 5, 6- tetrahydro-lif-cyklobuta [ f] indol-l-karboksamid, 6-cykloheksyl-W- (3-pyridyl)-2,3,5,6-tetrahydro-ltf- cyklobuta[ f] indol-l-karboksamid, 6-cyano-W- {6-[(2-metyl-3-pyridyl)oksy]-3-pyridy}-6- (fenylsulfanyl) -2, 3, 5, 6-tetrahydro-lff-cyklobuta[ f] indol-l-karboksamid, deres isomerer og også addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.

7. Farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable, inerte, ikke-toksiske eksipienter eller bærere.

8. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 7 inneholdende minst en aktiv ingrediens i henhold til et hvilket som helst av kravene 1 til 6 for anvendelse i behandlingen av angst, angstanfall, obsessive-kompulsive forstyrrelser, fobier, impulsive forstyrrelser, medikamentmisbruk, kognitive forstyrrelser, psykoser, depresjon og humørforstyrrelser.