NO316889B1 - Vannfri krystallform av R(-)-N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)but-3-enyl) -nipekotinsyrehydrokloridet, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat som omfatter et slikt krystallinsk salt, og anvendelse av et slikt krystallinsk salt til fremstill - Google Patents
Vannfri krystallform av R(-)-N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)but-3-enyl) -nipekotinsyrehydrokloridet, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat som omfatter et slikt krystallinsk salt, og anvendelse av et slikt krystallinsk salt til fremstill Download PDFInfo
- Publication number
- NO316889B1 NO316889B1 NO19985809A NO985809A NO316889B1 NO 316889 B1 NO316889 B1 NO 316889B1 NO 19985809 A NO19985809 A NO 19985809A NO 985809 A NO985809 A NO 985809A NO 316889 B1 NO316889 B1 NO 316889B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- crystalline salt
- methylthien
- enyl
- hydrochloride
- crystal form
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- -1 4,4-di (3-methylthien-2-yl) but-3-enyl Chemical group 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N tiagabine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N 0.000 claims description 19
- 229960002410 tiagabine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- KOZCGZMZXXVHCF-GGMCWBHBSA-N (3R)-1-[4,4-bis(3-methylthiophen-2-yl)but-3-enyl]piperidine-3-carboxylic acid hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C KOZCGZMZXXVHCF-GGMCWBHBSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- NSGCWILIYQUGIO-GOSISDBHSA-N ethyl (3r)-1-[4,4-bis(3-methylthiophen-2-yl)but-3-enyl]piperidine-3-carboxylate Chemical compound C1[C@H](C(=O)OCC)CCCN1CCC=C(C1=C(C=CS1)C)C1=C(C)C=CS1 NSGCWILIYQUGIO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUKARLAABCGMCN-UHFFFAOYSA-N 1-[4,4-bis(3-methylthiophen-2-yl)but-3-enyl]piperidine-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CSC(C(=CCCN2CC(CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C YUKARLAABCGMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CJQWLNNCQIHKHP-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CCS CJQWLNNCQIHKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører den vannfrie, krystallinske form av R(-)-N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)but-3-enyl)-nipekotinsyrehydrokloridet, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytisk preparat som omfatter et slikt krystallinsk salt, og anvendelse av et slikt krystallinsk salt til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av epilepsi og andre sykdommer relatert til GABA-opptak.
I US patentskrift nr. 5 010 090 beskrives en klasse nye forbindelser som utviser inhiberende egenskaper overfor gamma-aminosmørsyreopptak (henvist til som GABA-opptak), og forbind-elsene er derfor verdifulle for terapeutisk anvendelse ved behandlingen av epilepsi og andre sykdommer som er relatert til GABA-opptak.
Ved foreliggende oppfinnelse henvises R(-)-N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)but-3-enyl)-nipekotinsyren til ved dens generiske navn tiagabin (INN).
I US patentskrift nr. 5 354 760 er tiagabinhydroklorid beskrevet i sin monohydratform.
Fremgangsmåte for transdermal avlevering av N-(4,4-di (3-metyltien-2-yl) but-3 -enyl) -nipekotinsyre og farmasøytisk akseptable derivater derav er beskrevet i WO 95/31976.
Monohydratet som er stabilt ved normal romtemperatur under tørre og mørke forhold, har imidlertid oppvist mindre stabilitet ved forhøyede temperaturer. Monohydratet vil avgi vann ved høyere temperaturer fra ca. 50 °C og resultere i et totalt tap av alt vann ved smeltepunktet på 80-85 °C. Trekkene til monohydratet er svært upassende ved formuleringsarbeidet med forbindelsen. Det alternative produkt som er beskrevet i US patentskrift nr. 5 010 090 (spalte 8, linje 62), kan bare fremstilles gjennom en arbeidskrevende, intensiv fremgangsmåte som beskrevet, under anvendelse av etylacetat.
Dessuten har analyse vist at produkter fremstilt ved hjelp av denne fremgangsmåten, inneholder uønskede mengder av det krystalliserende oppløsningsmiddel.
Andre organiske oppløsningsmidler kan anvendes ved isoleringen av produktet, men organiske oppløsningsmidler vil ofte danne clathrater, dvs. solvater av tiagabinhydroklorid og det respektive organiske oppløsningsmiddel.
Disse oppløsningsmidler er uønsket fordi de enten er toksiske for mennesker eller kan gi opphav til interaksjons-reaksjoner med andre bestanddeler i det farmasøytiske preparat, noe som resulterer i lav stabilitet for doseringsformen.
Videre er det blitt funnet at forbindelsen er tungt oppløselig i de anvendte organiske oppløsningsmidler, noe som er svært ubekvemt når det arbeides i stor skala.
Det er nå blitt funnet at en anhydratform kan oppnås fra vannoppløsninger under spesielle betingelser, noe som gjør det mulig for anhydratet å bli dannet selektivt og ved høy renhet og gjenvinning.
Ved foreliggende oppfinnelse er det således tilveie-brakt vannfri krystallform av R(-)-N-(4,4-di{3-metyltien-2-yl)but-3-enyl)-nipekotinsyrehydrokloridet som er fri for bundet organisk oppløsningsmiddel. Anhydratformen av tiagabinhydroklorid er ikke-hygroskopisk og varmestabil under normale lagringsbeting-elser.
Den vannfrie form ifølge foreliggende oppfinnelse er svært anvendbar for det farmasøytiske preparat og stabil under de normale fremgangsmåtebetingelser som anvendes.
Tiagabinhydrokloridanhydratet er kjennetegnet ved et spesifikt røntgenpulverdiffraktogram og et typisk IR-spektrum for krystallene i KBr. Differensialskanningskalorimetriprofilen (DSC-profilen) til anhydratet er typisk ved at den oppviser bare 1 topp, noe som indikerer smeltingen av forbindelsen ved temperaturer fra 190 til 200 °C.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av det krystallinske, vannfrie tiagabinhydroklorid, som omfatter at a) tiagabinhydroklorid oppløses i en vandig saltsyreoppløsning, b) tiagabinhydroklorid utfelles fra en vandig saltsyreoppløsning, kjennetegnet ved at den vandige saltsyreoppløsning ikke er svakere enn 1,3 M.
Oppløsningen av tiagabin og hydroklorid lages normalt ved en temperatur over 50 °C.
Krystalliseringen kan startes opp ved inokulasjon, men dette kan også unngås ettersom krystalliseringen kan starte spontant.
Krystallene kan isoleres ved hjelp av vanlige fremgangsmåter, slik som filtrering eller sentrifugering. Krystallene kan skylles med vann eller fortynnet saltsyre før tørking, som kan utføres enten under redusert trykk eller ved normalt trykk ved romtemperatur eller høyere temperaturer.
Det er nå blitt funnet at anhydratformen av N-(4,4-di (3-metyltien-2-yl)but-3-enyl)-nipekotinsyrehydroklorid erholdt som beskrevet ved foreliggende oppfinnelse, vil løse problemene i forbindelse med monohydratformen ved fremstillingen av det medi-sinske produkt. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også far-masøytiske preparater som omfatter den vannfrie, krystallinske form av R(-)-N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)but-3-enyl)-nipekotin-syrehydrokloridet og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner .
Preparatene ifølge denne oppfinnelsen tilpasses vanligvis for oral administrering, men preparater for oppløsning for parenteral administrering, transdermal avlevering eller langvarig frigjørelsesavlevering er også innenfor omfanget av denne oppfinnelsen.
Preparatet presenteres vanligvis som et enhetsdose-preparat som inneholder 0,1-3 000 mg av en forbindelse i over-ensstemmelse med oppfinnelsen for oral dosering. Typisk dosering for behandlingen av epilepsi vil variere mellom 1,0 og 1 500 mg, fortrinnsvis mellom 1 og 1 000 mg pr. dag, og mer foretrukket mellom 1 og 100 mg pr. dag, enten én gang eller oppdelt i 2 eller 3 doser når det administreres oralt.
Foretrukne enhetsdoseringsformer omfatter i fast form,
tabletter eller kapsler, i flytende form, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med de samme, i form av plaster for transdermal administrering eller i form av sterile, injiserbare oppløsninger.
Preparatet ifølge denne oppfinnelsen kan formuleres ved hjelp av vanlige metoder innen galenisk farmasi.
Vanlige eksipienser er slike farmasøytisk akseptable, organiske eller uorganiske bærerstoffer som er egnet for parenteral eller oral applikasjon, som ikke på skadelig måte reagerer med den aktive forbindelse.
Eksempler på slike bærere er vann, saltoppløsninger, alkoholer, polyetylenglykoler, polyhydroksyetoksylert ricinusolje, sirup, peanøttolje, olivenolje, gelatin, laktose, terra alba, sukrose, agar, pektin, akasie, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, stearinsyre, fettsyremonoglyserider og -digly-serider, pentaerytritolfettsyreestere, hydroksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmasøytiske preparater kan steriliseres og, om ønsket, blandes med hjelpemidler, slik som bindemidler, smøre-midler, konserveringsmidler, desintegrasjonsmidler, stabilis-eringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, salt for påvirkning av osmotisk trykk, bufferstoffer og/eller fargestoffer og lignende, som ikke på skadelig måte reagerer med den aktive forbindelse.
For parenteral applikasjon er det særlig egnet med injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, fortrinnsvis vandige oppløsninger med den aktive forbindelse oppløst i polyhydroksyl-ert ricinusolje.
For oral administrering er særlig tabletter, drageer eller kapsler med talkum og/eller en karbohydratbærer eller -binder eller lignende, egnet, idet bæreren fortrinnsvis er laktose og/eller maisstivelse og/eller potetstivelse. En sirup, eliksir eller lignende kan anvendes når det kan brukes en søtet bærer.
En typisk tablett som kan fremstilles ved hjelp av vanlige tabletteringsteknikker, inneholder:
Saltet og preparatene ifølge oppfinnelsen kan anvendes ved fremgangsmåter for behandling av sykdommer relatert til GABA-opptak hos pattedyr, inkludert mennesker, hvor fremgangsmåtene omfatter administrering av en effektiv mengde av en vannfri, krystallinsk form av R(-)-N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)but-3-enyl)-nipekotinsyrehydrokloridet.
Eksempel 1
Tiagabinhydroklorid ( vannfritt)
100 g tiagabinhydrokloridmonohydrat ble oppløst i
700 ml 0,2 N saltsyre ved 55 °C. Konsentrasjonen av saltsyre ble regulert til 1,3 N ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Krystalliseringen av produktet startet spontant under tilsetning av syren. Omrøring ble fortsatt ved 50 °C i 17 timer. Produktet ble frafiltrert og tørket under vakuum, hvorved man fikk 95% tiagabinhydroklorid.
Karl Fisher (K.F.): < 1% vann.
Røntgen: Stemmer overens med den vannfrie krystallform.
Eksempel 2
Tiagabinhydroklorid ( vannfritt)
Tiagabinhydroklorid ble oppløst i 7 ml 0,25 N HCl pr. g tiagabin ved 55 °C. Oppløsningen ble regulert til 0,8 N med konsentrert saltsyre. Så ble 0,5 g/l inokulasjonskrystaller tilsatt oppløsningen som ble omrørt ved 52 °C i 18 timer. Produktet ble frafiltrert og tørket ved romtemperatur, hvorved man fikk 85% i utbytte.
Røntgen stemmer overens med den vannfrie krystallform.
Eksempel 3
Tiagabinhydroklorid ( vannfritt)
75 g tiagabinhydrokloridmonohydrat ble oppløst i 613 ml vann ved 65 °C. Oppløsningen ble filtrert og 37 g konsentrert saltsyre fortynnet i 115 g vann, ble tilsatt. Oppløsningen ble avkjølt til 52 °C og omrørt over natten. Suspensjonen ble avkjølt til 40 °C før frafiltrering av produktet. Filterkaken ble skyllet med 2 ganger 55 g vann før tørking i vakuum ved 30 °C.
K.F.: 0% vann.
Røntgen: Stemmer overens med den vannfrie krystallform. DSC: Oppstart 193 °C.
HPLC: 99,9% renhet.
Eksempel 4
Tiagabinhydroklorid ( vannfritt)
10 g tiagabinhydrokloridmonohydrat ble omrørt med
100 ml 1 N saltsyre ved 70 °C.
Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og omrørt over natten, hvorved man fikk en suspensjon av fine krystaller.
Produktet ble frafiltrert og vasket med vann før tørking under vakuum ved 40 °C.
Utbytte: 9 g, ~ 95%.
HPLC-renhet: 99,9%.
DSC (oppstart): 197,8 °C.
Varmegravimetrisk analyse (TGA): 0,15% vekttap til 160
Røntgen: Stemmer overens med den vannfrie krystallform.
Eksempel 5
Tiagabinhydroklorid ( vannfritt)
I en 1-liters kolbe ble det fylt 50 g tiagabinetyl-ester, 750 ml vann og 11 g konsentrert saltsyre. Blandingen ble varmet opp til refluks i 2 timer, og så ble etanol/vann, i alt 400 ml, avdestillert i løpet av et tidsrom på 4 timer. Den gjen-værende oppløsning ble omrørt under refluks over natten. Det ble avkjølt til 55-60 °C, og så ble ytterligere 37,5 g konsentrert saltsyre tilsatt i løpet av et tidsrom på 5 minutter. Oppløsningen ble avkjølt til 50-52 °C og ble omrørt ved denne temperatur i 18 timer. Den resulterende utfelling ble samlet opp ved filtrering og vasket med 20 ml vann. Produktet ble tørket under vakuum ved romtemperatur, hvorved man fikk 40,5 g t iagabinhydroklorid.
Utbytte: 86%.
K.F.: 0,4% vann.
Røntgen: Stemmer overens med den vannfrie krystallform.
Eksempel 6
Tiagabinhydroklorid ( vannfritt)
I en 1-liters kolbe ble det fylt 50 g tiagabinetyl-ester, 575 ml vann og 25 g konsentrert saltsyre. Blandingen ble varmet opp til refluks i 1 time, og så ble etanol/vann, i alt 200 ml, avdestillert i løpet av et tidsrom på 4 timer. Reaksjonsopp-løsningen ble avkjølt til 88 °C, og så ble ytterligere 23,5 g konsentrert saltsyre tilsatt. Oppløsningen ble gradvis avkjølt til romtemperatur (22 °C) mens reaksjonsoppløsningen ble omrørt i 18 timer. Den resulterende utfelling ble samlet opp ved filtrering og ble vasket med 20 ml vann. Produktet ble tørket under vakuum ved romtemperatur, hvorved man fikk 42,0 g tiagabinhydroklorid.
Utbytte: 90%.
K.F.: 0,1% vann.
Røntgen: Stemmer overens med den vannfrie krystallform.
Claims (5)
1. Vannfri krystallform av R(-)-N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)but-3-enyl)-nipekotinsyrehydrokloridet som er fri for bundet organisk oppløsningsmiddel.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av vannfri krystallform av R(-)-N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)but-3-enyl)-nipekotin-syrehydrokloridet ifølge krav 1, som omfatter at a) tiagabinhydroklorid oppløses i en vandig saltsyreopp-løsning, b) tiagabinhydroklorid utfelles fra en vandig saltsyre-oppløsning,
karakterisert ved at den vandige saltsyreoppløsning ikke er svakere enn 1,3 M.
3. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av et krystallinsk salt ifølge krav 1 sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at det er i form av en doseringsenhet som inneholder 1,0-1 500 mg av de aktive bestanddeler.
5. Anvendelse av et krystallinsk salt ifølge krav l til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en indikasjon relatert til behandlingen av epilepsi og andre sykdommer relatert til GABA-opptak.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK66196 | 1996-06-14 | ||
| PCT/DK1997/000244 WO1997047619A1 (en) | 1996-06-14 | 1997-06-03 | Modified form of the r(-)-n-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO985809L NO985809L (no) | 1998-12-11 |
| NO985809D0 NO985809D0 (no) | 1998-12-11 |
| NO316889B1 true NO316889B1 (no) | 2004-06-14 |
Family
ID=8096101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19985809A NO316889B1 (no) | 1996-06-14 | 1998-12-11 | Vannfri krystallform av R(-)-N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)but-3-enyl) -nipekotinsyrehydrokloridet, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat som omfatter et slikt krystallinsk salt, og anvendelse av et slikt krystallinsk salt til fremstill |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0906309B1 (no) |
| JP (1) | JP2000511909A (no) |
| CN (1) | CN1636565A (no) |
| AR (1) | AR008236A1 (no) |
| AT (1) | ATE223405T1 (no) |
| AU (1) | AU723267B2 (no) |
| BR (1) | BR9709725A (no) |
| CZ (1) | CZ295578B6 (no) |
| DE (1) | DE69715196T2 (no) |
| DK (1) | DK0906309T3 (no) |
| ES (1) | ES2181002T3 (no) |
| HU (1) | HUP9904035A3 (no) |
| IL (1) | IL127469A (no) |
| NO (1) | NO316889B1 (no) |
| PL (1) | PL190858B1 (no) |
| PT (1) | PT906309E (no) |
| RU (1) | RU2177478C2 (no) |
| UA (1) | UA52661C2 (no) |
| WO (1) | WO1997047619A1 (no) |
| ZA (1) | ZA975266B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5914333A (en) * | 1996-07-31 | 1999-06-22 | Novo Nordisk A/S | Treatment of psychotic disorders |
| JP2001511450A (ja) * | 1997-08-01 | 2001-08-14 | エラン コーポレーシヨン ピーエルシー | チアガビンを含有する制御放出性の医薬組成物 |
| IE970588A1 (en) | 1997-08-01 | 2000-08-23 | Elan Corp Plc | Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine |
| CN1314684C (zh) * | 2003-12-24 | 2007-05-09 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 噻加宾及其消旋体和s－构型的合成方法及其无定形粉末的制法 |
| GB0402118D0 (en) * | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Merck Sharp & Dohme | Polymorphic forms of a GABAA agonist |
| WO2005092886A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous form of tiagabine |
| US20080064727A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-03-13 | Cephalon, Inc. | Crystalline forms of tiagabine hydrochloride |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK288385D0 (da) * | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
| DK58291D0 (da) * | 1991-04-02 | 1991-04-02 | Novo Nordisk As | Krystalinsk stof og dets fremstilling |
-
1997
- 1997-03-06 UA UA98126589A patent/UA52661C2/uk unknown
- 1997-06-03 DK DK97927006T patent/DK0906309T3/da active
- 1997-06-03 CN CNA2004100926232A patent/CN1636565A/zh active Pending
- 1997-06-03 WO PCT/DK1997/000244 patent/WO1997047619A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-03 HU HU9904035A patent/HUP9904035A3/hu unknown
- 1997-06-03 PT PT97927006T patent/PT906309E/pt unknown
- 1997-06-03 PL PL330424A patent/PL190858B1/pl unknown
- 1997-06-03 EP EP97927006A patent/EP0906309B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 DE DE69715196T patent/DE69715196T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 IL IL12746997A patent/IL127469A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 BR BR9709725A patent/BR9709725A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 JP JP10501077A patent/JP2000511909A/ja not_active Ceased
- 1997-06-03 AT AT97927006T patent/ATE223405T1/de active
- 1997-06-03 AU AU31653/97A patent/AU723267B2/en not_active Expired
- 1997-06-03 CZ CZ19984019A patent/CZ295578B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-03 ES ES97927006T patent/ES2181002T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-03 RU RU99100703/04A patent/RU2177478C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-13 ZA ZA9705266A patent/ZA975266B/xx unknown
- 1997-06-13 AR ARP970102614A patent/AR008236A1/es active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-11 NO NO19985809A patent/NO316889B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69715196D1 (de) | 2002-10-10 |
| EP0906309B1 (en) | 2002-09-04 |
| EP0906309A1 (en) | 1999-04-07 |
| AU3165397A (en) | 1998-01-07 |
| ATE223405T1 (de) | 2002-09-15 |
| PT906309E (pt) | 2002-12-31 |
| HUP9904035A3 (en) | 2000-07-28 |
| NO985809L (no) | 1998-12-11 |
| PL330424A1 (en) | 1999-05-10 |
| IL127469A (en) | 2001-01-11 |
| CZ295578B6 (cs) | 2005-08-17 |
| IL127469A0 (en) | 1999-10-28 |
| UA52661C2 (uk) | 2003-01-15 |
| JP2000511909A (ja) | 2000-09-12 |
| CZ401998A3 (cs) | 1999-06-16 |
| WO1997047619A1 (en) | 1997-12-18 |
| HUP9904035A2 (hu) | 2000-05-28 |
| NO985809D0 (no) | 1998-12-11 |
| BR9709725A (pt) | 1999-08-10 |
| ES2181002T3 (es) | 2003-02-16 |
| AU723267B2 (en) | 2000-08-24 |
| DK0906309T3 (da) | 2002-12-16 |
| CN1636565A (zh) | 2005-07-13 |
| RU2177478C2 (ru) | 2001-12-27 |
| ZA975266B (en) | 1998-02-04 |
| DE69715196T2 (de) | 2003-05-15 |
| AR008236A1 (es) | 1999-12-29 |
| PL190858B1 (pl) | 2006-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5958951A (en) | Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
| DK172076B1 (da) | Derivater af 4-benzyl-1-(2H)-phthalazinon, fremgangsmåde til fremstilling heraf, forbindelserne til terapeutisk anvendelse, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler, lægemidler indeholdende forbindelserne samt fremgangsmåde til fremstilling af sådanne lægemidler | |
| US6391906B2 (en) | Crystals of celecoxib | |
| US20050267162A1 (en) | Hydrochloride salts of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione | |
| NO320014B1 (no) | Ny krystallinsk form for omeprazol, fremgangsmate for fremstilling derav, omeprazolsammensetning, farmasoytisk formulering samt anvendelse av omeprazolformen. | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| NO316889B1 (no) | Vannfri krystallform av R(-)-N-(4,4-di(3-metyltien-2-yl)but-3-enyl) -nipekotinsyrehydrokloridet, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat som omfatter et slikt krystallinsk salt, og anvendelse av et slikt krystallinsk salt til fremstill | |
| FR2883285A1 (fr) | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique | |
| US6538012B2 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| CA2257931C (en) | Modified form of the r(-)-n-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
| KR100491636B1 (ko) | R(-)-n-[4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일)-니페코트산염산염의변형된형태 | |
| CN114349809A (zh) | β-烟酰胺单核苷酸的晶型A及其制备方法 | |
| US6452007B1 (en) | Crystal forms of 1-[5-methanesulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-(1-methylethylamino)-2-pyridinyl]piperazine | |
| WO2024125361A1 (zh) | N-取代苯基磺酰胺类化合物的固体形式 | |
| WO2024260312A1 (zh) | 多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物的钠盐晶型及其制备方法和应用 | |
| WO2024256830A1 (en) | Daprodustat polymorphs and processes for preparation thereof | |
| AU2001100436A4 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| CZ182895A3 (en) | Lysine salt of 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide per se and for treating diseases, and pharmaceutical composition based thereon | |
| JPH03197463A (ja) | 新規ベンズアゼピン | |
| CA2291086A1 (en) | Sulfate salt of an hiv protease inhibitor having an improved oral absorption and bioavailability | |
| NL1018759C1 (nl) | Amlodipinehemimaleaat. | |
| WO2019092752A2 (en) | Novel salt of lenalidomide and polymorphic forms thereof | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
| MXPA99011018A (en) | Sulfate salt of an hiv protease inhibitor having an improved oral absorption and bioavailability | |
| CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |