CN114349809A - β-烟酰胺单核苷酸的晶型A及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种β‑烟酰胺单核苷酸的晶型A及其制备方法。具体地，所述晶型A具有3个或3个以上选自下组的X‑射线粉末衍射特征峰：19.9±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°、23.0±0.2°和23.3±0.2°。与无定型物相比，本发明的晶型A溶剂残留小、稳定性高、非常适合成药。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及β-烟酰胺单核苷酸的晶型A及其制备方法。
背景技术
本发明提供了β-烟酰胺单核苷酸的化学新晶型，结构式如式I所示，β-烟酰胺单核苷酸是人体固有的物质之一，在人体细胞能量中生成中扮演重要的角色，它参与细胞内NAD+(烟酰胺腺嘌呤双核苷酸，又称辅酶I，细胞能量转化的重要辅酶)的合成，在细胞的能量代谢中起到关键的作用，同时被用于抗衰老研究。
近来因其在年龄相关退行性病变(如年龄相关性肥胖症、年龄相关性血脂水平增加、年龄相关性胰岛素敏感性降低、年龄相关性记忆功能降低和年龄相关性眼功能改变(如黄斑变性)的治疗、改善、减轻、减缓、控制、预防和/或逆转中的用途而获得关注。
同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响。
因此，本领域需要提供一种溶剂残留小、稳定性高、适合成药的β-烟酰胺单核苷酸的晶型。
发明内容
本发明的目的是提供一种溶剂残留小、稳定性高、适合成药的β-烟酰胺单核苷酸的晶型。
本发明第一方面，提供了β-烟酰胺单核苷酸的晶型A，所述晶型A具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰(2θ)：19.9±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°、23.0±0.2°和23.3±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A具有下组的X-射线粉末衍射特征峰：19.9±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°、23±0.2°和23.3±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A具有1个或1个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：12.6±0.2°、18.9±0.2°、25.5±0.2°、26.5±0.2°和29.7±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A具有下组的X-射线粉末衍射特征峰：12.6±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°、23.0±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、26.5±0.2°和29.7±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A具有1个或1个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.6±0.2°、11.5±0.2°、18.1±0.2°、30.3±0.2°和31.0±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A具有下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.6±0.2°、11.5±0.2°、12.6±0.2°、18.1±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°、23.0±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、26.5±0.2°、29.7±0.2°、30.3±0.2°和31.0±0.2°。
在另一优选例中，所述晶型A具有表1所示的X-射线粉末衍射特征峰。
在另一优选例中，所述晶型A具有一个或多个选自下组的特征：
(a)所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)基本如图1所示；
(b)所述晶型A的差示扫描量热法图谱(DSC)基本如图2所示；和/或
(c)所述晶型A的热重分析图谱(TGA)基本如图3所示。
本发明第二方面，提供了如本发明第一方面所述的晶型A的制备方法，包括步骤：
提供β-烟酰胺单核苷酸在惰性溶剂中的混合物(通常为溶液)，低温析晶，从而得到所述晶型A。
在另一优选例中，所述惰性溶剂选自下组：C1-C6烷基醇、乙腈、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、水，或其组合。
在另一优选例中，所述惰性溶剂为水与选自下组的溶剂的混合溶剂：C1-C6烷基醇、乙腈、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMF、DMSO。
在另一优选例中，所述混合溶剂中，水占所述混合溶剂体积的10-50％，较佳地20-40％，更佳地1/3。
在另一优选例中，所述低温为-10～10℃，更佳地4±2℃。
在另一优选例中，低温析出后，还包括分离(如过滤)和/或干燥步骤。
在另一优选例中，所述β-烟酰胺单核苷酸在所述惰性溶剂中的浓度为30mg/ml-200mg/ml，较佳地，如50mg/ml、100mg/ml或150mg/ml。
本发明第三方面，提供了如本发明第一方面所述的的晶型A的又一制备方法，包括步骤：
提供β-烟酰胺单核苷酸在水中的溶液，静置(如常温)挥发，从而得到所述晶型A。
在另一优选例中，所述β-烟酰胺单核苷酸在水中的浓度为50-300mg/ml，如100mg/ml、150mg/ml或200mg/ml。
本发明第四方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：β-烟酰胺单核苷酸所述晶型A和药学上可接受的载体。
本发明第五方面，提供了如本发明第一方面所述的晶型A或本发明第四方面所述的药物组合物的用途，用于制备一药物，所述药物用于治疗和/或预防年龄相关退行性病变。
在另一优选例中，所述年龄相关退行性病变选自下组：年龄相关性肥胖症、年龄相关性血脂水平增加、年龄相关性胰岛素敏感性降低、年龄相关性记忆功能降低和年龄相关性眼功能改变(如黄斑变性)，或其组合。
本发明第六方面，提供了一种治疗和/或预防年龄相关退行性病变的方法，包括步骤：向有需要的对象施用治疗或预防有效量的如本发明第一方面所述的晶型A或本发明第四方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述对象为哺乳动物。
在另一优选例中，所述哺乳动物选自下组：人、大鼠、小鼠。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为β-烟酰胺单核苷酸晶型A的XRPD图谱；
图2为晶型A的DSC图谱；
图3为晶型A的TGA图谱；
图4为无定型形式的β-烟酰胺单核苷酸的XRPD图谱；
图5为无定型形式的β-烟酰胺单核苷酸的TGA图谱；
图6为晶型A的光照稳定性XRPD对比图；
图7为晶型A的高温稳定性XRPD对比图；
图8为晶型A的高湿(40℃，75％RH)稳定性XRPD对比图；
图9为晶型A的高湿(25℃，92.5％RH)稳定性XRPD对比图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一种β-烟酰胺单核苷酸晶型A。意外地，所述晶型A溶剂残留小(100℃失重＜0.2％)，稳定性高、非常适合成药。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，术语“室温”、“常温”是指温度为4-30℃，较佳地，20±5℃。
如本文所用，术语“晶型”或“多晶型物”可互换使用。
如本文所用，术语“n个或n个以上”指包括n以及大于n的任意正整数(例如n、n+1、…)，其中上限Nup为该组中所有值的个数。例如“1个或1个以上”不仅包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10…上限Nup各个正整数，还包括“2个或2个以上”、“3个或3个以上”、“4个或4个以上”、“5个或5个以上”、“6个或6个以上”、“7个或7个以上”、“8个或8个以上”、“9个或9个以上”、“10个或10个以上”等范围。
活性成分
如本文所用，术语“活性成分”或“活性化合物”指本发明的β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
制备方法
本发明的晶型A可用本领域常用的结晶方法制备。
通常，可以通过操作溶液，使得感兴趣化合物的溶解度极限被超过，从而完成生产规模的结晶。这可以通过多种方法来完成，例如，在相对高的温度下溶解化合物，然后冷却溶液至饱和极限以下。或者通过沸腾、常压蒸发、真空干燥或通过其它的一些方法来减小液体体积。可通过加入抗溶剂或化合物在其中具有低的溶解度的溶剂或这样的溶剂的混合物，来降低感兴趣化合物的溶解度。另一种可选方法是调节pH值以降低溶解度。有关结晶方面的详细描述请参见Crystallization,第三版,J W Mullens,Butterworth-HeinemanLtd.，1993,ISBN 0750611294。
结晶的优化可包括用所需形式的晶体作为晶种接种于结晶介质中。另外，许多结晶方法使用上述策略的组合。一个实施例是在高温下将感兴趣的化合物溶解在溶剂中，随后通过受控方式加入适当体积的抗溶剂，以使体系正好在饱和水平之下。此时，可加入所需形式的晶种(并保持晶种的完整性)，将体系冷却以完成结晶。
药物组合物和施用方法
由于本发明的晶型A具有优异的治疗年龄相关退行性病变的活性，因此本发明的晶型A以及含有本发明的晶型A为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、改善、减轻、减缓、控制、预防和/或逆转年龄相关退行性病变。
本发明所述的晶型A可用于治疗以下疾病(但并不限于)：年龄相关性肥胖症、年龄相关性血脂水平增加、年龄相关性胰岛素敏感性降低、年龄相关性记忆功能降低和年龄相关性眼功能改变(如黄斑变性)，或其组合。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的多晶型物及药学上可以接受的赋形剂或载体。
其中，“安全有效量”指的是：化合物(或多晶型物)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明的多晶型物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明的多晶型物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的多晶型物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，微晶纤维素、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、碳酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明的多晶型物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明的多晶型物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的多晶型物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选10～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
1.本发明的β-烟酰胺单核苷酸晶型A具有高热稳定性、高湿稳定性、无溶剂残留、纯度高、溶解度高(＞450mg/ml水)，非常适合用于成药。
2.本发明的晶型A在分装等药品制造过程中，不易扬起，易收集，不易造成浪费，且有助于保护操作人员的身体健康。
3.本发明的晶型A制备方法简单，生成成本低，可大规模制备。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
通用方法
X射线粉末衍射(XRPD)
本发明中X射线粉末衍射，操作和分析步骤如下：
采用Rigaku Ultima IV粉末衍射仪，该仪器采用Cu-K照射(40kV，40mA)，于室温下使用D/tex Ultra检测器进行。扫描范围在2区间自3°至45°，扫描速度20°/分钟。
由包括以下的多种因素产生与这类X射线粉末衍射分析结果相关的测量差异：(a)样品制备物(例如样品高度)中的误差，(b)仪器误差，(c)校准差异，(d)操作人员误差(包括在测定峰位置时出现的误差)，和(e)物质的性质(例如优选的定向误差)。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中的位移。当使用平的支架时，样品高度的小差异将导致XRPD峰位置的大位移。系统研究显示1mm的样品高度差异可以导致高至1°的2θ的峰位移。可以从X射线衍射图鉴定这些位移，并且可以通过针对所述位移进行补偿(将系统校准因子用于所有峰位置值)或再校准仪器消除所述位移。如上所述，通过应用系统校准因子使峰位置一致，可校正来自不同仪器的测量误差。
差示扫描量热(DSC)分析
本发明中，差示扫描量热(DSC)分析，操作和分析步骤如下：
采用TA Q2000差示扫描量热仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
热重(TGA)分析
本发明中，热重(TGA)分析，操作和分析步骤如下：
采用TA Q500热重分析仪，采用N2气氛，升温速度为10℃/min。
实施例1
β-烟酰胺单核苷酸的晶型A的制备
1.1称取100mg的β-烟酰胺单核苷酸原料于容器中，加入1ml的水溶清，静置挥发，固体真空干燥后得到β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
1.2称取100mg的β-烟酰胺单核苷酸原料于容器中，加入1ml的水溶清，加入5-10倍的甲醇，析出固体，过滤得到固体，真空干燥后得到β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
1.3称取100mg的β-烟酰胺单核苷酸原料于容器中，加入1ml的水溶清，加入5-10倍的乙醇，析出固体，过滤得到固体，真空干燥后得到β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
1.4称取100mg的β-烟酰胺单核苷酸原料于容器中，加入1ml的水溶清，加入5-10倍的正丙醇，析出固体，过滤得到固体，真空干燥后得到β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
1.5称取100mg的β-烟酰胺单核苷酸原料于容器中，加入1ml的水溶清，加入5-10倍的异丙醇，析出固体，过滤得到固体，真空干燥后得到β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
1.6称取100mg的β-烟酰胺单核苷酸原料于容器中，加入1ml的水溶清，加入5-10倍的乙腈，析出固体，过滤得到固体，真空干燥后得到β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
1.7称取100mg的β-烟酰胺单核苷酸原料于容器中，加入1ml的水溶清，加入5-10倍的丙酮，析出固体，过滤得到固体，真空干燥后得到β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
1.8称取100mg的β-烟酰胺单核苷酸原料于容器中，加入1ml的水溶清，加入5-10倍的N-甲基吡咯烷酮，析出固体，过滤得到固体，真空干燥后得到β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
1.9称取100mg的β-烟酰胺单核苷酸原料于容器中，加入1ml的水溶清，加入5-10倍的四氢呋喃，析出固体，过滤得到固体，真空干燥后得到β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
1.10称取100mg的β-烟酰胺单核苷酸原料于容器中，加入1ml的水溶清，加入5-10倍的1,4-二氧六环，析出固体，过滤得到固体，真空干燥后得到β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
1.11称取100mg的β-烟酰胺单核苷酸原料于容器中，加入1ml的水溶清，加入5-10倍的DMF，析出固体，过滤得到固体，真空干燥后得到β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
1.12称取100mg的β-烟酰胺单核苷酸原料于容器中，加入1ml的水溶清，加入5-10倍的DMSO，析出固体，过滤得到固体，真空干燥后得到β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
1.13称取100mg的β-烟酰胺单核苷酸原料于容器中，加入体积比为1∶2的水和甲醇50℃溶清，缓慢冷却至4℃，析出固体，过滤得到固体，真空干燥后得到β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
1.14称取100mg的β-烟酰胺单核苷酸原料于容器中，加入体积比为1∶2的水和乙醇50℃溶清，缓慢冷却至4℃，析出固体，过滤得到固体，真空干燥后得到β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
1.15称取100mg的β-烟酰胺单核苷酸原料于容器中，加入体积比为1∶2的水和丙酮50℃溶清，缓慢冷却至4℃，析出固体，过滤得到固体，真空干燥后得到β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
1.16称取100mg的β-烟酰胺单核苷酸原料于容器中，加入体积比为1∶2的水和N-甲基吡咯烷酮50℃溶清，缓慢冷却至4℃，析出固体，过滤得到固体，真空干燥后得到β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
1.17称取100mg的β-烟酰胺单核苷酸原料于容器中，加入体积比为1∶2的水和四氢呋喃50℃溶清，缓慢冷却至4℃，析出固体，过滤得到固体，真空干燥后得到β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
1.18称取100mg的β-烟酰胺单核苷酸原料于容器中，加入体积比为1∶2的水和DMF50℃溶清，缓慢冷却至4℃，析出固体，过滤得到固体，真空干燥后得到β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
1.18称取100mg的β-烟酰胺单核苷酸原料于容器中，加入体积比为1∶2的水和DMSO50℃溶清，缓慢冷却至4℃，析出固体，过滤得到固体，真空干燥后得到β-烟酰胺单核苷酸晶型A。
本发明制备的β-烟酰胺单核苷酸的晶型A。衍射图如图1所示，晶型A的XRPD图的衍射峰列于下表1：
表1晶型A的XRPD图
对实施例1中的晶型A做DSC分析，晶型A的DSC图如图2所示，其中吸热峰对应熔融分解过程。
对实施例1中的晶型A做热重(TGA)分析，TGA图如图3所示，由图可知在分解前基本无失重(100℃前失重＜0.2％)。
无定型的β-烟酰胺单核苷酸XRPD图谱如图4所示，TGA图谱如图5所示。
由图5可知，无定型的β-烟酰胺单核苷酸100℃之前失重为1.655％，这提示其存在明显的溶剂残留。
此外，无定型的β-烟酰胺单核苷酸不稳定，在空气中放置48h易转变为晶型A。
而本发明的晶型A几乎没有溶剂残留，纯度高，且稳定性高。
实施例2光照稳定性
实验条件：温度：25℃，4500Lux光照条件。
如图6所示，结果显示晶型A在25℃4500Lux光照条件下5天和10天晶型稳定，具有很好的光照稳定性。
实施例3高温稳定性
如图7所示，结果显示晶型A在60℃条件下5天和10天晶型稳定，具有很好的高温稳定性。
实施例4高湿稳定性1
如图8所示，结果显示晶型A在40℃，75％RH条件下5天和10天晶型稳定。
实施例5高湿稳定性2
如图9所示，结果显示晶型A在25℃，92.5％RH条件下5天和10天晶型稳定。
实施例6药物组合物
β-烟酰胺单核苷酸晶型A 20g
淀粉 140g
微晶纤维素 60g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
综上，本发明的晶型A具有高热稳定性、高湿稳定性、无溶剂残留、纯度高、溶解度高(＞450mg/ml水)，非常适合用于成药。且本发明的晶型A在分装等药品制造过程中，不易扬起，易收集，不易造成浪费，且有助于保护操作人员的身体健康。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.β-烟酰胺单核苷酸的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：19.9±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°、23.0±0.2°和23.3±0.2°。
2.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有下组的X-射线粉末衍射特征峰：19.9±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°、23±0.2°和23.3±0.2°。
3.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有1个或1个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：12.6±0.2°、18.9±0.2°、25.5±0.2°、26.5±0.2°和29.7±0.2°。
4.如权利要求3所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有下组的X-射线粉末衍射特征峰：12.6±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°、23.0±0.2°、23.3±0.2°、25.5±0.2°、26.5±0.2°和29.7±0.2°。
5.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有1个或1个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰：7.6±0.2°、11.5±0.2°、18.1±0.2°、30.3±0.2°和31.0±0.2°。
6.如权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A具有一个或多个选自下组的特征：
(a)所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)基本如图1所示；
(b)所述晶型A的差示扫描量热法图谱(DSC)基本如图2所示；和/或
(c)所述晶型A的热重分析图谱(TGA)基本如图3所示。
7.如权利要求1所述的晶型A的制备方法，其特征在于，包括步骤：
提供β-烟酰胺单核苷酸在惰性溶剂中的混合物，低温析晶，从而得到所述晶型A。
8.如权利要求1所述的晶型A的制备方法，其特征在于，包括步骤：
提供β-烟酰胺单核苷酸在水中的溶液，静置(如常温)挥发，从而得到所述晶型A。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：β-烟酰胺单核苷酸所述晶型A和药学上可接受的载体。
10.如权利要求1所述的晶型A及权利要求9所述的药物组合物的用途，用于制备一药物，所述药物用于治疗和/或预防年龄相关退行性病变。
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